JP2011509935A - Ehrlichiachaffeensisにのためのワクチンおよび診断 - Google Patents
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Abstract
Description
長年の特許法慣習に従って、語「1つ(a)」および「1つ(an)」は、クレームを含めて、本明細書においてこの語が構成するものと一緒に用いるとき、「1つ以上」を示す。本発明の一部の実施形態は、本発明の1つ以上の要素、方法工程、および/または方法から成り得る、または本質的に成り得る。本明細書に記載する任意の方法または組成物を、本明細書に記載する任意の他の方法または組成物について実施することができると考えられる。
本発明は、Ehrlichia種タンパク質、それらをコードするポリヌクレオチドならびにそれらのフラグメントおよび関連分子に関連した組成物および方法に関する。本発明の特定の態様には、グリコシル化縦列反復配列上のエピトープへの初期抗体応答を惹起するE.canisおよびE.chaffeensisの特異的に発現されるおよび分泌される主要免疫反応性タンパク質オルソログがある。具体的には、特定の実施形態において、本発明は、Ehrlichia種からの1つ以上の糖タンパク質に関する。さらなる実施形態において、本発明は、VLPTタンパク質である、Ehrlichia種からの糖タンパク質に関する。追加の実施形態において、前記VLPTタンパク質は、E.chaffeensisからのものである。
本発明は、E.chaffeensis VLPTを含むポリペプチドまたはペプチドに関する。簡素のために、以下のセクションは、ポリペプチドおよびペプチドをはじめとする、本発明の任意のE.chaffeensis VLPTアミノ酸組成物について述べることにする。
本発明の一定の実施形態は、E.canis gp19核酸に関する。簡素のために、以下のセクションは、本発明の任意のE.canis gp19核酸組成物に付いて述べることにする。
A.核酸塩基
本明細書において用いる場合、「核酸塩基」は、複素環式塩基、例えば、少なくとも1つの天然に存在する核酸(すなわち、DNAおよびRNA)において見つけられる天然に存在する核酸塩基(すなわち、A、T、G、CもしくはU)、ならびにそのような核酸塩基の天然に存在するまたは天然に存在しない誘導体(単数または複数)および類似体などを指す。核酸塩基は、天然に存在する核酸塩基対合(例えば、AとT、GとC、およびAとUの間の水素結合)と置き換わり得る様式で、少なくとも1つの天然に存在する核酸塩基と1つ以上の水素結合を形成する(「アニールする」または「ハイブリダイズする」)ことが一般にできる。
B.ヌクレオシド
本明細書において用いる場合、「ヌクレオシド」は、核酸塩基リンカー部分に共有結合で連結された核酸塩基を含む個々の化学単位を指す。「核酸塩基リンカー部分」の非限定的な例は、デオキシリボース、リボース、アラビノース、または5炭素糖の誘導体もしくは類似体をはじめとする(しかしこれらに限定されない)、5個の炭素原子を含む糖(すなわち、「5炭素糖」)である。5炭素糖の誘導体または類似体の非限定的な例としては、2’−フルオロ−2’−デオキシリボース、または糖環内の酸素が炭素で置換されている炭素環式の糖が挙げられる。
C.ヌクレオチド
本明細書において用いる場合、「ヌクレオチド」は、「骨格部分」をさらに含むヌクレオシドを指す。骨格部分は、一般に、ヌクレオチドを、ヌクレオチドを含む別の分子に共有結合で連結する、またはヌクレオチドを別のヌクレオチドに共有結合で連結して核酸を形成する。天然に存在するヌクレオチドにおける「骨格部分」は、5炭素糖に共有結合で連結されているリン部分を概して含む。骨格部分の連結は、5炭素糖の3’または5’位のいずれかで生じる。しかし、特に、ヌクレオチドが天然に存在する5炭素糖またはリン部分の誘導体または変異体を含むとき、他のタイプの連結が当該技術分野において公知である。
D.核酸類似体
核酸は、天然に存在する核酸中に存在し得る、核酸塩基の誘導体もしくは類似体、核酸塩基リンカー部分および/または骨格部分、を含むことがある、またはからもっぱら成ることがある。本明細書において用いる場合、「誘導体」は、天然に存在する分子の化学的修飾もしくは改変形態を指し、一方、用語「ミミック」または「類似体」は、天然に存在する分子または部分に構造的に似ていることもあり、似ていないこともあるが、同様の機能を有する分子を指す。本明細書において用いる場合、「部分」は、より大きな化学または分子構造のより小さな化学または分子成分を一般に指す。核酸塩基、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体または誘導体は、当該技術分野において周知であり、記載されている(例えば、参照により本明細書に援用されている、Scheit,1980を参照のこと)。
E.ポリエーテルおよびペプチド核酸
一定の実施形態では、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体または類似体を含む核酸を、本発明の方法および組成物において使用することができると考えられる。非限定的な例は、参照により本明細書に援用されている、米国特許第5,908,845号に記載されている「ポリエーテル核酸」である。ポリエーテル核酸では、1つ以上の核酸塩基が、ポリエーテル骨格内のキラル炭素原子に連結している。
F.核酸の調製
核酸は、例えば化学合成、酵素的生産または生物学的生産などの、通常の当業者に公知の任意の技術によって作ることができる。合成核酸(例えば、合成オリゴヌクレオチド)の非限定的な例としては、EP 266,032(参照により本明細書に援用されている)に記載されているものなどの、ホスホトリエステル、ホスファイトもしくはホスホルアミド化学および固相技術を使用するインビトロ化学合成によって作られる核酸、またはFroehlerら,1986および米国特許番号5,705,629(それぞれ、参照により本明細書に援用されている)によって記載されているようなデオキシヌクレオシドH−ホスホン酸中間体経由で作られる核酸が挙げられる。本発明の方法において、1つ以上のオリゴヌクレオチドを使用することがある。様々な異なるオリゴヌクレオチド合成メカニズムが、例えば、米国特許第4,659,774号、同第4,816,571号、同第5,141,813号、同第5,264,566号、同第4,959,463号、同第5,428,148号、同第5,554,744号、同第5,574,146号、同第5,602,244号に開示されており、これらのそれぞれが参照により本明細書に援用されている。
ポリアクリルアミドゲル、塩化セシウム遠心分離勾配を用いて、または通常の当業者に公知の任意の他の手段(例えば、参照により本明細書に援用されている、Sambrookら,1989を参照のこと)によって、核酸を精製することができる。
一定の実施形態において、前記核酸は、核酸セグメントである。本明細書において用いる場合、用語「核酸セグメント」は、核酸のより小さなフラグメント、例えば非限定的な例として、ペプチドまたはポリペプチド配列の一部分のみをコードするものである。従って、「核酸セグメント」は、ペプチドまたはポリペプチドコーディング領域の2ヌクレオチドから完全長の、遺伝子配列の任意の部分を含むことができる。
nからn+y
この式中、nは、1からその配列の最後の数までの整数であり、yは、その核酸セグメントの長さマイナス1であり、この場合、n+yはその配列の最後の数を超えない。従って、10量体の場合、核酸セグメントは、塩基1から10、2から11、3から12...などに対応する。15量体の場合、核酸セグメントは、塩基1から15、2から16、3から17...などに対応する。20量体の場合、核セグメント(nucleic seguments)は、塩基1から20、2から21、3から22...などに対応する。一定の実施形態において、前記核酸セグメントは、プローブまたはプライマーであり得る。本明細書において用いる場合、「プローブ」は、検出方法または組成の中で用いられる核酸を一般に指す。本明細書において用いる場合、「プライマー」は、伸長もしくは増幅法または組成の中で用いられる核酸を指す。
本発明は、1つ以上の他の核酸に相補的である核酸も包含する。特定の実施形態において、例えば、核酸は、アンチセンスまたはsiRNAのために、例えば、ポリヌクレオチドの少なくとも部分的な発現を阻害するために、利用される。
本明細書において用いる場合、用語「相補的な」または「補体(単数もしくは複数)」は、すべてに満たない核酸塩基が、対応する核酸塩基と塩基対合しない場合であっても、別の核酸または2本鎖にハイブリダイズすることができる、連続核酸塩基または半連続核酸塩基(例えば、1つ以上の核酸塩基がその分子中に存在しない)の配列を含む核酸も指す。一定の実施形態において、「相補的」核酸は、核酸塩基の約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%から約100%、およびこれらから導出可能な任意の範囲が、ハイブリダイゼーション中に1本鎖または2本鎖核酸分子と塩基対合することができる配列を含む。一定の実施形態において、用語「相補的」は、通常の当業者によって理解されているであろうような、ストリンジェントな条件で別の核酸鎖または2本鎖にハイブリダイズすることができる核酸を指す。
本明細書において用いる場合、「ハイブリダイゼーション」、「ハイブリダイズする」または「ハイブリダイズすることができる」は、2本もしくは3本鎖分子、部分的2本もしくは3本鎖特性を有する分子を形成することを意味すると解釈される。本明細書において用いる場合の用語「アニールする」は、「ハイブリダイズする」と同義である。用語「ハイブリダイゼーション」、「ハイブリダイズする(一人称、二人称、三人称現在形)」または「ハイブリダイズすることができる」は、用語「ストリンジェントな条件(単数もしくは複数)」または「高ストリンジェンシー」および用語「低ストリンジェンシー」または「低ストリンジェントな条件(単数もしくは複数)」を包含する。
特定の実施形態において、本発明は、免疫反応性エールリヒアポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関し、ならびにその必要がある個体、例えばErhlichiaに感染している個体および/またはErhlichiaに感染しやすい個体、に前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、またはそのコードされた産物を送達することも含む。簡素のために、以下のセクションでは、本発明の任意のE.chaffeensis VLPT核酸組成物および/または核酸に基づく発現系について述べることにする。
用語「ベクター」は、核酸配列を、それを複製することができる細胞への導入のために、挿入することができる担体核酸分子を指すために用いる。核酸配列は、「外因性」であり得、これは、ベクターが導入されることとなる細胞にとって異物であること、または当該配列が、前記細胞内の配列だが、この配列が本来見つからないその宿主細胞の核酸内の位置にある配列と相同性であることを意味する。ベクターとしては、プラスミド、コスミド、ウイルス(バキュロウイルス、動物ウイルス、および植物ウイルス)、および人工染色体(例えば、YAC)が挙げられる。当業者には、標準的な組換え技術によってベクターを構築する素養が十分にあるであろう(例えば、Maniatisら,1988およびAusubelら,1994を参照のこと。両方とも参照により本明細書に援用されている)。
「プロモーター」は、核酸配列の一領域である制御配列であり、そこで転写の開始および速度が制御される。それは、核酸配列の特定の転写を開始させるために調節タンパク質および分子、例えばRNAポリメラーゼおよび他の転写因子、が結合する遺伝子要素を含有することもある。「機能するように配置された」、「機能するように連結された」、「制御下」、および「転写制御下」というフレーズは、プロモーターが、核酸配列の開始および/または発現を制御するためにその核酸配列に対して正しい機能を果たせる位置および/または配向にあることを意味する。
特定の開始シグナルが、コーディング配列の効率的な翻訳に必要とされることもある。これらのシグナルとしては、ATG開始コドンまたは隣接配列が挙げられる。ATG開始コドンをはじめとする外因性翻訳制御シグナルを与える必要がある場合がある。通常の当業者は、これを決定することおよび必要シグナルを容易に与えることができるであろう。所望のコーディング配列のリーディングフレームが、確実に挿入物全体を転写するために、開始コドンが「インフレーム」にあらねばならないことは、周知である。前記外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然のものである場合もあり、合成のものである場合もある。発現効率は、適切な転写エンハンサー要素を含めることによって向上させることができる。
ベクターは、マルチクローニング部位(MCS)を含む場合があり、このマルチクローニング部位は、多数の制限酵素部位を含有する核酸領域であり、それらの制限酵素部位のいずれかを標準的な組換え技術と併用してそのベクターを消化することができる(例えば、参照により本明細書に援用されている、Carbonelliら,1999、Levensonら,1998、およびCocea,1997を参照のこと)。「制限酵素消化」は、核酸分子内の特定の位置でのみ機能する酵素での核酸分子の酵素的分解開裂を指す。これらの制限酵素の多くが市販されている。そのような酵素の使用は、当業者に広く理解されている。多くの場合、MCS内で切断する制限酵素を使用してベクターを線形化またはフラグメント化して、外因性配列をそのベクターにライゲートすることができる。「ライゲーション」は、互いに連続していることもあり、していないこともある2つの核酸フラグメント間でのホスホジエステル結合の形成プロセスを指す。制限酵素およびライゲーション反応を含む技術は、組換え技術の技術分野における技術者には周知である。
大部分の転写真核性RNA分子は、一次転写産物からイントロンを除去するためにRNAスプライシングを受ける。真核生物ゲノム配列を含有するベクターは、タンパク質発現のために転写産物の正確なプロセッシングを確実なものにするために、ドナーおよび/またはアクセプタースプライシング部位を必要とし得る(例えば、参照により本明細書に援用されている、Chandlerら,1997を参照のこと)。
本発明のベクターまたは構築物は、一般に、少なくとも1つの終結シグナルを含むであろう。「終結シグナル」または「ターミネーター」は、RNAポリメラーゼによるRNA転写産物の特定の終結に関与するDNA配列から成る。従って、一定の実施形態では、RNA転写産物の生産を終わらせる終結シグナルが考えられる。望ましいメッセージレベルを達成するためにインビボでターミネーターが必要である。
発現、特に、真核細胞系発現では、概して、転写産物の正しいポリアデニル化を果たすためにポリアデニル化シグナルを含むであろう。ポリアデニル化シグナルの性質は、本発明の実施の成功に重要であるとは考えられず、いずれのそのような配列を利用してもよい。好ましい実施形態は、適便であり、様々なターゲット細胞においてよく機能することが知られている、SV40ポリアデニル化シグナルまたはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを含む。ポリアデニル化は、転写産物の安定性を増すことができ、または細胞質輸送を助長することができる。
宿主細胞においてベクターを増殖させるために、宿主細胞は、複製が開始される特異的核酸配列である1つ以上の複製起点部位(多くの場合、「ori」と呼ばれる)を含有することがある。あるいは、宿主細胞が酵母である場合には、自律複製配列(ARS)が利用されることがある。
本発明の一定の実施形態では、発現ベクターにマーカーを含めることによって、本発明の核酸構築物を含有する細胞をインビトロまたはインビボで同定することができる。そのようなマーカーは、同定可能な変化を細胞にもたらし、それによって、発現ベクターを含有する細胞を容易に同定できるであろう。一般に、選択可能マーカーは、選択が可能になる特性を付与するものである。陽性選択可能マーカーは、マーカーの存在によってその選択が可能になるものであり、一方、陰性選択可能マーカーは、その存在がその選択を妨げるものである。陽性選択可能マーカーの例は、薬物耐性マーカーである。
一定の実施形態において、宿主細胞を形質転換するためにプラスミドベクターの使用が考えられる。一般に、宿主細胞と適合性の種に由来するレプリコンおよび制御配列を含有するプラスミドベクターが、これらの宿主と一緒に使用される。前記ベクターは、複製部位、ならびに形質転換細胞において表現型選択を生じさせることができるマーキング配列を、通常、保有する。非限定的な例では、pBR322(E.coli種に由来するプラスミド)の誘導体を使用して、E.coliを形質転換させることが多い。pBR322は、アンピシリンおよびテトラサイクリン耐性のための遺伝子を含有し、従って、形質転換細胞を同定するための容易な手段を提供する。pBRプラスミド、または他の微生物プラスミドもしくはファージは、例えば、その微生物によるそれ自体のタンパク質の発現に用いることができるプロモーターも含有しなければならず、または含有するように修飾されなければならない。
一定のウイルスの、受容体媒介エンドサイトーシスにより細胞を感染させるもしくは細胞に進入する能力、および宿主細胞ゲノムに組み込まれ、ウイルス遺伝子を安定的且つ効率的に発現する能力が、それらを、細胞(例えば、哺乳動物細胞)への異種核酸の移入のための魅力的な候補にした。本発明の組成物は、1つ以上の組成物または他の成分、例えば免疫修飾物質もしくはアジュバントなど、をコードするウイルスベクターを含むことがある。本発明の核酸を送達するために使用することができるウイルスベクターの非限定的な例を下で説明する。
核酸の送達のための特定の方法は、アデノウイルス発現ベクターの使用を伴う。アデノウイルスベクターが、ゲノムDNAへの低い組み込み能力を有することは公知であるが、この特徴は、これらのベクターによってもたらされる高い遺伝子伝達効率によって相殺される。「アデノウイルス発現ベクター」は、(a)その構築物のパッケージングを支持するためにおよび(b)組織または細胞内でクローニングされた組織または細胞特異的構築物を最終的に発現するために十分なアデノウイルス配列を含有する構築物を含むものとする。アデノウイルスの遺伝子構成、36kb、線形、2本鎖DNAウイルス、の知識により、アデノウイルスDNAの大きな断片を7kbまでの異種配列で置換することができる(Grunhaus and Horwitz,1992)。
アデノウイルス支援トランスフェクションを用いて、核酸を細胞に導入することができる。アデノウイルス連結系を用いることによる、細胞系におけるトランスフェクション効率上昇が報告されている(Kelleher and Vos,1994;Cottenら,1992;Curiel,1994)。アデノ関連ウイルス(AAV)は、本発明の組成物において使用するために魅力的なベクター系である。それは、高い組み込み頻度を有し、および非分裂細胞を感染させることができるので、組織培養(Muzyczka,1992)またはインビトロでの例えば哺乳動物細胞への遺伝子の送達に有用なものになるからである。AAVは、感染力が広い宿主範囲を有する(Tratschinら,1984;Laughlinら,1986;Lebkowskiら,1988;McLaughlinら,1988)。rAAVベクターの生成および使用に関する詳細は、米国特許第5,139,941号および同第4,797,368号に記載されており、これらのそれぞれが参照により本明細書に援用されている。
c.レトロウイルスベクター
レトロウイルスは、それらの遺伝子を宿主ゲノムに組み込んで、大量の異種遺伝物質を輸送する、広いスペクトルの種および細胞タイプを感染させるならびに特別な細胞系にパッケージされるそれらの能力のため、送達ベクターとして有用である(Miller,1992)。
他のウイルスベクターを本発明におけるワクチン構築物として利用することができる。ワクシニアウイルス(Ridgeway,1988;Baichwal and Sugden,1986;Couparら,1988)、シンドビスウイルス、サイトメガロウイルスおよび単純疱疹ウイルスなどのウイルスに由来するベクターを利用することができる。それらは、様々な哺乳動物細胞に幾つかの魅力的な特徴をもたらす(Friedmann,1989;Ridgeway,1988;Baichwal and Sugden,1986;Couparら,1988;Horwichら,1990)。
特定の結合リガンドを発現するように遺伝子操作された感染性ウイルスの中に送達すべき核酸を収容することができる。このウイルス粒子は、例えば、ターゲット細胞のコグネイト受容体に特異的に結合し、その細胞に内容物を送達するであろう。レトロウイルスベクターの特異的ターゲッティングを可能にするように設計された新規アプローチが、ウイルスエンベロープへのラクトース残基の化学的付加によるレトロウイルスの化学的修飾に基づいて開発された。この修飾は、シアロ糖タンパク質受容体により肝細胞を特異的に感染させることができる。
本発明と共に使用するための細胞小器官、細胞、組織または生物の形質転換のための適するエールリヒア核酸送達方法は、本明細書に記載するような、または通常の当業者に公知であろうような、核酸(例えば、DNA)を細胞小器官、細胞、組織または生物に導入することができる実質的に任意の方法を含むと考えられる。そのような方法としては、DNAの直接送達、例えば、エクスビボトランスフェクションによるもの(Wilsonら,1989、Nabelら,1989)、マイクロイジェクション(Harlan and Weintraub,1985;参照により本明細書に援用されている米国特許第5,789,215号)を含めて、注射によるもの(米国特許第5,994,624号、同第5,981,274号、同第5,945,100号、同第5,780,448号、同第5,736,524号、同第5,702,932号、同第5,656,610号、同第5,589,466号および同第5,580,859号(それぞれが参照により本明細書に援用されている));エレクトロポレーションによるもの(米国特許第5,384,253号(参照により本明細書に援用されている);Tur−Kaspaら,1986;Potterら,1984);リン酸カルシウム沈殿法によるもの(Graham and Van Der Eb,1973;Chen and Okayama,1987;Rippeら,1990);DEAEデキストラン、その後、ポリエチレングリコールを使用することによるもの(Gopal,1985);ダイレクト・ソニック・ローディングによるもの(Fechheimerら,1987);リポソーム媒介トランスフェクションによるもの(Nicolau and Sene,1982;Fraleyら,1979;Nicolauら,1987;Wongら,1980;Kanedaら,1989;Katoら,1991)および受容体媒介トランスフェクションによるもの(Wu and Wu,1987;Wu and Wu,1988);マイクロプロジェクタイル・ボンバードメントによるもの(PCT出願番号WO 94/09699および95/06128;米国特許第5,610,042号、同第5,322,783号、同第5,563,055号、同第5,550,318号、同第5,538,877号および同第5,538,880号、ならびにそれぞれが参照により本明細書に援用されている);シリコンカーバイド線維との攪拌によるもの(Kaepplerら,1990;米国特許第5,302,523号および同第5,464,765号(それぞれが参照により本明細書に援用されている));アグロバクテリウム媒介形質転換によるもの(米国特許第5,591,616号および同第5,563,055号(それぞれが参照により本明細書に援用されている);プロトプラストのPEG媒介形質転換によるもの(Omirullehら,1993;米国特許第4,684,611号および同第4,952,500号(それぞれが参照により本明細書に援用されている);乾燥/阻害媒介DNA取り込みによるもの(Potrykusら,1985)、ならびにこのような方法の任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。これらなどの技術の適用により、細胞小器官(単数もしくは複数)、細胞(単数もしくは複数)、組織(単数もしくは複数)または生物(単数もしくは複数)を安定的にまたは一過的に形質転換させることができる。
a.エクスビボ形質転換
生物から除去した血管細胞および組織のエクスビボ設定でのトランスフェクション方法は、当業者に公知である。例えば、イヌ内皮細胞が、インビトロでのレトロウイルス遺伝子移入によって遺伝子改変され、イヌに移植された(Wilsonら,1989)。もう1つの例では、ユカタンミニブタ内皮細胞が、インビトロでレトロウイルスによりトランスフェクトされ、ダブルバルーン(double−ballonw)カテーテルを使用して動脈に移植された(Nabelら,1989)。それ故、細胞および組織を除去し、本発明の核酸を使用してエクスビボでトランスフェクトすることができると考えられる。特定の態様では、移植細胞および組織を生物に配置することができる。好ましい面では、移植細胞または組織において核酸を発現させる。
一定の実施形態では、核酸を細胞小器官、細胞、組織または生物に1回以上の注射(すなわち、針注入)により(例えば、例えば皮下的に、経皮的に、筋肉内に、静脈間に、腹腔内的になど)送達することができる。ワクチンの注射方法は、通常の当業者に周知である(例えば、食塩溶液を含む組成物の注射)。本発明のさらなる実施形態は、直接マイクロインジェクションによる核酸の導入を含む。直接マイクロインジェクションは、核酸構築物をアフリカツメガエル卵母細胞に導入するために使用された(Harland and Weintraub,1985)。使用される組成物の量は、使用される細胞小器官、細胞、組織または生物ばかりでなく抗原の性質によって変わり得る。
一定の実施形態では、核酸をエレクトロポレーションによって細胞小器官、細胞、組織または生物に導入する。エレクトロポレーションは、高圧電気放電への細胞およびDNAの懸濁液の曝露を伴う。この方法の幾つかの変形では、一定の細胞壁分解酵素、例えばペクチン分解酵素、を利用して、ターゲットレシピエント細胞を未処理細胞よりエレクトロポレーションによる形質転換を受けやすくする(参照により本明細書に援用されている、米国特許第5,384,253号を参照のこと)。あるいは、レシピエント細胞を、機械的傷害によって、形質転換をより受けやすくすることができる。
d.リン酸カルシウム
本発明の他の実施形態では、リン酸カルシウム沈殿法を用いて核酸を細胞に導入する。この技術を用いて、ヒトKB細胞がアデノウイルス5DNAでトランスフェクトされた(Graham and Van Der Eb,1973)。同様に、この仕方で、マウスL(A9)、マウスC127、CHO、CV 1、BHK、NIH3T3およびHeLa細胞が、ネオマイシンマーカー遺伝子でトランスフェクトされ(Chen and Okayama,1987)、ならびにラット肝細胞が、様々なマーカー遺伝子でトランスフェクトされた(Rippeら,1990)。
もう1つの実施形態では、DEAEデキストラン、続いてポリエチレングリコールを使用して、核酸を細胞に送達する。この方法で、レポータープラスミドが、マウス骨髄腫および赤白血病細胞に導入された(Gopal,1985)。
本発明の追加の実施形態は、ダイレクト・ソニック・ローディングによる核酸の導入を含む。ソニフィケーション・ローディングにより、LTK線維芽細胞が、チミジンキナーゼでトランスフェクトされた(Fechheimerら,1987)。
本発明のさらなる実施形態では、エールリヒア核酸を脂質複合体と共に含む、例えば、リポソームの中に含むことなどがある。リポソームは、リン脂質二重層の膜と内部の水性媒質とを特徴とする小胞構造である。多層リポソームは、水性媒質によって隔てられた多数の脂質を有する。それらは、リン脂質を過剰の水溶液に懸濁させると、自発的に形成する。脂質成分は、閉鎖構造形成前に自己再構成を経験し、脂質二重層間に水および溶解した溶質を閉じ込める(Ghosh and Bachhawat,1991)。Lipofectamine(Gibco BRL)またはSuperfect(Qaigen)と複合した核酸も考えられる。
尚、さらに、核酸は、受容体媒介送達ビヒクルによってターゲット細胞に送達することができる。これらは、ターゲット細胞で発生するであろう受容体媒介エンドサイトーシスによる高分子の選択的取り込みを利用する。様々な受容体の細胞タイプ特異的分布から考えて、この送達方法は、本発明に特異性というもう1つの地位を加える。
マイクロプロジェクタイル・ボンバードメント技術を用いて、核酸を少なくとも1つの、細胞小器官、細胞、組織または生物に導入することができる(米国特許第5,550,318号;米国特許第5,538,880号;米国特許第5,610,042号;およびPCT出願WO 94/09699;これらのそれぞれが参照により本明細書に援用されている)。この方法は、DNAをコーティングしたマイクロプロジェクタイルを、高速に加速して細胞膜を貫通させ、細胞を死滅させることなく細胞に進入させる能力に依存する(Kleinら,1987)。当該技術分野において公知の多種多様なマイクロプロジェクタイル・ボンバードメント技術があり、それらの多くを本発明に利用することができる。
本明細書において用いる場合、用語「細胞」、「細胞系」および「細胞培養物」は、交換可能に用いることができる。これらの用語のすべてが、任意のおよびすべての後続世代である、それらの後代も含む。すべての後代は、意図的または偶発的突然変異のため、同一でない場合があることは、理解される。異種核酸配列の発現に関連して、「宿主細胞」は、原核または真核細胞を指し、ならびにベクターを複製することができるおよび/またはベクターによってコードされた異種遺伝子を発現することができる任意の形質転換可能な生物を含む。宿主細胞は、ベクターのためのレシピエントとして用いることができ、用いられてきた。宿主細胞を「トランスフェクトする」または「形質転換する」ことができ、これは、外因性核酸を宿主細胞に移入または導入するプロセスを指す。形質転換細胞は、初代対象細胞およびその後代を含む。本明細書において用いる場合、用語「遺伝子操作された」および「組換え」細胞または宿主細胞は、例えばベクターなどの外因性核酸配列が導入された細胞を指すと解釈する。従って、組換え細胞は、組換え導入核酸を含有しない天然に存在する細胞とは区別することができる。
上で論じた組成物の少なくとも一部またはすべてを含む、非常に多数の発現系が存在する。核酸配列またはそれらのコグネイトポリペプチド、タンパク質およびペプチドを生産するために本発明と共に用いるために、原核生物および/または真核生物に基づく系を利用することができる。多くのそのような系を商業的におよび広範に入手することができる。
本発明に従ってポリヌクレオチドおよび/またはタンパク質の構造の修飾および/または変更を行っても同様のまたは改善された特性を有する分子を得ることができる場合、そのような生体機能的等価物も本発明に包含される。
前記生体機能的等価物は、異なる配列を含有するように遺伝子操作されていると同時に「野生型」または標準タンパク質をコードする能力も保持するポリヌクレオチドを含むことができる。これは、遺伝子コードの縮重、すなわち同じアミノ酸をコードする多数のコドンの存在によって果たすことができる。1つの例では、当業者は、制限酵素認識配列をポリヌクレオチドに、タンパク質をコードするそのポリヌクレオチドの能力を妨げずに、導入することを望むことができる。
多くの態様において、本発明は、適切なポリヌクレオチドの転写および翻訳による細胞内でのペプチドおよびポリペプチドの合成に基づく。これらのペプチドおよびポリペプチドは、20の「天然」アミノ酸、およびそれらの翻訳後修飾体を含むであろう。しかし、インビトロペプチド合成では、修飾および/または非通常アミノ酸を使用することができる。表1は、例示的であるが限定的でない、修飾および/または非通常アミノ酸を提供するものである。
上で論じた生体機能的等価物に加えて、本発明者らは、構造的に類似した化合物を本発明のペプチドまたはポリペプチドの重要な部分を模倣して調合することができるということも考えている。ペプチドミメティックと呼ぶことができる、そのような化合物は、本発明のペプチドと同じように使用することができ、従って、それらも機能的等価物である。
本発明の特定の実施形態では、免疫学的組成物を利用する。簡素のために、以下のセクションは、本明細書の他の箇所に単なる例示的実施形態として記載するものなどの、本発明の任意のE.chaffeensis VLPT免疫学的組成物について述べることにする。例えば、前記組成物は、例えば、E.chaffeensis VLPTポリペプチド、例えば配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14もしくは配列番号15の一部もしくはすべてを含むもの、VLPTポリヌクレオチド、例えば配列番号16の一部もしくはすべてを含むもの、本発明のポリペプチドもしくはペプチドに対する抗体、またはそれらの混合物、のすべてまたは一部を含むことがある。抗体を利用して抗原に結合することができ、それによって、例えば、その分子をその活性について少なくとも部分的無効にすることができる。他の実施形態では、抗原に対する抗体を、本発明の診断的態様において、例えば、サンプルからの抗原の存在を検出するために利用する。例示的サンプルは、E.canisもしくはE.chaffeensis感染症を有する疑いがある動物からのもの、E.canisもしくはE.chaffeensis感染症に罹患しやすい動物からのもの、またはE.canisもしくはE.chaffeensis感染症を有する動物からのものであり得る。例示的サンプルは、血液、血清、脳脊髄液、尿、糞便、頬の擦過標本、乳頭吸引液などから得ることができる。
本発明の一定の態様では、発現されたVLPTに対する1つ以上の抗体を生産することができる。これらの抗体は、本明細書に記載する様々な診断および/または治療用途において使用することができる。
モノクローナル抗体(MAb)の例示的産生方法は、一般に、ポリクローナル抗体を調製するためのものと同じ線に沿って開始する。簡単に言うと、ポリクローナル抗体は、本発明のLEEまたはCEE抗体で動物を免疫し、その免疫された動物から抗血清を回収することによって調製される。
本発明は、少なくとも1つの作用因子に連結して抗体コンジュゲートを形成する、一般にモノクローナルタイプの、VLPTタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドに対する抗体を提供する。診断または治療薬としての抗体分子の効力を増加させるために、少なくとも1つの所望の分子または部分と連結するまたは共有結合するまたは複合体を形成することは通常のことである。そのような分子または部分は、少なくとも1つのエフェクターまたはレポーター分子であり得るが、これらに限定されない。エフェクター分子は、所望の活性、例えば細胞傷害活性を有する分子を含む。抗体に連結されるエフェクター分子の非限定的な例としては、毒素、抗腫瘍薬、治療用酵素、放射性標識ヌクレオチド、抗ウイルス薬、キレート剤、サイトカイン、成長因子、およびオリゴ−またはポリ−ヌクレオチドが挙げられる。対照してみると、レポーター分子は、アッセイを用いて検出することができる任意の部分と定義される。抗体にコンジュゲートされたレポーター分子の非限定的な例としては、酵素、放射性標識、ハプテン、蛍光標識、リン光分子、化学発光分子、発色団、発行分子、フォトアフィニティー分子、着色粒子またはリガンド、例えばビオチンが挙げられる。
尚、さらなる実施形態において、本発明は、免疫反応性ポリペプチドなどの生体化合物を結合させる、精製する、除去する、定量するおよび/または別様に一般的に検出するための免疫検出法に関する。本発明に従って調製される抗体は、野生型および/または突然変異タンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチドを検出するために利用することができる。野生型および/または突然変異抗体の使用が考えられる。一部の免疫検出法としては、幾つか挙ると、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、イムノラジオメトリックアッセイ、フルオロイムノアッセイ、化学発光アッセイ、生物発光アッセイ、およびウエスタンブロットを挙げられる。様々な有用な免疫検出法の工程が、例えば、Doolittle MH and Ben−Zeev O,1999;Gulbis B and Galand P,1993;De Jager Rら,1993;およびNakamuraら,1987(それぞれが参照により本明細書に援用されている)などの科学文献に記載されている。
上記に詳述したように、イムノアッセイは、それらの最も単純なおよび/または直接的な意味で、結合アッセイである。一定の好ましいイムノアッセイは、当該技術分野において公知の様々なタイプの酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)および/またはラジオイムノアッセイ(RIA)である。組織切片を使用する免疫組織化学的検出も、特に有用である。しかし、検出がそのような技術に限定されないこと、および/またはウエスタンブロット法、ドットブロット法、FACS分析、および/またはこれらに類するものも用いることができることは、容易に理解されるであろう。
本発明の抗体は、免疫組織化学(IHC)による研究のために調製される新鮮凍結および/またはホルマリン固定、パラフィン包埋組織ブロック両方と併用して使用することができる。これらの粒状検体から組織ブロックを調製する方法は、様々な予後因子に関する以前のIHC研究での使用に成功しており、および/または当業者に周知である(Brownら,1990;Abbondanzoら,1990;Allredら,1990)。
本発明の抗体を電子顕微鏡検査と併用して、細胞内組織成分を同定することもできる。簡単に言うと、高電子密度の標識を抗体に直接または間接的にコンジュゲートする。本発明の高電子密度の標識の例は、フェリチンおよび金である。高電子密度の標識は、電子を吸着し、および電子顕微鏡によって可視化することができる。
尚、さらなる実施形態において、本発明は、上記に説明した免疫検出法と共に使用するための免疫検出キットに関する。一般に、抗体を使用して野生型および/または突然変異タンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチドを検出するので、好ましくは、抗体がキットに含まれるであろう。しかし、両方のそのような成分を含むキットを提供することができる。従って、前記免疫検出キットは、野生型および/もしくは突然変異タンパク質、ポリペプチドおよび/もしくはペプチドに結合する第一の抗体、ならびに/または場合によっては、免疫検出試薬、ならびに/またはさらに場合によっては、野生型および/もしくは突然変異タンパク質、ポリペプチドおよび/もしくはペプチドを、適する容器手段の中に、含むであろう。
本発明の新規組成物を使用して医薬組成物を調製することも考えられる。そのような場合、前記医薬組成物は、本発明の新規活性成分と医薬的に許容される担体とを含む。通常の当業者は、過度の実験を伴うことなく、本発明の活性成分の適切な投薬量および投与経路を容易に決定できるであろう。
本発明の特定の実施形態には、適切な容器内に保持されたキットがある。このキットは、個体について、診断、治療、および/またはEhrlichia、例えばEhrlichia chaffeensis、からの防御に適し得る。特定の実施形態において、前記キットは、適する容器の中にE.chaffeensis VLPT抗原をターゲットにする薬剤を含む。前記薬剤は、抗体、小分子、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、またはこれらの混合物であり得る。前記薬剤は、例えば滅菌形態、凍結乾燥形態または両方の形態などの、適する形態で前記キットに備えさせることができる。特定の実施形態において、前記キットは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号14、もしくは配列番号15;および/またはこれらの関連タンパク質のうちの1つ以上に対する抗体を含む。本明細書において特に提示しない他のE.chaffeensis VLPT−関連免疫原性−関連組成物(ポリペプチド、ペプチド、または抗体を含む)も含むことがある。
例示的材料および方法
Ehrlichiaeの培養および精製。E.canis(Jake株)およびE.chaffeensis(Arkansas株)を以前に記載されている(McBrideら,2001)ように増殖させた。Ehrlichiaeを、以前に記載されている(Rikihisaら,1992)ように、Sephacryl S−1000(ニュージャージー州、ピスカタウェイのAmersham Biosciences)でのサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。細菌を含有する画分を凍結し、抗原およびDNA源として利用した。
炭水化物検出。組換えタンパク質VLPTに関するグリカン検出を、ジゴキシゲニングリカン検出キット(イリノイ州、インディアナポリスのRoche)で以前に記載されている(McBrideら,2000)ように行った。
E.chaffeensis VLPTタンパク質の特性づけ
E.chaffeensis VLPTタンパク質組成物および特性。セリン(33残基;16.7%)、ロイシン(22;11.1%)、グルタマート(20;10.1%)およびアスパルタート(17;8.6%)は、全アミノ酸含有量の46.5%を占める、E.chaffeensis VLPTタンパク質における最も存在頻度の高いアミノ酸である(図1A)。さらに、VLPTタンパク質の反復配列領域において、これら4残基の存在は、さらに高頻度になり、それぞれ20%、12.5%、13.3%および10%の組成で、全反復配列領域アミノ酸含有量の55.8%を占める。ジスルフィド結合で会合している4つのシステイン残基が、タンパク質のカルボキシル末端ドメインに存在したが、このドメインでは、チロシン残基が優位を占めていた(19.7%)。強酸性残基グルタマートおよびアスパルタートの大きな比率のため、このVLPTタンパク質は、非常に酸性である(pI 3.8)。N末端領域(17アミノ酸)および最大ドメイン、TR領域(120アミノ酸)は、非常に酸性であり(それぞれ、pI 3.2および3.8)、カルボキシル末端ドメイン(61アミノ酸)は、最低の酸性(pI 4.7)である。
本発明の有意性
E.chaffeensis VLPT遺伝子の初期の説明は、分子診断学および疫学のためのこの遺伝子の用途に集中していた。それ故、VLPT遺伝子は、この遺伝子中に存在するTR単位の数の違いおよび配列変異に基づいて単離物を区別することに利用されることが多かった(Sumnerら,1999;Yabsleyら,2003)。以前の研究は、組換えVLPTがHME患者血清における抗体と反応することを立証したが、VLPTタンパク質の免疫学的性質は、十分に定義されなかった(Popovら,2000)。注目に値することとして、VLPTタンパク質は、E.chaffeensis天然全細胞溶解産物において最終的に同定されたことはいまだかつてなく、44kDa(予測サイズの2倍)というその報告分子量に対応する主要免疫反応性タンパク質は、いまだかつて同定されていない。それ故、VLPTの素性およびそれに対する宿主応答の程度は、依然として確定されていない。最近、初期抗体応答を惹起するE.canisにおける保存された強酸性主要免疫反応性19kDaタンパク質(gp19)の同定および特性づけが記載された(McBrideら,2003)。それも、ゲノムおよびタンパク質分析に基づいてE.chaffeensis VLPTタンパク質がgp19のオルソログであると結論づけていた。エールリヒア病理生物学におけるE.chaffeensis VLPTタンパク質の役割も不明であり、他の公知細菌タンパク質との関係がそれには無いことで、その潜在的機能に関する糸口が得られない。VLPTおよびE.canis gp19の注目すべき特徴は、チロシンが優位を占める相同カルボキシ末端ドメインであり、これは、それが機能的に重要な保存ドメインであることを示している。
本発明のワクチン
本発明の特定の態様において、本発明の免疫原性組成物は、サブユニットワクチンなどのワクチンとして適する。本発明の他の態様において、前記免疫原性組成物は、免疫防御性と呼ばれる。
本明細書において言及するすべての特許および出版物は、本発明が属する技術分野の技術者のレベルを示すものである。すべての特許および出版物は、それぞれの個々の出版物が、参照により援用されていると具体的に個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に援用されている。
Claims (44)
- 以下の1つ以上を含むポリペプチド組成物:
(a)配列番号3;配列番号4;配列番号5;配列番号8;配列番号9;配列番号10;および配列番号11から成る群より選択される1つ以上のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド;または
(b)(a)のポリペプチドと少なくとも95%同一である単離されたポリペプチド。 - 前記単離されたポリペプチドが、医薬的に許容される希釈剤に分散している、請求項1に記載のポリペプチド組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、配列番号3、配列番号4、および配列番号5から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、配列番号8;配列番号9;配列番号10;または配列番号11から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号8を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号9を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号10を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号11を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号3を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号4を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号5を含む、請求項1に記載の組成物。
- 配列番号3;配列番号4;配列番号5;配列番号8;配列番号9;配列番号10;および配列番号11から成る群より選択されるアミノ酸配列のうちの1つ以上と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号3と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号4と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号5と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号8と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号9と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号10と免疫反応する単離された抗体。
- アミノ酸配列配列番号11と免疫反応する単離された抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項12に記載の抗体。
- ポリクローナル抗体である、請求項12に記載の抗体。
- 個体における免疫応答を誘導する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の組成物を該個体に送達する工程を含む方法。
- 被験体におけるE.chaffeensis感染症を抑制する方法であって、有効量の請求項1に記載の組成物を被験体に送達する工程を含む方法。
- 個体におけるE.chaffeensis感染症を同定する方法であって、該個体からのサンプルを以下の1つについてアッセイする工程を含む方法:
(a)配列番号3;配列番号4;配列番号5;配列番号8;配列番号9;配列番号10;および配列番号11から成る群より選択される1つ以上のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド;または
(b)(a)のポリペプチドから成る群より選択されるアミノ酸配列と免疫反応する抗体。 - 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号3を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号4を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号5を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号8を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号9を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号10を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号11を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記サンプルが、配列番号17および配列番号19のアミノ酸配列を有するポリペプチドについてアッセイされる、請求項24に記載の方法。
- 前記アッセイが、(b)の抗体についてのELISAによるものである、請求項24に記載の方法。
- 前記個体からサンプルを得ることをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 請求項1に記載のポリペプチド組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 請求項1に記載の2つ以上のポリペプチド組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号8を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号9を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号10を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号11を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号3を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号4を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 前記(a)のポリペプチドが、アミノ酸配列配列番号5を含む、請求項1に記載の組成物を含む、適切な容器に収容された、キット。
- 請求項12に記載の1つ以上の抗体を含む、適切な容器に収容された、キット。
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