JP2011517555A - 薬剤耐性に関連する遺伝的変異 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的には医薬耐性を予測する遺伝変異に関する。
「遺伝子増幅」及び「遺伝子複製」なる語句(及び「遺伝子の増幅」又は「遺伝子の複製」のような変形例)は交換可能に用いられ、遺伝子又は遺伝子断片の複数のコピーが特定の細胞又は細胞系で形成されるプロセスを意味する。複製された領域(増幅されたDNAのストレッチ)は、しばしば「アンプリコン」と呼ばれる。通常は、生成されるメッセンジャーRNA(mRNA)の量、つまり遺伝子発現レベルも、特定遺伝子の作成されたコピー数に比例して増加する。
有糸分裂阻害剤を用いた「治療に耐性」である癌、癌細胞、又は癌腫瘍は、薬剤に対する統計的に有意な細胞学的又は生物学的応答、例えば細胞死又はアポトーシスの速度増加、又は薬剤で処理していない癌細胞又は腫瘍と比較した際の増幅又は成長の減少、を示さない腫瘍である。特定の実施態様では、癌、癌細胞、又は癌腫瘍は、IC50がMMAEの30nMより大きいか、又はその代わりに50nMより大きいか、又はその代わりに100nMより大きい場合に、MMAEを用いた治療に耐性がある。他の実施態様では、癌、癌細胞、又は癌腫瘍は、IC50がパクリタキセルの50nMより大きいか、又はその代わりに100nMより大きいか、又はその代わりに500nM、又はその代わりに1000nMより大きい場合に、パクリタキセルを用いた治療に耐性がある。
原発性乳癌は、遺伝子発現プロファイルによって、少なくとも3種類の主要なサブタイプに分類し得、サブタイプは、患者の生存という点において、異なる予後の結果を有する(9)。管腔乳癌は、典型的には、エストロジェンレセプター陽性であり、上皮特異的遺伝子の幾つかの発現、比較的良い予後、及び標的のホルモン治療に良い応答速度によって特徴付けられる。HER2陽性乳癌は、HER2癌遺伝子の高レベルの遺伝子増幅、未処理の場合、比較的、予後不良であること、及びHER2を標的とするモノクローナル抗体であるトラスツズマブ(ハーセプチン、ジェネンテック)から得られる有意な臨床上の有用性によって特徴付けられる(3)。基底様乳癌は、典型的には、HER2、ER及びプロゲステロンレセプターの発現が無く、したがって、「3重陰性」腫瘍と呼ばれることもある(10、11)。基底様乳癌は、比較的予後不良であり、現在、如何なる標的療法に対しても応答しないことが示されている(12)。これらのサブタイプは、術前の化学療法に対して異なる応答を示すが(13)、これらの違いの基本となる薬剤耐性機構の大部分は、未だ決定されていない。
有糸分裂阻害剤は、有糸分裂を、阻害、予防、又はそうでなければ崩壊させる任意の化合物である。有糸分裂阻害剤の具体的な例は、限定されるものではないが、パクリタキセルとドセタキセルのようなタキサン、種々のメイタンシノールエステル、及びDM1及びDM4のような、メイタンシノール分子の芳香環又は他の部分において修飾されたメイタンシノールとメイタンシノールアナログを含むメイタンシノイド、ドラスタチン10、ドラスタチン15、及びモノメチルアウリスタチンE(MMAE)とモノメチルアウリスタチンF(MMAF)のようなアウリスタチン、ビンブラスタチンとビンクリスチンのような、ビンカアルカロイド及びそれらのアナログと誘導体を含む。
を有し、ここで、Trは、リンカー部位であるMCCを通してメイタンシノイド医薬部位であるDM1(米国特許第5208020号;米国特許第6441163号)に結合させたトラスツズマブである。抗体に対する医薬の割合又は医薬の搭載は、トラスツズマブ−MCC−DM1の上の構造においてpによって表され、整数値の範囲は1から約8である。医薬の搭載値pは1から8である。トラスツズマブ−MCC−DM1は、1、2、3、4、5、6、7、及び8の医薬部位が抗体のトラスツズマブに共有結合した(米国特許第7097840号;米国特許第2005/0276812号;米国特許第2005/0166993号)、種々に搭載し、結合した抗体医薬コンジュゲートの全ての混合物を含む。トラスツズマブは、マウス4D5抗体(1990年5月24日の、ブダペスト条約の下、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852に寄託されたATCC CRL 10463である。ATCC CRL 10463, deposited with American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852 under the Budapest Treaty on May 24, 1990)の、又はマウス4D5抗体由来の抗原結合部位を有する抗体である。例示的なヒト化4D5抗体は、米国特許第5821337号中のような、huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7及びhuMAb4D5−8(HERCEPTIN(登録商標))である。
細胞株と生存率実験
乳癌細胞株AU565、BT−474、BT−549、CAMA−1、DU4475、HCC1143、HCC1419、HCC1428、HCC2218、HCC70、Hs578T、KPL−1、MCF−7、MDA−MB−231、MDA−MB−435S、MDA−MB−436、MDA−MB−453、MDA−MB−468、T−47D、UACC−812、ZR−75−1及びZR−75−30は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC, Manassas, VA)から得た。細胞株CAL−120、CAL−148、CAL−51、CAL−85−1、EFM−19、EFM−192A、EVSA−T、及びMT−3は、the Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ, Braunschweig, Germany)から得た。10%のウシ胎児血清(Sigma, St. Louis, MO)、非必須アミノ酸及び2mmol/LのL−グルタミンを補充したRPMI1640又はDMEM中で維持した。乳癌細胞株として注釈付けられるが、MDA−MB−435Sは、実際には、分子及び遺伝学的基準(19、20)に基づき、メラノーマ起源及び結腸起源のMT−3であり得る。これらの発見は、この研究の結果に影響を与えない。
145個の独立した乳癌患者からの原発性乳癌は、Agilent Array CGH分析(21)のためのゲノムDNAを調製するために使用した。全ての腫瘍は新鮮に凍結され、70%より大きな腫瘍内容物を含み、浸潤性乳管癌として分類された。ABCC3のFISH実験は、ジェネンテック腫瘍バンクからの61個の付随的な独立した原発性乳癌腫瘍サンプルにおいて実施された。
乳癌細胞株の遺伝子発現解析は、キアゲンRNAasyキットを使用し、サブコンフルエント細胞培養液からのRNA抽出物において実施された。RNA品質は、Agilent Bioanalyzer 2100にいてサンプルを走らせることにより確かめ、十分な品質のサンプルは、アフィメトリクス HGU133Plus_2.0 chips (Santa Clara, CA)上でプロファイルした。相補RNAの調製、アレイハイブリダイゼーション、スキャニング及び続くアレイイメージデータ解析は、製造元の特定のプロトコルを使用してなされた。
細胞株コピー数分析を、キアゲンDNAeasyキットを用いてサブコンフルエント細胞培養液から抽出したゲノムDNA上で実施した。それぞれの細胞株について、500ngのゲノムDNAを製造元の指示書に従ってジーンチップ100Kマッピングアレイ(Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA)にハイブリダイズさせた。これらのアレイは、26kbの平均マーカー距離を有する、全ヒト染色体(Y染色体を除く)由来の116000以上のSNP遺伝子座についてのプローブセットを含む(23)。SNPコールとシグナル定量は、Gene Chip Operating Systemによって得られた。アジレントヒトゲノム244ACGHマイクロアレイ及びアジレントフィーチャー抽出ソフトウェアを、製造元の指示書に従って実行し、それぞれのSNPプローブについて、アフィメトリクス染色体コピー数解析ツール3.0(CNAT3.0)を用いて、ゲノム平滑化分析DNAコピー数(GSA_CN)をハイブリダイゼーション強度(両者のアレル強度の合計)に基づいて計算した。コピー数データは、GLAC区分アルゴリズム(24)を用いて区分した。
定量的PCRをABIプリズム7700配列決定システム(Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用して、上記の通り調製したゲノムDNAにおいて、実施した。qRT−PCRを、Her2について、プライマーCACTGTCTGCACCTTGCTTTG(配列番号:1)とGCTCTGCAGCTATTGAAAGAACAA(配列番号:2)を、Line−1反復配列について、AAAGCCGCTCAACTACATGG(配列番号:3)とTGCTTTGAATGCGTCCCAGAG (配列番号:4)を用いて実施した。Line−1は、ヒトの正常と腫瘍細胞間のハプロイド毎の類似のコピー数を有する反復配列である。定量は、ヒト正常ゲノムDNAの連続希釈からの標準曲線に基づいた。相対標的コピー数レベルは、また校正器として正常ヒトゲノムDNAに正規化した。Line−1と比較した標的遺伝子のコピー数変化と校正器は、Kindich等(28)によって記載された通り、式E-[(CPtarget - Cpref)control - (CPtarget - Cpref)test]を用いて決定された。定量的PCR反応の条件は、Invitrogen Platinum(登録商標)SYBR(登録商標)Green qPCR SuperMix-UDG w/ROXパッケージ挿入物(カタログ番号11744-500)において記載された通りである。
プローブ
ABCC3遺伝子座及び隣接領域(USCSゲノムブラウザー2006年4月会議に基づく)を被覆する、CTD−2605A1とCTD−3006C13の2個の重複クローンを含む、細菌人工染色体(BAC)コンティグをFISH実験のためのプローブとして使用した。商業的に利用可能なHER2/CEP17(Pathvysion, Vysis/Abbott Laboratories, Des Plaines, IL)とCEP17(Vysis/Abbott Laboratories, Des Plaines, IL)のためのプローブをまたFISH実験のために使用した。
細胞株を以前に記載の通り(29)、0.1μg/mLのColcemid(インビトロジェン)に2から3時間インキュベートし、KCl(0.075M)において浸透圧膨張させ、メタノール:酢酸(3:1)中で固定化することにより、細胞遺伝学的解析のために調製した。BACクローンからのDNAは、定法により抽出した。
抽出したBAC DNAを直接スペクトルオレンジ、スペクトルグリーン(Vysis/Abbott Laboratories, Des Plaines, IL)、又はジエチルアミノクマリン(DEAC)(インビトロジェン)を用いて、製造元の指示書に従ってVysisニックトランスレーションキット(Vysis/Abbott Laboratories)を使用してニックトランスレーションによりラベル化した。正常ヒト中期(Abbott Laboratories, Des Plaines, IL)に対するFISHで、BACクローンの遺伝子座を確認した。約300ngの標識化したプローブを、FISH実験のため、過剰のヒトCot−1DNA(インビトロジェン)と超音波をかけたサケ精子DNA(シグマ)中で沈殿させ、50%ホルムアミド、10%硫酸デキストラン、及び2’SSCハイブリダイゼーションバッファー(Vysis/Abbott Laboratories, Des Plaines, IL)中で再懸濁した。細胞遺伝学的製剤とホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織におけるFISHは、幾つかの修正を加えて以前に記載した通り(Pandita等, 2004)に実施した。50℃から60℃で終夜インキュベーション後、スライドをそれぞれ5分、CitroSolvで3回洗浄、次いでアルコール中で2回洗浄中に脱パラフィンした。風乾後、スライドを1MのNaSCN溶液に30分間80℃でインキュベートし、次いで水と連続エタノール中の付加的な洗浄に先立ちペプシンで処理した。乾燥したスライドを次いでプローブを用いて共変性(76℃で6分間)させ、37℃(ThermoBrite; Vysis, Downers Grove, IL)で終夜ハイブリダイズした。ハイブリダイゼーション後の洗浄液と対染色を以前に記述の方法に類似の方法で行った。スライドをオリンパスBX61顕微鏡で可視化し、FISHViewソフトウェア(Applied Spectral Imaging, Vista CA)で解析した。コピー数解析とHER2/ABCC3のCEP17に対する比率は、製造元の指示書の通り実施した。
ハイコンテントスクリーニングアッセイをArrayscan VTI(Cellomics Inc, Pittsburgh, PA)において実施した。細胞を、ダーマコン インクから購入したsiRNA「スマートプール」オリゴヌクレオチドとオリゴフェクタミン形質転換試薬を用いて、96穴形式において形質転換した。機能実験のための遺伝子を優先するために、17q21.3アンプリコンの4コピーより少ないものに比較して4コピーよりも多い細胞株中の遺伝子発現において有意な差がある遺伝子を同定するための、Rプログラム言語(http://www.r-project.org)を使用した両側ウィルコクスンの順位和検定を行った。この分析から現れた遺伝子の異なる発現の例である、ABCC3(p=0.0053)を図3に示す。この解析は、EFM−192A細胞株における機能実験のための次の24遺伝子:ABCC3、COL1A1、CROP、EAP、EPN3、FLJ13855、FLJ20920、HOXB7、LOC201191、ITGB3、KIAA0924、KPNB1、LOC400604、LOC81558、MGC11242、MGC15396、NDP52、PDK2、PHB、PP1R9B、SLC35B1、SPOP、TOB1、WNT3の選択につながるRNAi実験のための試薬の効果と組み合わせた。ABCC3siRNAを用いた追跡調査は、付加的な細胞株ZR75−30、MDAMB−453及びHCC−1428中で行った。ヒトゲノム中の如何なる配列に対しても有意な同一性を示さない非標的コントロール(NTC)siRNAを全てのRNAi実験のネガティブコントロールとして使用した(www.dharmacon.comの技術所見における記載の通り)。37℃で48から72時間のインキュベーション後、細胞を3.7%のホルムアルデヒド中で固定化し、0.1%のトリトンX−100中で透過させ、次いで抗ホスホヒストンH3(pH3、Upstate)の1:500希釈液、次いでアレクサ−フルオロ488(モレキュラープローブ)のヤギ抗ウサギ二次抗体の1:250希釈液でラベル化した。細胞は、細胞核を同定するために、ヘキスト33258で対比染色し、次いで、中期指標としても知られる(30)、核pH3免疫蛍光が陽性の細胞のパーセントを、少なくともウェル毎の1000細胞について、Cellomics Target Activationソフトウェアを使用して定量した。全ての実験は、少なくとも3回繰り返した。siRNAプールが、コントロールsiRNAに対してABCC3の90%のノックダウンの結果になることを確認するために、ABI7900において、qRT−PCR (5’プライマーGATTCCAGCCGCTTCAGTT (配列番号:5)、3’プライマー CCTGGCTGTGCTCTACACCT (配列番号:6) を実施した。
アフィメトリクス遺伝子発現プロファイリングは、全長mRNAから調製されたcDNA上で実施され、アフィメトリクス100KSNPアレイプロファイリングは、44個の乳癌細胞株から得られたDNA上で行われた。細胞株パネルに渡る11000個のほとんど異なる発現の遺伝子を用いた監督されない分析を、遺伝子発現に基づき(図11)、管腔及び基底様サブタイプに分類するために使用した。管腔として分類される細胞株は、高レベルのエストロジェンレセプターアルファ(ER)及びGATA3、HNF3A、IGF1R及びXBP1を含む、ERによって制御される多くの標的遺伝子を発現した。基底様として分類される細胞株は、幾つか又は全てのよく知られた基底マーカーである、ビメンチン、カベオリン、MFGE8及びKRT5のような基底サイトケラチンを発現した(31)。HER2癌遺伝子の増幅は、細胞株中の全体の遺伝子発現の分類から明らかではない別の疾患のサブタイプを明らかに定義するため(14)、HER2のコピー数は、ゲノムDNAにおけるqRT−PCRによって決定され、全ての細胞株に対し、Line−1のそれぞれの要素に対して規格化される(図11)。これらの分析における4より大きな見かけのコピー数を示す細胞株は、図11の表中に増幅されたHER2として示される。図11の合成分子サブタイプは、HER2コピー数解析並びに全体の遺伝子発現結果の両者から導かれた分類である。これらの発見は、以前の報告に一致し(14)、この乳癌細胞株の回収は、ある程度、乳癌細胞サブタイプを定義し、ある程度、管腔、基底様、及びHER2増幅腫瘍のような、サブタイプのモデルとして代表的な、転写の差異を反映する。細胞株パネル中のコピー数獲得及び欠失のゲノムワイドパターンは、乳癌細胞が、腫瘍に見られる有名なコピー数変化(例えば、MYC、CCND1、HER2獲得及びp16、PTEN欠失)のほとんどを有することを示す。サブタイプ特異的な差異は、報告されている(32)。本研究に関する発見は、17q21.3における増幅は、HER2増幅及び管腔細胞株に共通するが、基底様細胞株に共通しない。
31個の乳癌細胞株をパクリタキセルとMMACに対する感受性についてスクリーニングした。図11は、全ての細胞株における標準ルシフェラーゼベース生存率アッセイにおける制帽生存率を50%阻害するために必要な濃度として定義される、それぞれの化合物についてのIC50値を示す。注目すべきことは、細胞株のパネルを通じて、それぞれの薬剤に対する相対的な感受性の間に大きな相関があった(スピアマン順位相関係数、rs=0.55)。更に、図1は、基底様遺伝子発現サインを示す細胞株が、より低い平均IC50値を有し、クラスカル・ウォリス検定(MMAEについては、P値=0.002、パクリタキセルについては、P値=0.005)によって決定される通り、管腔又はHER2増幅細胞株に比べ、それぞれの薬剤に対する感受性がより高いことを示す。
パクリタキセル又はMMAEに対する感受性に関連する染色体の獲得又は欠失の領域を、SNPアレイコピー数データの監督解析によって同定した。最初に、細胞株を、感受性データに基づき、感受性(IC50<10nM)又は耐性(MMAE IC50>100nM、パクリタキセル IC50>1000nM)グループに分類した。次いで、最大Tアルゴリズム(26)を、約115000SNPからのデータを解析するために使用し、それぞれのSNPをゲノムワイドの重要性を有する感受性及び耐性のクラスの間でどこが平均コピー数が異なるかを同定した。パクリタキセルの場合、17番染色体のSNPのグループは、染色体の位置44303217から開始し、位置44724301(17q21から17q21.23)で終了し、感受性と耐性のクラスの間で統計的に有意なコピー数の差異を示した(rs2411377=0.04のP値)。同じグループのマーカーはまたコピー数とMMAE感受性の間に有意な関連性を示した(rs2411377=0.05のP値)。図2aは、パクリタキセルの感受性と17番染色体のこの部位におけるゲノムDNAコピー数の間に関係性があることを示す。パクリタキセルに耐性を示す有意な数の細胞株(14のうち8)が、(菱形で示した)領域中の遺伝子増幅が増加した。分析により得られたヒートマップは、この領域において少なくとも4のゲノムDNAのコピー数を示す。パクリタキセルに対する感受性を示す細胞株のうち、この領域において、ゲノムDNAのコピー数が有意に増加したものは無かった。図2bは、MMAE感受性の類似のデータを示す。
17q21.31から17q21.33の染色体領域は、UCサンタクルーズゲノムブラウザー(http://genome.ucsc.edu)によれば、約100個の発現転写物をコードする。増幅の領域における機能的な関連遺伝子が、mRNA発現の付随的な増加を示すべきであるという原則に基づけば、このリストは、増幅において有意な過剰発現を示す24遺伝子(ABCC3、COL1A1、CROP、EAP、EPN3、FLJ13855、FLJ20920、HOXB7、LOC201191、ITGB3、KIAA0924、KPNB1、LOC400604、LOC81558、MGC11242、MGC15396、NDP52、PDK2、PHB、PP1R9B、SLC35B1、SPOP、TOB1、WNT3)までフィルターダウンした。非増幅細胞株に比較して増幅された細胞株において、有意により高い候補遺伝子ABCC3の発現の例を、図3に示す。24遺伝子をタキサンとアウリスタチンに耐性を付与する原因である遺伝子座を同定するための機能分析にかけた。
RNA干渉戦略を増幅された細胞株におけるタキサンとアウリスタチンに対する耐性を伝達する原因である遺伝子を同定するために使用した。用いたアッセイは、パクリタキセル又はMMAEを用いた細胞の治療は、有糸分裂マーカーのリン酸化ヒストンH3(33)の存在によって評価され得るM期における一連の細胞周期進行の結果となるという事実を利用した。ヒストンH3のSer10におけるリン酸化は、M期における染色体凝縮と強く関係し、pH3染色、又は分裂指数が陽性の細胞のパーセンテージは、免疫蛍光アッセイによって決定され得る。耐性を媒介する遺伝子の細胞ノックダウンは、パクリタキセルとMMAEに対する増幅のある細胞株の感受性を増加すべきであり、したがって、非増殖細胞と投与薬剤濃度におけるコントロール処理した細胞に比較してより高い分裂指数の蓄積の結果となる。より高い分裂指数は、他のアッセイ(COB及びMRL、発表されていない見解)によって決定される生存率と増殖の減少に関連するが、これらの薬剤の有糸分裂効果のより特異的な読み出しである。24個の候補遺伝子のうち23のRNAiは、再現性良く、非増殖細胞の蓄積の結果とならず、EFM−192A細胞中の分裂指数が増加したが、ABCC3のRNAiは、細胞株EFM−192AとZR75−30(図4a−b)中の非標的コントロールsiRNAを用いるコントロール治療に比較して分裂指数が2から3倍増加する結果となった。それに対し、ABCC3RNAiは、非増殖細胞株HCC−1428及びMDA−MB−453において、明確に分裂指数を変化させなかった。類似の結果が、MMAEについて得られた。
ABCC3増幅を示さず、ABCC3転写物を低いレベルで発現するので、EVSA−T細胞を、ABCC3過剰発現株を生じるモデルとして選択した。3個の独立した由来の株がABCC3転写物を過剰発現するのを確認し、ATBベースの発光アッセイを用いてパクリタキセルやMMAEに対するインビトロの感受性をスクリーニングした。この実験では、ABCC3過剰発現クローンの治療は、3日間のアッセイにおいて50%の細胞生存率の減少の結果とならず、よって感受性の倍変化を、最大半量応答又はEC50の結果となる濃度を計算することにより評価した。パクリタキセルを用いて処理したベクターコントロールのEC50は、0.2nMであり、一方で、ABCC3−発現株のEC50値は、それぞれ、5nM、10nM、及び80nMであった。MMAEで処理したベクターコントロールのEC50は、0.05nMであり、一方でABCC3発現株のEC50値は、それぞれ、1.5nM、12nM、及び90nMであった。全ての3個の過剰細胞発現株は、EC50値に基づき、少なくとも20倍パクリタキセルやMMAEに対する感受性が低く、ATPベース発光アッセイ(図5)において、ベクターのみのコントロールの安定細胞株に比較して、細胞増殖のより少ない注目すべき阻害をまた示した。
細胞株100KのSNPアレイデータにおけるHER2とABCC3を含む17番染色体の領域の分析は、ABCC3アンプリコンが、HER2増幅サブタイプに殆ど共通して付随し、管腔又は基底様として分類される細胞株には見られないことを示唆した。
SNPとCGHアレイによって観察される見かけのコピー数獲得の細胞遺伝学的基礎を確認するために、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)アッセイをABCC3遺伝子座に及ぶBACクローン(実施例1を参照されたい)を用いて開発し、FISH解析を選択細胞株及びHercept試験((35)で検討されるIHCアッセイ)に基づき過剰発現HER2として分類された61個の原発性腫瘍において実施された。細胞株から得られたFISHの結果は、SNPアッセイとqPCR解析から得られたデータを裏付けた。SNPアレイから高いABCC3コピー数を有すると予想された乳癌細胞株EFM−192Aは、実際にABCC3の高レベルの増幅を示し、17番染色体上のHER2及びABCC3の単一コピーを維持する一方で、種々の染色体への単一又は複数のインテグレーションを伴う均一染色領域(HSR)として明らかである。 SNPアレイ分析に基づきABCC3について2倍体と予想された細胞株は、CEP17とABCC3を用いたFISH分析に基づき2倍体であることが確認された。ABCC3増幅のためにスクリーニングされた61個のHER2陽性原発性腫瘍のFISH解析は、ABCC3における高いコピー数がHER2陽性乳腺腫瘍に共通であることを確認した。高レベルの遺伝子増幅(ABCC3/CEP17の比が2.2より大きい)が25%の腫瘍で観察され、一方で腫瘍のさらに11%は、中程度のABCC3の増加を示した(ABCC3の3−7コピー)。興味深いことに、幾つかの腫瘍は、異種の証拠を示し、ABCC3の二倍体コピー数を有する細胞と共にABCC3の非常に高レベルの増幅を示した。
EVSA−T細胞を、ABCC3がサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターから高レベルで発現する、ABCC3含有プラスミドで安定に形質転換した。次いで、3個の過剰発現クローンとコントロール細胞株を、通常の細胞生存率アッセイにおいて、フリーのDM1に対する感受性について分析し、過剰発現クローンが、コントロール細胞株よりもDM1に対する感受性が高いことが示され、ABCC3の過剰発現がこの薬剤の耐性につながることに一致した(図7)。
EFM192A細胞に、ABCC3siRNAで形質転換し、リンカー試薬であるマレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−PABを用いてMMAF(トラスツズマブ−mc−vc−PAB−MMAF)にコンジュゲートしたトラスツズマブ(ハーセプチン)を用いた治療を施した。ABCC3siRNAで形質転換したEFM−192Aは、トラスツズマブ−mc−vc−PAB−MMAFに対して、コントロールのsiRNAを用いて形質転換した細胞よりも、感受性が高く、ABCC3発現レベルは、この薬剤に対する感受性に影響し得ることを示唆する(図8)。
ABCC3siRNAを用いて形質転換したEFM−192A細胞は、フリーのDM1又はトラスツズマブ−smcc−DM1コンジュゲートに対して、siRNA(NTC)を用いて形質転換した細胞よりも、感受性が高く、ABCC3発現レベルは、これらの薬剤に対する感受性に影響し得ることを示唆する(図9a及び9b)。
ABCC3FISH分析は、HER2増幅乳腺腫瘍におけるT−DM1活性に対するABCC増幅の影響を調査するために、T−DM1フェーズII(TDM4258G)試験から得られたサンプルにおいて実施された。TDM4258G試験は、HER2陽性転移乳癌の患者にIV注入によって投与されたT−DM1の、多施設共同、オープンラベル、単一アーム、フェーズII試験である。試験中の患者は、HER2直接治療において事前増殖を示した。臨床試験からのホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)アーカイブ腫瘍組織サンプルは、適切なIRB承認と患者の同意を得た、臨床試験から得られた。
1. O'Driscoll L, Clynes M. Biomarkers and multiple drug resistance in breast cancer. Curr Cancer Drug Targets 2006;6(5):365-84.
2. Cigler T, Goss PE. Breast cancer adjuvant endocrine therapy. Cancer journal (Sudbury, Mass 2007;13(3):148-55.
3. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344(11):783-92.
4. Guarneri V, Conte PF. The curability of breast cancer and the treatment of advanced disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31 Suppl 1:S149-61.
5. Szakacs G, Paterson JK, Ludwig JA, Booth-Genthe C, Gottesman MM. Targeting multidrug resistance in cancer. Nature reviews 2006;5(3):219-34.
6. Katsnelson A. Cautious welcome for FDA pharmacogenomics guidance. Nat Biotechnol 2005;23(5):510.
7. Lee JK, Havaleshko DM, Cho H, et al. A strategy for predicting the chemosensitivity of human cancers and its application to drug discovery. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(32):13086-91.
8. Szakacs G, Annereau JP, Lababidi S, et al. Predicting drug sensitivity and resistance: profiling ABC transporter genes in cancer cells. Cancer Cell 2004;6(2):129-37.
9. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(14):8418-23.
10. Finnegan TJ, Carey LA. Gene-expression analysis and the basal-like breast cancer subtype. Future Oncol 2007;3(1):55-63.
11. Hu Z, Fan C, Oh DS, et al. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. BMC Genomics 2006;7:96.
12. Kurt M, Harputluoglu H, Dede DS, Gullu IH, Altundag K. Potential molecular targeted therapies in the management of the basal-like subtype of breast cancer. Breast 2007;16(2):111-2.
13. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678-85.
14. Neve RM, Chin K, Fridlyand J, et al. A collection of breast cancer cell lines for the study of functionally distinct cancer subtypes. Cancer Cell 2006;10(6):515-27.
15. Doronina SO, Toki BE, Torgov MY, et al. Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy. Nat Biotechnol 2003;21(7):778-84.
16. Crown J, O'Leary M. The taxanes: an update. Lancet 2000;355(9210):1176-8.
17. Zhao X, Li C, Paez JG, et al. An integrated view of copy number and allelic alterations in the cancer genome using single nucleotide polymorphism arrays. Cancer Res 2004;64(9):3060-71.
18. Garraway LA, Widlund HR, Rubin MA, et al. Integrative genomic analyses identify MITF as a lineage survival oncogene amplified in malignant melanoma. Nature 2005;436(7047):117-22.
19. Gorringe KL, Chin SF, Pharoah P, et al. Evidence that both genetic instability and selection contribute to the accumulation of chromosome alterations in cancer. Carcinogenesis 2005;26(5):923-30.
20. Rae JM, Ramus SJ, Waltham M, et al. Common origins of MDA-MB-435 cells from various sources with those shown to have melanoma properties. Clin Exp Metastasis 2004;21(6):543-52.
21. Barrett MT, Scheffer A, Ben-Dor A, et al. Comparative genomic hybridization using oligonucleotide microarrays and total genomic DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(51):17765-70.
22. Eisen MB, Spellman PT, Brown PO, Botstein D. Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95(25):14863-8.
23. Matsuzaki H, Dong S, Loi H, et al. Genotyping over 100,000 SNPs on a pair of oligonucleotide arrays. Nat Methods 2004;1(2):109-11.
24. Hupe P, Stransky N, Thiery JP, Radvanyi F, Barillot E. Analysis of array CGH data: from signal ratio to gain and loss of DNA regions. Bioinformatics 2004;20(18):3413-22.
25. Beroukhim R, Getz G, Nghiemphu L, et al. Assessing the significance of chromosomal aberrations in cancer: Methodology and application to glioma. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(50):20007-12.
26. Westphal P, Young S. Resampling-based multiple testing: Examples and methods for p-value adjustment. : John Wiley & Sons
1993.
27. Fanning TG, Singer MF. LINE-1: a mammalian transposable element. Biochimica et biophysica acta 1987;910(3):203-12.
28. Kindich R, Florl AR, Jung V, et al. Application of a modified real-time PCR technique for relative gene copy number quantification to the determination of the relationship between NKX3.1 loss and MYC gain in prostate cancer. Clin Chem 2005;51(3):649-52.
29. Bayani J, Zielenska M, Marrano P, et al. Molecular cytogenetic analysis of medulloblastomas and supratentorial primitive neuroectodermal tumors by using conventional banding, comparative genomic hybridization, and spectral karyotyping. J Neurosurg 2000;93(3):437-48.
30. Grove LE, Ghosh RN. Quantitative characterization of mitosis-blocked tetraploid cells using high content analysis. Assay and drug development technologies 2006;4(4):421-42.
31. Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2006;19(2):264-71.
32. Hu X SH, O'Brien C, Honchell , Wu T, Chant J, Lackner M, Cavet G. Genetic alterations and oncogenic pathways associated with breast cancer subtypes. Molecular Cancer Research, in press (April, 2009).
33. Gasparri F, Cappella P, Galvani A. Multiparametric cell cycle analysis by automated microscopy. J Biomol Screen 2006;11(6):586-98.
34. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J Natl Cancer Inst 2000;92(16):1295-302.
35. Carlsson J, Nordgren H, Sjostrom J, et al. HER2 expression in breast cancer primary tumours and corresponding metastases. Original data and literature review. Br J Cancer 2004;90(12):2344-8.
36. Liu Y, Peng H, Zhang JT. Expression profiling of ABC transporters in a drug-resistant breast cancer cell line using AmpArray. Mol Pharmacol 2005;68(2):430-8.
37. Huang R, Murry DJ, Kolwankar D, Hall SD, Foster DR. Vincristine transcriptional regulation of efflux drug transporters in carcinoma cell lines. Biochem Pharmacol 2006;71(12):1695-704.
38. Huisman MT, Chhatta AA, van Tellingen O, Beijnen JH, Schinkel AH. MRP2 (ABCC2) transports taxanes and confers paclitaxel resistance and both processes are stimulated by probenecid. Int J Cancer 2005;116(5):824-9.
39. Hopper-Borge E, Chen ZS, Shchaveleva I, Belinsky MG, Kruh GD. Analysis of the drug resistance profile of multidrug resistance protein 7 (ABCC10): resistance to docetaxel. Cancer Res 2004;64(14):4927-30.
40. Lagas JS, Vlaming ML, van Tellingen O, et al. Multidrug resistance protein 2 is an important determinant of paclitaxel pharmacokinetics. Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 1):6125-32.
41. Kool M, van der Linden M, de Haas M, et al. MRP3, an organic anion transporter able to transport anti-cancer drugs. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(12):6914-9.
42. Zeng H, Bain LJ, Belinsky MG, Kruh GD. Expression of multidrug resistance protein-3 (multispecific organic anion transporter-D) in human embryonic kidney 293 cells confers resistance to anticancer agents. Cancer Res 1999;59(23):5964-7.
43. Mahjoubi F, Hill RJ, Peters GB. Chromosome microdissection identifies genomic amplifications associated with drug resistance in a leukemia cell line: an approach to understanding drug resistance in cancer. Chromosome Res 2006;14(3):263-76.
44. Schmidt M, Bremer E, Hasenclever D, et al. Role of the progesterone receptor for paclitaxel resistance in primary breast cancer. Br J Cancer 2007;96(2):241-7.
45. Shajahan AN, Wang A, Decker M, Minshall RD, Liu MC, Clarke R. Caveolin-1 tyrosine phosphorylation enhances paclitaxel-mediated cytotoxicity. J Biol Chem 2006.
46. Pinilla SM, Honrado E, Hardisson D, Benitez J, Palacios J. Caveolin-1 expression is associated with a basal-like phenotype in sporadic and hereditary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006;99(1):85-90.
47. Savage K, Lambros MB, Robertson D, et al. Caveolin 1 is overexpressed and amplified in a subset of basal-like and metaplastic breast carcinomas: a morphologic, ultrastructural, immunohistochemical, and in situ hybridization analysis. Clin Cancer Res 2007;13(1):90-101.
48. Rouzier R, Rajan R, Wagner P, et al. Microtubule-associated protein tau: a marker of paclitaxel sensitivity in breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102(23):8315-20.
49. Wagner P, Wang B, Clark E, Lee H, Rouzier R, Pusztai L. Microtubule Associated Protein (MAP)-Tau: a novel mediator of paclitaxel sensitivity in vitro and in vivo. Cell Cycle 2005;4(9):1149-52.
50. Lambros MB, Natrajan R, Reis-Filho JS. Chromogenic and fluorescent in situ hybridization in breast cancer. Hum Pathol 2007;38(8):1105-22.
51. Hann CL, Brahmer JR. "Who should receive epidermal growth factor receptor inhibitors for non-small cell lung cancer and when?" Curr Treat Options Oncol 2007;8(1):28-37.
52. Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007;357(15):1496-506.
Claims (100)
- 患者の癌が有糸分裂阻害剤を用いた治療に対する耐性があるかどうかを決定するための方法において、患者からの試験癌サンプル中においてABCC3遺伝子が増幅されるかどうかの検出を含み、ここで、ABCC3遺伝子の増幅が、癌が有糸分裂剤を用いた治療に耐性があることを示す方法。
- ABCC3遺伝子の増幅の検出が、ABCC3遺伝子のコピー数の決定を含み、少なくとも3のコピー数がABCC3遺伝子増幅を示す、請求項1の方法。
- 少なくとも5のコピー数がABCC3遺伝子の増幅を示す、請求項2の方法。
- ABCC3遺伝子のコピー数が、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、サザンブロット、免疫組織化学(IHC)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、定量的PCR(qPCR)、定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)、比較ゲノムハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーションに基づくマイクロアレイ、又はリガーゼ連鎖反応(LCR)によって決定される、請求項2又は3の方法。
- 癌が乳癌、卵巣癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 試験癌サンプルが、癌腫瘍サンプルである、請求項1の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項1の方法。
- タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項7の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)及びモノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項7の方法。
- メイタンシノイドがDM1及びDM4からなる群から選択される、請求項7の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項7の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項11の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項12の方法。
- 患者の癌が有糸分裂阻害剤を用いた治療に対する耐性があるかどうかを決定するための方法において、ABCC3遺伝子が患者からの試験癌サンプルにおいて過剰発現するかどうかの検出を含み、ABCC3遺伝子の過剰発現が、癌が有糸分裂阻害剤を用いた治療に対する耐性があることを示す方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現の検出が、ABCC3遺伝子からのmRNA転写のレベルの決定を含む、請求項14の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも5倍のABCC3遺伝子からのmRNA転写レベル増加によって示される、請求項15の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも25倍のABCC3遺伝子からのmRNA転写レベル増加によって示される、請求項15の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現の検出が、ABCC3ポリペプチド発現レベルの決定を含む、請求項14の方法。
- ABCC3ポリペプチド発現レベルの決定が、試験癌サンプルを抗ABCC3抗体に接触させ、抗ABCC3抗体のABCC3ポリペプチドに対する結合を検出することを含む、請求項18の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも2倍のABCC3ポリペプチドの発現レベルの増加によって示される、請求項18の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも10倍のABCC3ポリペプチドの発現レベルの増加によって示される、請求項18の方法。
- 癌が乳癌、卵巣癌、及び結腸癌からなる群から選択される癌である、請求項14に記載の方法。
- 試験癌サンプルが、癌腫瘍サンプルである、請求項14に記載の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項14の方法。
- タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項24の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)及びモノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項24の方法。
- メイタンシノイドがDM1及びDM4からなる群から選択される、請求項24の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項24の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項28の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項29の方法。
- ABCC3遺伝子の増幅が、乳癌が抗有糸分裂剤を用いた治療に耐性があることを示し、乳癌腫瘍サンプル中においてABCC3遺伝子が増幅されるかどうかの検出を含み、乳癌腫瘍が有糸分裂阻害剤を用いた治療に対する耐性があるかどうかを決定するための方法。
- 少なくとも3のコピー数がABCC3遺伝子増幅を示す、ABCC3遺伝子の増幅の検出が、ABCC3遺伝子のコピー数の決定を含む、請求項31の方法。
- 少なくとも5のコピー数がABCC3遺伝子の増幅を示す、請求項32の方法。
- ABCC3遺伝子のコピー数が、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、サザンブロット、免疫組織化学(IHC)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、定量的PCR(qPCR)、定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)、比較ゲノムハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーションに基づくマイクロアレイ、又はリガーゼ連鎖反応(LCR)によって決定される、請求項32又は33の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項31の方法。
- タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項35の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)及びモノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項35の方法。
- メイタンシノイドがDM1及びDM4からなる群から選択される、請求項35の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項35の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項39の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項40の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、癌が有糸分裂阻害剤を用いた治療に対する耐性があることを示す、ABCC3遺伝子が患者からの試験癌サンプルにおいて過剰発現するかどうかの検出を含む、患者の癌が有糸分裂阻害剤を用いた治療に対する耐性があるかどうかを決定するための方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現の検出が、ABCC3遺伝子からのmRNA転写のレベルの決定を含む、請求項42の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、乳癌腫瘍サンプル中における少なくとも5倍のABCC3遺伝子からのmRNA転写レベル増加によって示される、請求項43の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、乳癌腫瘍サンプル中における少なくとも25倍のABCC3遺伝子からのmRNA転写レベル増加によって示される、請求項43の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現の検出が、ABCC3ポリペプチド発現レベルの決定を含む、請求項42の方法。
- ABCC3ポリペプチド発現レベルの決定が、乳癌腫瘍サンプルを抗ABCC3抗体に接触させ、抗ABCC3抗体のABCC3ポリペプチドに対する結合を検出することを含む、請求項46の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、乳癌腫瘍サンプル中における少なくとも2倍のABCC3ポリペプチドの発現レベルの増加によって示される、請求項47の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも10倍のABCC3ポリペプチドの発現レベルの増加によって示される、請求項47の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項42の方法。
- タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項50の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)及びモノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項50の方法。
- メイタンシノイドがDM1及びDM4からなる群から選択される、請求項50の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項50の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項54の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項55の方法。
- 乳癌腫瘍がHer2陽性乳癌腫瘍である、請求項40、41、55又は56の方法。
- a)患者からの試験癌サンプル中でABCC3遺伝子が増幅されるかどうかを検出し、 b)試験癌サンプル中で、ABCC3遺伝子の増幅が検出されない場合、有糸分裂阻害剤ベースの化学療法のための患者を選択することを含む、
抗有糸分裂阻害ベースの化学療法のための乳癌患者を選択するための方法。 - 少なくとも3のコピー数がABCC3遺伝子増幅を示す、ABCC3遺伝子の増幅の検出が、ABCC3遺伝子のコピー数の決定を含む、請求項58の方法。
- 少なくとも5のコピー数がABCC3遺伝子の増幅を示す、請求項58の方法。
- ABCC3遺伝子のコピー数が、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、サザンブロット、免疫組織化学(IHC)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、定量的PCR(qPCR)、定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)、比較ゲノムハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーションに基づくマイクロアレイ、又はリガーゼ連鎖反応(LCR)によって決定される、免疫請求項59又は60の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項58の方法。
- タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項62の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)及びモノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項62の方法。
- メイタンシノイドがDM1及びDM4からなる群から選択される、請求項62の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項58の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項66の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項67の方法。
- 乳癌患者がHer2陽性乳癌腫瘍を有する、請求項58の方法。
- a)患者からの試験癌サンプル中でABCC3遺伝子が過剰発現されるかどうかを検出し、 b)試験癌サンプル中で、ABCC3遺伝子の過剰発現が検出されない場合、有糸分裂阻害剤ベースの化学療法のための患者を選択することを含む、
抗有糸分裂阻害ベースの化学療法のための乳癌患者を選択するための方法。 - ABCC3遺伝子の過剰発現の検出が、ABCC3遺伝子からのmRNA転写のレベルの決定を含む、請求項70の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも5倍のABCC3遺伝子からのmRNA転写レベル増加によって示される、請求項71の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも25倍のABCC3遺伝子からのmRNA転写レベル増加によって示される、請求項71の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現の検出が、ABCC3ポリペプチド発現レベルの決定を含む、請求項70の方法。
- ABCC3ポリペプチド発現レベルの決定が、試験癌サンプルを抗ABCC3抗体に接触させ、抗ABCC3抗体のABCC3ポリペプチドに対する結合を検出することを含む、請求項74の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも2倍のABCC3ポリペプチドの発現レベルの増加によって示される、請求項75の方法。
- ABCC3遺伝子の過剰発現が、コントロールサンプルに対する、試験癌サンプル中における少なくとも10倍のABCC3ポリペプチドの発現レベルの増加によって示される、請求項75の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項70の方法。
- タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項78の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチン(MMAE)及びものメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項78の方法。
- メイタンシノイドがDM1及びDM4からなる群から選択される、請求78の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項78の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項82の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項83の方法。
- 乳癌患者がHer2陽性乳癌腫瘍である、請求項70の方法。
- 癌細胞をABCC3のアンタゴニストに接触させることを含む、癌細胞の有糸分裂阻害剤に対する耐性を減少する方法。
- アンタゴニストが、ABCC3に結合するABCC3抗体及びsiRNAからなる群から選択される、請求項86の方法。
- 患者にABCC3アンタゴニストと有糸分裂阻害剤の治療的な有効量を投与することを含む、有糸分裂阻害剤に耐性の癌を有する患者を治療する方法。
- アンタゴニストが、ABCC3に結合するABCC3抗体及びsiRNAからなる群から選択される、請求項88の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、タキサン、メイタンシノイド、及びアウリスタチン、及びそのアナログと誘導体である、請求項89の方法。
- 有糸分裂阻害剤が抗体にコンジュゲートされた、請求項90の方法。
- 有糸分裂阻害剤−抗体コンジュゲートが、メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートである、請求項91の方法。
- メイタンシノイド−抗Her2抗体コンジュゲートがトラスツズマブ−DM1である、請求項92の方法。
- a)患者からの試験癌サンプル中においてABCC3遺伝子が、増幅又は過剰発現されるかどうかを検出し、
b)ABCC遺伝子の増幅又は過剰発現が試験癌サンプル中で検出されない場合は、患者に治療的な有効量の有糸分裂阻害剤ベースの化学療法を施すこと、
を含む、患者の癌のABCC3増幅状態に基づく患者の癌の治療法。 - 患者がHer2陽性の乳癌を有し、抗Her2抗体−有糸分裂阻害剤コンジュゲートを投与される、請求項94の方法。
- 抗Her2抗体−有糸分裂阻害剤コンジュゲートが、トラスツズマブ−DM1又はトラスツズマブ−MMAEである、請求項95の方法。
- a)患者の癌中でABCC3の増幅又は過剰発現がないことに基づいて患者を選択し、
b)患者に治療的な有効量の有糸分裂阻害剤を投与すること
を含む、方法。 - 選択される患者がHer2陽性乳癌を有する、請求項97の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、抗Her2抗体−有糸分裂阻害剤コンジュゲートである、請求項98の方法。
- 抗Her2抗体−有糸分裂阻害剤コンジュゲートが、トラスツズマブ−DM1又はトラスツズマブ−MMAEである、請求項99の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019514371A (ja) * | 2016-04-22 | 2019-06-06 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞成分をマトリックスに結合させるための方法 |
JP2020089383A (ja) * | 2013-03-15 | 2020-06-11 | エヌビーイー セラピューティクス アクチェン ゲゼルシャフト | 免疫リガンド/ペイロード複合体の生産方法 |
US11193163B2 (en) | 2018-07-30 | 2021-12-07 | Readcoor, Llc | Methods and systems for sample processing or analysis |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140122649A (ko) * | 2011-04-21 | 2014-10-20 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 신규 결합제-약물 콘주게이트 (ADCs) 및 그의 용도 |
CN102532298B (zh) * | 2012-03-01 | 2013-11-06 | 刘林林 | 与自身抗体特异性结合的abcc3抗原多肽及应用 |
US10087260B2 (en) * | 2013-11-19 | 2018-10-02 | Remegen, Ltd. | Anti-HER2 antibody and conjugate thereof |
KR101475032B1 (ko) * | 2014-06-20 | 2014-12-23 | 국립암센터 | Her2 저해제 내성 암을 진단하기 위한 마커, 이를 포함하는 진단키트 및 her2 저해제 내성 암을 진단하는 방법 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003531913A (ja) * | 2000-05-02 | 2003-10-28 | テリック,インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのビス−(n,n’−ビス−(2−ハロエチル)アミノ)ホスホルアミデート |
WO2004075842A2 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mrp3 genes and uses thereof |
WO2005061707A1 (ja) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 癌細胞のEg5阻害剤に対する感受性を判定する方法 |
WO2006074367A2 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of predicting and reducing risk of metastasis of breast cancer to lung |
US20070037228A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Joachim Moecks | Method for predicting the response to a treatment |
JP2007518404A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-07-12 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 新規な遺伝子破壊、これに関する組成物と方法 |
JP2007519632A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-07-19 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法 |
JP2008500969A (ja) * | 2004-04-06 | 2008-01-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Dr5抗体とその使用法 |
JP2008504007A (ja) * | 2003-12-19 | 2008-02-14 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 治療薬として有用な一価抗体断片 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687409A (en) | 1971-02-24 | 1972-08-29 | Gen Electric | Fastening support means |
US5406409A (en) | 1994-03-30 | 1995-04-11 | Hoya Corporation | Narrow linewidth BBO optical parametric oscillator utilizing extraordinary resonance |
ES2662581T3 (es) | 1999-06-25 | 2018-04-09 | Immunogen, Inc. | Métodos de tratamiento usando conjugados de anticuerpo anti-ErbB-maitansinoide |
CA2376596C (en) | 1999-06-25 | 2009-10-06 | Genentech, Inc. | Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US20040101834A1 (en) * | 2001-03-06 | 2004-05-27 | Yehuda Assaraf | Method of and kit for assessing responsiveness of cancer patients to antifolate chemotherapy |
US7115265B1 (en) * | 2001-05-14 | 2006-10-03 | Duke University | Four genetic tumor markers specific for human glioblastoma |
WO2003044215A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Oncomedx, Inc. | Methods for evaluating drug-resistance gene expression in the cancer patient |
RU2006114049A (ru) * | 2003-09-26 | 2007-11-20 | Форбз Меди-Тек Инк. (Ca) | Способ ингибирования экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости и ингибирования продукции белков, возникающих в результате экспрессии таких генов, таким образом усиливая эффективность химиотерапевтических агентов для лечения рака |
SI2295073T1 (sl) | 2003-11-17 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Protitelo proti CD22 za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora |
US20050282910A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-12-22 | Xun Hu | Methods of application of chemical compounds having therapeutic activities in treating cancers |
CN102973947A (zh) | 2004-06-01 | 2013-03-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
JP2006316040A (ja) * | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Herceptin(登録商標)補助療法 |
EP1945754B1 (en) * | 2005-10-31 | 2014-07-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003531913A (ja) * | 2000-05-02 | 2003-10-28 | テリック,インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのビス−(n,n’−ビス−(2−ハロエチル)アミノ)ホスホルアミデート |
WO2004075842A2 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mrp3 genes and uses thereof |
JP2007518404A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-07-12 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 新規な遺伝子破壊、これに関する組成物と方法 |
JP2008504007A (ja) * | 2003-12-19 | 2008-02-14 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 治療薬として有用な一価抗体断片 |
WO2005061707A1 (ja) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 癌細胞のEg5阻害剤に対する感受性を判定する方法 |
JP2007519632A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-07-19 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法 |
JP2008500969A (ja) * | 2004-04-06 | 2008-01-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Dr5抗体とその使用法 |
WO2006074367A2 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of predicting and reducing risk of metastasis of breast cancer to lung |
US20070037228A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Joachim Moecks | Method for predicting the response to a treatment |
WO2007019899A2 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for predicting the response to a treatment with a her dimerization inhibitor |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
LIU ET AL, MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 68, no. 2, JPN6013046883, 2005, pages 430 - 438, ISSN: 0002637004 * |
NAHTA ET AL, CANCER RESEARCH, vol. 64, JPN6013046885, 2004, pages 2343 - 2346, ISSN: 0002637006 * |
O'BRIEN ET AL, CANCER RESEARCH, vol. 68, no. 13, JPN6013046888, 1 July 2008 (2008-07-01), pages 5380 - 5389, ISSN: 0002637007 * |
野間 文次郎 他, 日本消化器病学会雑誌, vol. 第103巻 臨時増刊号, JPN6013046884, 2006, pages 984, ISSN: 0002637005 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020089383A (ja) * | 2013-03-15 | 2020-06-11 | エヌビーイー セラピューティクス アクチェン ゲゼルシャフト | 免疫リガンド/ペイロード複合体の生産方法 |
JP2019514371A (ja) * | 2016-04-22 | 2019-06-06 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞成分をマトリックスに結合させるための方法 |
US11021741B2 (en) | 2016-04-22 | 2021-06-01 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for attaching cellular constituents to a matrix |
JP7059199B2 (ja) | 2016-04-22 | 2022-04-25 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞成分をマトリックスに結合させるための方法 |
US11193163B2 (en) | 2018-07-30 | 2021-12-07 | Readcoor, Llc | Methods and systems for sample processing or analysis |
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