KR101810840B1 - 암의 예방 및 치료용 msi-특이적 프레임쉬프트 펩티드(fsp) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미세부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)를 특징으로 하는 암의 예방 및 치료를 위한 백신을 제공한다. 상기 백신은 암세포에 대해 체액성 세포 반응을 발생시키는 MSI-특이적 프레임쉬프트 펩티드(FSP) 또는 상기 FSP를 코딩하는 핵산을 함유한다. 특히 본 발명에 따른 백신은 대장암, 자궁내막암, 위암 또는 소장암의 예방/치료에 유용하다.
Description
본 발명은 미세부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)를 특징으로 하는 암의 예방 및 치료를 위한 백신을 제공한다. 상기 백신은 암세포에 대해 체액성 세포 반응을 발생시키는 MSI-특이적 프레임쉬프트 펩티드(FSP) 또는 상기 FSP를 코딩하는 핵산을 함유한다.
사람의 암은 DNA 오류 복구 시스템의 손상으로 인한 염색체 불안정성과 미세부수체 불안정성(MSI)이라는 두 가지 주요한 경로의 게놈 불안정성을 통해 전개된다. MSI는 DNA 오류 복구 시스템의 결함을 나타내는 대장암과 여러 대장 외 암의 15% 이내에서 나타나는데, 이러한 암에는 자궁내막암, 위암, 소장암 및 다른 기관의 암이 포함된다. MSI 종양은 산발적으로 또는 유전성 종양 증후군, 유전성 비용종증 대장암(HNPCC) 또는 린치 증후군이라는 맥락에서 전개된다.
MSI 대장암은 유전자 코딩 영역에서 미세부수체가 돌연변이에 의해 영향을 받을 때, 번역의 해독틀의 변화를 이끄는 오류 복구 결함의 직접적인 결과로서 MSI 종양이 전개되는 동안 수많은 프레임쉬프트 펩티드(FSP)의 생성을 일으키는 고면역원성을 특징으로 한다(도 1).
예측가능한 MSI-특이적 FSP 항원이 풍부하다는 것과 이것이 악성변환 과정의 직접적인 결과라는 사실은 FSP를 면역요법을 위한 매우 유망한 타겟으로 만든다. 인간의 면역 체계는 종양세포를 근절하기 위한 잠재적인 원천이고, 이러한 면역체계의 구성요소가 적절하게 자극되어 종양 세포를 인지하고 제거한다면 효과적인 치료가 전개될 수 있다고 믿어진다. 따라서 인체의 면역체계를 직접적 또는 간접적으로 활성화시켜 암을 감소시키거나 근절시킬 수 있는 조성이나 방법을 포함하는 면역치료법은 통상적인 암 치료법의 하나로서 다년간 연구되어 왔다.
종양의 성장과 전이는 숙주면역감시를 피할 수 있는 가능성에 크게 의존한다는 사실은 일반적으로 인정되고 있다. 대부분의 종양 발현 항원은 숙주면역시스템에 의해 가변적인 양으로 인지될 수 있지만, 많은 경우 면역 반응은 부적합하다. 이펙터 T-세포의 강한 활성을 끌어내는데 실패하는 원인으로는 종양 항원의 면역원성이 부족하거나 종양 세포에 의한 보조자극분자(co-stimulatory molecules)의 부적절한 발현 또는 미발현을 들 수 있다. 대부분 T-세포에 대해서, IL-2의 생성과 증식은 TCR 작업와 동시에 보조자극신호를 필요로 하며, 그렇지 않으면 T-세포는 클론무반응으로 알려진 기능적으로 무반응인 상태로 들어갈 수 있다.
상기 치료법이 오랜 시간 동안 연구되었지만 종양 항원에 대한 면역반응을 증가시킬 수 있는 전략을 향상시킬 필요성은 여전히 남아있다. 더욱이 종양 면역요법으로서 면역체계를 자극할 수 있는 안전하고 효과적인 조성물에 대한 기술의 필요성도 있다.
본 발명에 따르면, 종양 면역요법으로서 면역체계의 안전하고 효과적인 자극법이 청구항에 기재된 내용에 의해 수행될 수 있다. 인비트로(In vitro) 실험 데이터는 FSP가 고면역원성이며, 인비트로 실험에서 FSP-특이적 T 세포 반응을 현저하게 이끌어낼 수 있다는 것을 보여준다 (Linnebacher 등, 2001, Ripberger 등, 2003, Schwitalle 등, 2004). 또한 MSI 결장암을 가진 환자로부터 채취한 말초혈액을 검사한 연구 결과에는 FSP-특이적 T 세포 반응의 고주파수가 나타나있다 (Schwitalle 등, 2008). 종양과 말초혈액에서의 수많은 FSP-특이적 T 세포에도 불구하고, 이들 환자들은 자가면역 신호를 보여주지 않았는데, 이는 FSP 백신화라는 접근 방식이 자가면역적인 측면에서 부작용을 갖지 않을 것이라는 예상을 제시한다.
유전성 비용종증 대장암(HNPCC)를 만들어 내는 DNA 오류 복구 유전자에서의 생식세포 돌연변이를 수반하는 개개인의 면역학적 분석 결과는 임상적으로 검출가능한 종양이 없을 때 조차, FSP에 대한 세포 면역 반응을 보여준다는 사실이 발견되었다. 이것은 FSP-특이적 면역반응이 HNPCC 환자들을 보호할 수 있다는 것을 제시하는데, FSP 백신접종이 유전된 종양 조건에서 초기의 특정한 예방적 접근 방식으로서 예방조치에도 이용될 수 있다는 것을 제안한다.
정리하면,
(a) 프레임쉬프트 펩티드(FSP)는 MSI-특이적이며, MSI 종양 발병에 직접적으로 기인한다.
(b) 임상적으로 관련된 부작용이 예상되지 않는다.
(c) FSPs의 조합은 MSI를 갖는 모든 종양을 타겟으로 할 수 있다고 예상된다.
(d) FSP 백신접종은 결장암과 자궁내막, 위, 소장 및 다른 기관의 종양의 15% 치료를 위해 고안되었다.
(e) 분자종양분석은 FSP 백신접종(목적 치료)으로 혜택을 받을 수 있는 환자를 확인할 수 있다.
(f) FSP 백신접종은 고위험성 그룹의 예방적 백신접종으로 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 예를 들어, TAF1B(Acc.No. L39061), HT001(Acc.No. AF113539), AIM2(Acc.No. AF024714) 또는 TGFBR2(Acc.No. NM_003242)에서 유래된 MSI 종양 특이적 프레임쉬프트 펩티드(FSP) 또는 상기 FSP가 MSI를 보여주는 종양에 대해 면역반응을 끌어낼 수 있을 경우 상기 FSP를 코딩하는 핵산을 포함하는 백신을 제공한다.
바람직한 구현예로서, 본 발명에 따른 백신은 하기를 포함한다:
(a) 하기 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 FSP
NTQIKALNRGLKKKTILKKAGIGMCVKVSSIFFINKQKP (TAFlB(-l));
EIFLPKGRSNSKKKGRRNRIPAVLRTEGEPLHTPSVGMRETTGLGC (HT001(-1));
HSTIKVIKAKKKHREVKRTNSSQLV (AIM2(-1));
또는
ASPKCIMKEKKSLVRLSSCVPVALMSAMTTSSSQKNITPAILTCC (TGFBR2 (-1)); 또는
(b) (a)의 FSP의 기능적 등가물; 또는
(c) (a) 및/또는 (b)의 FSPs의 조합.
본 명세서에 사용된 "기능적 등가물(functional equivalent)"라는 용어는 예를 들어, 암에 대한 면역반응을 여전히 이끌어 낼 수 있는 즉 효과적인 백신으로 여전히 유용한 FSP의 단면 또는 변이체를 말한다. 면역반응은 하기 분류 중 적어도 어느 하나를 충족하는 조건으로 정의될 수 있다: 1. 독성분석 또는 IFN-감마 분비 또는 퍼포린 발현 또는 그랜자임 B 발현 또는 CD8-양성 T 세포에 의해 생성될 수 있는 다른 사이토카인에 의해 검출가능한 것으로서, ELISpot 또는 세포내 사이토카인 염색 또는 사이토카인 ELISA 또는 동등한 방법에 의해 상기 백그라운드로서 측정가능한 CD8-양성 T 세포의 유도. 2. ELISpot 또는 세포내 사이토카인 염색 또는 사이토카인 ELISA 또는 동등한 방법에 의해 상기 백그라운드로서 측정가능한 사이토카인 분비에 의해 검출가능한 것으로서의 CD4-양성 T 세포의 유도. 싸이토카인은 IFN-알파, IFN-감마, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, TNF-알파, TGF-베타 또는 CD4-양성 T 세포에 의해 생성될 수 있는 다른 사이토카인을 포함한다. 3. 웨스턴 블랏, ELISA 및 동종의 또는 관련된 방법에 의해 검출가능한 것으로서의 항체 유도. 4. 1과 2에 기재된 것과 같은 CD8-양성 또는 CD4-양성 T 세포에 의해 매개되지 않은 임의의 세포 면역 반응의 유도.
변이체(variant)는 아미노산 결실, 대체 및/또는 첨가를 특징으로 한다. 아미노산 차이는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환으로 인한 것이 바람직하다. "보존적 아미노산 치환"이라는 용어는 지방족 또는 소수성 아미노산 Ala, Val, Leu 및 Ile의 치환; 히드록실 잔기 Ser 및 Thr의 치환; 산성 잔기 Asp 및 Glu의 치환; 아미드 잔기 Asn 및 Gln의 치환, 염기성 잔기 Lys, Arg 및 His의 치환; 방향족 잔기 Phe, Tyr 및 Trp의 치환, 및 소형 아미노산 Ala, Ser, Thr, Met 및 Gly의 치환과 관련된 것이다.
FSP에 대하여 일정 정도의 확인성을 보여주는 펩티드의 생성을 위해서, 펩티드 기능에 결정적인 부위를 확인하기 위해 복제된 DNA 서열의 특정 위치에서 아미노산 변이를 도입하는데 예를 들어, 유전공학이 사용될 수 있다. 예를 들어, 위치지정돌연변이 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이(분자의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입)가 이용될 수 있다 (Cunningham 및 Wells, 1989). 그 다음 실시예 1의 분석법을 이용하여 결과적으로 얻어진 돌연변이 분자에 대해 면역원성 테스트를 할 수 있다.
변이체(variant)는 aa 치환, 결실 및 또는 첨가가 8개 이하인 것이 바람직하고, 6개 이하인 것이 보다 바람직하며, 4개 이하인 것이 더욱 더 바람직하다.
FSP의 단편에서, 특정한 아미노산 서열의 적어도 5개의 인접한 aa가 남아있으며, 적어도 10개의 인접한 aa가 남아있는 것이 바람직하고, 적어도 15개의 인접한 aa가 남아있는 것이 더 바람직하며, 적어도 20개의 인접한 aa가 남아있는 것이 더욱 더 바람직하다. 이런 단편은 아직도 면역반응을 이끌어 낼 수 있다.
보다 바람직한 구현예로서, 본 발명에 따른 백신은 아쥬반트(adjuvant) 및/또는 면역자극성 사이토카인 또는 케모카인을 더 포함할 수 있다.
적합한 아쥬반트에는 알루미늄 히드록사이드 겔 (alum) 또는 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄염 뿐만 아니라, 칼슘, 철 또는 아연염일 수 있으며, 또는 아실화된 티로신, 아실화된 당 또는 양이온적으로 또는 음이온적으로 유도체화된 폴리사카라이드, 또는 폴리포스파젠의 불용성 현탁액일 수 있다. 알려진 아쥬반트의 다른 것들로는 올리고뉴클레오티드를 함유하는 CpG를 들 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드는 CpG 디뉴클레오티드가 메틸화되지 않았다는 것이 특징이다. 그런 올리고뉴클레오티드는 잘 알려져 있으며, 예를 들어, WO 96/02555에 기재되어 있다.
면역자극성 사이토카인의 이용은 종양 면역요법에 있어 점점 유망한 접근방법이 되고 있다. 주된 목표는 종양 부하(tumor burden)가 낮은 환자에게서 종양세포를 거부할 수 있는 종양-특이적 T 림포사이트의 활성화 또는 질병의 재발로부터 환자를 보호하는 것이다. 항원의 상기 부위에서 국소적으로 고농도의 면역자극성 사이토카인을 제공하는 전략은 임상전(pre-clinical) 및 임상적 효능을 보여준다. 바람직한 면역자극성 사이토카인으로는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, IFNs, GM-CSF 및 TNF-α를 들 수 있다.
케모카인은 작으며(7-16 kD), 분비된 것으로서, 백혈구 및 수지상세포 주화성, PMN 탈과립 및 신생혈관 생성과 연관된 가용성 단백질과 구조적으로 관련된 것이다. 케모카인은 상처, 알레르겐, 항원 또는 미생물 침입에 대한 숙주 반응의 초기 단계 동안 생성된다. 케모카인은 백혈구를 세포 이동 및 활성 두 가지를 유도하는 염증병소(inflammatory foci)로 선택적으로 끌어당긴다. 케모카인은 종양에 대한 선천적 또는 특이적 숙주 면역성을 증가시키게 되고, 이에 따라 FSP와 결합하는데도 용이하다.
본 발명에 따른 백신은 단백질 항원에 대해 체액성 세포 면역 반응을 효과적으로 자극하는데 사용되는 기법인 DNA 면역법을 위해 FSP를 코딩하는 핵산을 더 포함할 수 있다. 살아있는 숙주 내부로 유전 물질을 직접 주입하면 소량의 세포들이 도입된 유전자 산물을 생성한다. 숙주 내부에서 부적합한 유전자 발현은 중요한 면역학적 결과를 가지며, 그 결과 유전자 전달 항원에 대한 숙주의 특이적인 면역 활성화가 일어난다. 네이키드 플라스미드 DNA의 직접적인 주입은 유전자 백신에 의해 코딩된 항원에 대해 강한 면역 반응을 유발한다. 플라스미드 DNA 구조체가 일단 주입되면, 숙주 세포가 외래 DNA 받아들여, 바이러스 유전자를 발현시키고 세포 내부에 FSP를 생성한다. 이런 형태의 항원 표출 및 처리는 MHC와 클래스I 및 클래스 II가 세포 체액성 면역 반응을 제한하도록 유도한다. 상기 DNA 백신은 일반적으로 두 가지 유닛을 함유하는 벡터로 이루어져 있다: 프로모터/인핸서 서열, 이에 따른 항원 (FSP)-코딩 및 폴리아데닐화된 서열로 이루어진 항원 발현 유닛 및 벡터 증폭과 선택을 위해 필요한 서열로 이루어진 생성 유닛. 백신 인서트를 갖는 벡터의 구성은 재조합 DNA 기술을 이용하여 수행될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 사람이 이러한 접근 방식에 이용될 수 있다. DNA 면역법의 효능은 분해에 대해 DNA를 안정화시고, 항원 제시 세포 내부로의 DNA 전달 효과를 증가시킴으로써 향상될 수 있다. 이러한 방법의 예시로는 DNA로 생분해성 양이온 미립자를 코팅하는 방법(세틸트리메틸암모늄 브로마이드로 제조된 폴리(락타이드-코-글리콜라이드))을 들 수 있다. 이와 같이 DNA-코팅된 미립자는 특히 명반(alum)과 혼합할 경우, 재조합 백신 바이러스만큼 CTL를 증가시키는데 효과적일 수 있다. 지름이 300nm인 입자들이 항원 제시세포에 의해 흡수되기에 가장 효과적인 것으로 나타나있다.
예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스 벡터와 같은 다양한 발현 벡터들이 본 발명의 FSP를 코딩하는 핵산 서열을 함유하거나 발현시키는데 이용될 수 있다.
바람직한 바이러스 벡터로는 폭스바이러스, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스바이러스 또는 아데노관련바이러스(AAV)를 들 수 있다. 폭스바이러스는 백시니아바이러스, NYVAC, 조류폭스바이러스, 카나리폭스바이러스, ALVAC, ALVAC(2), 계두바이러스 또는 TROVAC가 특히 바람직하다.
재조합 알파바이러스 기반의 벡터 또한 DNA 백신 접종의 효능을 향상시키는데 사용되어 왔다. FSP를 코딩하는 유전자는 알파바이러스 레플리콘으로 삽입되어, 구조유전자를 대체하고, 비구조적 레플리카아제 유전자를 그대로 남긴다. 신드비스바이러스와 셈리키포레스트바이러스가 재조합 알파바이러스 레플리콘을 구축하는데 사용되어왔다. 그러나 종래의 DNA 백신접종과 달리, 알파바이러스 벡터는 오직 일시적으로 발현된다. 알파바이러스 레플리콘은 이런 벡터에 의해 발현된 고농도 단백질로 인한 면역반응, 레플리콘 유도된 사이토카인 반응, 또는 수지상세포에 의해 항원 흡수를 강화시키는 레플리콘 유도된 세포사멸을 증가시킨다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예로서, Tag 서열을 포함하는 FSP는 바람직하게는 C-말단에서 재조합방식으로 생성된 FSP의 정제에 사용될 수 있다. 바람직한 Tag 서열로는 His-Tag이 있다. 6개의 His-잔기들로 구성된 His-Tag이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 백신은 개체의 백신접종에 적합한 양으로 투여되며, 하나 이상의 통상적인 보조제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "개체의 백신접종에 적합한 양"이란 용어는 개체가 면역을 가질 수 있게 하는 FSP의 임의의 양을 포함하는 개념이다. 이러한 양은 면역접종이 예방적 처치 목적인지 또는 치료적 처치 목적인지에 따라 달라진다. 또한, 개체의 나이, 성별 및 체중은 투여량을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 따라서 개체의 면역접종에 적합한 투여량이란 종양의 경로 및 심각도에 영향을 주고, 이에 따라 그런 병리학의 감소나 차도를 가져오기에 충분한 활성성분의 양을 가리킨다. "개체의 면역접종에 적합한 양"은 이 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 방법들을 이용하여 결정될 수 있을 것이다(예를 들어, Fingle 등, 1975). 본 발명의 명세서에서 사용된 "개체"라는 용어는 암종으로 인해 병에 걸릴 수 있는 임의의 개체를 포함하는 개념이다. 이런 개체의 예로는 사람과 동물 및 그 세포를 들 수 있다.
백신의 투여 방법은 근육내주사, 피하주사, 피부내주사 또는 임의의 다른 투여방식으로 다양한 부위에서 수행될 수 있다. 또한, 거의 동일한 양을 갖는 1회 이상의 "추가접종"을 수행하는 것도 바람직할 수 있다.
본 발명의 명세서서 사용된 "통상 보조제"라는 용어는 개체를 면역시키기 위한 백신에 적합한 임의의 보조제를 말한다. 이러한 보조제로는 예를 들어, 완충용액(buffered common salt solution), 물, 오일상/수상 에멀젼과 같은 유액, 습윤제, 살균용액(sterile solution) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 FSP, 핵산 서열 또는 벡터는 담체와 함께 백신 중에 존재할 수 있다. 개체 중의 담체는 면역성이 없는 것이 바람직하다. 이러한 담체는 환자 자신의 단백질 또는 외래 단백질 또는 그 단편일 수 있다. 혈청알부민, 피브리노겐 또는 트랜스페린 또는 그 단편과 같은 담체가 바람직하다.
본 발명에 따른 백신은 현존하는 암을 치료하기 위한 것이거나 암의 재발을 예방하기 위해 투여되는 치료용 화합물일 수 있으며, 또는 암의 발달을 예방하거나 지연시키기 위한 예방적 화합물일 수 있다. 이러한 조성물이 치료적으로 이용될 경우, 암환자에게 투여되고, 존재하는 종양의 성장을 예방하거나 지연시킴으로써 암을 안정화시키는 면역반응을 이끌어내거나, 종양의 확산이나 전이를 방지시키거나, 치료된 암의 재발을 방지하거나, 또는 이전 치료에 의해 사멸되지 않은 암세포를 제거하는데 적용된다. 예방적 처치로 사용되는 백신은 종양을 갖지 않는 개체에 투여되어, 잠재적인 암세포를 목적으로 하는 면역반응을 이끌어내는데 적용된다.
또한, 본 발명은 예를 들어, 고위험 그룹의 예방적 백신접종과 같은 암의 예방 또는 암의 치료를 위한 백신을 생성하는데 있어서의 상기에 기재된 FSP 또는 기능적 등가물, 핵산서열 또는 벡터의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 암으로는 대장암, 특히 유전성 비용종증 대장암(HNPCC), 자궁내막암, 위암 또는 소장암을 들 수 있다.
본 발명은 개체, 특히 사람 또는 동물을 면역시키는데 사용할 수 있다. 면역화는 항체의 유도와 CD8+ T 세포의 자극 두 가지 모두에 의해 일어난다. 따라서 암종에 대한 예방 단계와 치료 단계에 다 적용될 수 있다.
도 1은 DNA 오류 복구 결함에 기인하는 미세부수체 불안정성을 코딩하는 것을 보여주는 개략도이다. (Kloor 등, 2010)
번역 해독틀의 변이를 이끄는 미세부수체 돌연변이를 코딩할 때 FSP 서열 (적색)을 둘러싼 절단 단백질이 생성된다 (예: TGFBR2 단백질)
도 2는 MSI 결장암을 가진 3명의 환자로부터 말초혈액에서 새로 고안된 FSPs에 대한 T 세포 반응의 예시이다.
도 3은 AIM2(-1), HT00l(-l), TAFlB(-l) 및 TGFBR2(-1)에서 유래된 FSPs에 대한 체액성 면역 반응을 보여주는 도면이다.
ELISA는 AIM2 (-1), HT00l(-l), TAFlB(-l) 및 TGFBR2(-1)에서 유래된 네오펩티드에 대한 FSP-특이적 항원 반응을 보여준다. 펩티드 특이적 특성은 이전에 (Reuschengach, 2008)에 기재된 대표적인 혈청 항원의 전흡수(preabsorption)에 의해 예시되었다.
도 4는 CD107a 표면 발현에 의해 결정되는 세포독성 반응을 보여준다.
(A) 4주 동안 항원으로 T 세포를 자극한 후에 다른 건강한 공여자에게서 의미있는 FSP-특이적 반응이 관찰되었다. 반응은 항원 제시 B 세포와 FSP 항원이 존재할 경우에만 일어났다. 대표적인 반응은 막대 그래프로 나타나있다.
(B) FSP 항원 HT001(-1)의 부재(좌측 패널) 또는 존재(우측 패널)하에 항원 제시 세포로서 B 세포와 함께 배양된 T 세포에 대한 CD107a 분석(assay)의 대표적인 FACS 분석결과를 보여준다.
번역 해독틀의 변이를 이끄는 미세부수체 돌연변이를 코딩할 때 FSP 서열 (적색)을 둘러싼 절단 단백질이 생성된다 (예: TGFBR2 단백질)
도 2는 MSI 결장암을 가진 3명의 환자로부터 말초혈액에서 새로 고안된 FSPs에 대한 T 세포 반응의 예시이다.
도 3은 AIM2(-1), HT00l(-l), TAFlB(-l) 및 TGFBR2(-1)에서 유래된 FSPs에 대한 체액성 면역 반응을 보여주는 도면이다.
ELISA는 AIM2 (-1), HT00l(-l), TAFlB(-l) 및 TGFBR2(-1)에서 유래된 네오펩티드에 대한 FSP-특이적 항원 반응을 보여준다. 펩티드 특이적 특성은 이전에 (Reuschengach, 2008)에 기재된 대표적인 혈청 항원의 전흡수(preabsorption)에 의해 예시되었다.
도 4는 CD107a 표면 발현에 의해 결정되는 세포독성 반응을 보여준다.
(A) 4주 동안 항원으로 T 세포를 자극한 후에 다른 건강한 공여자에게서 의미있는 FSP-특이적 반응이 관찰되었다. 반응은 항원 제시 B 세포와 FSP 항원이 존재할 경우에만 일어났다. 대표적인 반응은 막대 그래프로 나타나있다.
(B) FSP 항원 HT001(-1)의 부재(좌측 패널) 또는 존재(우측 패널)하에 항원 제시 세포로서 B 세포와 함께 배양된 T 세포에 대한 CD107a 분석(assay)의 대표적인 FACS 분석결과를 보여준다.
하기 실시예에 따라 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예
1
MSI
결장암을 가진
환자와
건강한
HNPCC
돌연변이 보유자의 말초혈액에서의 FSP-특이적 T 세포의 검출
(A) 방법 (ELISpot 분석법)
ELISpot 분석법을 이용하여, 3개의 cMS를 포함하는 후보자로부터 유래된 새로 고안된 FSPs에 대한 특이적 IFN-감마-분비 Tc의 수를 측정함으로써 FSP-특이적 말초 T 세포(pTc)의 진동수를 정량화하였다. ELISpot 분석법은 마우스 안티-휴먼 IFN-감마 모노클로날 항체(mAb) (Mabtech, Nacka, Sweden)로 밤새 코팅되고, 혈청 함유 배지로 차단된 96-웰 니트로셀룰로스 플레이트(Multiscreen; Millipore, Bedford, MA)를 이용하여 수행되었다. PTc(day 0, lxl05/well)는 10% 인간 AB 혈청을 가진 200μl IMDM 중에 항원 제시세포로서 자가의(autologous) CD40-활성화된 B 세포 (4xl04/well, TiBc 또는 pBc 각각)로 6배 플레이팅하였다. 펩티드는 최종 농도가 10 μg/mL 되도록 첨가하였다. 양성대조군으로서, pTc를 20 nmol/L 포볼-12-미리스테이트-13-아세테이트를 350 nmol/L 이오노마이신과 함께 처리하였다. 37 ℃에서 24시간 동안 배양한 후에, 플레이트를 철저하게 세척하고, 비오티닐레이티드된 래빗 안티-휴먼 IFM-감마 mAb로 4시간 동안 배양한 후, 스트렙타비딘-알칼라인 포스페이트로 2시간 동안 배양한 다음, 최종 세척 단계를 수행했다. 스팟(Spots)은 1시간 동안 NBT/BCIP (Sigma-Aldrich)로 배양하고, 물로 반응을 중단시킨 다음 건조시키고, 현미경으로 스팟의 수를 카운팅하여 검출하였다. 이와 같은 방법은 (Schwitalle 등, 2008)에 상세하게 기재되어 있다.
(B) 결과
FSP-특이적 T 세포 반응이 MSI-H CRC 환자의 말초혈관에서 검출가능한지 시험하기 위해서, ELISpot 분석법을 수행하였다. MHC 클래스 I과 II의 높은 발현성을 보여주는 자가(autologous) pBc와 공동자극자(CD40, CD80 및 CD86) 및 B-세포 특이적 항원(CD19 및 CD23)을 항원 제시세포로 사용하였다.
AIM2(-1), HTOOl(-l), TAFlB(-l) 및 TGFBR2(-1)에서 유래된 새로 고안된 FSPs에 대하여 현저한 반응성이 관찰되었다.
TAFlB(-l) NTQI ALNRGLKKKTILKKAGIGMCVKVSSIFFINKQKP
HTOOl(-l) EIFLPKGRSNSKKKGRRNRIPAVLRTEGEPLHTPSVGMRETTGLGC
AIM2(-1) HSTIKVIKAKKKHREVKRTNSSQLV
TGFBR2 (-1) ASPKCIMKEKKSLVRLSSCVPVALMSAMTTSSSQKNITPAILTCC
(네오펩티드 서열은 밑줄로 표시했다)
환자들(n=8)로부터 얻어진 결과를 (표 1)에 정리했다. 표 1에는 FSPs에 대한 FSP-특이적 T 세포 반응이 나타나있다. 도 2는 대표적인 ELISPot 결과를 보여준다.
반복분석으로 얻어진 스팟의 평균값이 각 펩티드와 테스트된 환자에 대해 주어졌다. MSI01-MSI07 - MSI-H CRC를 가진 환자들, MC01-MC06 - 건강한 HNPCC 생식세포주 돌연변이 보유자.
실시예
2
MSI
결장암을 가진
환자와 건강한
HNPCC
돌연변이 보유자의 말초혈액에서의 FSP-특이적 체액성 면역 반응의 검출
(A) 방법(ELISA)
효소면역분석법(ELISA)을 수행하기 위하여, 펩티드를 96 웰 폴리스티롤 미세정량플레이트 "Maxisorp"(Nunc, Roskilde, Denmark)로 4 ℃에서 PBS 중에 40 μg/ml 농도로 밤새도록 코팅하였다. 코팅 후에, 플레이트를 PBS (0.05% Tween)로 4번 세척하고, PBS 중의 0.5% 카세인으로 1시간 동안 차단하였다. 미세정량 플레이트와 결합된 펩티드 및 최적화된 포화 펩티드 농도를 알칼리성 포스파타아제-펩티드 경쟁 분석법을 이용하여 평가하였다. 각 혈청의 개별적인 백그라운드 반응성을 모니터링하기 위해서, 다수의 개인 집단에서 항체 반응성이 발견되지 않았던, pl6INK4a 단백질 (pl6_76-105)에서 유래된 대조 펩티드를 사용하였다 (Reuschenbach 등, 2008). 각 혈청은 차단 완충액(PBS 중의 0.5% 카세인)에서 1:100으로 희석된 후, 모든 FSP와 대조 펩티드에 대한 항체의 존재를 확인하기 위해 복수로 시험되었다. 플레이트내 변수에 대한 기준으로서, 하나의 대조 혈청을 각 플레이트에 포함시켰으며, 대조 혈청의 펩티드 특이적 ODs를 표준화에 이용하였다. 희석된 세럼들은(50 μl/well) 1시간 동안 배양되고, 세척 단계 후에 플레이트를 HRP-표지된 래빗 안티-휴먼-IgG 항체(Jackson Immunoresearch, West Grove, PA; 블로킹 버퍼 중에 1:10,000)로 1시간 동안 배양했다. 세척 후에, 50 μl/well의 TMB 기질(Sigma, Deisenhofen, Germany)을 첨가하고, 1N H2SO4을 50 μl/well 첨가함으로써 30분 후에 효소 반응을 중단시켰다. 450nm(기준파장 595nm)에서 흡수도를 측정하였다. 특이성 대조군에 대한 혈청 항체의 전-흡수(pre-absorption)는 (Reuschenbach 등, 2008)에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
(B) 결과
MSI-H CRC 환자, 건강한 린치증후군 돌연변이 보유자와 건강한 대조군의 말초혈액에서 FSP-특이적 항체가 검출가능한지를 검사하기 위하여, ELISA 분석이 수행되었다. AIM2(-1), HTOOl(-l), TAFlB(-l) 및 TGFBR2(-1)에서 유래된 새로 고안된 FSPs에 대하여 현저한 반응성이 관찰되었다. ELISA 결과는 도 3에 나타나있다.
실시예
3
FSP
-특이적 세포독성 T 세포 반응의 검출
임상적 FSP 항원 자극시 T 이펙터 세포(effector cell)상의 CD107a 표면 발현을 측정했다. 이펙터 세포로부터 퍼포린/그랜자임 B를 함유하는 세포독성 과립의 분비를 보여주기 위해 CD107a 분석법을 이용했다. CD107a 분자는 세포독성 과립의 표면에서 발현되어, 과립이 세포독성 T 세포 반응의 견지에서 풀어지면 세포 표면에서 검출된다.
세포독성 세포면역 반응을 유도하는 FSP 펩티드의 잠재적 가능성을 결정하기 위해, 건강한 공여자로부터 혈액을 체취하고, 항원 제시 세포로서 수지상 세포를 이용하여 FSP로 T 세포를 자극했다. 4주에 걸쳐 약하게 자극을 반복했다. 4주 후에, T 세포를 거둬들인 다음 타겟 세포와 같이 배양하고, FSPs CD107a 분석법을 이용하여, 세포독성 T 세포 반응의 펩티드-특이적 유도를 분석하였다.
항원 FSP의 존재하에 항원 제시 세포로서 B 세포와 함께 배양된 T 세포에서 CD107a 표면 발현에 의해 결정된 것과 같은 세포독성이 관찰되었다(도 4A). 4주 동안 항원으로 T 세포를 자극한 후에 다른 건강한 공여자에게 의미있는 반응이 관찰되었다. 대표적인 반응이 막대 그래프에 나타나있다. 도 4B는 FSP 항원 HT001(-1)의 부재(좌측 패널) 또는 존재(우측 패널)하에 항원 제시 세포로서 B 세포를 이용하여 배양된 T 세포에 대한 CD107a 분석법의 대표적인 FACS 분석 결과를 보여준다.
참고문헌
Cunningham and Wells, Science 244 (1989), 1081-1085.
Fingl 등, The Pharmocological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds. acmillan Publishing Co., New York, pp. 1-46 (1975).
Kloor M, Michel S, von Knebel Doeberitz M.
Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers.
Int J Cancer. 2010 Mar 2. [Epub ahead of print]
Linnebacher M, Gebert J, Rudy W, Woerner S, Yuan YP, Bork P, von Knebel Doeberitz M. Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int J Cancer. 2001 Jul 1; 93 (1): 6-11.
Reuschenbach M, Waterboer T, Wallin KL, Einenkel J, Dillner J, Hamsikova E, Eschenbach D, Zimmer H, Heilig B, Kopitz J, Pawlita M, von Knebel Doeberitz M, Wentzensen N.
Characterization of humoral immune responses against pl6, p53, HPV16 E6 and HPV16 E7 in patients with HPV-associated cancers.
Int J Cancer. 2008 Dec 1; 123 (11): 2626-31.
Reuschenbach M, Kloor M, Morak M, Wentzensen N, Germann A, Garbe Y, Tariverdian M, Findeisen P, Neumaier M, Holinski-Feder E, von Knebel Doeberitz M.
Serum antibodies against frameshift peptides in microsatellite unstable colorectal cancer patients with Lynch syndrome.
Fam Cancer. 2009 Dec 2. [Epub ahead of print]
Ripberger E, Linnebacher M, Schwitalle Y, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Identification of an HLA-A0201-restricted CTL epitope generated by a tumor-specific frameshift mutation in a coding microsatellite of the OGT gene. J Clin Immunol. 2003 Sep;23(5):415-23.
Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S, Linnebacher M, Kienle P, Knaebel HP, Tariverdian M, Benner A, von Knebel Doeberitz M. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology. 2008 Apr; 134 (4):988-97.
Schwitalle Y, Linnebacher M, Ripberger E, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Immunogenic peptides generated by frameshift mutations in DNA mismatch repair-deficient cancer cells. Cancer Immun. 2004 Nov 25;4:14.
<110> Ruprechts-Karls-Universitat Heidelberg
<120> MSI-specific frameshift peptides (FSP) for prevention and
treatment of cancer
<130> IP2015-041
<160> 4
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Asn Thr Gln Ile Lys Ala Leu Asn Arg Gly Leu Lys Lys Lys Thr Ile
1 5 10 15
Leu Lys Lys Ala Gly Ile Gly Met Cys Val Lys Val Ser Ser Ile Phe
20 25 30
Phe Ile Asn Lys Gln Lys Pro
35
<210> 2
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Ile Phe Leu Pro Lys Gly Arg Ser Asn Ser Lys Lys Lys Gly Arg
1 5 10 15
Arg Asn Arg Ile Pro Ala Val Leu Arg Thr Glu Gly Glu Pro Leu His
20 25 30
Thr Pro Ser Val Gly Met Arg Glu Thr Thr Gly Leu Gly Cys
35 40 45
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
His Ser Thr Ile Lys Val Ile Lys Ala Lys Lys Lys His Arg Glu Val
1 5 10 15
Lys Arg Thr Asn Ser Ser Gln Leu Val
20 25
<210> 4
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu Val Arg Leu
1 5 10 15
Ser Ser Cys Val Pro Val Ala Leu Met Ser Ala Met Thr Thr Ser Ser
20 25 30
Ser Gln Lys Asn Ile Thr Pro Ala Ile Leu Thr Cys Cys
35 40 45
Claims (15)
- (a) MSI-특이적 프레임쉬프트 펩티드(FSP), 및
(b) 아쥬반트와 면역자극성 사이토카인 또는 케모카인 중 적어도 어느 하나
를 포함하는 백신으로서,
상기 FSP가 MSI를 나타내는 종양에 대한 면역반응을 이끌어 낼 수 있고,
상기 FSP는,
NTQIKALNRGLKKKTILKKAGIGMCVKVSSIFFINKQKP (TAFlB(-l));
EIFLPKGRSNSKKKGRRNRIPAVLRTEGEPLHTPSVGMRETTGLGC (HT001(-1));
HSTIKVIKAKKKHREVKRTNSSQLV (AIM2(-1)); 또는 이들의 조합으로 이루어진, 백신. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 FSP가 Tag 서열을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제1항에 따른 FSP를 코딩하는 핵산 서열 또는 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 백신.
- 제4항에 있어서, 상기 벡터가 플라스미드 또는 바이러스 벡터인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제5항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 폭스바이러스, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스바이러스, 알파바이러스-기반의 벡터 또는 아데노관련바이러스(AAV)인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제6항에 있어서, 상기 폭스바이러스가 백시니아바이러스, NYVAC, 조류폭스바이러스, 카나리폭스바이러스, ALVAC, ALVAC(2), 계두바이러스 또는 TROVAC인 것을 특징으로 하는 백신.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 활성화합물이 수중의 오일 또는 오일중의 물 에멀젼 운반체에 존재하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 다른 항원을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제1항에 있어서, 종양의 예방 또는 치료를 위한 방법으로 이용하기 위한 것을 특징으로 하는 백신.
- 삭제
- 제11항에 있어서, 고위험성 그룹의 예방적 백신화를 위한 것을 특징으로 하는 백신.
- 제11항에 있어서, 상기 종양이 대장암, 자궁내막암, 위암 또는 소장암인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제14항에 있어서, 상기 대장암이 유전성 비용종증 대장암(HNPCC)인 것을 특징으로 하는 백신.
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