JP2011523935A5 - - Google Patents
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Description
これらおよび本発明の他の態様、ならびに様々な利点および用途は、好ましい実施形態の詳細説明を参照することによって、より明らかになる。
[本発明1001]
単離されたシナプス後化学的除神経(postsynaptic chemodenervation)ポリペプチドであって、該ポリペプチドが、α7nAChR、α3nAChR、α4nAChR、およびα2nAChRを含むニューロンnAChRのいずれかに対するK D よりも、α1含有ヒト筋肉nAChRに対して少なくとも100倍低いK D を示す、単離されたシナプス後化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1002]
前記化学的除神経ポリペプチドが、天然の短鎖α神経毒を含む、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1003]
前記化学的除神経ポリペプチドが、スリーフィンガー様フォールドのループIIにおける第5ジスルフィド結合を欠失した天然の長鎖α神経毒を含む、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1004]
前記化学的除神経ポリペプチドが、スリーフィンガー様フォールドのループIIにおける第5ジスルフィド結合を欠失した、修飾された長鎖α神経毒を含む、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1005]
組換えα神経毒を含む、本発明1001から1004のいずれかの化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1006]
前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10 -8 M -1 未満の平衡解離定数(K D )にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)から解離する、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1007]
前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10 -4 min -1 未満の平衡解離速度(k off )にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)と本質的に不可逆的な結合を行う、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1008]
前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10 6 M -1 min -1 超の平衡結合速度(k on )にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)と即時に結合する、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1009]
本発明1001から1008のいずれかのシナプス後化学的除神経ポリペプチドを含む医薬組成物。
[本発明1010]
前記化学的除神経ポリペプチドが、単独のα神経毒種である、本発明1009の医薬組成物。
[本発明1011]
前記化学的除神経ポリペプチドが、2種以上のα神経毒種の定義された混合物(defined mixture)である、本発明1009の医薬組成物。
[本発明1012]
経皮的ペプチドをさらに含む、本発明1009の医薬組成物。
[本発明1013]
前記経皮的ペプチドが、配列ACSSSPSKHCGを含む、本発明1012の医薬組成物。
[本発明1014]
骨格筋の神経筋接合部における筋肉α1nAChRを選択的に遮断することによって、一過性の骨格筋麻痺を誘発する方法であって、それを必要としている患者へ本発明1009から1013のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1015]
前記患者が外科手術を施行され、かつ、外科手術の前、間、または後に前記医薬組成物を投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
皮膚組織の弛緩または緩和を増大するために、皮下から皮膚組織に存在する骨格筋または骨格筋群の除神経を増大するための有効量で、本発明1009から1012のいずれかの医薬組成物を患者の皮膚組織に局所投与することを含む、皮膚組織の弛緩方法。
[本発明1001]
単離されたシナプス後化学的除神経(postsynaptic chemodenervation)ポリペプチドであって、該ポリペプチドが、α7nAChR、α3nAChR、α4nAChR、およびα2nAChRを含むニューロンnAChRのいずれかに対するK D よりも、α1含有ヒト筋肉nAChRに対して少なくとも100倍低いK D を示す、単離されたシナプス後化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1002]
前記化学的除神経ポリペプチドが、天然の短鎖α神経毒を含む、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1003]
前記化学的除神経ポリペプチドが、スリーフィンガー様フォールドのループIIにおける第5ジスルフィド結合を欠失した天然の長鎖α神経毒を含む、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1004]
前記化学的除神経ポリペプチドが、スリーフィンガー様フォールドのループIIにおける第5ジスルフィド結合を欠失した、修飾された長鎖α神経毒を含む、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1005]
組換えα神経毒を含む、本発明1001から1004のいずれかの化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1006]
前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10 -8 M -1 未満の平衡解離定数(K D )にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)から解離する、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1007]
前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10 -4 min -1 未満の平衡解離速度(k off )にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)と本質的に不可逆的な結合を行う、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1008]
前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10 6 M -1 min -1 超の平衡結合速度(k on )にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)と即時に結合する、本発明1001の化学的除神経ポリペプチド。
[本発明1009]
本発明1001から1008のいずれかのシナプス後化学的除神経ポリペプチドを含む医薬組成物。
[本発明1010]
前記化学的除神経ポリペプチドが、単独のα神経毒種である、本発明1009の医薬組成物。
[本発明1011]
前記化学的除神経ポリペプチドが、2種以上のα神経毒種の定義された混合物(defined mixture)である、本発明1009の医薬組成物。
[本発明1012]
経皮的ペプチドをさらに含む、本発明1009の医薬組成物。
[本発明1013]
前記経皮的ペプチドが、配列ACSSSPSKHCGを含む、本発明1012の医薬組成物。
[本発明1014]
骨格筋の神経筋接合部における筋肉α1nAChRを選択的に遮断することによって、一過性の骨格筋麻痺を誘発する方法であって、それを必要としている患者へ本発明1009から1013のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1015]
前記患者が外科手術を施行され、かつ、外科手術の前、間、または後に前記医薬組成物を投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
皮膚組織の弛緩または緩和を増大するために、皮下から皮膚組織に存在する骨格筋または骨格筋群の除神経を増大するための有効量で、本発明1009から1012のいずれかの医薬組成物を患者の皮膚組織に局所投与することを含む、皮膚組織の弛緩方法。
Claims (16)
- 第5ジスルフィド結合を欠失した組換えα神経毒を含む単離されたシナプス後化学的除神経(postsynaptic chemodenervation)ポリペプチドであって、該ポリペプチドが、α7nAChR、α3nAChR、α4nAChR、およびα2nAChRを含むニューロンnAChRのいずれかに対するKDよりも、α1含有ヒト筋肉nAChRに対して少なくとも100倍低いKDを示す、単離されたシナプス後化学的除神経ポリペプチド。
- 前記組換えα神経毒が、短鎖α神経毒を含む、請求項1に記載の化学的除神経ポリペプチド。
- 前記組換えα神経毒が、スリーフィンガー様フォールドのループIIにおける第5ジスルフィド結合を欠失した長鎖α神経毒を含む、請求項1に記載の化学的除神経ポリペプチド。
- N末端から数えて4番目または5番目のシステイン残基の少なくとも1方が、システイン以外のアミノ酸で置換されている、請求項3に記載の化学的除神経ポリペプチド。
- システイン以外のアミノ酸が、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、リジン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、アラニン、トレオニン、およびグリシンからなる群より選択される、請求項4記載の化学的除神経ポリペプチド。
- 前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10-8M-1未満の平衡解離定数(KD)にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)から解離する、請求項1に記載の化学的除神経ポリペプチド。
- 前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、10-4min-1未満の平衡解離速度(koff)にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)と本質的に不可逆的な結合を行う、請求項1に記載の化学的除神経ポリペプチド。
- 前記シナプス後部を標的とした化学的除神経ポリペプチドが、106M-1min-1超の平衡結合速度(kon)にて、α1含有ヒト筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)と即時に結合する、請求項1に記載の化学的除神経ポリペプチド。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載のシナプス後化学的除神経ポリペプチドを含む医薬組成物。
- 前記化学的除神経ポリペプチドが、単独のα神経毒種である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記化学的除神経ポリペプチドが、2種以上のα神経毒種の定義された混合物(defined mixture)である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 経皮的ペプチドをさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記経皮的ペプチドが、配列ACSSSPSKHCGを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 患者の骨格筋の神経筋接合部における筋肉α1nAChRを選択的に遮断することによって、一過性の骨格筋麻痺を誘発する方法において使用するための、請求項9から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が外科手術を施行され、かつ、外科手術の前、間、または後に前記医薬組成物を投与される、請求項14に記載の使用のための組成物。
- 皮膚組織の弛緩または緩和を増大するために、皮下から皮膚組織に存在する骨格筋または骨格筋群の除神経を増大するための有効量で、前記組成物を患者の皮膚組織に局所投与することを含む皮膚組織の弛緩方法において使用するための、請求項9から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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