JP2011514900A - エナ活性ミネラルa活性水を有効成分として含有する肝損傷防止または肝機能改善用薬学組成物 - Google Patents
エナ活性ミネラルa活性水を有効成分として含有する肝損傷防止または肝機能改善用薬学組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明はエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を含有する肝機能改善用組成物に関し、より詳細には、有効成分として、イカ骨及び紅藻類破鎖粉末を原料としたアルカリ性エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を含有する抗酸化、抗老化または肝損傷の防止または肝機能改善用薬学組成物及び健康または健康補助食品であり、本発明による組成物は生体内の血清中のビタミンC減少を抑制して、老化防止、肝細胞の損傷、肝細胞自滅死及び壊死を抑制して肝損傷を防止し、肝機能を改善する效能で、老化による肝臓での肝細胞の損傷、自滅死及び壊死に最も重要な肝細胞を保護することによって根本的な問題を解決することができる。
Description
本発明はエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を含有する抗酸化、抗老化または肝機能改善用組成物に関し、より詳細には、有効成分としてエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を含有する、血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞の損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷防止または肝機能改善用薬学組成物及び健康または健康補助食品に関する。
高度の発展の中で生きて行く現代人は外部からの各種ストレスに露出されており、このようなストレスは誰も避けることができないもので、体の全般的な老化の進行に影響を与える。老化というのは、疾病ではない自然的な生命現象で阻むことができないが、長生きしようとする人間の基本的な欲望の表出によって老化の進行を緩む研究が活発に行っている。さらに、現代人が日々に過重されるストレスの中で生きていると言っても過言ではなく、健康(well−being)ブームととも生活の質を高めるための関心が高まるにつれて老化の進行を抑制する抗酸化機能物質の探索が注目を集めている。
SMP30(老化マーカータンパク質30)は、34kDaの老化マーカータンパク質としてラットの肝で初めて発見され、ラットの老化が進行されるにつれて、その発現量が顕著に減少されると報告されており、SMP30(老化マーカータンパク質30)の発現が減少される様相は雄の老化によるアンドロゲンホルモンの生成の減少とは無関係な様相を表すと公知されたことがある(Fujita T.,Biochem Biophys Res Commun.1999 Jan 8;254(1):1−4,Mori T et al.,Pathology International2004;54:167−1737)。
SMP30(老化マーカータンパク質30)は細胞の自滅死と壊死を防止して、生体の老化を防止する役割を果たすものと研究されており、その主な役割は下記の通りである。上記SMP30(老化マーカータンパク質30)は体内でビタミンCの合成に関与するグルコノラクトナーゼ(gluconolactonase)の役割を果たすことによって、体内ビタミンCの生合成に重要な役割を果たし、細胞の自滅死と壊死に重要な役割を果たすシグナリング分子(signaling molecule)であるカルシウムイオンの細胞の内外の恒常性を維持させることによって、細胞の自滅死と壊死を防止する。また、上記SMP30(老化マーカータンパク質30)は、その自体でも生体に有害な活性酸素とラジカルを取り除く抗酸化タンパク質として作用することで生体の老化、細胞の自滅死及び壊死を防止する。従って、SMP30タンパク質が欠乏する時ビタミンCの欠乏が現われるとともに、老化の進行はそうでない動物の場合より非常に早く進行されると知られている。
現代は、老人人口の増加とともに健康補助食品、各種ホルモン製剤、抗老化関連薬品、老人生活及び機能補助具などを含む長寿関連産業が急速に成長している。最近関心が集中されているプラセンタ注射は、皮膚美容、更年期障害、老化防止などに多様な効果、現代病の約90%は活性酸素が原因だと言うが、プラセンタエキスの活性酸素除去作用は、現代病の90%の効果があると言えることができ、プラセンタエキスの自律神経調節作用、内分泌調節作用、免疫復活作用がこの全ての疾病に対して正常に回復させる効果があると知られている。しかし、まだプラセンタエキスの多様な成分の効果に対する十分な研究が行われておらず、法的に強制規定ではないため、食品には薬品のように正確な成分と効果に対する説明が付いていない。抗老化治療に使用されるホルモンが実際このような効果を奏するか否かに対して根拠が確保されていない状態であるため推奨されていない。
本発明のエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は、韓国登録特許第10−0463825号でエナミネラルA活性水の製造方法及びこれを利用した骨粗鬆症の予防及び改善に有用な組成物を出願したことがあり、上記エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水が肝細胞の損傷、また血清中のビタミンC減少を抑制する作用で哺乳類の老化進行を抑制する天然素材で、生体老化を防止または抑制する効果に対しては全く知られてない。
本発明はエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を含有する、血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷防止または肝機能改善用薬学組成物及び健康または健康補助食品を提供する。
本発明は有効成分としてエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を含有する、血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷防止または肝機能改善用薬学組成物を提供する。
本発明によるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は、生体内の血清中のビタミンC減少を抑制して老化を防止し、肝細胞の自滅死及び壊死を防止することを特徴とする。
本発明によるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は、肝細胞の損傷、自滅死及び壊死を抑制して肝損傷の防止または肝機能を改善することを特徴とする。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、天然食用海藻類である海苔、テングサ、オゴノリ、ウミゾウメン、ウシケノリ、ムカデノリ、スギノリ、イギス及び紅藻緑末、イカ骨を主成分として精製し、天然ミネラルを普及するアルカリ水溶液を製造する。韓国登録特許第10−0463825号によって製造された物質をエナ活性ミネラルA活性水とし、下記の製造方法を参照する。
前記天然食用海藻類は紅藻類で、100%植物性食用海藻であって、葉緑素の他に紅藻素を含有して紅色、紫色を呈する植物群を称する。体は大概多細胞で、ひも状や葉状を有し、大部分が海産であって、海苔、テングサ、フノリなどが含まれる。さらに、イカ骨は烏賊骨とも称し、イカの中心部にある白色の骨を乾燥させて使用する。
本発明において、前記紅藻類とイカ骨を利用した無機質ミネラルの製造方法は、綺麗に洗浄して乾燥させ、1000〜2000℃で1時間加熱焼成することが好ましく、焼成を行なうことで細菌や不純物が完全に燃焼されて除去されると、無機質であるミネラルだけが残るようになるが、これを室温で完全に冷却させた後、粉砕機を利用して微細粉末化する。
次に、焼成されたイカ骨、焼成された紅藻類を用いて微細粉末化されたミネラルを水に溶解させる。前記焼成されたミネラルを溶解させた水をイオン溶液化するためには、80〜100℃で揚水機ポンプを使用して、10気圧以上の圧力による落差を利用して砕けるような方法で1時間以上続けて行うことが好ましい。揚水機のポンプ圧力は、最小10kg/cm2以上である時に効果的である。このようにしてイオン化されたイオン溶液は、沈殿させてから濾過するが、15時間〜35時間そのまま放置し、ミネラルスラッジが下に自然に沈殿すると、上澄液である清い液のみを沈殿フィルタを使って濾過させると、アルカリ性を呈するミネラル活性水が製造される。
本発明によるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水が体重の変化と生存率の変化の差、動物の骨格の変化と体の転換に及ぶ影響を確認した。具体的な例として、エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を、ビタミンCを供給した18週齢SMP30(老化マーカータンパク質30)欠損マウスとビタミンCを供給しない26週齢、46週齢SMP30(老化マーカータンパク質30)欠損マウスに0%、5%及び10%の濃度で飲料水を通じて18週間供給して、実験期間の中、肉眼で現われる変化、体重の変化と生存率を観察し、18週後に全ての個体を剖検した。
その結果、上記体重の変化と生存率の変化の差は、ビタミンCを供給したグループで試験物質であるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を投与したグループと投与しないグループとの間の体重の変化及び生存率の差を確認することができなかった。図1を参照する。
しかし、ビタミンCを供給しないグループでは、体重の変化及び生存率の変化の差は、エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水の濃度によって平均体重より有意に急激に減少するとともに、生存率も0%で、エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水の濃度による有意性のある差を確認した。図2乃至図4を参照する。
また、自然に発生することができる老化に係わる臨床症状をX−ray照射を通じて動物の骨格の変化と体の転換に及ぶ影響を確認した結果、ビタミンCを供給したマウスのグループ全体では壊血病性骨原障害(scorbutic osteogenic disorder)を確認することができなかったが、ビタミンCを供給しないグループ全体では壊血病性骨原(scorbuticosteogenic disorder)を確認した。図5を参照する。
本発明によるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水が生体内血清中のビタミンCの減少を抑制して老化を防止し、肝細胞の自滅死及び壊死の防止に対する効果を確認した。
まず、上記エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水が血清の中でビタミンCに及ぶ影響を確認した結果、ビタミンCを供給したグループでのみ血清の中でビタミンCを確認することができ、ビタミンCを供給しないグループでは血清の中にビタミンCを確認することができなかった。より具体的に、上記ビタミンCを供給したグループにおける血清の中、総ビタミンCの数値がエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を投与したグループで賦形剤対照群と比較して統計学的に有意に高い数値を確認した。また、還元型(Reduced)ビタミンC/酸化型(Oxidized)ビタミンCの割合を示すグラフで賦形剤対照群と比較して還元型(Reduced)ビタミンC/酸化型(Oxidized)ビタミンCの割合値が濃度依存的に増加することを観察した。これはエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水が生体内ビタミンCの合成、代謝、分解過程に影響を及ぼし、エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水の抗酸化機能によって生体内ビタミンCの酸化が抑制されて老化を防止することを表す結果で、図6及び図7を参照する。
上記エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は、肝細胞の損傷、自滅死及び壊死を抑制して肝損傷の防止または肝機能を改善することを特徴とする。より具体的な例として、雄SMP30欠損マウス週齢別の老化モデルでビタミンCを供給したグループ及びビタミンCを供給しないグループ別にエナ活性ミネラルA(ENA actimineralresource A)活性水の供給によるグループ間の18週の全試験期間にわたって行われる老化過程において現われる組職病理学的変化をマウスの肝を組職切片に作って細胞自滅死程度、細胞損傷程度、抗酸化タンパク質の発現程度の差を確認した。その結果、ビタミンCを供給したグループ全体では組職病理的異常所見が観察されておらず、グループの間の差も観察されなかった。またタネルアッセイ(Tunel assay)陽性細胞をほとんど確認することができなく、正常な肝細胞の細胞質に分布するグリコーゲンを同定が可能だった。しかし、ビタミンCを供給しないグループでは肥大された肝星細胞と肝細胞の空胞化が正常水準より多数観察され、タネルアッセイ(Tunelassay)陽性細胞を確認した。同時に、肝細胞の細胞質内のグリコーゲン分布程度がエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を供給したグループで有意に肝細胞の細胞質内のグリコーゲン分布が増加したことを観察した。これは、本発明によるエナ活性ミネラルA活性水が肝の老化による肝細胞の自滅死と損傷を制御し、肝細胞の機能を正常に維持させて肝細胞質のグリコーゲン分布が正常に維持され、濃度依存的に肝細胞の保護効果が顕著であることを確認した結果である。図8乃至図13を参考する。
本発明のエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は老化指標であるSOD(スーパーオキシドディスムターゼ)を抑制する。具体的な例として、代表的な抗酸化タンパク質であるCu、Zn−SODの発現に及ぶ影響を確認した結果、Cu、Zn−SODの発現がマウスの週齢が高いほど発現が増加することが観察され、46週齢グループの間でもエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水の5%濃度群が賦形剤対照群に比較して、Cu、Zn−SODが低く発現されることが観察され、濃度依存的にCu、Zn−SODの発現が減少されることが確認された。図15を参照する。
本発明による上記エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を有効成分として、薬学組成物の全体の中で0.001乃至15重量%であり、好ましくは上記有効成分が0.01乃至10重量%で含まれる。
このように製造された薬学組成物の一回投与量は年齢、病変の程度などの個人差や剤形、形態によって適切に調節されることができ、一般の成人に対する一日2回、1回当り0.01乃至1000mgの有効含量で使用し、本発明の薬学組成物はカプセル剤、錠剤、咬める錠剤、粉末制、乾燥シロップ、顆粒剤、チューイン錠剤、軟質カプセル制、丸剤、ドリンク剤及び舌下錠に製造されることができる。
本発明の薬学組成物は防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧の調節のための塩または緩衝剤などの薬剤学的補助剤及びその他治療的に有用な物質をさらに含有することができ、通常的な方法によって多様な経口または非経口投与形態に剤形化することができる。
経口投与用剤形としては、例えば錠剤、丸剤、硬質及び軟質カプセル制、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤などがあり、これら剤形は有効成分以外に稀釈剤、即ち、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及びグリシン、潤滑剤、即ち、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及びポリエチレングリコールを含有している。また、錠剤はケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリジンのような結合剤を含有することができ、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などの薬剤学的添加剤を含有することができる。錠剤は、通常混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造されることができる。また非経口投与用剤形の代表的なのは注射用剤形で、等張性水溶液または懸濁液が好ましい。
しかし、活性成分の実際投与量は症状の重症度、選択された投与経路、対象の年齢、性別、体重及び健康状態などの多くの関連因子に基づいて決めるものと理解すべきある。
本発明による薬学組成物として適合する投与量は、通常熟練された医者は、皮膚に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。本発明による薬物の1日投与量は、投与しようとする対象のびまん性進行程度、発病時期、年齢、健康状態、余病などの多様な要因によって異なるが、成人を基準にする時、一般的には、上記に言及された重量比に組合された組成物1乃至500mg/kg、好ましくは、30乃至200mg/kgを1日1乃至2回分割して投与することができ、上記投与量は、如何なる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
本発明による上記エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水及び食品学的に許容される食品補助添加剤を含有する健康機能食品を提供し、上記エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を有効成分として含有する錠剤、カプセル制、丸剤または液剤であり、本発明の健康食品の組成物はエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水を有効成分として、健康食品組成物の全体の中、0.001乃至10重量%に含有されるもので、食品剤形としては葡萄糖、クエン酸、液状オリゴ糖、コーン‐シロップ(corn syrup)、大豆レシチン、バター、植物性硬化類、脱脂牛乳、砂糖、マーガリン、食塩、澱粉、小麦粉、水飴、麦芽糖、重曹及びショ糖エステルなどの通常使われる成分を利用してドリンク剤、キャラメル、チョコレッド、ダイエットバー剤形または菓子類である健康食品に剤形化されることができる。
本発明によるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は、老化による体重減少、斃死、臨床症状、肝細胞の自滅死、肝細胞の損傷、また血清中のビタミンC減少を抑制する作用で、哺乳類の老化進行を抑制する天然素材で生体老化を防止または抑制する効果を奏する。
本発明によるエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は、老化による肝臓における肝細胞の損傷、自滅死及び壊死に最も重要な肝細胞を保護することによって根本的な問題を解決することができ、その他臓器には毒性を現わさない天然素材で、肝損傷の防止または肝機能の改善に顕著な効果を奏する。
「製造例1」エナ活性ミネラルA活性水の製造
綺麗に洗浄して乾燥させたコウイカ骨と紅藻類をそれぞれ粉碎して粉末に製造した後、1100℃で1時間加熱焼成する。上記焼成されたコウイカ骨と紅藻類を室温で完全に冷却させた後、粉砕機を利用して微細な粉末に製造した。前記紅藻類は、海苔、テングサ、オゴノリ、ウミゾウメン、ウシケノリ、ムカデノリ、スギノリ、イギス及び紅藻緑末を同一の量で混合して使用した。
綺麗に洗浄して乾燥させたコウイカ骨と紅藻類をそれぞれ粉碎して粉末に製造した後、1100℃で1時間加熱焼成する。上記焼成されたコウイカ骨と紅藻類を室温で完全に冷却させた後、粉砕機を利用して微細な粉末に製造した。前記紅藻類は、海苔、テングサ、オゴノリ、ウミゾウメン、ウシケノリ、ムカデノリ、スギノリ、イギス及び紅藻緑末を同一の量で混合して使用した。
水500lに焼成されたコウイカ骨の微細粉末を1.5kg、焼成された紅藻類の微細粉末を4kgを投入し、攪拌して溶解させた。この溶液を90℃で揚水機ポンプを利用して10気圧の圧力で落差を発生させ、粒子が砕けるような方法で2時間粉砕してイオン溶液を製造し、イオン溶液を24時間放置した後、反応器内の上層の清い液を沈殿フィルタを利用して濾過し、ミネラル活性水を製造した。
上記製造されたミネラル活性水をエナ活性ミネラルA活性水とし、ミネラルの成分を分析した結果を表1に示した。
上記表1から明らかなように、本発明によるイオン溶液はpHが12.85のアルカリ溶液であり、特に、カルシウム成分の含量が高く、人体に有益な多様な金属イオンを多量含んでいることが分かる。
[実施形態]
(1)試験係
1)種及び系統
特定病原体不在(SPF)雄18,26,46週齢SMP30ノックアウト(knock out)C57BL/6マウス
(1)試験係
1)種及び系統
特定病原体不在(SPF)雄18,26,46週齢SMP30ノックアウト(knock out)C57BL/6マウス
2)供給源
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology(35−2 Sakae−cho、Itabashi−ku、Tokyo、173−0015、Japan)から供給され、自体遺伝子検定を経った後交配して、自ら生産したマウスである。
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology(35−2 Sakae−cho、Itabashi−ku、Tokyo、173−0015、Japan)から供給され、自体遺伝子検定を経った後交配して、自ら生産したマウスである。
3)試験係の選択理由
本試験に使用されるマウスはSMP30欠損動物であって、正常なマウスより老化が早く進行されて、老化実験動物モデルとして豊かな試験基礎資料があり、試験結果の解釈にこれを利用することができる。
本試験に使用されるマウスはSMP30欠損動物であって、正常なマウスより老化が早く進行されて、老化実験動物モデルとして豊かな試験基礎資料があり、試験結果の解釈にこれを利用することができる。
4)検疫及び馴化
SMP30ノックアウト(knock out)マウスはTokyo Metropolitan Institute of GerontologyでSMP30 KO C57BL/6マウスを雄10匹、雌20匹を分譲して慶北大学獣医科大学病理学教室動物室で繁殖させた。繁殖を通じて生まれたF1マウスの中にPCRを利用したテール(tail)DNA遺伝型分析を通じて、SMP30ノックアウト(knock out)マウスのみ選別した。
SMP30ノックアウト(knock out)マウスはTokyo Metropolitan Institute of GerontologyでSMP30 KO C57BL/6マウスを雄10匹、雌20匹を分譲して慶北大学獣医科大学病理学教室動物室で繁殖させた。繁殖を通じて生まれたF1マウスの中にPCRを利用したテール(tail)DNA遺伝型分析を通じて、SMP30ノックアウト(knock out)マウスのみ選別した。
5)動物の遺伝型分析
動物の遺伝型分析はテール(tail)DNAを使用したPCR方法を通じて実施された。ゲノムDNAは、文献に知られているように、複合的方法によってマウスの尾から抽出した。マウスの尾を生検して、−80℃で最小15分間冷凍させた。その後、各サンプルごとに300μlの分解緩衝制(lysis buffer)(60mM Tris−HCl pH 8.0;500mM EDTA;10% SDS;0.2mg/ml ribonuclease A; 1mg/ml proteinase K)を添加した。サンプルの細胞溶解は56℃ CO2インキュベーターで5時間震動して反応させた。細胞の溶解後、それぞれのサンプルは常温で13000rpmで10分間遠心分離させて、サンプルの組職残骸を除去した。その後、上層液を分離した後、500μlのイソプロパノール(isopropanol)を添加して、ゲノムDNAを沈澱させ、70%エタノールで洗浄した。サンプルは10分間遠心分離させた。上層液を除去した後、
沈澱されたペレット(pellet)を常温で乾燥させた。ペレットは 50μlの5mM Tris−HClバッファー(pH8.5)に溶解させて、65℃で5分間放置させた。分光計(Beckman、Fullerton、USA)を利用してゲノムDNAを定量化した後、DNAを250ng/ulの濃度に稀釈させ、稀釈されたDNAに1μlのPCR 混合物を添加した。ノックアウト(knock out)の確認はプライマTA4(5′−CAAGTAACTCTAGGTATGGAC−3′)、TS3(5′−CTAGCCATGGTGGATGAAGAT−3′)、NEO(5′−TCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATT−3′)を使用した。
動物の遺伝型分析はテール(tail)DNAを使用したPCR方法を通じて実施された。ゲノムDNAは、文献に知られているように、複合的方法によってマウスの尾から抽出した。マウスの尾を生検して、−80℃で最小15分間冷凍させた。その後、各サンプルごとに300μlの分解緩衝制(lysis buffer)(60mM Tris−HCl pH 8.0;500mM EDTA;10% SDS;0.2mg/ml ribonuclease A; 1mg/ml proteinase K)を添加した。サンプルの細胞溶解は56℃ CO2インキュベーターで5時間震動して反応させた。細胞の溶解後、それぞれのサンプルは常温で13000rpmで10分間遠心分離させて、サンプルの組職残骸を除去した。その後、上層液を分離した後、500μlのイソプロパノール(isopropanol)を添加して、ゲノムDNAを沈澱させ、70%エタノールで洗浄した。サンプルは10分間遠心分離させた。上層液を除去した後、
沈澱されたペレット(pellet)を常温で乾燥させた。ペレットは 50μlの5mM Tris−HClバッファー(pH8.5)に溶解させて、65℃で5分間放置させた。分光計(Beckman、Fullerton、USA)を利用してゲノムDNAを定量化した後、DNAを250ng/ulの濃度に稀釈させ、稀釈されたDNAに1μlのPCR 混合物を添加した。ノックアウト(knock out)の確認はプライマTA4(5′−CAAGTAACTCTAGGTATGGAC−3′)、TS3(5′−CTAGCCATGGTGGATGAAGAT−3′)、NEO(5′−TCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATT−3′)を使用した。
(2)飼育環境
1)環境条件
本試験に使用したマウスの場合には、温度22±3℃、相対湿度50±10%、照明時間12時間(08:00点灯〜20:00消灯)として設定された自動温湿度調節装置が設置された慶北大学獣医科大学病理学教室の動物室で、馴化及び飼育された。飼育環境は全試験期間にわたって試験に影響を及ぼすと思われる変動は認められなかった。
1)環境条件
本試験に使用したマウスの場合には、温度22±3℃、相対湿度50±10%、照明時間12時間(08:00点灯〜20:00消灯)として設定された自動温湿度調節装置が設置された慶北大学獣医科大学病理学教室の動物室で、馴化及び飼育された。飼育環境は全試験期間にわたって試験に影響を及ぼすと思われる変動は認められなかった。
2)飼育箱、飼育密度及び飼育箱の識別
全試験期間の間ポリカーボネート製飼育箱(240W×390L×175Hmm)に5匹以下ずつ収容した。個体識別は油性マジックペンを利用した尾部表示法と飼育箱別個体識別カード表示法を利用した。
全試験期間の間ポリカーボネート製飼育箱(240W×390L×175Hmm)に5匹以下ずつ収容した。個体識別は油性マジックペンを利用した尾部表示法と飼育箱別個体識別カード表示法を利用した。
3)飼料及び水
イ)飼料の給与方法
飼料は実験動物用固形飼料(PMI Nutrition International、505 North 4th Street Richmond、In 47374、USA)を放射線照射(13.2kGy)滅菌して自由に攝取させた。
ロ)水の給与方法
水は上水道水を瓶を利用して自由に攝取させた。
イ)飼料の給与方法
飼料は実験動物用固形飼料(PMI Nutrition International、505 North 4th Street Richmond、In 47374、USA)を放射線照射(13.2kGy)滅菌して自由に攝取させた。
ロ)水の給与方法
水は上水道水を瓶を利用して自由に攝取させた。
(3)試験群の構成及び投与
実験Aと実験Bに構成されて実施され、実験Aは18週齢、雄、SMP30ノックアウト C57BL/6マウスが実験に使用され、対照群、実験群1、実験群2の三つのグループに8匹ずつ区分した。実験Bは26,46週齢、雄、SMP30ノックアウト(Knock−out)C57BL/6マウスが実験に使用され、各週齢別に、実験Aと同一に対照群、実験群1、実験群2の三つのグループで分けられて、26週齢は4匹ずつ三つのグループに区分し、46週齢は、6匹ずつ三つのグループに区分した。実験に使われたエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は上記製造例1で製造されたもので、エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水の原液を上水道水に各5%と10%に稀釈して、18週の実験の全試験期間にわたって自由に摂取するようにした。18週目に全ての実験動物の剖検を実施し、病理組職学的検査のために各動物ごとに血液と臓器サンプルを採取した。
実験Aと実験Bに構成されて実施され、実験Aは18週齢、雄、SMP30ノックアウト C57BL/6マウスが実験に使用され、対照群、実験群1、実験群2の三つのグループに8匹ずつ区分した。実験Bは26,46週齢、雄、SMP30ノックアウト(Knock−out)C57BL/6マウスが実験に使用され、各週齢別に、実験Aと同一に対照群、実験群1、実験群2の三つのグループで分けられて、26週齢は4匹ずつ三つのグループに区分し、46週齢は、6匹ずつ三つのグループに区分した。実験に使われたエナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水は上記製造例1で製造されたもので、エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水の原液を上水道水に各5%と10%に稀釈して、18週の実験の全試験期間にわたって自由に摂取するようにした。18週目に全ての実験動物の剖検を実施し、病理組職学的検査のために各動物ごとに血液と臓器サンプルを採取した。
(4)観察及び実験検査項目
1)試験物質が体重の変化に及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、週に一回体重を測定することによって体重の変化を観察した。その結果は下記の表1に示した。
1)試験物質が体重の変化に及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、週に一回体重を測定することによって体重の変化を観察した。その結果は下記の表1に示した。
2)試験物質が老化に係わる臨床症状に及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、自然に発生することができる老化に係わる臨床症状を観察するために、X−ray照射を通じて動物の骨格の変化と体の転換に試験物質が及ぶ影響を観察した。
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、自然に発生することができる老化に係わる臨床症状を観察するために、X−ray照射を通じて動物の骨格の変化と体の転換に試験物質が及ぶ影響を観察した。
3)試験物質が生存率に及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、全てのグループの間の生存率の変化と差を観察した。その結果は下記の表4に示した。
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、全てのグループの間の生存率の変化と差を観察した。その結果は下記の表4に示した。
4)試験物質が血清ビタミンCに及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、試験物質が血清のビタミンCのレベルに及ぶ影響を観察するために、血液試料を遠心分離(3000g、15分)を通じて血清を分離した後、血清100μlに3%メタリン酸(metaphosphoric acid)450μlを処理して遠心分離機で10,000gで10分間4℃で遠心分離した後、その上層液90μlと0.1%ジチオスレイトール(DTT)16.4μlを混合して、氷に30分程度放置した後、3%メタリン酸(metaphosphoricacid)957.6μlをさらに添加する。遠心分離機で10,000gで10分間4℃で遠心分離した後、その上層液900μlを取ってShodex−5SIL−4E column(4.6250mm;Showa Denko,Tokyo)を用いたhigh performance liquid chrmoatography(HPLC)法を通じて血中ビタミンCのレベルを測定した。
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって、試験物質が血清のビタミンCのレベルに及ぶ影響を観察するために、血液試料を遠心分離(3000g、15分)を通じて血清を分離した後、血清100μlに3%メタリン酸(metaphosphoric acid)450μlを処理して遠心分離機で10,000gで10分間4℃で遠心分離した後、その上層液90μlと0.1%ジチオスレイトール(DTT)16.4μlを混合して、氷に30分程度放置した後、3%メタリン酸(metaphosphoricacid)957.6μlをさらに添加する。遠心分離機で10,000gで10分間4℃で遠心分離した後、その上層液900μlを取ってShodex−5SIL−4E column(4.6250mm;Showa Denko,Tokyo)を用いたhigh performance liquid chrmoatography(HPLC)法を通じて血中ビタミンCのレベルを測定した。
5)試験物質が肝臓での老化による組職学的変化に及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって行われる老化過程に肝で現われる組職病理学的変化を観察するためにヘマトキシリン−エオシン(hematoxylin and eosin)染色、PAS(Periodic Acid Stain)染色、タネルアッセイ(Tunel assay)染色法、免疫組織化学法を実施した。上記染色法を実施して光学顕微鏡で観察して各染色法による陽性反応を現わす細胞を計算してグループの間の細胞自滅死程度、細胞損傷程度、抗酸化タンパク質の発現程度の差を観察した。全ての病理学的観察はダブルスクリーン(Double Screen)を実施した。その結果は下記表5に示した。
雄SMP30欠損マウス老化モデルで、18週の全試験期間にわたって行われる老化過程に肝で現われる組職病理学的変化を観察するためにヘマトキシリン−エオシン(hematoxylin and eosin)染色、PAS(Periodic Acid Stain)染色、タネルアッセイ(Tunel assay)染色法、免疫組織化学法を実施した。上記染色法を実施して光学顕微鏡で観察して各染色法による陽性反応を現わす細胞を計算してグループの間の細胞自滅死程度、細胞損傷程度、抗酸化タンパク質の発現程度の差を観察した。全ての病理学的観察はダブルスクリーン(Double Screen)を実施した。その結果は下記表5に示した。
6)試験物質が肝臓での抗酸化タンパク質の発現に及ぶ影響
雄SMP30欠損マウス老化モデルで18週の試験期間以後に代表的な抗酸化タンパク質である活性酸素除去酵素(スーパーオキシドディスムターゼ、Cu、Zn−SOD)の発現に及ぶ影響を観察するため−70℃に冷凍された肝組織を0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム(sodium orthovanadate、Na3Vo4)とプロテアーゼ阻害混合錠剤(プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット)(Roche、Mannheim、Germany)を溶解させたRIPAバッファーに均質化させた。上記均質化された肝臓サンプルを4000rpm、4℃で、10分間遠心分離して脂肪を除去して上層液を取った後、上層液を再び14、000rpm、4℃で、20分間遠心分離して上層液を取った。タンパク質定量分析(ブラッドフォード法)を利用してタンパク質の濃度を測定し、各タンパク質のサンプルを80ug/wellで、10%SDS− ポリアクリルアミドゲルに電気泳動した。特殊タンパク質検出検査(免疫ブロット)のために電気泳動されたゲル内のタンパク質をPVDFメンブレイン(Schleicher & Schuell、Dassel、Germany)に電子伝達させた。3%のウシ血清アルブミン(Bovine serum albumin)をトリス緩衝食塩水に溶解させたブロッキング溶液に1時間ブロッキングする過程の後にCu、Zn−SOD(1:100、Stressgen、Victoria、Canada)、β−チューブリン(1:1000Sigma、Missouri、USA)に反応させた。0.5% ツイン200が溶解されたTBS緩衝溶液に充分に洗浄し、一次抗体に対応する二次抗体(Secondary antibody)を1:1000乃至1:2000の割合で稀釈して室温で1時間反応させた。再びTBS緩衝溶液で充分に洗浄した後、特異的な反応を観察するために、Super Signal West Dura Extended Duration Substrate(PIERCE、IL、USA)と反応させ、メディカルX−rayフィルム(Kodak、Tokyo、Japan)に露出させた。
雄SMP30欠損マウス老化モデルで18週の試験期間以後に代表的な抗酸化タンパク質である活性酸素除去酵素(スーパーオキシドディスムターゼ、Cu、Zn−SOD)の発現に及ぶ影響を観察するため−70℃に冷凍された肝組織を0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム(sodium orthovanadate、Na3Vo4)とプロテアーゼ阻害混合錠剤(プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット)(Roche、Mannheim、Germany)を溶解させたRIPAバッファーに均質化させた。上記均質化された肝臓サンプルを4000rpm、4℃で、10分間遠心分離して脂肪を除去して上層液を取った後、上層液を再び14、000rpm、4℃で、20分間遠心分離して上層液を取った。タンパク質定量分析(ブラッドフォード法)を利用してタンパク質の濃度を測定し、各タンパク質のサンプルを80ug/wellで、10%SDS− ポリアクリルアミドゲルに電気泳動した。特殊タンパク質検出検査(免疫ブロット)のために電気泳動されたゲル内のタンパク質をPVDFメンブレイン(Schleicher & Schuell、Dassel、Germany)に電子伝達させた。3%のウシ血清アルブミン(Bovine serum albumin)をトリス緩衝食塩水に溶解させたブロッキング溶液に1時間ブロッキングする過程の後にCu、Zn−SOD(1:100、Stressgen、Victoria、Canada)、β−チューブリン(1:1000Sigma、Missouri、USA)に反応させた。0.5% ツイン200が溶解されたTBS緩衝溶液に充分に洗浄し、一次抗体に対応する二次抗体(Secondary antibody)を1:1000乃至1:2000の割合で稀釈して室温で1時間反応させた。再びTBS緩衝溶液で充分に洗浄した後、特異的な反応を観察するために、Super Signal West Dura Extended Duration Substrate(PIERCE、IL、USA)と反応させ、メディカルX−rayフィルム(Kodak、Tokyo、Japan)に露出させた。
(5)統計学的方法
得られた資料に対する統計分析は対応標本t検定(paired T−test)を利用して、互いに独立でない二つの集団の間の平均の差を分析した。T検定(T−test)は二つの集団の平均の差を二つの集団の分散で標準化させた値を統計的に検定することで、二つの集団の分散が同一である時と二つの集団の分散が同一でない時の二つの場合があり、このような分析は統計プログラムであるGraphPad InStat(version 3。05、GraphPad Software Inc。)を利用して実施した。検定の危険率は5%及び1%に決めた。
得られた資料に対する統計分析は対応標本t検定(paired T−test)を利用して、互いに独立でない二つの集団の間の平均の差を分析した。T検定(T−test)は二つの集団の平均の差を二つの集団の分散で標準化させた値を統計的に検定することで、二つの集団の分散が同一である時と二つの集団の分散が同一でない時の二つの場合があり、このような分析は統計プログラムであるGraphPad InStat(version 3。05、GraphPad Software Inc。)を利用して実施した。検定の危険率は5%及び1%に決めた。
[薬学組成物剤形例1]錠剤
エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水80mg、ガラクトオリゴ糖200mg、乳糖60mg及び麦芽糖140mgを混合し、流動床乾燥機を利用して顆粒化した後、ショ糖エステル(sugar ester)6mgを添加して打錠機で打錠した。内容物の最終重量は600mgとする。
エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水80mg、ガラクトオリゴ糖200mg、乳糖60mg及び麦芽糖140mgを混合し、流動床乾燥機を利用して顆粒化した後、ショ糖エステル(sugar ester)6mgを添加して打錠機で打錠した。内容物の最終重量は600mgとする。
[健康食品組成物剤形2]ドリンク剤
エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水80mg、葡萄糖10mg、クエン酸0.6g及び液状オリゴ糖25gを混合した後、精製水300mlを加えて各瓶に200mlずつなるように充填した。瓶に充填した後130℃で4乃至5秒間殺菌して飲料を製造した。
エナ活性ミネラルA(ENA actimineral resource A)活性水80mg、葡萄糖10mg、クエン酸0.6g及び液状オリゴ糖25gを混合した後、精製水300mlを加えて各瓶に200mlずつなるように充填した。瓶に充填した後130℃で4乃至5秒間殺菌して飲料を製造した。
Claims (5)
- イカ骨、海苔、テングサ、オゴノリ、ウミゾウメン、ウシケノリ、ムカデノリ、スギノリ、イギス及び紅藻緑末の中から選択される何れか一つ以上を破鎖粉末化して、1000乃至2000℃で加熱焼成し、これを冷却及び粉末化して、80乃至100℃の水に投入した後、揚水機ポンプを利用して、10気圧以上の圧力で落差を利用して砕けるような方法でイオン溶液化した後濾過して得られたアルカリ性水溶液;を有効成分として含有することを特徴とする血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞の損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷の防止または肝機能の改善用薬学組成物。
- 上記アルカリ性水溶液の含有量は薬学組成物の全体において0.001乃至15重量%であることを特徴とする請求項1に記載の血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞の損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷の防止または肝機能の改善用薬学組成物。
- 上記薬学組成物はカプセル剤、錠剤、チューイング錠、粉末制、乾燥シロップ、顆粒剤、チューイング錠、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤及び舌下錠から選択されることを特徴とする請求項2に記載の血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞の損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷の防止または肝機能の改善用薬学組成物。
- イカ骨、海苔、テングサ、オゴノリ、ウミゾウメン、ウシケノリ、ムカデノリ、スギノリ、イギス及び紅藻緑末の中から選択される何れか一つ以上を破鎖粉末化して、1000乃至2000℃で加熱焼成し、これを冷却及び粉末化して、80乃至100℃の水に投入した後、揚水機ポンプを利用して、10気圧以上の圧力で落差を利用して砕けるような方法でイオン溶液化した後濾過して得られたアルカリ性水溶液を有効成分として含有することを特徴とする血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞の損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷の防止または肝機能の改善用健康または健康補助食品。
- 上記健康または健康補助食品は、ドリンク剤、キャラメル、チョコレッド、ダイエットバー剤形または菓子類から選択されることを特徴とする請求項4に記載の血清ビタミンC減少抑制による抗老化、または肝細胞の損傷、自滅死または壊死抑制による肝損傷の防止または肝機能改善用健康または健康補助食品。
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