JP2011520877A5 - - Google Patents
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Description
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストはブロマイドまたはナパジシレート塩の形である。
一態様において、本発明は、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびN−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
組合せデータ
モルモット単離気管輪調製物での気管支拡張活性評価。
モルモット(300−500g)を頸椎脱臼により殺し、気管を単離した。気管を、2−3個の軟骨輪幅の切片に切断し、修飾クレブス溶液(mM;NaCl、90;NaHCO3、45;KCl、5;MgSO4.7H2O、0.5;Na2HPO4.2H2O、1;CaCl2、2.25;グルコース、10;pH7.4で5%CO2、95%O2でガス挿入、37℃)の10ml臓器浴(organ bath)に懸濁した。気管輪を、等尺性張力(isometric tension)を測定するために等尺性力変換器(isometric force transducer)に結合した。組織を洗浄し、1gの力を各組織に掛けた。輪をメタコリン(1μM)で収縮させた。収縮がプラトーに達すると、媒体(蒸留H2O中0.01%DMSO)、インダカテロール(10nM)、N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(10nM)、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二D−マンデル酸塩(1nM)、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)とインダカテロール(10nM)の組合せ、N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(10nM)と(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)の組合せおよび/またはN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二D−マンデル酸塩(1nM)と(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)の組合せを添加し、組織を60分間放置した。各輪での緊張を、化合物添加60分後に測定し、メタコリン(1μM)に対する収縮の弛緩%として示した(平均±s.e.平均)。データをChart 4 software (ADInstruments, Charlgrove, UK)を使用して集めた。
モルモット単離気管輪調製物での気管支拡張活性評価。
モルモット(300−500g)を頸椎脱臼により殺し、気管を単離した。気管を、2−3個の軟骨輪幅の切片に切断し、修飾クレブス溶液(mM;NaCl、90;NaHCO3、45;KCl、5;MgSO4.7H2O、0.5;Na2HPO4.2H2O、1;CaCl2、2.25;グルコース、10;pH7.4で5%CO2、95%O2でガス挿入、37℃)の10ml臓器浴(organ bath)に懸濁した。気管輪を、等尺性張力(isometric tension)を測定するために等尺性力変換器(isometric force transducer)に結合した。組織を洗浄し、1gの力を各組織に掛けた。輪をメタコリン(1μM)で収縮させた。収縮がプラトーに達すると、媒体(蒸留H2O中0.01%DMSO)、インダカテロール(10nM)、N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(10nM)、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二D−マンデル酸塩(1nM)、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)とインダカテロール(10nM)の組合せ、N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(10nM)と(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)の組合せおよび/またはN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二D−マンデル酸塩(1nM)と(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(1nM)の組合せを添加し、組織を60分間放置した。各輪での緊張を、化合物添加60分後に測定し、メタコリン(1μM)に対する収縮の弛緩%として示した(平均±s.e.平均)。データをChart 4 software (ADInstruments, Charlgrove, UK)を使用して集めた。
動物を気道抵抗性を測定するためにFlexivent System(SCIREQ, Montreal, Canada)に移す。動物を、60呼吸/分の速度および一回換気量5mL/kgで換気する(擬似正弦曲線換気パターン)。2−3cm H2Oの呼吸終末陽圧を提供する。呼吸器抵抗性をFlexivent“snapshot”facility (1秒間、1Hz周波数)を使用して測定する。安定なベースライン抵抗性値が得られたら、動物に、メタコリンを、頸部カテーテルから4分間隔で用量を増加させながら(0.5、1、2、3および5μg/kg、i.v)投与する。気管支収縮剤の各投与後、ピーク抵抗性値を記録する。モルモットを、肺機能測定終了後、静脈内への約1.0mL ペントバルビトンナトリウム(Euthatal)により殺す。化合物により生じる気管支保護パーセンテージを、気管支収縮剤の各投与量で、下記の通り計算する:
式中、%変化Rvehは、媒体処置群での気道抵抗性の変化の最大パーセンテージの平均である。
Claims (20)
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;および
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)
から選択されるムスカリンアンタゴニストである第一活性成分と、β2−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を組み合わせて含む、医薬品。 - 第一活性成分が、2,5−ジクロロベンゼンスルホネート塩または1−ヒドロキシナフタレン−2−スルホネート塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項1に記載の医薬品。
- 第一活性成分が1−ヒドロキシナフタレン−2−スルホネート塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項1に記載の医薬品。
- 第一活性成分がブロマイド塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項1に記載の医薬品。
- 第一活性成分が(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である、請求項1に記載の医薬品。
- 第一活性成分が(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドである、請求項1に記載の医薬品。
- β2−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロールである、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬品。
- β2−アドレナリン受容体アゴニストが:
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(3−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、および
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬品。 - β2−アドレナリン受容体アゴニストがN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬品。
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびN−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項1に記載の医薬品。
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドである第一活性成分、およびN−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項1に記載の医薬品。
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項1に記載の医薬品。
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドである第一活性成分、およびN−シクロヘキシル−N 3 −[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項1に記載の医薬品。
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンX(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびインダカテロールである第二活性成分を組み合わせて含む、請求項1に記載の医薬品。
- (R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドである第一活性成分、およびインダカテロールである第二活性成分を組み合わせて含む、請求項1に記載の医薬品。
- 呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項1から15のいずれか1項に記載の医薬品の使用。
- 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項16に記載の使用。
- 呼吸器疾患の処置方法であって:
(a)一定(治療有効)量の請求項1から6のいずれか1項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分;および
(b)一定(治療有効)量のβ2−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分;
を、それらを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法。 - 請求項1から6のいずれか1項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分の製剤、およびβ2−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分の製剤および場合によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含む、キット。
- 請求項1から6のいずれか1項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分およびβ2−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を混合して含む、医薬組成物。
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