JP2011506497A - RhoCに基づく免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、転移癌の予防および治療の分野に関する。詳細には、抗癌免疫応答を惹起することができるタンパク質;Ras相同遺伝子ファミリー、メンバーC(RhoC)またはそのペプチドフラグメントを提供する。具体的には、本発明は、転移癌の処置のためのRhoCまたはそれに由来するペプチドまたはRhoC特異的T細胞の使用に関する。したがって、本発明は、1つの態様において、癌の処置としてワクチン接種によりインビボで養子的に移入または導入されるRhoC特異的T細胞に関する。
a)配列番号1のRhoCもしくは配列番号1と少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体、または前記RhoCもしくは前記その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメント、または前記RhoCもしくは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸;と
b)アジュバントと
を含むワクチン組成物に関する。
i)個体からの血液サンプルを提供する工程;
ii)配列番号1のRhoCもしくは配列番号1と少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体または前記RhoCもしくは前記その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは前記RhoCもしくは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸を提供する工程;
iii)前記血液サンプルが、前記タンパク質またはペプチドに特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを決定する工程;
iv)それによって、前記タンパク質またはペプチドへの免疫応答が前記個体において生じたかどうかを決定する工程、
を含む。
3個のヒトRhoファミリーメンバーRhoA、BおよびCは、非常に相同であり、RhoAとRhoCは、最も相同である。RhoAおよびRhoCは、両方とも193アミノ酸長であるが、RhoCは、191のアミノ酸から成る。RhoAとRhoCは非常に相同であるにもかかわらず、RhoAとRhoC間にはその配列のC末端において、甚だしい非相同性が存在する。図1は、RhoA、RhoBおよびRhoCのアラインメントを示すものであり、ここで、同一残基(「*」)、保存的置換を有する残基(「:」)および半保存的置換を有する残基(「.」)に印が付いている。
RhoAは、幾つかのヒト癌において過発現され、RhoA過発現は、不良な予後と相関するようである。幾つかの報告は、充実性腫瘍の成長および転移を助長する血管新生へのRhoAの関与も明示している(Abecassisら、2003)。細胞骨格組立ての活性化は、細胞の成長および拡大を生じさせる結果となることが最も多く、ニューロンにおいては、Rhoファミリータンパク質が神経突起退縮を誘導し、細胞を丸くさせることが証明されている。
最近のデータは、RhoCが癌細胞の転移に重要な役割を果たすことを示している。Rhoタンパク質依存性細胞シグナル伝達が悪性形質転換にとって重要であり得ることが研究によって示された。RhoCが黒色腫、炎症性乳癌(Clarkら、2000;Kleerら、2002)および卵巣癌(Horiuchiら、2003)における癌浸潤に関与することが証明されている。
野生型ヒトRhoC、すなわちこのタンパク質の自然に存在する非突然変異バージョン、を配列番号1として同定する。本発明は、RhoCの免疫学的に活性なペプチドフラグメントを包含する。本発明は、RhoC、多くて2個のアミノ酸が置換されているRhoCのペプチドフラグメント、または配列番号1と少なくとも70%の配列同一性を含むRhoCの機能的相同体を含む、ワクチン組成物を包含する。
より低い類似性レベル:
極性:
i)極性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、およびCys)、
ii)非極性側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、およびMet)
親水性または疎水性:
iii)疎水性アミノ酸(Ala、Cys、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Tyr、Val)
iv)親水性アミノ酸(Arg、Ser、Thr、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys)
電荷:
v)中性アミノ酸(Ala、Asn、Cys、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val)
vi)塩基性アミノ酸(Arg、His、Lys)
vii)酸性アミノ酸((asp、Glu)
高い類似性レベル:
viii)酸性アミノ酸およびそれらのアミド(Gln、Asn、Glu、Asp)
ix)脂肪族側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile)
x)芳香族側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp)
xi)塩基性側鎖を有するアミノ酸(Lys、Arg、His)
xii)ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸(Ser、Thr)
xiii)硫黄含有側鎖を有するアミノ酸(Cys、Met)、
好ましい保存的アミノ酸置換群は、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、アラニン−バリン、およびアスパラギン−グルタミンである。
2つのタイプのMHC分子;MHCクラスI分子およびMHCクラスII分子がある。MHCクラスI分子は、適応免疫応答の主エフェクター細胞であるCD8 T細胞によって認識される。MHCクラスII分子は、抗原提示細胞(APC)(これらのうち最も重要なものは樹状細胞であるようである)の表面に主として発現される。APCは、ナイーブT細胞、ならびに免疫系における他の細胞を刺激する。それらは、CD8 T細胞とCD4 T細胞の両方を刺激する。
(i)ELISPOTアッセイによって決定したとき、癌患者のPBL集団において104PBL当り少なくとも1の頻度でINF−γ産生細胞を惹起することができる、および/または
(ii)腫瘍組織においてエピトープペプチドと反応性であるCTLをインサイチュで検出することができる、
(iii)RhoC特異的T細胞のインビトロでの成長を誘導することができる。
i)本明細書に記載するワクチン組成物のいずれか、および/または
ii)本明細書に記載するrho遺伝子ファミリーに属するタンパク質のいずれか、および/または
iii)本明細書に記載するii)のタンパク質のペプチドフラグメント、および/または
iv)ii)のタンパク質もしくはiii)のペプチドをコードする核酸のいずれか、
およびさらなる抗癌剤
を含む、パーツキットにも関する。
●完全応答(CR):すべての標的病変の消失
●部分応答(PR):ベースライン合計LDを基準として考えて、標的病変のLDの合計の少なくとも30%減少
●進行性疾患(PD):処置を開始してから記録した最少合計LDを基準として考えて、標的病変のLDの合計の少なくとも20%増加または1つ以上の新たな病変の出現
●安定した疾患(SD):処置を開始してからの最少合計LDを基準として考えて、PRと定性するには不十分な収縮またはPDと定性するには不十分な増加
非標的病変の評価
●完全応答(CR):すべての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正規化
●不完全応答/安定した疾患(SD):1つ以上の非標的病変の残存および/または正常レベルより上での腫瘍マーカーレベルの維持
●進行性疾患(PD):1つ異常の新たな病変の出現および/または既存の非標的病変の明確な進行
場合によっては、本発明の処置方法とさらなる従来の癌処置、例えば化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置とを併用することが適切であろう。腫瘍細胞におけるRhoCの発現上昇は、薬物耐性と相関するので、本発明が開示するようなRhoC系免疫療法と細胞傷害性化学療法の併用は、癌を処置する有効なアプローチであろう。
i)個体からの血液サンプルを提供する工程
ii)RhoCまたはそのペプチドフラグメントを提供する工程(この場合、前記タンパク質またはペプチドは、本明細書に記載するタンパク質またはペプチドのいずれかであり得る)
iii)前記血液サンプルが、前記タンパク質またはペプチドを特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを決定する工程
iv)それによって、前記タンパク質またはペプチドへの免疫応答が前記個体において生じたかどうかを決定する工程
を含む。
1.患者
HLA−A3+癌患者からの末梢血リンパ球(PBL)または健常対照からの末梢血単核細胞(PBMC)をデンマークのUniversity Hospital Herlevから入手した。細胞は、10%DMSOを伴うFCS中で冷凍保存されていた。組織の分類は、デンマーク、コペンハーゲン、The State Hospitalのthe Department of Clinical Immunologyで行った。これらの測定のいずれを始める前にも、患者からインフォームドコンセントを得た。
HLA−A3分子に対する合成ペプチド(米国、スコッチプレーンズのGenScript)の結合親和性を、記載されているようなアセンブリーアッセイ(13)によって測定した。このアッセイは、TAP欠失細胞系T2−A3に異なる濃度のペプチドを負荷した後のクラスI分子の安定化に基づく。簡単に言うと、T2−A3細胞を、10%透析FCSを伴うメチオニン不含RPMI 1640(英国、ペーズリーのGibco BRL)中でインキュベートした。その後、細胞を50μCiの35S−メチオニン(デンマーク、BirkeroedのAmersham)で代謝標識した。インキュベーション後、溶解バッファー中、プロテアーゼ阻害剤(100μg/mL ヨードアセトアミド、200μg/mL PEFAブロックおよび2μg ペプスタチン(デンマーク、HvidovreのRoche diagnostics))の存在下で、および様々な濃度(4−0.04μM)のペプチドを用いて、細胞を溶解した。超遠心分離によって細胞核を除去した。T2−A3の上清を5分間、45℃で加熱して、空HLA−A3を優先的に不安定化することによってバックグラウンドシグナルを除去した。Pansorbin(ドイツ、ダルムシュタットのCalbiochem)の添加によってそれらのサンプルを事前に清澄化し、回転させながら一晩、放置した。安定してフォールディングされたHLA分子を、HLAクラスI特異的、配座依存性mAb W6/32を使用して免疫沈降させた。A−セファロースビーズを添加して、それらのフォールディングされたMHC複合体を回収し、等電点電気泳動によって分離した。ImageGauge Phosphorimagerプログラム(富士フィルム株式会社)を用いて、MHC重鎖を定量した。バンドの強度は、アッセイ中に回収されたペプチド結合クラスI MHC複合体の量に正比例する。その後、HLA−A3の安定化度は、添加したペプチドの結合親和性に正比例する。半最大安定化のために十分なペプチド濃度として、それぞれのペプチドについてのC50値を計算した。
ELISPOTアッセイの感受性を拡大するために、PBLを分析前に1回刺激した。第0日にPBLを解凍し、10μM ペプチド(米国、スコッチプレーンズのGenScript)の存在下、5%熱不活化ヒト血清を伴うX−ビボ培地(デンマーク、Vallensbaek StrandのCambrex Bio Science Copenhagen)中で24ウエルプレート(デンマーク、RoskildeのNunc)にプレーティングした。翌日、20U/ml IL−2(英国、ロンドンのPeproTech)をそれらの培養物に添加した。培養した細胞を、第8日に、ELISPOTにおいて反応性について試験した。
ELISPOTアッセイを用いて、以前に記載されたようにペプチドエピトープ特異的INF−γ放出エフェクターを定量した(WO2005/049073、実施例1.2)。簡単に言うと、ニトロセルロース底の96ウエルプレート(MultiScreen MAIP N45、デンマーク、HedehuseneのMillipore)を抗IFN−γ抗体(1−D1K、スウェーデン、NackaのMabtech)で被覆した。それらのウエルを洗浄し、X−ビボ培地でブロックした後、104刺激物質T2−A3細胞(10μMのペプチド;Rho1L2:RLGLQVRKNK;Rho1:RAGLQVRKNK(US、スコッチプレーンズのGenScript)を伴うまたは伴わない)およびエフェクター細胞を異なる濃度で添加した。それらのプレートを一晩、インキュベートした。翌日、培地を廃棄し、ウエルを洗浄した後、ビオチン化二次抗体(7−B6−1、スウェーデン、NackaのMabtech)を添加した。それらのプレートを2時間インキュベートし、洗浄し、アビジン−酵素コンジュゲート(AP−アビジン、デンマーク、RoskildeのCalbiochem,Life Technologies,Inc.)をそれぞれのウエルに添加した。プレートを室温で1時間インキュベートした後、酵素基質NBT/BCIP(デンマーク、TaastrupのGibco Life Technology)をそれぞれのウエルに添加し、室温で5−10分間インキュベートした。暗い紫色のスポットが現れたら水道水で反応を停止させた。ImmunoSpot(登録商標)Series 2.0 Analyzer(米国、クリーブランドのCTL Analyzers,LLC)を使用してスポットを計数し、ペプチド特異的CTL頻度は、スポット形成細胞の数から計算することができた。ポジティブウエルにおける平均スポット数から対照ウエルの平均スポット数を引くことによって、抗原特異的スポットの数を計算した;p値<0.05(対応のないサンプルのためのスチューデントt検定)を有する応答をポジティブとみなした。この定義は、the CIMT Monitoring Panel inter−laboratory testing project(www.c−imt.org)との関連でのものである。
DCは、10%ヒトAB血清を富化したRPMI−1640倍地中、60分間、37℃での培養皿への付着により、PBMCから産生させた。10%ヒトAB血清を補足したRPMI−1640中、IL−4(1000U/ml)およびGM−CSF(800U/ml)の存在下で6日間、付着単球を培養した。IL−1β(2ng/ml)、IL−6(1000U/ml)、TNF−α(10ng/ml)およびPGE2(1μg/ml)の添加によって、DCを成熟させた。翌日、結果として生じた成熟DCを10μM ペプチドで2時間、37℃でパルスし、照射し(20Gy)、40U/ml IL−2の存在下での1×106PBL/mlの刺激のために、1×105DC/mlを使用した。IL−2は、3−4日ごとに添加した。
黒色腫(MM)患者からのPBLを、照射(20Gy)自己Rho1L2負荷DCで刺激した(PBL:DC比=3×106:3×105)。翌日、120U/ml IL−2(英国、ロンドンのPeproTech)を添加した。培養物の刺激は、10日ごとにRho1L2負荷照射自己DC(2×)、続いてRho1L2負荷照射自己PBL(3×)で行った。それぞれの刺激後に120U/ml IL−2(英国、ロンドンのPeproTech)を添加した。1ヶ月後、成長培養物をRho1L2に対する特異性について試験した。
CTL媒介細胞傷害性についての従来の51Cr放出アッセイは、他の場所に記載されている(Andersenら、(1999)J Immunol 163:3812−3818)ように行った。標的細胞は、HLA特異的mAb W6/32(Barnstableら、(1978)Cell 14:9−20)(2μg/100μl)(Schmidtら、(2003)Blood 102:571−576)またはHLA−A3特異的抗体GAPA3(Sireら、(1988)140:2422−2430)を添加したまたはしていない、T2−A3細胞、HLA−A3+乳癌細胞系BT−20、HLA−A3+大腸癌細胞系HT−29、HLA−A3+頭頚部癌細胞系CRL−2095(すべて、米国微生物系統保存機関(ATCC)から入手可能)、HLA−A3+黒色腫細胞系FM9、HLA−A3−黒色腫細胞系FM82、およびHLA−A3+黒色腫細胞系FM3(Kirkinら、(1995)Cancer Immunol Immunother 41:71−81)であった。
RhoCからのHLA−A3結合ペプチド
RhoCは、主として、その配列のC末端部分がRhoAおよびRhoBと異なる。それゆえ、この20アミノ酸領域を、本明細書において上で説明したような主HLA特異的アンカー残基を使用して推定HLAエピトープについて綿密に調査した。本発明者らは、可能性のあるHLA−A3拘束ペプチドRho1(RAGLQVRKNK)を同定した。しかし、アラニンは不良なアンカーアミノ酸であるので、位置2においてこのエピトープは、低い親和性でしかHLA−A3に結合しないと予想された。黒色腫抗原gp100およびMART−1などの癌細胞によって提示される樹立T細胞エピトープの多くが、それぞれのHLAクラスI分子に対して比較的低い結合親和性を有するので、HLA分子へのペプチドの結合に必要不可欠である特定の位置、すなわちアンカー位置、でのアミノ酸の置換によって、そのような低親和性エピトープからヘテロクリティックペプチドを産生させることが通例になっている(Pardoll DM(1998)Nat Med 4:525−531;Scheibenbogen C.ら、(2002)Int J Cancer 98:409−414)。その結果として、本発明者らは、位置2をアラニンからロイチンに変更した、修飾対応物Rho1L2(RLGLQVRKNK)を本発明者らの研究に含めた。2個のペプチドを合成し、アセンブリーアッセイによってインフルエンザNP265−273からのHLA−A3高親和性ポジティブ対照エピトープ(ILRGSVAHK)と比較することによりHLA−A3への結合を検査した(図2)。クラスI MHC分子の半最大回収に必要なペプチド濃度(C50値)は、インフルエンザNP265−273については0.3μMであった(図2)。修飾Rho1L2ペプチドは、中等度の親和性で結合した(C50=4)が、天然ペプチドRho1は、非常に弱くしかHLA−A3に結合しなかった(C50>40)。
本発明者らは、ELISPOT IFN−γ分泌アッセイによって修飾Rho1L2(RLGLQVRKNK)ペプチドに対する特異的T細胞応答の存在について、HLA−A3+MMおよび腎細胞癌(RCC)患者からのPBLを綿密に調査した。図3に記載するように、MM患者10人のうち3人のPBL中に特異的T細胞応答が存在した。RCC患者および健常対照(HD)のいずれにおいても、Rho1L2およびRho1に対する応答は検出されなかった。
Rho1L2ペプチドに対する応答を宿す患者が特定されると、本発明者らは、これらの癌患者からのPBLを使用して、このペプチドに対するCTLバルク培養物をインビトロで産生させた。その後、本発明者らは、そのような患者からのPBLを、Rho1L2をパルスした自己DCで、インビトロで刺激した。4回のインビトロ刺激の後、ペプチドなしのまたはRho1もしくはRho1L2を負荷したT2−A3細胞を標的細胞として使用して、標準的な51Cr放出アッセイで、ペプチド特異性を試験した(図4a)。このアッセイにより、バルク培養物は、Rho1L2およびRho1で効率的にパルスした両方のT2−A3細胞を溶解するが、パルスしていないT2−A3細胞に対する細胞傷害性は観察されないことが明らかになった。
まず第一に、本発明者らは、黒色腫細胞を死滅させるRho1L2/Rho1特異的バルク培養物の能力を検査した。このために、HLA−A3+ FM3黒色腫細胞をHLA拘束物質中において高効率で死滅させた、FM3標的細胞とW6/32のインキュベーションにより溶解を完全に阻止できたからである(図5a)。
ワクチン組成物の調製についての非限定的実施例およびワクチンの投与についての非限定的実施例
ペプチドワクチン
例えば、遊離アミドNH2末端および遊離酸COOH末端を有するRhoCペプチドを、例えばUVA Biomolecular Core Facilityで合成することができる。それぞれは、凍結ペプチドとして供給されるので、それを滅菌水で再構成し、乳酸加リンガー溶液(LR、イリノイ州、ディアフィールドのBaxter Healthcare)をバッファーとして用いて水中67−80%の乳酸加リンガー溶液の最終濃度に希釈する。その後、これらの溶液を滅菌濾過し、ホウケイ酸ガラスバイアルの中に入れ、IND 6453に記載されているように、FDAガイドラインに従って、素性、無菌性、一般的安全性および純度の確認を含む一連の品質保証調査に付す。
Claims (84)
- 医薬品として使用するための、
a)配列番号1のRhoCもしくは配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体、または該RhoCもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメント、または該RhoCもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸;と
b)アジュバントと
を含むワクチン組成物。 - 前記免疫原的に活性なペプチドフラグメントが、多くて2個のアミノ酸が置換されている、前記配列番号1のRhoCまたは前記その機能的相同体の8から50個の範囲、好ましくは9から25個の範囲のアミノ酸の連続配列から成る、請求項1に記載のワクチン組成物。
- RhoCを発現する転移癌に罹患している個体に投与したとき、多くて2個のアミノ酸が置換されている配列番号1のRhoCまたはその機能的相同体を発現する転移癌に対する免疫応答を惹起することができる、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 多くて2個のアミノ酸が置換されている配列番号1のRhoCまたはその機能的相同体からの18から25個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号1のRhoCのアミノ酸残基I43、Q123、R140、S141、S152、L157、E165、G178、V181、K183、N184、R186、R187、R188、P191またはI192のうちの少なくとも1個を含有するペプチドフラグメント。
- 多くて2個のアミノ酸が置換されている配列番号1のRhoCまたはその機能的相同体からの8から10個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号1のRhoCのアミノ酸残基I43、Q123、R140、S141、S152、L157、E165、G178、V181、K183、N184、R186、R187、R188、P191またはI192のうちの少なくとも1個を含有するペプチドフラグメント。
- 多くて2個のアミノ酸が置換されている配列番号1のRhoCまたはその機能的相同体からの26から60個の連続するアミノ酸から成る、単離された免疫原的に活性なペプチドフラグメントであって、配列番号1のRhoCのアミノ酸残基I43、Q123、R140、S141、S152、L157、E165、G178、V181、K183、N184、R186、R187、R188、P191またはI192のうちの少なくとも1個を含有するペプチドフラグメント。
- 配列RXGLQVRKNKを含み、ここで、Xは、アラニンおよびロイシンからなる群より選択され、長くとも60アミノ酸長である、請求項4から6のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 癌患者において細胞免疫応答を惹起することができる、請求項4から7のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 次の特徴:
(i)ELISPOTアッセイによって決定したとき、癌患者のPBL集団において104PBLあたり少なくとも1の頻度でINF−γ産生細胞を惹起することができる、および/または
(ii)腫瘍組織においてエピトープペプチドと反応性であるCTLをインサイチュで検出することができる、
(iii)RhoC特異的T細胞のインビトロでの成長を誘導することができる、
のうちの少なくとも1つを有する、MHCクラスI拘束ペプチドまたはMHCクラスII拘束ペプチドである、請求項4から8のいずれか1項に記載のペプチドフラグメント。 - MHCクラスI HLA−A分子によって拘束される、請求項9に記載のペプチドフラグメント。
- HLA−A1、HLA−A2、HLA−A3、HLA−A11およびHLA−A24からなる群より選択されるMHCクラスI HLA種によって拘束される、請求項10に記載のペプチドフラグメント。
- HLA−A3によって拘束される、請求項11に記載のペプチドフラグメント。
- HLA−A2によって拘束される、請求項11に記載のペプチドフラグメント。
- MHCクラスI HLA−B分子によって拘束される、請求項9に記載のペプチドフラグメント。
- HLA−B7、HLA−B35、HLA−B44、HLA−B8、HLA−B15、HLA−B27およびHLA−B51からなる群より選択されるMHCクラスI HLA−B種によって拘束される、請求項14に記載のペプチドフラグメント。
- MHCクラスII分子によって拘束される、請求項9に記載のペプチドフラグメント。
- 配列番号1のRhoCからの8から10個または18から25個または26から60個の連続するアミノ酸から成る、請求項4から16のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 配列番号1のRhoCの少なくとも1個のアミノ酸が、少なくとも置換、欠失または付加されている、配列番号1のRhoCからの8から10個または18から25個または26から60個の連続するアミノ酸から成る、請求項4から16のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 癌患者のPBL集団において104PBLあたり少なくとも10の頻度でINF−γ産生細胞を惹起することができる、請求項4から18のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 配列番号1のRhoCまたは配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体が発現される癌疾患を有する患者のPBL集団においてINF−γ産生細胞を惹起することができる、請求項4から19のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
- 前記癌疾患が、転移癌である、請求項20に記載のペプチドフラグメント。
- 前記ペプチドフラグメントが、少なくとも1個のアミノ酸だけ配列番号2のRhoAまたは配列番号3のRhoBの配列から異なる、8から60個の範囲のアミノ酸の配列、好ましくは9から25個の範囲のアミノ酸の配列の、配列番号1のRhoCの連続配列から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、少なくとも1個のアミノ酸だけ配列番号3のRhoBの配列から異なる、8から60個の範囲のアミノ酸、好ましくは9から25個の範囲のアミノ酸の配列番号1のRhoCの連続配列から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、配列番号1のRhoCの60個の最もC末端側のアミノ酸または配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体から選択される配列から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、多くて60個のアミノ酸残基、例えば50個のアミノ酸残基、例えば多くて45個のアミノ酸残基、例えば多くて40個のアミノ酸残基、例えば多くて35個のアミノ酸残基、例えば多くて30個のアミノ酸残基、例えば多くて25個のアミノ酸残基、例えば15から20個のアミノ酸残基から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、多くて20個のアミノ酸残基、例えば多くて19個のアミノ酸残基、例えば多くて18個のアミノ酸残基、例えば多くて17個のアミノ酸残基、例えば多くて16個のアミノ酸残基、例えば多くて15個のアミノ酸残基、例えば多くて14個のアミノ酸残基、例えば多くて13個のアミノ酸残基、例えば多くて12個のアミノ酸残基、例えば多くて11個のアミノ酸残基、例えば8から10個のアミノ酸残基から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、多くて1個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、8から60個の範囲のアミノ酸、好ましくは8から20個の範囲のアミノ酸の配列番号1のRhoCの連続配列から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、多くて2個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、8から60個の範囲のアミノ酸、好ましくは8から20個の範囲のアミノ酸の配列番号1のRhoCの連続配列から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ペプチドフラグメントが、多くて3個のアミノ酸が置換されており、好ましくは該置換が保存的である、8から60個の範囲のアミノ酸、好ましくは8から20個の範囲のアミノ酸の配列番号1のRhoCの連続配列から成る、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む、請求項1から3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチンが、ワクチン接種した患者において癌細胞に対して細胞傷害効果を有するエフェクターT細胞の産生を惹起する、請求項1から3および22から29のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 被験者において腫瘍間質における抗原特異的T細胞の浸潤を誘導することができる、請求項1から3および22から30のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、安定した疾患、部分応答または完全寛解を特徴とする、請求項1から3および22から31のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、最大の標的病変の最大直径の合計の減少を特徴とする、請求項1から3および22から32のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 被験者において臨床応答を惹起することができ、該臨床応答が、完全寛解である、請求項1から3および23から33のいずれかに記載のワクチン組成物。
- RhoCではないタンパク質またはペプチドフラグメントから選択される、免疫原性タンパク質またはペプチドフラグメントをさらに含む、請求項1から3および22から34のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、細菌DNA系アジュバント、油/界面活性剤系アジュバント、ウイルスdsRNA系アジュバントおよびイミダゾキニリン(imidazochinilines)からなる群より選択される、請求項1から3および22から35のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、Montanide ISAアジュバントである、請求項1から3および22から36のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、Montanide ISA51またはMontanide ISA 720である、請求項37に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、Montanide ISA51である、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、GM−CSFである、請求項1から3および22から36のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該免疫原的に活性なペプチドフラグメントをコードする核酸を含む抗原提示細胞を含む、請求項1から3および22から40のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、請求項41に記載のワクチン組成物。
- 前記核酸が、請求項4から21のいずれかに記載のペプチドをコードする、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記核酸が、ベクター内に含まれる、請求項1から43のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターおよび細菌ベクターからなる群より選択される、請求項44に記載のワクチン組成物。
- 前記ベクターが、T細胞刺激ポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、請求項44から45のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 請求項1から3および22から46のいずれかに記載のワクチン組成物とさらなる抗癌剤とを含むパーツキット(kit−of−parts)。
- 前記抗癌剤が、抗体である、請求項47に記載のパーツキット。
- 前記抗癌剤が、サイトカインである、請求項47に記載のパーツキット。
- RhoCと反応性であるPBL中のまたは腫瘍組織内のT細胞の癌患者における存在についてのエクスビボまたはインサイチュ診断のための組成物であって、請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含む組成物。
- RhoCと反応性であるPBL中のまたは腫瘍組織内のT細胞の癌患者における存在についてのエクスビボまたはインサイチュ診断のための診断キットであって、請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントを含むキット。
- 請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントとクラスI HLAもしくはクラスII HLA分子またはそのような分子のフラグメントとの複合体。
- 単量体である、請求項53に記載の複合体。
- 多量体である、請求項53に記載の複合体。
- 腫瘍組織または血液サンプルと請求項53に記載の複合体とを接触させること、および該複合体の該組織または血液細胞への結合を検出することを含む、癌患者においてRhoC反応性T細胞の存在を検出する方法。
- 請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントに特異的に結合することができる分子。
- 抗体またはそのフラグメントである、請求項57に記載の分子。
- T細胞受容体である、請求項58に記載の分子。
- 請求項56または58に記載の分子の結合を阻止することができる分子。
- 転移癌疾患の処置方法であって、有効量の、請求項1から3および22から46のいずれかに記載の組成物、請求項56に記載の分子、請求項59に記載の分子または請求項47から49のいずれかに記載のパーツキットを前記疾患に罹患している患者に投与することを含む方法。
- 処置される前記疾患が、RhoCが発現される癌疾患である、請求項60に記載の方法。
- さらなる癌処置と併用される、請求項61に記載の方法。
- 前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置からなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 癌疾患の処置または予防用の医薬品の製造における、請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは請求項1から3および22から46のいずれかに記載のワクチン組成物の使用。
- 処置される前記疾患が、RhoCが発現される癌疾患である、請求項64に記載の使用。
- 前記癌疾患が、転移癌である、請求項64から65のいずれかに記載の使用。
- さらなる癌処置と併用される、請求項64から66のいずれかに記載の使用。
- 前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での処置、遺伝子療法、抗体での処置および樹状細胞を使用する処置からなる群より選択される、請求項67に記載の使用。
- 免疫処置をモニターする方法であって、該方法は:
i)個体からの血液サンプルを提供する工程;
ii)配列番号1のRhoCもしくは配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体または該RhoCもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該RhoCもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸を提供する工程;
iii)該血液サンプルが、該タンパク質またはペプチドを特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを決定する工程;
iv)それによって、該タンパク質またはペプチドへの免疫応答が該個体において生じたかどうかを決定する工程、
を含む、免疫処置をモニターする方法。 - 前記ペプチドフラグメントが、いずれかの請求項に記載のペプチドフラグメントである、請求項69に記載の方法。
- 転移癌の処置または予防において使用するための、配列番号1のRhoCもしくは配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体または該RhoCもしくは該その機能的相同体の連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントまたは該RhoCもしくは該ペプチドフラグメントをコードする核酸。
- 転移癌の処置または予防において使用するための、請求項4から21のいずれかに記載のペプチドフラグメントまたは請求項1から3および22から46のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 請求項58に記載のT細胞受容体を含む単離されたT細胞。
- 配列番号1のRhoCもしくは配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体または該RhoCもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントと特異的に相互作用することができる単離されたT細胞。
- 請求項4から21に記載のRhoCペプチドのいずれかと特異的に相互作用することができる、請求項74に記載のT細胞。
- CD8 T細胞である、請求項74から75に記載のT細胞。
- CD4 T細胞である、請求項74から75に記載のT細胞。
- 請求項57に記載のT細胞受容体をコードする第1のヌクレオチド配列とT細胞における該第1のヌクレオチド配列の発現を指示する第2のヌクレオチド配列とを含む異種DNA構築物を含む、請求項74から77のいずれかに記載のT細胞。
- 配列番号1のRhoCもしくは配列番号1に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体または該RhoCもしくはそのフラグメントの連続配列を含む免疫原的に活性なペプチドフラグメントの存在下でT細胞を増殖させることを含む、請求項78に記載のT細胞クローンの調製方法。
- 請求項4から21に記載のRhoCペプチドのいずれかの存在下でT細胞を増殖させることを含む、請求項79に記載の方法。
- 請求項73から80のいずれかに記載の単離されたT細胞クローンを含む医薬組成物。
- 転移癌の治療において使用するためのものである、請求項81に記載の医薬組成物。
- 請求項74に記載の単離されたT細胞を含む組成物をその必要がある個体に投与することを含む、転移癌の処置および/または予防方法。
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