JP2011505145A - Ｖｅｇｆ多型および抗脈管形成治療 - Google Patents

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Abstract

患者が、抗ＶＥＧＦ処置と関連した高血圧症の特定のリスクがあるか、または特異的ゲノム多型について上記患者から単離されたサンプルをスクリーニングすることによって、抗ＶＥＧＦ治療から利益を受ける大きな可能性を有するか否かを決定するための方法。本発明の特定の実施形態において、上記ゲノム多型は、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ／Ｔ）およびＶＥＧＦ（−６３４Ｇ／Ｃ）からなる群より選択される。また、本発明の別の実施形態において、上記方法を実施するためのキットも提供される。

Description

（関連出願の引用）
この出願は、２００７年１１月３０日に出願された米国仮出願第６０／９９１，６１６号および２００８年３月２１日に出願された米国仮出願第６１／０３８，６９９号（これらの開示は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は、抗脈管形成治療と関連するヒト疾患および障害の処置に関する。より具体的には、本発明は、単独で、または他の抗癌治療と組み合わせてかのいずれかでの、癌の抗脈管形成治療に関する。
（発明の背景）
癌は、未だにヒトの死亡に対する最も致命的な脅威のうちの１つであり、米国では、毎年１００万人を超える新たな患者が罹患している。固形腫瘍は、これら死亡の大部分の原因である。特定の癌の医療的処置において顕著な進行があったが、現在の処置方法は、比較的非選択性であり：外科手術は、病的な組織を除去し；放射線療法は、固形腫瘍を縮小させ；そして化学療法は、迅速に分裂している細胞を死滅させる。これら処置は、いくつかの場合においては、与えられ得る投与量を制限するほどに非常に重篤であるように多くの副作用を生じ得るので、潜在的に有効な薬物の使用を妨げ得る。
脈管形成は、血管内皮細胞が増殖し、既存の血管ネットワークから新たな血管を形成するように余分なものを取り除いて（ｐｒｕｎｅ）、再編成する、重要な細胞事象である。脈管形成は、大部分の原発性腫瘍の増殖およびそれらのその後の転移に必須である。血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ＶＥＧＦ−Ａもしくは血管透過性因子（ＶＰＦ）ともいわれ、正常なおよび異常な脈管形成の両方の中枢の調節因子として報告されてきた。非特許文献１；非特許文献２。
上記抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ」は、「ＢＶ」、「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」、もしくは「アバスチン（登録商標）としでも公知であり、非特許文献３に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、これは、転移性結腸直腸癌、非小細胞肺癌、および転移性乳癌の処置のために、米国において現在承認されている。他の癌処置と同様に、アバスチン（登録商標）治療は、特定の副作用（高血圧症の増大したリスクが挙げられる）と関連する。
遺伝的多型は、特定の遺伝子における異なる対立遺伝子が、異なる表現型を生じる場合に、集団中に存在する。このような多型は、治療的薬物の効力および安定性を決定することにおいて役割を果たし得る。例えば、ＶＥＧＦにおける特異的多型は、乳癌の発生率と関連することが示されてきた。非特許文献４。
特定の治療の効力もしくは安全性を予測するさらなる多形の同定が、これらから最も利益を受ける患者に対する治療をよりよく調整する（ｔａｉｌｏｒ）ために使用され得る。
ＦｅｒｒａｒａおよびＤａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．（１９９７）１８：４−２５ Ｆｅｒｒａｒａ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９９）７７：５２７−５４３ Ｐｒｅｓｔａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９７）５７：４５９３−４５９９ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（２００８）１１１：１５７−６３
（発明の要旨）
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性および／もしくは抗ＶＥＧＦ治療（アバスチン（登録商標）を用いるものを含む）を受けている最中の患者における高血圧症の増大した危険性を推定する、ＶＥＧＦにおける多型の同定に一部依存する。
一局面において、本発明は、患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがあるか否かを推定するための方法を提供し、上記方法は、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ／Ｔ）およびＶＥＧＦ（−６３４Ｇ／Ｃ）から選択されるゲノム多型について、上記患者から単離されたサンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで上記患者は、上記対応する遺伝子型がＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ）もしくはＶＥＧＦ（−６３４Ｇ）を含む場合、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがある。いくつかの実施形態において、上記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）である。いくつかの実施形態において、上記処置は、抗腫瘍組成物を投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記患者は、癌（例えば、乳癌）について処置されている最中である。
別の局面において、本発明は、患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがあるか否かを推定するためのキットを提供し、上記キットは、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ／Ｔ）およびＶＥＧＦ（−６３４Ｇ／Ｃ）からなる群より選択されるＶＥＧＦにおける多型に対して特異的な第１のオリゴヌクレオチドおよび第２のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、上記キットにおけるオリゴヌクレオチドは、これら多型のうちの１つを含む、ＶＥＧＦの領域の増幅に有用である。
別の局面において、本発明は、患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有するか否かを推定するための方法を提供し、上記方法は、ＶＥＧＦ（−２５７８Ｃ／Ａ）もしくはＶＥＧＦ（−１１５４Ｇ／Ａ）におけるゲノム多型について、上記患者から単離されたサンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで上記患者は、上記対応する遺伝子型が、ＶＥＧＦ（−２５７８ＡＡ）もしくはＶＥＧＦ（１１５４ＡＡ）を含む場合、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有する。いくつかの実施形態において、上記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）である。いくつかの実施形態において、上記処置は、抗腫瘍組成物を投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記患者は、癌（例えば、乳癌）について処置を受けている最中である。
別の局面において、本発明は、患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有するか否かを推定するためのキットを提供し、上記キットは、ＶＥＧＦ（−２５７８Ｃ／Ａ）およびＶＥＧＦ（−１１５４Ｇ／Ａ）からなる群より選択されるＶＥＧＦにおける多型に対して特異的な第１のオリゴヌクレオチドおよび第２のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、上記キットにおけるオリゴヌクレオチドは、これら多型のうちの１つを含むＶＥＧＦの領域の増幅に有用である。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の実施は、別段示されなければ、分子生物学（組み換え技術が挙げられる）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を使用し、これら技術は、当該分野の技術範囲内である。このような技術は、文献（例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」，第二版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９）；「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，編，１９８４）；「Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ」（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，編，１９８７）；「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら，編，１９８７，おいよび周期的最新版）；「ＰＣＲ： Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」，（Ｍｕｌｌｉｓら，編，１９９４））において十分に説明されている。
他の方法で定義されなければ、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、本発明が属している分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ 第２版，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４）、およびＭａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ 第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本願において使用される用語の多くに対する一般的ガイドを、当業者に提供する。
本明細書で引用される全ての文献（特許出願および公報を含む）は、それらの全体が本明細書で参考として援用される。
（定義）
本明細書で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」とは、状況が明らかに別のものを示さない限り、複数形を含む。例えば、「１つの（ある）」細胞はまた、「細胞（複数）」を含む。
用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、上記組成物および方法が、記載された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。
用語「ＶＥＧＦ」および「ＶＥＧＦ−Ａ」とは、Ｌｅｕｎｇら Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６（１９８９）、およびＨｏｕｃｋら Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：１８０６（１９９１）によって記載されるように、天然に存在する対立遺伝子形態およびそのプロセシングされた形態と一緒に、上記１６５アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子、ならびに関連する１２１アミノ酸、１８９アミノ酸、および２０６アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子をいうために、交換可能に使用される。用語「ＶＥＧＦ」はまた、上記１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８〜１０９または１〜１０９を含むポリペプチドの短縮された形態をいうために使用される。任意のこのようなＶＥＧＦの形態への言及は、例えば、「ＶＥＧＦ（８−１０９）」、「ＶＥＧＦ（１−１０９）」もしくは「ＶＥＧＦ１６５」によって、本願において同定され得る。「短縮された」ネイティブＶＥＧＦのアミノ酸位置は、上記ネイティブＶＥＧＦ配列において示されるものと同様に番号付けされる。短縮されたネイティブＶＥＧＦにおける例えば、アミノ酸１７位（メチオニン）はまた、ネイティブＶＥＧＦにおける１７位（メチオニン）でもある。上記短縮されたネイティブＶＥＧＦは、ネイティブＶＥＧＦと匹敵する、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対する結合親和性を有する。
「抗ＶＥＧＦ抗体」は、十分な親和性および特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。好ましくは、本発明の抗ＶＥＧＦ抗体は、上記ＶＥＧＦ活性が関与する疾患もしくは状態を標的化しかつ妨害することにおいて、治療薬剤として使用され得る。抗ＶＥＧＦ抗体は、他のＶＥＧＦホモログ（例えば、ＶＥＧＦ−ＢもしくはＶＥＧＦ−Ｃ）、または他の増殖因子（例えば、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦもしくはｂＦＧＦ）に通常は結合しない。好ましい抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９によって生成される上記モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体 Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。より好ましくは、上記抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｐｒｅｓｔａら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（ベバシズマブ（ＢＶ；アバスチン（登録商標））として公知の抗体が挙げられるが、これらに限定されない）である。
「ＶＥＧＦアンタゴニスト」とは、ＶＥＧＦ活性（１種以上のＶＥＧＦレセプターに対するその結合が挙げられる）を中和するか、ブロックするか、阻害するか、排除するか、または妨害することができる分子をいう。ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦ抗体およびその抗原結合フラグメント、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって、１種以上のレセプターに対するその結合を封鎖する（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）レセプター分子、抗ＶＥＧＦレセプター抗体、およびＶＥＧＦレセプターアンタゴニスト（例えば、上記ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの低分子量インヒビター）が挙げられる。
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体（全長もしくはインタクトなモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多価抗体、多特異的抗体（例えば、二特異的抗体）、および抗体フラグメント（それらが所望の生物学的活性を示す限りにおいて）が挙げられる。
用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体（すなわち、上記集団を構成する個々の抗体は、微量な量で存在し得る考えられる天然に存在する変異を除いて同一である）をいう。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原に対して指向される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して指向される、代表的には異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、上記抗原上の単一の決定基に対して指向される。修飾子「モノクローナル」とは、任意の特定の方法によって上記抗体の生成を必要とされるとは解釈されるべきでない。例えば、本発明に遵って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製され得る。上記「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）もしくはＭａｒｋｓら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）において記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
「障害」とは、上記抗体での処置から利益を受ける任意の状態である。これは、慢性および急性の、障害もしくは疾患（上記哺乳動物を、上記問題の障害に罹りやすくする病的状態を含む）を含む。本明細書で処置されるべき障害の非限定的な例としては、良性腫瘍および悪性腫瘍；白血病およびリンパ系腫瘍（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）；ニューロンの、グリアの、星状細胞の、視床下部のおよび他の腺の、マクロファージの、上皮の、間質の、ならびに分割腔の（ｂｌａｓｔｏｃｏｅｌｉｃ）障害；ならびに炎症性の、血管新生性のおよび免疫学的な障害が挙げられる。
用語「治療上有効な量」とは、哺乳動物における疾患もしくは障害を処置するに有効な、薬物の量をいう。癌の場合において、上記薬物の治療上有効な量は、癌細胞の数を低下させ得るか；腫瘍サイズを縮小させ得るか；周辺期間への癌細胞浸潤を阻害し得る（すなわち、ある程度まで遅らせる、および好ましくは、停止させ得る）か；腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度まで遅らせる、および好ましくは、停止させ得る）か；腫瘍増殖をある程度まで阻害し得るか；そして／または上記障害と関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減し得る。上記薬物は、存在する癌細胞の増殖を予防し得るか、そして／または上記癌細胞を死滅させ得る程度にまで、細胞増殖抑制性および／もしくは細胞傷害性出あり得る。がん治療については、インビボでの効力は、例えば、全生存率（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＯＳ）、無進行生存率（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＰＦＳ）、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）（ＲＲ）、奏効期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、および／もしくはクオリティーオブライフを評価することによって、測定され得る。
「処置」とは、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方をいう。処置が必要なヒトとしては、上記障害を既に有するヒト、および上記障害が予防されるべきであるヒトが挙げられる。
用語「癌」および「癌性」とは、調節されない細胞増殖によって代表的には特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうかまたはこれを記載する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸がん、結腸直腸癌、子宮内膜癌もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｏｒ ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌および種々のタイプの頭頚部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中度／濾胞性ＮＨＬ；中度びまん性ＮＨＬ；高度免疫芽球性ＮＨＬ；高度リンパ芽球性ＮＨＬ；高度小非分割細胞型（ｓｍａｌｌ ｎｏｎ−ｃｌｅａｖｅｄ ｃｅｌｌ）ＮＨＬ；巨大腫瘤（ｂｕｌｋｙ ｄｉｓｅａｓｅ）ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリーセル白血病；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ性増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含む）、ならびに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍と関連するもの）、およびメーグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。
用語「抗腫瘍組成物」とは、腫瘍増殖もしくは機能を阻害もしくは予防するか、そして／または腫瘍細胞の破壊を引き起こすことができる少なくとも１種の活性な治療薬剤を含む、癌を処置するにおいて有用な組成物をいう。癌を処置するための抗腫瘍組成物において適切な治療薬剤としては、化学療法剤、放射性同位元素、毒素、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、およびサイトカインを標的とする拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、サイトカインレセプターもしくは腫瘍細胞と関連する抗原が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、上記治療薬剤は、化学療法剤である。
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。
「単離された」核酸分子は、少なくとも１種の夾雑核酸分子（この夾雑核酸分子と一緒に、上記単離された核酸分子は、上記ポリペプチドの核酸の天然の供給源において通常関連づけられている）から同定されかつ分離された核酸分子である。単離された核酸分子は、天然において見いだされる形態もしくは状況におけるもの以外である。従って、単離された核酸分子は、これが天然の細胞において存在する場合の核酸分子とは区別される。しかし、単離された核酸分子は、上記ポリペプチドを通常発現する細胞に含まれる核酸分子を含む。ここで例えば、上記核酸分子は、天然の細胞のものとは異なる染色体位置に存在する。
用語「多型」とは、集団内で変化する遺伝子の配列における位置に言及する。多型は、異なる「対立遺伝子」から構成される。このような多型の位置は、上記遺伝子におけるその位置およびそこで見いだされる異なる塩基によって同定される。例えば、ＶＥＧＦ−１４９８Ｃ／Ｔは、上記ＶＥＧＦ遺伝子における−１４９８位においてＣとＴとの間でバリエーションが存在することを示す。２つの考えられる改変体（ＣおよびＴ）は、２つの異なる対立遺伝子である。上記遺伝子型は、２つの別個の対立遺伝子から構成されるので、いくつかの考えられる改変体のうちのいずれかは、任意の１個体において観察され得る（例えば、この例については、ＣＣ、ＣＴ、もしくはＴＴ）。
用語「遺伝子型」とは、細胞サンプルもしくは組織サンプル中の特定の遺伝子の特異的対立遺伝子に言及する。上記の例において、ＣＣ、ＣＴ、もしくはＴＴは、上記ＶＥＧＦ−１４９８Ｃ／Ｔ多型において考えられる遺伝子型である。
用語「サンプル」とは、患者から採取された細胞サンプルもしくは組織サンプルを含む。例えば、サンプルは、腫瘍サンプル、上記腫瘍タイプに対応する正常組織のサンプル、上記腫瘍を取り囲む領域から採取された組織サンプル、もしくは血球を含み得る。
サンプル中の上記特定の遺伝子型の同定は、当業者に周知の多くの方法のうちのいずれかによって行われ得る。例えば、上記多型の同定は、上記対立遺伝子のクローニングおよびこれを、当該分野で周知の技術を使用して配列決定することによって達成され得る。あるいは、上記遺伝子配列は、ゲノムＤＮＡから、例えば、ＰＣＲを使用して増幅され得、上記生成物が配列決定され得る。所定の遺伝子座における変異について、患者のＤＮＡを分析するためのいくつかの非限定的方法が、以下に記載される。
ＤＮＡマイクロアレイ技術（例えば、ＤＮＡチップデバイスおよびハイスループットスクリーニング適用のための高密度マイクロアレイおよび低密度マイクロアレイ）が、使用され得る。マイクロアレイ製作のための方法は、当該分野で公知であり、種々のインクジェットおよびマイクロジェット沈着もしくはスポット形成技術およびプロセス、インサイチュもしくはチップ上のフォトリソグラフィーオリゴヌクレオチド合成プロセス、ならびに電気的ＤＮＡプローブアドレス決めプロセスを含む。上記ＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーション適用は、点変異についての遺伝子発現分析および遺伝子型決定、一塩基多型（ＳＮＰ）、および短いタンデム反復（ＳＴＲｓ）の領域において首尾良くて起用されてきた。さらなる方法としては、干渉ＲＮＡマイクロアレイ、およびマイクロアレイと他の方法（例えば、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション法（ＬＣＭ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）およびクロマチン免疫沈降法（ＣｈｉＰ））との組み合わせが挙げられる。例えば、Ｈｅら（２００７）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５９３：１１７−１３３およびＨｅｌｌｅｒ（２００２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．４：１２９−１５３を参照のこと。他の方法としては、ＰＣＲ、ｘＭＡＰ、侵襲アッセイ（ｉｎｖａｄｅｒ ａｓｓａｙ）、質量分析法、およびｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（Ｗａｎｇら（２００７）５９３：１０５−１０６）が挙げられる。
別の検出法は、上記多型部位に重なりかつ上記多型領域の周りで約５ヌクレオチド、もしくは代わりに１０ヌクレオチド、もしくは代わりに２０ヌクレオチド、もしくは代わりに２５ヌクレオチド、もしくは代わりに３０ヌクレオチドを有するプローブを使用する、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションである。例えば、上記対立遺伝子改変体に対して特定機にハイブリダイズし得るいくつかのプローブは、固体支持体（例えば、「チップ」）に結合される。オリゴヌクレオチドは、種々のプロセス（リソグラフィーが挙げられる）によって、固体支持体に結合させられ得る。「ＤＮＡプローブアレイ」といわれるオリゴヌクレオチドを含むこれらチップを使用する変異検出分析はまた、例えば、Ｃｒｏｎｉｎら（１９９６）Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ７：２４４において記載される。
他の検出法において、上記対立遺伝子改変体を同定する前に、上記遺伝子の少なくとも一部を最初に増幅することが必要である。増幅は、例えば、ＰＣＲおよび／もしくはＬＣＲまたは当該分野で周知の他の方法によって、行われ得る。
いくつかの場合において、被験体由来のＤＮＡにおける上記特異的対立遺伝子の存在は、制限酵素分析によって示され得る。例えば、上記特異的ヌクレオチド多型は、別の対立遺伝子改変体のヌクレオチド配列にはない制限部位を含むヌクレオチド配列を生じ得る。
さらなる実施形態において、切断剤（例えば、ヌクレアーゼ、ヒドロキシルアミンもしくは四酸化オスミウムおよびピペリジンで）からの保護は、ＲＮＡ／ＲＮＡ、ＤＮＡ／ＤＮＡ、もしくはＲＮＡ／ＤＮＡヘテロ二重鎖におけるミスマッチ塩基を検出するために使用され得る（例えば、Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１２４２を参照のこと）。一般に、「ミスマッチ切断」の技術は、上記遺伝子の上記対立遺伝子改変体のヌクレオチド配列を含む、必要に応じて標識されるコントロール核酸（例えば、ＲＮＡもしくはＤＮＡ）と、組織サンプルから得られるサンプル核酸（例えば、ＲＮＡもしくはＤＮＡ）とをハイブリダイズすることによって形成されるヘテロ二重鎖を提供することによって、始まる。上記二本鎖は、上記二重鎖（例えば、上記コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに基づいて形成される二重鎖）の一本鎖領域を切断する薬剤で処理される。例えば、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖は、ＲＮａｓｅで処理されて、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドは、Ｓ１ヌクレアーゼで処理されて、上記ミスマッチ領域が酵素的に消化され得る。あるいは、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖もしくはＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖のいずれかは、ヒドロキシルアミンもしくは四酸化オスミウムで、およびピペリジンで、ミスマッチ領域を消化するために、処理され得る。上記ミスマッチ領域の消化の後、次いで、上記得られた物質は、変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズによって分離して、上記コントロール核酸およびサンプル核酸が同一のヌクレオチド配列を有するか否か、またはどのヌクレオチドにおいて、それらが異なるかを決定する。例えば、米国特許第６，４５５，２４９号、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：４３９７；Ｓａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。
電気泳動移動度の変化はまた、上記特定の対立遺伝子改変体を同定するために使用され得る。例えば、一本鎖コンホメーション多型（ＳＳＣＰ）は、変異体と野生型ヌクレオチドとの間の電気泳動移動度における差異を検出するために使用され得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９）。サンプル核酸およびコントロール核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは、変性され、再生させられる。一本鎖核酸の二次構造は、配列によって変動し、電気泳動移動度における得られた変化は、一塩基変化の検出すら可能にする。上記ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識もしくは検出され得る。上記アッセイの感度は、ＲＮＡ（ＤＮＡよりむしろ）を使用することによって高められ得、ここで上記二次構造は、配列中の変化に対してより感度が高い。別の好ましい実施形態において、本発明の方法は、電気泳動移動度における変化に基づいて二本鎖のヘテロ二重鎖分子を分離するために、ヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．７：５）。
上記対立遺伝子改変体の正体はまた、変性剤の勾配を含むポリアクリルアミドゲルにおける、上記多型領域を含む核酸の移動を分析することによって得られ、これは、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが、上記分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって、約４０ｂｐの高融解点ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプ（ｃｌａｍｐ）を付加することによって、上記ＤＮＡが完全には変性しないことを確実にするように、改変される。さらなる実施形態において、温度勾配が、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度における差異を同定するために、変性剤勾配の代わりに使用される（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｒｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２７５）。
２つの核酸の間の少なくとも１個のヌクレオチドの差異を検出するための技術の例としては、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、もしくは選択的プライマー伸長が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、オリゴヌクレオチドプローブは、既知の多型ヌクレオチドが中心に置かれているものが調製され得（対立遺伝子特異的プローブ）、次いで、完全なマッチが見いだされる場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、標的ＤＮＡにハイブリダイズされる（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技術は、上記遺伝子の多型領域におけるヌクレオチド変化の検出のために使用され得る。例えば、上記特異的対立遺伝子改変体のヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズさせる膜に結合させられ、次いで、この膜は、標識されたサンプル核酸とハイブリダイズさせられる。次いで、上記ハイブリダイゼーションシグナルの分析は、上記サンプル核酸のヌクレオチドの正体を明らかにする。
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明とともに使用され得る。特異的増幅のためのプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、上記分子の中心において（増幅が示差的ハイブリダイゼーションに依存するように）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）もしくは一方のプライマーの最も３’末端において（ここで、適切な条件下で、ミスマッチは、ポリメラーゼ伸長を防止し得るかもしくは低下させ得る）（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ １１：２３８およびＮｅｗｔｏｎら（１９８９）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：２５０３）、目的の対立遺伝子改変体を有し得る。この技術はまた、プローブオリゴ塩基伸長のために「ＰＲＯＢＥ」といわれる。さらに、上記変異の領域に新規な制限部位を導入して、切断に基づく検出を引き起こすことは、望ましいことであり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ６：１）。
別の実施形態において、上記対立遺伝子改変体の同定は例えば、米国特許第４，９９８，６１７号およびＬａｒｉｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．ら Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１：１０７７−１０８０（１９８８）に記載されるように、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）を使用して行われる。上記ＯＬＡプロトコルは、標的の一本鎖の隣接する配列にハイブリダイズし得るように設計された、２つのオリゴヌクレオチドを使用する。上記オリゴヌクレオチドのうちの一方は、分離マーカーに連結され（例えば、ビオチン化され）、他方は、検出可能に標識される。正確な相補的配列が標的分子において見いだされる場合、上記オリゴヌクレオチドは、それらの末端が隣接し、ライゲーション基質を引き起こすように、ハイブリダイズする。次いで、ライゲーションは、上記標識オリゴヌクレオチドがアビジン。もしくは別のビオチンリガンドを使用して回収されることを可能にする。Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．らは、ＰＣＲおよびＯＬＡの特性を併せ持つ核酸検出アッセイを記載した（Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ， Ｄ．Ａ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８９２３−８９２７）。この方法において、ＰＣＲは、標的ＤＮＡの指数関数的増幅を達成するために使用され、次いで、増幅された上記標的ＤＮＡは、ＯＬＡを使用して検出される。
本発明は、ＶＥＧＦにおける一塩基多型（ＳＮＰ）を検出するための方法を提供する。一塩基多型は、変化しない配列の領域に隣接しているので、それらの分析は、上記一改変ヌクレオチドの正体の決定のみを要し、各患者の完全な遺伝子配列を決定することは不要である。ＳＮＰの分析を容易にするために、いくつかの方法が開発されてきている。
上記一塩基多型は、例えば、米国特許第４，６５６，１２７号において開示されるように、特定されたエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを使用することによって検出され得る。上記方法によれば、上記多型部位のすぐ３’側にある上記対立遺伝子に相補的なプライマーは、特定の動物もしくはヒトから得られた標的分子にハイブリダイズさせることが可能である。上記標的分子上の多型部位が、存在する上記特定のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体に相補的であるヌクレオチドを含む場合、その誘導体は、上記ハイブリダイズしたプライマーの末端に組み込まれる。このような組み込みは、上記プライマーをエキソヌクレアーゼ耐性にし、それによって、その検出を可能にする。上記サンプルの上記エキソヌクレアーゼ耐性誘導体の正体が既知であるので、上記プライマーがエキソヌクレアーゼに対して耐性になるという知見は、上記標的分子の多型部位に存在するヌクレオチドが、上記反応において使用されるヌクレオチド誘導体に相補的であったことを明らかにする。この方法は、多量の無関係の配列データの決定を要しないという利点を有する。
溶液ベースの方法はまた、上記多型部位のヌクレオチドの正体を決定するために使用され得る（ＷＯ ９１／０２０８７）。上記のように、プライマーが使用され、上記プライマーは、多型部位に対してすぐ３’側にある対立遺伝子配列に相補的である。上記方法は、標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体（これは、上記多型部位のヌクレオチドに対して相補的である場合、上記プライマーの末端に組み込まれる）を使用して、その部位のヌクレオチドの正体を決定する。
代替の方法が、ＷＯ ９２／１５７１２に記載されている。この方法は、標識されたターミネーターと多型部位に対して３’側にある配列に相補的なプライマーとの混合物を使用する。組み込まれる上記標識されたターミネーターは、従って、評価される上記標的分子の多型部位に存在するヌクレオチドによって、もしくはこのヌクレオチドに対する相補性によって決定される。上記方法は、異種相（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）アッセイであり、このアッセイにおいて、上記プライマーもしくは上記標的分子は、固相に固定化される。
ＤＮＡにおける多型部位を評価するための多くの他のプライマーがガイドするヌクレオチド組み込み手順が、記載されてきた（Ｋｏｍｈｅｒ，Ｊ．Ｓ．ら（１９８９）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１７：７７７９−７７８４；Ｓｏｋｏｌｏｖ，Ｂ．Ｐ．（１９９０）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８：３６７１；Ｓｙｖａｎｅｎ，Ａ．−Ｃ．，ら（１９９０）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８：６８４−６９２；Ｋｕｐｐｕｓｗａｍｙ，Ｍ．Ｎ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１１４３−１１４７；Ｐｒｅｚａｎｔ，Ｔ．Ｒ．ら（１９９２）Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１：１５９−１６４；Ｕｇｏｚｚｏｌｉ，Ｌ．ら（１９９２）ＧＡＴＡ ９：１０７−１１２；Ｎｙｒｅｎ，Ｐ．ら（１９９３）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０８：１７１−１７５）。これら方法は全て、多型部位における塩基を識別するために標識されたデオキシヌクレオチドの組み込みに依存する。
さらに、遺伝子もしくは遺伝子生成物もしくは多型改変体における変化を検出するための上記方法のうちのいずれかが、処置もしくは治療の過程をモニターするために使用され得ることは、理解される。
本明細書で記載される方法は、例えば、予めパッケージされた診断用キット（例えば、以下に記載されるもの）を利用することによって行われ得、上記方法は、少なくとも１種のプローブもしくはプライマー核酸を含み、上記プライマーもしくは核酸は、例えば、被験体が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症を発症させるリスクがあるか否かを決定するために、都合良く使用され得る。
上記の診断方法もしくは予後方法において使用するためのサンプル核酸は、被験体の任意の細胞タイプもしくは組織から得られ得る。例えば、被験体の体液（例えば、血液）は、周知の技術によって得られ得る。あるいは、核酸試験は、乾燥サンプル（例えば、毛髪もしくは皮膚）に対して行われ得る。
本明細書で記載される発明は、上記ＶＥＧＦ遺伝子座に存在する対立遺伝子を決定および同定するための方法および組成物に関する。本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症を発症させるリスクのレベルを推定するために有用である。プローブは、上記サンプルの遺伝子型を直接決定するために使用され得るか、または増幅と同時にもしくは増幅の後に使用され得る。用語「プローブ」とは、天然に存在するかもしくは組換えの一本鎖もしくは二本鎖核酸、または科学的に合成された核酸を含む。それらは、ニックトランスレーション、クレノウ充填反応（Ｋｌｅｎｏｗ ｆｉｌｌ−ｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＰＣＲもしくは当該分野で公知の他の方法によって標識され得る。本発明のプローブ、これらの調製および／もしくは標識は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）（前出）に記載される。プローブは、本発明の多型領域を含む核酸への選択的ハイブリダイゼーションに適切な任意の長さのポリヌクレオチドであり得る。使用される上記プローブの長さは、使用されるアッセイの性質および採用されるハイブリダイゼーション条件に一部依存する。
標識されたプローブはまた、多型の増幅とともに使用され得る（Ｈｏｌｌａｎｄら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：７２７６−７２８０）。米国特許第５，２１０，０１５号は、ＰＣＲの間に増幅生成物のリアルタイム測定を提供するための蛍光ベースのアプローチを記載する。このようなアプローチは、存在する二本鎖ＤＮＡの量を示すために、挿入色素（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ｄｙｅ）（例えば、エチジウムブロミド）を使用してきたか、または蛍光クエンチャー対（「Ｔａｑ−Ｍａｎ」アプローチともいわれる）を含むプローブを使用してきた。ここで上記プローブは、濃度が存在する二本鎖ＤＮＡの量に比例する蛍光分子を放出するために、増幅の間に切断される。増幅の間に、上記プローブは、上記標的配列にハイブリダイズされて、上記蛍光分子が、上記クエンチャー分子から分離させられる場合、ポリメラーゼのヌクレアーゼ活性によって消化され、それによって、上記レポーター分子からの蛍光が出現する。上記Ｔａｑ−Ｍａｎアプローチは、レポーター分子−−上記多型を含む標的ポリヌクレオチドの領域に特異的にアニールするクエンチャー分子対を含むプローブを使用する。
プローブは、「遺伝子チップ」として使用するための表面に付着させられ得る。このような遺伝子チップは、当業者に公知の多くの技術によって、遺伝的バリエーションを検出するために使用され得る。１つの技術において、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションアプローチ（例えば、米国特許第６，０２５，１３６号および同第６，０１８，０４１号において概説されるもの）によって配列決定することによって、上記ＤＮＡ配列を決定するための遺伝子チップ上に並べられる。本発明のプローブはまた、遺伝子配列の蛍光検出のために使用され得る。このような技術は、例えば、米国特許第５，９６８，７４０号および同第５，８５８，６５９号において記載されてきた。プローブはまた、核酸配列の電気化学的検出のための電極表面（例えば、米国特許第５，９５２，１７２号およびＫｅｌｌｅｙ，Ｓ．Ｏ．ら（１９９９）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２７：４８３０−４８３７によって記載されるもの）に付着させられ得る。
さらに、プローブもしくはプライマーとして使用される上記単離された核酸は、より安定になるために改変され得る。改変される例示的な核酸分子は、ＤＮＡのホスホルアミダイト、ホスホロチオエート、およびメチルホスホネートアナログを含む（米国特許第５，１７６，９９６号；同第５，２６４，５６４号および同第５，２５６，７７５号もまた参照のこと）。
本明細書で記載されるように、本発明はまた、ＶＥＧＦに存在する多型領域の対立遺伝子改変体のタイプを決定するための診断方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、ＶＥＧＦの上記多型領域に相補的なヌクレオチド配列を含むプローブもしくはプライマーを使用する。よって、本発明は、これら方法を行うためのキットを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症を発症させるリスクがあるか否かを決定するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体が、抗ＶＥＧＦ治療から利益を受けるより大きな可能性を有するか否かを決定するためのキットを提供する。このようなキットは、上記の組成物のうちの１つ以上および使用のための説明書を含む。単なる例示として、本発明はまた、患者が、ＶＥＧＦの多型領域（例えば、ＶＥＧＦ（−２５７８Ｃ／Ａ）、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ／Ｔ）、ＶＥＧＦ（−１１５４Ｇ／Ａ）もしくはＶＥＧＦ（−６３４Ｇ／Ｃ））に対して特異的な第１のオリゴヌクレオチドおよび第２のオリゴヌクレオチドを含む、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症を発症させるリスクがあるか否かを決定するためのキットを提供する。別の例として、本発明はまた、被験体が、ＶＥＧＦの多型領域（例えば、ＶＥＧＦ（−２５７８Ｃ／Ａ）もしくはＶＥＧＦ（−１１５４Ｇ／Ａ））に対して特異的な第１のオリゴヌクレオチドおよび第２のオリゴヌクレオチドを含む、抗ＶＥＧＦ治療から利益を受ける増大した可能性を有するか否かを決定するためのキットを提供する。遺伝子座「に対して特異的な」オリゴヌクレオチドは、上記遺伝子座の多型領域に結合するか、または上記遺伝子座の多型領域に隣接して結合するかのいずれかである。増幅のためのプライマーとして使用されるべきオリゴヌクレオチドについては、プライマーは、これらが、上記多型領域を含むポリヌクレオチドを生成するために使用されるのに十分近くに存在するのであれば、隣接している。一実施形態において、オリゴヌクレオチドは、これらが上記多型から約１〜２ｋｂ以内（例えば、１ｋｂ未満）で結合するのであれば、隣接している。特異的オリゴヌクレオチドは、ある配列にハイブリダイズし得、そして適切な条件下で、１ヌクレオチドだけ異なる配列に結合しない。
上記キットは、上記ＶＥＧＦの上記多型領域に特異的にハイブリダイズし得る少なくとも１種のプローブもしくはプライマー、および使用のための説明書を含み得る。上記キットは、通常、上記の核酸のうちの少なくとも１種を含む。ＶＥＧＦの少なくとも一部を増幅するためのキットは、一般に２種のプライマーを含み、そのうちの少なくとも一方は、上記対立遺伝子改変体配列にハイブリダイズし得る。このようなキットは、例えば、蛍光検出によって、電気化学的検出によって、もしくは他の検出によって、遺伝子型の検出に適切である。
キットに含まれるオリゴヌクレオチドは、プローブとして使用されようが、プライマーとして使用されようが、検出可能に標識され得る。標識は、例えば、蛍光標識については直接的に、または間接的にかのいずれかで検出され得る。間接的検出は、当業者に公知の任意の検出法（ビオチン−アビジン相互作用、抗体結合などを含む）を含み得る。蛍光標識されたオリゴヌクレオチドはまた、クエンチする分子を含み得る。オリゴヌクレオチドは、表面に結合され得る。いくつかの実施形態において、上記表面は、シリカもしくはガラスである。いくつかの実施形態において、上記表面は、金属電極である。
本発明のさらに他のキットは、上記アッセイを行うために必要な少なくとも１種の試薬を含む。例えば、上記キットは、酵素を含み得る。あるいは、上記キットは、緩衝液もしくは任意の他の必要な試薬を含み得る。
上記キットは、上記ＶＥＧＦの多型領域において上記被験体の遺伝子型を決定するために、本明細書で記載されるポジティブコントロール、ネガティブコントロール、試薬、プライマー、配列決定マーカー、プローブおよび抗体のうちの全てもしくはいくつかを含み得る。
以下の実施例は、本発明の実施を例示するに過ぎず、限定によっては提供されないことが意図される。本明細書で引用される全ての特許および科学文献の開示は、それら全体が本明細書で明確に参考として援用される。
（実施例１．ＶＥＧＦにおける遺伝的多型およびそれらの結果との関連）
Ｅ２１００は、以前に処置されていない転移性乳癌を有する女性に対して、パクリタキセルにベバシズマブを加える場合、無進行生存率（ＰＦＳ）および奏効率（ＲＲ）における改善を実証した、第ＩＩＩ相の集団間治験であった。ベバシズマブを受けた女性において、顕著により多くの高血圧およびタンパク尿が認められた。
（サンプル）
本発明者らは、乳癌に対して、アバスチンのＥ２１００治験からのデータの後ろ向き治験を行った。上記データセットは、６７３名の適格な患者を含め、６２３名の疾患進行事象および４８３名の死亡があった。これらのうち、本発明者らは、３６３名の適格な症例（４３ヶ月のメジアン追跡）からのパラフィン包埋腫瘍ブロックを遺伝子型決定した。さらに、３７７名の適格な症例は、ＶＥＧＦ ＩＨＣに対して入手可能であった。３４１名は、ＶＥＧＦＲ−２ ＩＨＣに対して入手可能であった。全ての標本を、患者識別子も、臨床結果情報もなしで、「ブラインド」で分析した。
（多型）
本発明者らが試験した多型を、表１に示す。
これら多型を、これら遺伝子が、脈管形成を調節することが公知であるので、選択した：
１）これらが、脈管形成経路に関与している；２）これらが、確証された遺伝的多型を有していた；３）上記多型の頻度が、集団レベルにおいて薬物応答に対するその影響が重要であるに非常に十分であった；および／または４）上記多型は、生物学的に関連する様式で、上記遺伝子の機能を変化させることができた。
（ＳＮＰの遺伝子型決定）
ＤＮＡを、ＤＮｅａｓｙ（登録商標）Ｔｉｓｓｕｅ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して、２０マイクロメートルパラフィン包埋組織切片から抽出した。ＳＮＰを、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）ベースのリアルタイムＰＣＲで遺伝子型決定した。各ＳＮＰに関する詳細は、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら（２００７）「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｇｅｎｅｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔにおいて以前に記載された。全体的に、遺伝子型は、症例のうちの８８．２％において首尾良く決定された。このことは、分析されるＳＮＰに基づいて変動し、８２％〜９２％の成功率に及んだ。組み合わされた全てのＳＮＰに関して、５０％が、上記コントロールアームから正確に評価され、５０％が、上記組み合わせアームから正確に評価された。
（タンパク質発現の評価）
ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ−２の両方のタンパク質発現を、上記付託された（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）腫瘍ブロックからＩＨＣによって評価した。ＶＥＧＦ評価に関して、スライドを、脱パラフィン化し、再水和し、クエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）とともに３０分間にわたって蒸し器（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｓｔｅａｍｅｒ）中に置いた。スライドを室温へと冷却した後、それらを、蒸留水を２回交換し、続いて、０．０５％ ＴｗｅｅｎＴＭ ２０（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳＴ）を２回交換して、洗浄した。次いで、スライドを、Ｄａｋｏ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ（Ｄａｋｏ Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ ＣＡ）に置いた。スライドを、ペルオキシダーゼブロッキング溶液（Ｄａｋｏ，Ｓ２００１）とともに１０分間にわたってインキュベートし、続いて、合計で最低１０分間にわたって、ＰＢＳＴを３回交換した。次いで、スライドを、１：１００希釈した抗ＶＥＧＦ抗体（ＶＧ１，Ｌａｂ Ｖｉｓｉｏｎ，Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）とともに６０分間、Ｄａｋｏ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＋（Ｄａｋｏ， Ｋ４００１）とともに６０分間、およびＤＡＢ基質−クロモゲンシステム（Ｄａｋｏ，Ｋ３４６６）とともに逐次的にインキュベートし、各工程の間に、ＰＢＳＴを３回交換した。スライドを、再水和したＨａｒｒｉｓヘマトキシリン（Ｆｉｓｈｅｒ）で対比染色し、きれいにし、カバースリップをかけた。ＶＥＧＦ−ｉｎｖスコアを、スライド全体から、細胞質ＶＥＧＦ染色を有する侵襲性腫瘍細胞の割合を概算することによって計算した。
ＶＥＧＦＲ−２ ＩＨＣについては、ホルマリン固定したパラフィン包埋乳癌切片を、最初に脱パラフィン化し、再水和した。次に、抗原回収を、９８℃において２０分間にわたって、標的回収溶液（ｐＨ９．０）（Ｓ２３６７，Ｄａｋｏ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）中で行った。次いで、Ｄｕａｌ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｅｎｚｙｍｅ Ｂｌｏｃｋ（Ｋ４０６５，ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ＋ Ｄｕａｌ Ｌｉｎｋ Ｓｙｓｔｅｍ−ＨＲＰ，Ｄａｋｏ）を、室温において５分間にわたって適用した。抗ＶＥＧＦＲ−２クローン５５Ｂ１１ウサギモノクローナル抗体（＃２４７９，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ．，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ．）を、１：２０において室温で２時間にわたって投与した。ＤＡＢでのシグナル発色を、わずかな改変を加えて、上記ＥｎＶｉｓｉｏｎ＋キットのプロトコルによって行った。対比染色を、ヘマトキシリンＱＳ（Ｈ−３４０４，Ｖｅｃｔｏｒ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で完了し、続いて再水和し、カバースリップをかけた。ヒト胎盤もしくは肝臓の切片を、ポジティブコントロールとして使用した。上記一次抗体の省略およびウサギＩｇＧ（Ｘ０９３６，Ｄａｋｏ）での代用を、ネガティブコントロールとした。スコア付けを、Ｈスコア法で行い、Σ（ｕ ｘ α）によって計算した（ここでｕは、染色強度（０〜３＋）であり、αは、各強度（参照）で染色された腫瘍細胞パーセンテージ（０〜１００）であった）。
（統計）
事象時間分布を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析を使用して概算した。遺伝子型と時間 対 事象結果（ＰＦＳおよびＯＳ）との関連を、Ｃｏｘの比例ハザード法を使用して評価した。有意レベル＝０．０１７は、マルチ比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ較正に基づいて、各多型について０．０５の全体のタイプＩ誤差率に対応した。各比較につき１．７％の擬陽性率を仮定すると、少なくとも１つの擬陽性が２１比較の中で起こる確率は、約０．３であった。このことから、全ての比較が、独立しているということが想定された。遺伝子型とＲＲ（完全奏効／部分奏効 対 安定疾患／進行性疾患として定義される）および毒性（グレード３／４の高血圧症）との関連を、有意レベルｐ＝０．０５でのＦｉｓｈｅｒの正確度検定を使用して評価した。遺伝子型と発現との関連を、Ｋｒｕｓｋａｌ−ｗａｌｌｉｓ検定を使用して調べた。ＲＲおよび毒性については、各比較に付き５％の擬陽性率を仮定すると、７比較の中で少なくとも１個の擬陽性が起こる確率は、約０．３であった。このことから、全ての比較が、独立しているということが想定された。発現と、時間 対 事象結果（ＰＦＳおよびＯＳ）およびＲＲとの関連を、それぞれ、Ｃｏｘの比例ハザード法およびＷｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を使用して評価した。全てのｐ値は、両側であった。
（遺伝子型と効力との関係）
全ての候補遺伝子型（表１）を、Ｅ２１００において評価したように、上記コントロールアーム（パクリタキセルのみ）および上記組み合わせアーム（パクリタキセルおよびベバシズマブ）の両方における効力と比較した。効力パラメーターは、ＰＦＳ（Ｅ２１００の主要エンドポイント）、ＯＳ、およびＲＲを含んでいた。上記ＶＥＧＦ−２５７８ ＡＡ遺伝子型および上記ＶＥＧＦ−１１５４ ＡＡ遺伝子型は、上記組み合わせアームにおける患者について有利なＯＳを推定した（表２）。
これら遺伝子型は、上記コントロールアームにおける患者について改善されたＯＳを推定せず、いずれのアームについても優れたＰＦＳも、ＲＲも推定しなかった。上記ＶＥＧＦ−２５７８ ＡＡ遺伝子型を有するひとについての上記顕著な改善が原因で、本発明者らは、ＯＳについて、上記ＣＡおよびＣＣ組み合わせ遺伝子型と比較してＡＡを分析し、この比較から、上記ＡＡ遺伝子型に都合良く、ハザード比０．５８（９５％ Ｃ．Ｉ．：０．３６、０．９３；ｐ＝０．０２３）を示した。その対応するＰＦＳ比較は、ＶＥＧＦ−２５７８ ＡＡ遺伝子型に都合良く、ハザード比０．９１（９５％ Ｃ．Ｉ．０．６２、１．３５；ｐ＝０．６５）を明らかにした。上記ＶＥＧＦ−１１５４ ＳＮＰにおける見かけ上の遺伝子−用量効果が原因で、本発明者らは、遺伝子−用量効果について評価したところ、これは、上記ＶＥＧＦ−１１５４ＡＡ 遺伝子型に都合良く、ハザード比０．６２（９５％ Ｃ．Ｉ．：０．４６；０．８３；ｐ＝０．００１）を示した。ＰＦＳについてのこの同じ遺伝子−用量分析は、上記ＶＥＧＦ−１１５４ＡＡ遺伝子型（表３）に都合良く、ハザード比０．７９（９５％ Ｃ．Ｉ．：０．６２、１．０２；ｐ＝０．０７）を明らかにした。
上記コントロールアームについてのメジアン全生存率は、上記組み合わせアームについて２５．２ヶ月および２６．７ヶ月であった。上記組み合わせアームにおける上記ＶＥＧＦ−２５７８ ＡＡ遺伝子型および上記ＶＥＧＦ−１１５４ ＡＡ遺伝子型についての全生存率は、それぞれ、３７．０ヶ月および４６．５ヶ月で有意に長かった。
本発明者らはまた、ＶＥＧＦ−２５７８およびＶＥＧＦ−１１５４について全ての遺伝子型を組み合わせ、全生存率との関連について評価した。９つの考えられる組み合わせがあった。そのうちの４つの群は、３症例以下だったので、上記分析から排除した。その残りの５群を、生存率に対する関係において分析した（表４）。上記ＶＥＧＦ−２５７８／−１１５４ ＡＡ／ＡＡ遺伝子型と、全ての他のものを比較した場合、全生存率において統計学的に有意な改善が存在した（ｐ＝０．０４１）。
（遺伝子型と毒性との関係（グレード３／４ 高血圧症））
全ての候補遺伝子型（表１）を、最も一般的な、顕著な毒性のグレード３／４の高血圧（一般毒性基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）によって）と比較した。上記親治験においてベバシズマブを受けている全ての患者のうちの１５％超が、グレード３／４の高血圧症を経験した。本発明者らは、ＶＥＧＦ−１４９８Ｃ／ＴおよびＶＥＧＦ−６３４Ｇ／Ｃの両方における特異的対立遺伝子が、上記実験アームにおけるグレード３／４の高血圧症と関連していることを観察した。上記ＶＥＧＦ−６３４ ＣＣおよびＶＥＧＦ−１４９８ ＴＴの遺伝子型は、代替の遺伝子型と比較した場合、グレード３／４未満の高血圧症と強く相関した（それぞれ、８％および０％）（表５）。上記ＣＡ遺伝子型（２１％）およびＡＡ（２２％）遺伝子型と比較した場合、上記ＶＥＧＦ−２５７８ ＣＣ遺伝子型（１２％）において、高血圧症は数的に少なかったが、このことは、統計的有意に達しなかった（ｐ＝０．３２）。上記ＶＥＧＦ−２５７８ ＣＣ 対 上記組み合わせた代替の遺伝子型（ＣＡ／ＡＡ）を比較した場合、関連の傾向が認められた（ｐ＝０．１６）。類似の様式で、上記ＶＥＧＦ−１１５４ ＧＧ遺伝子型は、上記ＧＡ（２２％）およびＧＧ（２７％）の組み合わせた代替の遺伝子型と比較して少ない高血圧症を有した（１４％）が、これは、統計的有意に達しなかった（ｐ＝０．１５）。
（遺伝子型と発現との関係（ＩＨＣ））
全ての候補遺伝子型（表１）を、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ−２の両方について原発性腫瘍発現（ＩＨＣによって評価した）と比較した。ＶＥＧＦ発現の程度を、（侵襲性細胞のパーセンテージと細胞質ＶＥＧＦ染色とに基づいて）０〜１００に及ぶＶＥＧＦ＿ｉｎｖスコアによって評価した。ＶＥＧＦＲ−２発現の程度を、Ｈスコア（これは、０（発現が検出されない）から３００（上記細胞のうちの１００％が、最大３＋発現を有した）までの範囲に及び得る）によって評価した。上記遺伝子型を、全コホートについてＶＥＧＦ発現と比較したところ、統計的に有意な関連は決定されなかった。上記ＶＥＧＦ−２５７８遺伝子型については、遺伝子型とＶＥＧＦ ｉｎｖ＿スコアとの間の関連にある傾向があった。上記ＡＡ遺伝子型についての平均スコアは、上記代替の遺伝子型（ＣＡ＝５４（標準偏差＝３７）およびＣＣ＝６１（標準偏差＝３７））と比較して低かった（ＡＡ＝４８（標準偏差＝４０））が、これは、統計的有意に達しなかった（ｐ＝０．０８）。上記ＶＥＧＦ−１１５４ ＡＡ遺伝子型はまた、上記代替の遺伝子型（ＧＡ＝５３（標準偏差＝３８）およびＧＧ＝５８（標準偏差＝３７））より低い平均発現（ＡＡ＝４２（標準偏差＝４０））を有したが、これも、統計的有意に達しなかった（ｐ＝０．１３）。遺伝子型は、ＶＥＧＦＲ−２の発現と相関しなかった。
（ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ−２発現と臨床結果との関係）
原発性腫瘍発現（ＩＨＣによって評価した）を、Ｅ２１００における結果（ＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳ）と比較した。ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲ−２のいずれかの発現と結果との間に、統計学的に有意な関連はなかった。このことは、上記コントロールアーム、上記組み合わせアーム、もしくは全コホートを評価した場合に当てはまった。

Claims (24)

  1. 患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがあるか否かを推定する方法であって、該方法は、ＶＥＧＦにおけるゲノム多型（−１４９８Ｃ／Ｔ）について、該患者から単離されたサンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで該患者は、対応する遺伝子型が、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ）を含む場合、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがある、方法。
  2. 患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがあるか否かを推定する方法であって、該方法は、ＶＥＧＦにおけるゲノム多型（−６３４Ｇ／Ｃ）について、該患者から単離されたサンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで該患者は、対応する遺伝子型が、ＶＥＧＦ（−６３４Ｇ）を含む場合、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがある、方法。
  3. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストで癌について処置されている、請求項１または２に記載の方法。
  6. 抗腫瘍組成物を投与する工程をさらに包含する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記癌は乳癌である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項５に記載の方法。
  9. 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、請求項８に記載の方法。
  10. 抗腫瘍組成物を投与する工程をさらに包含する、請求項８に記載の方法。
  11. 患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置と関連する高血圧症の増大したリスクがあるか否かを推定するためのキットであって、該キットは、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ／Ｔ）およびＶＥＧＦ（−６３４Ｇ／Ｃ）からなる群より選択されるＶＥＧＦにおける多型に対して特異的な第１のオリゴヌクレオチドおよび第２のオリゴヌクレオチドを含む、キット。
  12. 前記第１のオリゴヌクレオチドおよび前記第２のオリゴヌクレオチドは、ＶＥＧＦ（−１４９８Ｃ／Ｔ）およびＶＥＧＦ（−６３４Ｇ／Ｃ）からなる群より選択されるＶＥＧＦにおける多型を含むＶＥＧＦ遺伝子の一部を増幅するために使用することができる、請求項１１に記載のキット。
  13. 患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有するか否かを推定する方法であって、該方法は、ＶＥＧＦにおけるゲノム多型（−２５７８Ｃ／Ａ）について、該患者から単離されたサンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで該患者は、対応する遺伝子型が、ＶＥＧＦ（−２５７８ＡＡ）を含む場合、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有する、方法。
  14. 患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有するか否かを推定する方法であって、該方法は、ＶＥＧＦにおけるゲノム多型（−１１５４Ｇ／Ａ）について、該患者から単離されたサンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで該患者は、対応する遺伝子型が、ＶＥＧＦ（−１１５４ＡＡ）を含む場合、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有する、方法。
  15. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記患者は、ＶＥＧＦアンタゴニストで癌について処置される、請求項１３または１４に記載の方法。
  18. 抗腫瘍組成物を投与する工程をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記癌は乳癌である、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、請求項２０に記載の方法。
  22. 抗腫瘍組成物を投与する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法。
  23. 患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの処置から利益を受ける増大した可能性を有するか否かを推定するためのキットであって、該キットは、ＶＥＧＦ（−２５７８Ｃ／Ａ）およびＶＥＧＦ（−１１５４Ｇ／Ａ）からなる群より選択されるＶＥＧＦにおける多型に対して特異的な第１のオリゴヌクレオチドおよび第２のオリゴヌクレオチドを含む、キット。
  24. 前記第１のオリゴヌクレオチドおよび前記第２のオリゴヌクレオチドは、ＶＥＧＦ（−２５７８Ｃ／Ａ）およびＶＥＧＦ（−１１５４Ｇ／Ａ）からなる群より選択されるＶＥＧＦにおける多型を含むＶＥＧＦ遺伝子の一部を増幅するために使用することができる、請求項１１に記載のキット。
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