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Description
本発明のもう１つの態様は、単離されたＲｈｏＣ特異的Ｔ細胞クローンを含む医薬組成物、ならびに単離されたＲｈｏＣ特異的Ｔ細胞を含む組成物をその必要がある個体に投与することを含む転移癌の処置および／または予防方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
医薬品として使用するための、
ａ）配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体、または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメント、または該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸；と
ｂ）アジュバントと
を含むワクチン組成物。
（項目２）
前記免疫原的に活性なペプチドフラグメントが、多くて２個のアミノ酸が置換されている、前記配列番号１のＲｈｏＣまたは前記その機能的相同体の８から５０個の範囲、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の連続配列から成る、項目１に記載のワクチン組成物。
（項目３）
ＲｈｏＣを発現する転移癌に罹患している個体に投与したとき、多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体を発現する転移癌に対する免疫応答を惹起することができる、項目１に記載のワクチン組成物。
（項目４）
多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの１８から２５個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
（項目５）
多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの８から１０個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
（項目６）
多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
（項目７）
配列ＲＸＧＬＱＶＲＫＮＫを含み、ここで、Ｘは、アラニンおよびロイシンからなる群より選択され、長くとも６０アミノ酸長である、項目４から６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目８）
癌患者において細胞免疫応答を惹起することができる、項目４から７のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目９）
次の特徴：
（ｉ）ＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって決定したとき、癌患者のＰＢＬ集団において１０４ＰＢＬあたり少なくとも１の頻度でＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、お
よび／または
（ｉｉ）腫瘍組織においてエピトープペプチドと反応性であるＣＴＬをインサイチュで検出することができる、
（ｉｉｉ）ＲｈｏＣ特異的Ｔ細胞のインビトロでの成長を誘導することができる、
のうちの少なくとも１つを有する、ＭＨＣクラスＩ拘束ペプチドまたはＭＨＣクラスＩＩ拘束ペプチドである、項目４から８のいずれか１項に記載のペプチドフラグメント。
（項目１０）
ＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ａ分子によって拘束される、項目９に記載のペプチドフラグメント。
（項目１１）
ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−Ａ１１およびＨＬＡ−Ａ２４からなる群より選択されるＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ種によって拘束される、項目１０に記載のペプチドフラグメント。
（項目１２）
ＨＬＡ−Ａ３によって拘束される、項目１１に記載のペプチドフラグメント。
（項目１３）
ＨＬＡ−Ａ２によって拘束される、項目１１に記載のペプチドフラグメント。
（項目１４）
ＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ｂ分子によって拘束される、項目９に記載のペプチドフラグメント。
（項目１５）
ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ３５、ＨＬＡ−Ｂ４４、ＨＬＡ−Ｂ８、ＨＬＡ−Ｂ１５、ＨＬＡ−Ｂ２７およびＨＬＡ−Ｂ５１からなる群より選択されるＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ｂ種によって拘束される、項目１４に記載のペプチドフラグメント。
（項目１６）
ＭＨＣクラスＩＩ分子によって拘束される、項目９に記載のペプチドフラグメント。
（項目１７）
配列番号１のＲｈｏＣからの８から１０個または１８から２５個または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、項目４から１６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目１８）
配列番号１のＲｈｏＣの少なくとも１個のアミノ酸が、少なくとも置換、欠失または付加されている、配列番号１のＲｈｏＣからの８から１０個または１８から２５個または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、項目４から１６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目１９）
癌患者のＰＢＬ集団において１０ ４ ＰＢＬあたり少なくとも１０の頻度でＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、項目４から１８のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目２０）
配列番号１のＲｈｏＣまたは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体が発現される癌疾患を有する患者のＰＢＬ集団においてＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、項目４から１９のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目２１）
前記癌疾患が、転移癌である、項目２０に記載のペプチドフラグメント。
（項目２２）
前記ペプチドフラグメントが、少なくとも１個のアミノ酸だけ配列番号２のＲｈｏＡまたは配列番号３のＲｈｏＢの配列から異なる、８から６０個の範囲のアミノ酸の配列、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の配列の、配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２２）
前記ペプチドフラグメントが、少なくとも１個のアミノ酸だけ配列番号３のＲｈｏＢの配列から異なる、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２３）
前記ペプチドフラグメントが、配列番号１のＲｈｏＣの６０個の最もＣ末端側のアミノ酸または配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体から選択される配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２４）
前記ペプチドフラグメントが、多くて６０個のアミノ酸残基、例えば５０個のアミノ酸残基、例えば多くて４５個のアミノ酸残基、例えば多くて４０個のアミノ酸残基、例えば多くて３５個のアミノ酸残基、例えば多くて３０個のアミノ酸残基、例えば多くて２５個のアミノ酸残基、例えば１５から２０個のアミノ酸残基から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２５）
前記ペプチドフラグメントが、多くて２０個のアミノ酸残基、例えば多くて１９個のアミノ酸残基、例えば多くて１８個のアミノ酸残基、例えば多くて１７個のアミノ酸残基、例えば多くて１６個のアミノ酸残基、例えば多くて１５個のアミノ酸残基、例えば多くて１４個のアミノ酸残基、例えば多くて１３個のアミノ酸残基、例えば多くて１２個のアミノ酸残基、例えば多くて１１個のアミノ酸残基、例えば８から１０個のアミノ酸残基から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２６）
前記ペプチドフラグメントが、多くて１個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは８から２０個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２７）
前記ペプチドフラグメントが、多くて２個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは８から２０個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２８）
前記ペプチドフラグメントが、多くて３個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは８から２０個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２９）
項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３０）
前記ワクチンが、ワクチン接種した患者において癌細胞に対して細胞傷害効果を有するエフェクターＴ細胞の産生を惹起する、項目１から３および２２から２９のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３１）
被験者において腫瘍間質における抗原特異的Ｔ細胞の浸潤を誘導することができる、項目１から３および２２から３０のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３２）
被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、安定した疾患、部分応答または完全寛解を特徴とする、項目１から３および２２から３１のいずれかに記載のワ
クチン組成物。
（項目３３）
被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、最大の標的病変の最大直径の合計の減少を特徴とする、項目１から３および２２から３２のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３４）
被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、完全寛解である、項目１から３および２３から３３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３５）
ＲｈｏＣではないタンパク質またはペプチドフラグメントから選択される、免疫原性タンパク質またはペプチドフラグメントをさらに含む、項目１から３および２２から３４のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３６）
前記アジュバントが、細菌ＤＮＡ系アジュバント、油／界面活性剤系アジュバント、ウイルスｄｓＲＮＡ系アジュバントおよびイミダゾキニリン（ｉｍｉｄａｚｏｃｈｉｎｉｌｉｎｅｓ）からなる群より選択される、項目１から３および２２から３５のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３７）
前記アジュバントが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡアジュバントである、項目１から３および２２から３６のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３８）
前記アジュバントが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１またはＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ７２０である、項目３７に記載のワクチン組成物。
（項目３９）
前記アジュバントが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１である、項目３８に記載のワクチン組成物。
（項目４０）
前記アジュバントが、ＧＭ−ＣＳＦである、項目１から３および２２から３６のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４１）
免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該免疫原的に活性なペプチドフラグメントをコードする核酸を含む抗原提示細胞を含む、項目１から３および２２から４０のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４２）
前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、項目４１に記載のワクチン組成物。
（項目４３）
前記核酸が、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドをコードする、項目１に記載のワクチン組成物。
（項目４４）
前記核酸が、ベクター内に含まれる、項目１から４３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４５）
前記ベクターが、ウイルスベクターおよび細菌ベクターからなる群より選択される、項目４４に記載のワクチン組成物。
（項目４６）
前記ベクターが、Ｔ細胞刺激ポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、項目４４から４５のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４７）
項目１から３および２２から４６のいずれかに記載のワクチン組成物とさらなる抗癌剤とを含むパーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）。
（項目４８）
前記抗癌剤が、抗体である、項目４７に記載のパーツキット。
（項目４９）
前記抗癌剤が、サイトカインである、項目４７に記載のパーツキット。
（項目５０）
ＲｈｏＣと反応性であるＰＢＬ中のまたは腫瘍組織内のＴ細胞の癌患者における存在についてのエクスビボまたはインサイチュ診断のための組成物であって、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む組成物。
（項目５１）
ＲｈｏＣと反応性であるＰＢＬ中のまたは腫瘍組織内のＴ細胞の癌患者における存在についてのエクスビボまたはインサイチュ診断のための診断キットであって、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含むキット。
（項目５２）
項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントとクラスＩ ＨＬＡもしくはクラスＩＩ ＨＬＡ分子またはそのような分子のフラグメントとの複合体。
（項目５３）
単量体である、項目５３に記載の複合体。
（項目５４）
多量体である、項目５３に記載の複合体。
（項目５５）
腫瘍組織または血液サンプルと項目５３に記載の複合体とを接触させること、および該複合体の該組織または血液細胞への結合を検出することを含む、癌患者においてＲｈｏＣ反応性Ｔ細胞の存在を検出する方法。
（項目５６）
項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントに特異的に結合することができる分子。
（項目５７）
抗体またはそのフラグメントである、項目５７に記載の分子。
（項目５８）
Ｔ細胞受容体である、項目５８に記載の分子。
（項目５９）
項目５６または５８に記載の分子の結合を阻止することができる分子。
（項目６０）
転移癌疾患の処置方法であって、有効量の、項目１から３および２２から４６のいずれかに記載の組成物、項目５６に記載の分子、項目５９に記載の分子または項目４７から４９のいずれかに記載のパーツキットを前記疾患に罹患している患者に投与することを含む方法。
（項目６１）
処置される前記疾患が、ＲｈｏＣが発現される癌疾患である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
さらなる癌処置と併用される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置からなる群より選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
癌疾患の処置または予防用の医薬品の製造における、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは項目１から３および２２から４６のいずれかに記載のワクチン組成物の使用。
（項目６５）
処置される前記疾患が、ＲｈｏＣが発現される癌疾患である、項目６４に記載の使用。
（項目６６）
前記癌疾患が、転移癌である、項目６４から６５のいずれかに記載の使用。
（項目６７）
さらなる癌処置と併用される、項目６４から６６のいずれかに記載の使用。
（項目６８）
前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置からなる群より選択される、項目６７に記載の使用。
（項目６９）
免疫処置をモニターする方法であって、該方法は：
ｉ）個体からの血液サンプルを提供する工程；
ｉｉ）配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸を提供する工程；
ｉｉｉ）該血液サンプルが、該タンパク質またはペプチドを特異的に結合する抗体またはＴ細胞受容体を含むＴ細胞を含むかどうかを決定する工程；
ｉｖ）それによって、該タンパク質またはペプチドへの免疫応答が該個体において生じたかどうかを決定する工程、
を含む、免疫処置をモニターする方法。
（項目７０）
前記ペプチドフラグメントが、いずれかの項目に記載のペプチドフラグメントである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
転移癌の処置または予防において使用するための、配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸。
（項目７２）
転移癌の処置または予防において使用するための、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは項目１から３および２２から４６のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目７３）
項目５８に記載のＴ細胞受容体を含む単離されたＴ細胞。
（項目７４）
配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントと特異的に相互作用することができる単離されたＴ細胞。
（項目７５）
項目４から２１に記載のＲｈｏＣペプチドのいずれかと特異的に相互作用することができる、項目７４に記載のＴ細胞。
（項目７６）
ＣＤ８ Ｔ細胞である、項目７４から７５に記載のＴ細胞。
（項目７７）
ＣＤ４ Ｔ細胞である、項目７４から７５に記載のＴ細胞。
（項目７８）
項目５７に記載のＴ細胞受容体をコードする第１のヌクレオチド配列とＴ細胞における該第１のヌクレオチド配列の発現を指示する第２のヌクレオチド配列とを含む異種ＤＮＡ構築物を含む、項目７４から７７のいずれかに記載のＴ細胞。
（項目７９）
配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントの存在下でＴ細胞を増殖させることを含む、項目７８に記載のＴ細胞クローンの調製方法。
（項目８０）
項目４から２１に記載のＲｈｏＣペプチドのいずれかの存在下でＴ細胞を増殖させることを含む、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
項目７３から８０のいずれかに記載の単離されたＴ細胞クローンを含む医薬組成物。
（項目８２）
転移癌の治療において使用するためのものである、項目８１に記載の医薬組成物。
（項目８３）
項目７４に記載の単離されたＴ細胞を含む組成物をその必要がある個体に投与することを含む、転移癌の処置および／または予防方法。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
医薬品として使用するための、
ａ）配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体、または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメント、または該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸；と
ｂ）アジュバントと
を含むワクチン組成物。
（項目２）
前記免疫原的に活性なペプチドフラグメントが、多くて２個のアミノ酸が置換されている、前記配列番号１のＲｈｏＣまたは前記その機能的相同体の８から５０個の範囲、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の連続配列から成る、項目１に記載のワクチン組成物。
（項目３）
ＲｈｏＣを発現する転移癌に罹患している個体に投与したとき、多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体を発現する転移癌に対する免疫応答を惹起することができる、項目１に記載のワクチン組成物。
（項目４）
多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの１８から２５個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
（項目５）
多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの８から１０個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
（項目６）
多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
（項目７）
配列ＲＸＧＬＱＶＲＫＮＫを含み、ここで、Ｘは、アラニンおよびロイシンからなる群より選択され、長くとも６０アミノ酸長である、項目４から６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目８）
癌患者において細胞免疫応答を惹起することができる、項目４から７のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目９）
次の特徴：
（ｉ）ＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって決定したとき、癌患者のＰＢＬ集団において１０４ＰＢＬあたり少なくとも１の頻度でＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、お
よび／または
（ｉｉ）腫瘍組織においてエピトープペプチドと反応性であるＣＴＬをインサイチュで検出することができる、
（ｉｉｉ）ＲｈｏＣ特異的Ｔ細胞のインビトロでの成長を誘導することができる、
のうちの少なくとも１つを有する、ＭＨＣクラスＩ拘束ペプチドまたはＭＨＣクラスＩＩ拘束ペプチドである、項目４から８のいずれか１項に記載のペプチドフラグメント。
（項目１０）
ＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ａ分子によって拘束される、項目９に記載のペプチドフラグメント。
（項目１１）
ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−Ａ１１およびＨＬＡ−Ａ２４からなる群より選択されるＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ種によって拘束される、項目１０に記載のペプチドフラグメント。
（項目１２）
ＨＬＡ−Ａ３によって拘束される、項目１１に記載のペプチドフラグメント。
（項目１３）
ＨＬＡ−Ａ２によって拘束される、項目１１に記載のペプチドフラグメント。
（項目１４）
ＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ｂ分子によって拘束される、項目９に記載のペプチドフラグメント。
（項目１５）
ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ３５、ＨＬＡ−Ｂ４４、ＨＬＡ−Ｂ８、ＨＬＡ−Ｂ１５、ＨＬＡ−Ｂ２７およびＨＬＡ−Ｂ５１からなる群より選択されるＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ｂ種によって拘束される、項目１４に記載のペプチドフラグメント。
（項目１６）
ＭＨＣクラスＩＩ分子によって拘束される、項目９に記載のペプチドフラグメント。
（項目１７）
配列番号１のＲｈｏＣからの８から１０個または１８から２５個または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、項目４から１６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目１８）
配列番号１のＲｈｏＣの少なくとも１個のアミノ酸が、少なくとも置換、欠失または付加されている、配列番号１のＲｈｏＣからの８から１０個または１８から２５個または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、項目４から１６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目１９）
癌患者のＰＢＬ集団において１０ ４ ＰＢＬあたり少なくとも１０の頻度でＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、項目４から１８のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目２０）
配列番号１のＲｈｏＣまたは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体が発現される癌疾患を有する患者のＰＢＬ集団においてＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、項目４から１９のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
（項目２１）
前記癌疾患が、転移癌である、項目２０に記載のペプチドフラグメント。
（項目２２）
前記ペプチドフラグメントが、少なくとも１個のアミノ酸だけ配列番号２のＲｈｏＡまたは配列番号３のＲｈｏＢの配列から異なる、８から６０個の範囲のアミノ酸の配列、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の配列の、配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２２）
前記ペプチドフラグメントが、少なくとも１個のアミノ酸だけ配列番号３のＲｈｏＢの配列から異なる、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２３）
前記ペプチドフラグメントが、配列番号１のＲｈｏＣの６０個の最もＣ末端側のアミノ酸または配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体から選択される配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２４）
前記ペプチドフラグメントが、多くて６０個のアミノ酸残基、例えば５０個のアミノ酸残基、例えば多くて４５個のアミノ酸残基、例えば多くて４０個のアミノ酸残基、例えば多くて３５個のアミノ酸残基、例えば多くて３０個のアミノ酸残基、例えば多くて２５個のアミノ酸残基、例えば１５から２０個のアミノ酸残基から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２５）
前記ペプチドフラグメントが、多くて２０個のアミノ酸残基、例えば多くて１９個のアミノ酸残基、例えば多くて１８個のアミノ酸残基、例えば多くて１７個のアミノ酸残基、例えば多くて１６個のアミノ酸残基、例えば多くて１５個のアミノ酸残基、例えば多くて１４個のアミノ酸残基、例えば多くて１３個のアミノ酸残基、例えば多くて１２個のアミノ酸残基、例えば多くて１１個のアミノ酸残基、例えば８から１０個のアミノ酸残基から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２６）
前記ペプチドフラグメントが、多くて１個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは８から２０個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２７）
前記ペプチドフラグメントが、多くて２個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは８から２０個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２８）
前記ペプチドフラグメントが、多くて３個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、８から６０個の範囲のアミノ酸、好ましくは８から２０個の範囲のアミノ酸の配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目２９）
項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む、項目１から３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３０）
前記ワクチンが、ワクチン接種した患者において癌細胞に対して細胞傷害効果を有するエフェクターＴ細胞の産生を惹起する、項目１から３および２２から２９のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３１）
被験者において腫瘍間質における抗原特異的Ｔ細胞の浸潤を誘導することができる、項目１から３および２２から３０のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３２）
被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、安定した疾患、部分応答または完全寛解を特徴とする、項目１から３および２２から３１のいずれかに記載のワ
クチン組成物。
（項目３３）
被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、最大の標的病変の最大直径の合計の減少を特徴とする、項目１から３および２２から３２のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３４）
被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、完全寛解である、項目１から３および２３から３３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３５）
ＲｈｏＣではないタンパク質またはペプチドフラグメントから選択される、免疫原性タンパク質またはペプチドフラグメントをさらに含む、項目１から３および２２から３４のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３６）
前記アジュバントが、細菌ＤＮＡ系アジュバント、油／界面活性剤系アジュバント、ウイルスｄｓＲＮＡ系アジュバントおよびイミダゾキニリン（ｉｍｉｄａｚｏｃｈｉｎｉｌｉｎｅｓ）からなる群より選択される、項目１から３および２２から３５のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３７）
前記アジュバントが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡアジュバントである、項目１から３および２２から３６のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目３８）
前記アジュバントが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１またはＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ７２０である、項目３７に記載のワクチン組成物。
（項目３９）
前記アジュバントが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１である、項目３８に記載のワクチン組成物。
（項目４０）
前記アジュバントが、ＧＭ−ＣＳＦである、項目１から３および２２から３６のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４１）
免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該免疫原的に活性なペプチドフラグメントをコードする核酸を含む抗原提示細胞を含む、項目１から３および２２から４０のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４２）
前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、項目４１に記載のワクチン組成物。
（項目４３）
前記核酸が、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドをコードする、項目１に記載のワクチン組成物。
（項目４４）
前記核酸が、ベクター内に含まれる、項目１から４３のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４５）
前記ベクターが、ウイルスベクターおよび細菌ベクターからなる群より選択される、項目４４に記載のワクチン組成物。
（項目４６）
前記ベクターが、Ｔ細胞刺激ポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、項目４４から４５のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目４７）
項目１から３および２２から４６のいずれかに記載のワクチン組成物とさらなる抗癌剤とを含むパーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）。
（項目４８）
前記抗癌剤が、抗体である、項目４７に記載のパーツキット。
（項目４９）
前記抗癌剤が、サイトカインである、項目４７に記載のパーツキット。
（項目５０）
ＲｈｏＣと反応性であるＰＢＬ中のまたは腫瘍組織内のＴ細胞の癌患者における存在についてのエクスビボまたはインサイチュ診断のための組成物であって、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む組成物。
（項目５１）
ＲｈｏＣと反応性であるＰＢＬ中のまたは腫瘍組織内のＴ細胞の癌患者における存在についてのエクスビボまたはインサイチュ診断のための診断キットであって、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含むキット。
（項目５２）
項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントとクラスＩ ＨＬＡもしくはクラスＩＩ ＨＬＡ分子またはそのような分子のフラグメントとの複合体。
（項目５３）
単量体である、項目５３に記載の複合体。
（項目５４）
多量体である、項目５３に記載の複合体。
（項目５５）
腫瘍組織または血液サンプルと項目５３に記載の複合体とを接触させること、および該複合体の該組織または血液細胞への結合を検出することを含む、癌患者においてＲｈｏＣ反応性Ｔ細胞の存在を検出する方法。
（項目５６）
項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントに特異的に結合することができる分子。
（項目５７）
抗体またはそのフラグメントである、項目５７に記載の分子。
（項目５８）
Ｔ細胞受容体である、項目５８に記載の分子。
（項目５９）
項目５６または５８に記載の分子の結合を阻止することができる分子。
（項目６０）
転移癌疾患の処置方法であって、有効量の、項目１から３および２２から４６のいずれかに記載の組成物、項目５６に記載の分子、項目５９に記載の分子または項目４７から４９のいずれかに記載のパーツキットを前記疾患に罹患している患者に投与することを含む方法。
（項目６１）
処置される前記疾患が、ＲｈｏＣが発現される癌疾患である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
さらなる癌処置と併用される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置からなる群より選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
癌疾患の処置または予防用の医薬品の製造における、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは項目１から３および２２から４６のいずれかに記載のワクチン組成物の使用。
（項目６５）
処置される前記疾患が、ＲｈｏＣが発現される癌疾患である、項目６４に記載の使用。
（項目６６）
前記癌疾患が、転移癌である、項目６４から６５のいずれかに記載の使用。
（項目６７）
さらなる癌処置と併用される、項目６４から６６のいずれかに記載の使用。
（項目６８）
前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置からなる群より選択される、項目６７に記載の使用。
（項目６９）
免疫処置をモニターする方法であって、該方法は：
ｉ）個体からの血液サンプルを提供する工程；
ｉｉ）配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸を提供する工程；
ｉｉｉ）該血液サンプルが、該タンパク質またはペプチドを特異的に結合する抗体またはＴ細胞受容体を含むＴ細胞を含むかどうかを決定する工程；
ｉｖ）それによって、該タンパク質またはペプチドへの免疫応答が該個体において生じたかどうかを決定する工程、
を含む、免疫処置をモニターする方法。
（項目７０）
前記ペプチドフラグメントが、いずれかの項目に記載のペプチドフラグメントである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
転移癌の処置または予防において使用するための、配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸。
（項目７２）
転移癌の処置または予防において使用するための、項目４から２１のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは項目１から３および２２から４６のいずれかに記載のワクチン組成物。
（項目７３）
項目５８に記載のＴ細胞受容体を含む単離されたＴ細胞。
（項目７４）
配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントと特異的に相互作用することができる単離されたＴ細胞。
（項目７５）
項目４から２１に記載のＲｈｏＣペプチドのいずれかと特異的に相互作用することができる、項目７４に記載のＴ細胞。
（項目７６）
ＣＤ８ Ｔ細胞である、項目７４から７５に記載のＴ細胞。
（項目７７）
ＣＤ４ Ｔ細胞である、項目７４から７５に記載のＴ細胞。
（項目７８）
項目５７に記載のＴ細胞受容体をコードする第１のヌクレオチド配列とＴ細胞における該第１のヌクレオチド配列の発現を指示する第２のヌクレオチド配列とを含む異種ＤＮＡ構築物を含む、項目７４から７７のいずれかに記載のＴ細胞。
（項目７９）
配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントの存在下でＴ細胞を増殖させることを含む、項目７８に記載のＴ細胞クローンの調製方法。
（項目８０）
項目４から２１に記載のＲｈｏＣペプチドのいずれかの存在下でＴ細胞を増殖させることを含む、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
項目７３から８０のいずれかに記載の単離されたＴ細胞クローンを含む医薬組成物。
（項目８２）
転移癌の治療において使用するためのものである、項目８１に記載の医薬組成物。
（項目８３）
項目７４に記載の単離されたＴ細胞を含む組成物をその必要がある個体に投与することを含む、転移癌の処置および／または予防方法。
Claims (21)
- 医薬品として使用するための、
ａ）配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体、または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメント、または該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸；と
ｂ）アジュバントと
を含むワクチン組成物。 - ＲｈｏＣを発現する転移癌に罹患している個体に投与したとき、多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体を発現する転移癌に対する免疫応答を惹起することができる、請求項１に記載のワクチン組成物。
- 多くて２個のアミノ酸が置換されている配列番号１のＲｈｏＣまたはその機能的相同体からの８から１０個、１８から２５個、または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号１のＲｈｏＣのアミノ酸残基Ｉ４３、Ｑ１２３、Ｒ１４０、Ｓ１４１、Ｓ１５２、Ｌ１５７、Ｅ１６５、Ｇ１７８、Ｖ１８１、Ｋ１８３、Ｎ１８４、Ｒ１８６、Ｒ１８７、Ｒ１８８、Ｐ１９１またはＩ１９２のうちの少なくとも１個を含有するペプチドフラグメント。
- 次の特徴：
（ｉ）ＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって決定したとき、癌患者のＰＢＬ集団において１０ ４ ＰＢＬあたり少なくとも１の頻度でＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、お
よび／または
（ｉｉ）腫瘍組織においてエピトープペプチドと反応性であるＣＴＬをインサイチュで検出することができる、および／または
（ｉｉｉ）ＲｈｏＣ特異的Ｔ細胞のインビトロでの成長を誘導することができる、
のうちの少なくとも１つを有する、ＭＨＣクラスＩ拘束ペプチドまたはＭＨＣクラスＩＩ拘束ペプチドである、請求項３に記載のペプチドフラグメント。 - 配列番号１のＲｈｏＣからの８から１０個または１８から２５個または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、請求項３および４のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 配列番号１のＲｈｏＣの少なくとも１個のアミノ酸が、少なくとも置換、欠失または付加されている、配列番号１のＲｈｏＣからの８から１０個または１８から２５個または２６から６０個の連続するアミノ酸から成る、請求項３および４のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 配列番号１のＲｈｏＣまたは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体が発現される癌疾患を有する患者のＰＢＬ集団においてＩＮＦ−γ産生細胞を惹起することができる、請求項３から６のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 前記ペプチドフラグメントが、少なくとも１個のアミノ酸だけ配列番号２のＲｈｏＡまたは配列番号３のＲｈｏＢの配列から異なる、８から６０個の範囲のアミノ酸の配列、好ましくは９から２５個の範囲のアミノ酸の配列の、配列番号１のＲｈｏＣの連続配列から成る、請求項１および２のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、配列番号１のＲｈｏＣの６０個の最もＣ末端側のアミノ酸または配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体から選択される配列から成る、請求項１および２のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 請求項３から７のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む、請求項１および２のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントと特異的に相互作用することができる単離されたＴ細胞。
- 請求項３から７に記載のＲｈｏＣペプチドのいずれかと特異的に相互作用することができる、請求項１１に記載のＴ細胞。
- ＣＤ８ Ｔ細胞である、請求項１１および１２のいずれか１項に記載のＴ細胞。
- ＣＤ４ Ｔ細胞である、請求項１１および１２のいずれか１項に記載のＴ細胞。
- 有効成分として、請求項３から７のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは請求項１、２および８から１０のいずれかに記載のワクチン組成物または請求項１１から１４のいずれか１項に記載のＴ細胞を含む、癌を処置するための医薬組成物。
- 処置される前記癌が、ＲｈｏＣが発現される癌疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 癌疾患の処置または予防用の医薬品の製造における、請求項３から７のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは請求項１、２および８から１０のいずれかに記載のワクチン組成物または請求項１１から１４のいずれか１項に記載のＴ細胞の使用。
- 配列番号１のＲｈｏＣもしくは配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有するその機能的相同体または該ＲｈｏＣもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該ＲｈｏＣもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸を含む、転移癌を処置または予防するための組成物。
- 請求項３から７のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは請求項１、２および８から１０のいずれかに記載のワクチン組成物または請求項１１から１４のいずれか１項に記載のＴ細胞を含む、転移癌を処置または予防するための組成物。
- 請求項１１から１４のいずれかに記載のＴ細胞を含む医薬組成物。
- 転移癌の治療において使用するためのものである、請求項２０に記載の医薬組成物。
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