JP2011501688A - チタン化合物およびイミンの不斉シアノ化方法 - Google Patents
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用語「アルキル基」は、1から20個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を指す。本発明の一実施形態において、アルキル基は、1から15個の炭素原子、たとえば1から10個の炭素原子を有してもよい。直鎖状のアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、ノニル基、n−デシル基などが挙げられる。分岐状のアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、イソプロピル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基などが挙げられる。環状アルキル基の例は、これに限定されるものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などであってもよい。
用語「アルキニル基」は、2から20個の炭素原子、たとえば2から10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素3重結合が存在する、アルキニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、1−ペンチニル基などが挙げられる。
用語「アリールカルボニル基」は、これに限定されるものではないが、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基などを指す。
ハロゲン原子を有するアルコキシカルボニル基の例には、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、2−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、2−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、2−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基などが含まれる。
シアノ化剤は、例えば、5分〜10時間、10分〜5時間、あるいは30分〜1時間にわたって、反応器に添加してもよい。
いくつかの実施形態において、シアン化水素などのシアノ化剤は、安価で扱いやすいので、本製造方法に有効に利用することができる。例えば、本製造工程においては、TMSCN等のトリアルキルシリルシアニドの触媒量存在下、シアノ化剤としてシアン化水素を用いることができる。
以下の実施例は、本明細書に記載のとおり、チタン化合物(たとえば、触媒)を調製する基本手順を説明するものである。Ti(On−Bu)4(0.5mmol)および0.1当量のNa2B4O7・10H2Oをグローブボックス内で反応バイアルに入れ、乾燥トルエン(水10〜30ppm)3mLを添加した。この溶液を窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。次いで、溶液を濾過し、乾燥トルエン(水10〜30ppm)を添加して10mL溶液とし、それをさらに24〜72時間攪拌して、部分加水分解Ti(On−Bu)4前触媒の0.05Mトルエン溶液を得た。
別法として、100〜400ppmの水を含むトルエンを用いて、部分加水分解Ti−アルコキシド前触媒を調製した。Ti(On−Bu)4(0.5mmol)をグローブボックス内で反応バイアルに入れ、水100〜400ppmを含むトルエン10mLを添加した。この溶液を室温で1〜18時間攪拌して、部分加水分解Ti(On−Bu)4前触媒の0.05Mトルエン溶液を得た。
両方の方法は、グローブボックスの外でトルエンを添加し、所望の時間攪拌するなど、厳密な不活性条件を維持せずに行うこともできる。
最後に、部分加水分解Ti(On−Bu)4の0.05Mトルエン溶液(200マイクロリットル)をトルエン100〜500マイクロリットル中の表1に示した光学活性配位子と共に5〜30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
以下の実施例は、本明細書に記載のとおり、イミンの不斉シアノ化においてチタン化合物を使用する基本手順を説明するものである。実施例1に記載の方法に従って調製した不斉チタン触媒を図2に示した不斉シアノ化反応に用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して10mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)およびトリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して0.1〜2当量)を添加した。得られた材料を室温で20時間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表1に示す。
表1に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例2と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表1に示す。
(実施例4)
表1に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例2と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表1に示す。
(実施例5)
表1に示した光学活性配位子を用い、反応物を室温で47時間攪拌したことを除いて、実施例2と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表1に示す。
(実施例6)
表1に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例2と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表1に示す。
以下の実施例では、アルコールを添加剤として用いて不斉シアノ化反応を行った。表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比を用い、必要量の部分加水分解Ti(On−Bu)4をトルエン中、実施例4に示した光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して10mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して2当量)、および添加剤としてブタノール(イミン基質に対して1.0当量)を順に添加した。得られた材料を室温で2時間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表2に示す。
反応物を室温で4時間攪拌したことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例9)
イミン基質に対して1.5当量のブタノールを用い、反応物を室温で1時間攪拌したことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例10)
イミン基質に対して0.5当量のブタノールを用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例11)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例12)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応物を室温で15分間攪拌した。結果を表2に示す。
(実施例13)
水(イミン基質に対して0.5当量)を添加剤として用い、反応物を室温で15分間攪拌したことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例14)
水(イミン基質に対して0.5当量)を添加剤として用い、反応物を室温で30分間攪拌したことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例15)
水(イミン基質に対して0.5当量)を添加剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例16)
水(イミン基質に対して1.0当量)を添加剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例17)
水(イミン基質に対して1.5当量)を添加剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例18)
水(イミン基質に対して0.5当量)を添加剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例19)
水(イミン基質に対して0.25当量)を添加剤として用い、反応物を室温で15分間攪拌したことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例20)
水(イミン基質に対して0.25当量)を添加剤として用い、反応物を室温で1時間攪拌したことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表2に示す。
(実施例21)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水(イミン基質に対して0.5当量)を添加剤として用い、反応物を室温で15分間攪拌した。結果を表2に示す。
(実施例22)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水(イミン基質に対して0.5当量)を添加剤として用い、反応物を室温で45分間攪拌した。結果を表2に示す。
(実施例23)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水(イミン基質に対して0.25当量)を添加剤として用い、反応物を室温で15分間攪拌した。結果を表2に示す。
(実施例24)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水(イミン基質に対して0.25当量)を添加剤として用い、反応物を室温で30分間攪拌した。結果を表2に示す。
(実施例25)
表2に示した含水量および部分加水分解時Ti:水mmol比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例7と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水(イミン基質に対して0.25当量)を添加剤として用い、反応物を室温で1時間攪拌した。結果を表2に示す。
以下の実施例では、アルコールを添加剤として用いて不斉シアノ化反応を行った。必要量の部分加水分解Ti(On−Bu)4をトルエン中、実施例4に示した光学活性配位子および部分加水分解時残留水(200ppm)と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して10mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して1.5当量)、および添加剤としてブタノール(イミン基質に対して1.0当量)を順に添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表3に示す。
Ti(OEt)4を用いて不斉チタン触媒を調製したことを除いて、実施例26と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表3に示す。
(実施例28)
Ti(OiPr)4を用いて不斉チタン触媒を調製したことを除いて、実施例26と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表3に示す。
以下の実施例では、厳密に不活性条件に従うことなく不斉シアノ化反応を行った。必要量の部分加水分解Ti(On−Bu)4をトルエン中、実施例4に示した光学活性配位子および部分加水分解時残留水(200ppm)と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、以下の一般的な手順に従って、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して10mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して2.0当量)、および添加剤としてブタノール(イミン基質に対して1.0当量)を順に添加した。得られた材料を室温で15分間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表4に示す。
イミン基質に対して5mol%の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例31)
イミン基質に対して2.5mol%の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例32)
イミン基質に対して2.5mol%の不斉チタン触媒を用い、反応物を室温で30分間攪拌したことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例33)
イミン基質に対して1.0mol%の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例34)
イミン基質に対して1.0mol%の不斉チタン触媒を用い、反応物を室温で30分間攪拌したことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例35)
イミン基質に対して5.0mol%の不斉チタン触媒および1.5当量のTMSCNを用いたことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例36)
イミン基質に対して5.0mol%の不斉チタン触媒および1.5当量のTMSCNを用い、反応物を室温で30分間攪拌したことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例37)
イミン基質に対して5.0mol%の不斉チタン触媒および1.0当量のTMSCNを用い、反応物を室温で30分間攪拌したことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例38)
イミン基質に対して5.0mol%の不斉チタン触媒および1.05当量のTMSCNを用い、反応物を室温で1時間攪拌したことを除いて、実施例29と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表4に示す。
(実施例39)
以下の実施例では、以下の基本手順に従って不斉シアノ化反応を行った。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、表5に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して5mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して1.5当量)、および添加剤としてブタノール(イミン基質に対して1.0当量)を順に添加した。得られた材料を室温で15〜60分間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表5に示す。
表5に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例39と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表5に示す。
(実施例41)
表5に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例39と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表5に示す。
(実施例42)
表5に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例39と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表5に示す。
(実施例43)
表5に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例39と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表5に示す。
(実施例44)
表5に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例39と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表5に示す。
以下の実施例では、以下の基本手順に従って不斉シアノ化反応を行った。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、実施例4に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して5mol%)をフラスコに入れ、表6に示したイミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して1.5当量)、および添加剤としてブタノール(イミン基質に対して1.0当量)を順に添加した。得られた材料を室温で15〜60分間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表6に示す。
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例47)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例48)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例49)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例50)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例51)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例52)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例53)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例54)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例55)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例57)
表6に示したイミン基質を用いたことを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例58)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例59)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例60)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例61)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例62)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例63)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例64)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例65)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例66)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例67)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表6に示す。
(実施例69)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表6に示す。
(実施例70)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表6に示す。
(実施例71)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表6に示す。
(実施例72)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表6に示す。
(実施例73)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表6に示す。
(実施例74)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
(実施例75)
表6に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例45と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表6に示す。
以下の実施例では、図3に示したとおり、以下の手順に従ってワンポット不斉シアノ化反応を行った。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、図3に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)不斉配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
別のフラスコで、ベンズアルデヒド(0.2mmol)およびベンジルアミン(0.2mmol)を10〜30分間攪拌してイミンをin situで形成した。次いで、不斉チタン触媒(アルデヒドまたはアミン基質に対して5mol%)およびトリメチルシリルシアニド(0.4mmol)をフラスコに加えた。得られた材料を室温で15分間攪拌し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。収率>99および鏡像体過剰率74%で生成物を得た。
以下の実施例では、HCNの存在下、下記の通常の手順に従って、図4に示す不斉シアノ化反応を行った。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、実施例4に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して5mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(イミン基質に対して1.5当量)、および0.8Mのトルエン溶液(イミン基質に対して1.0当量)としてHCN(0.02mmol)を、この順に添加した。得られた材料を室温で攪拌した。中間サンプルを60分後と15時間後に回収し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表7に示す。
0.04mmolのHCNを用いることを除いて、実施例77と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表7に示す。
(実施例79)
0.10mmolのHCNを用いることを除いて、実施例77と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表7に示す。
(実施例80)
0.15mmolのHCNを用いることを除いて、実施例77と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表7に示す。
(実施例81)
0.2mmolのHCNを用いることを除いて、実施例77と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表7に示す。
以下の実施例では、HCNの存在下、下記の通常の手順に従って、図5に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して1.1当量と一定になるように、CN−の全濃度を調製した。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、実施例4に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して5mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(0.17mmol)、および0.8Mのトルエン溶液としてHCN(0.06mmol)を、この順に添加した。得られた材料を室温で攪拌した。サンプルを60分後に回収し、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表8に示す。
0.11mmolのTMSCNおよび0.11mmolのHCNを用いることを除いて、実施例77と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表8に示す。
(実施例84)
0.06mmolのTMSCNおよび0.17mmolのHCNを用いることを除いて、実施例77と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表8に示す。
以下の実施例では、少量のトリメチルシリルシアニド(TMSCN)の存在下、シアノ化剤の主剤としてHCNを用いて、下記の通常の手順に従って、図6に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して1.1当量と一定になるように、CN−の全濃度を調製した。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、実施例4に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して5mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジルベンジリジンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(0.11mmol)を添加した。この攪拌物に、0.8Mのトルエン溶液としてHCN(0.11mmol)を、シリンジポンプを用いて室温で1時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を15分間攪拌し、サンプルを回収した。そして、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果を表9に示す。
0.05mmolのTMSCNおよび0.17mmolのHCNを用いることを除いて、実施例85と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表9に示す。
(実施例87)
0.02mmolのTMSCNおよび0.20mmolのHCNを用いることを除いて、実施例85と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表9に示す。
(実施例88)
0.01mmolのTMSCNおよび0.21mmolのHCNを用いることを除いて、実施例85と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表9に示す。
以下の実施例では、少量のトリメチルシリルシアニド(TMSCN)の存在下、シアノ化剤の主剤としてHCNを用いて、下記の通常の手順に従って、図7に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して1.1当量と一定になるように、CN−の全濃度を調製した。必要量の200ppmの水を含むトルエン中の部分加水分解Ti(On−Bu)4を、実施例4に示した(200ppmの水を含むトルエン中の)光学活性配位子と共に30分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をin situで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒(イミン基質に対して5mol%)をフラスコに入れ、N−ベンジリジン−1,1−ジフェニルメタンアミン(0.2mmol)、トリメチルシリルシアニド(0.11mmol)を添加した。この攪拌物に、0.8Mのトルエン溶液としてHCN(0.11mmol)を、シリンジポンプを用いて室温で45分間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を15分間攪拌し、サンプルを回収した。そして、NMRおよびHPLC分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率(ee)を求めた。結果としては、転化率および鏡像体過剰率はそれぞれ、95%、97%であることが分かった。
Claims (12)
- 前記一般式(a)で表わされる光学活性配位子が、下記一般式(b)で表わされる、請求項1に記載のチタン触媒。
R5、R6、R7、およびR8は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。) - 前記Raが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、またはベンジルであり、前記Rb、前記Rc、および前記Rdは水素原子である、請求項2に記載のチタン触媒。
- 請求項1から4のいずれかに記載のチタン触媒の存在下、イミンをシアノ化剤と反応させる工程を含む、イミンの不斉シアノ化方法。
- 前記方法が少なくとも1つのヒドロキシル基を有する添加剤の存在下で行われる、請求項5に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
- 前記イミンが、下記一般式(c)で表わされる、請求項5または6に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
R9およびR10は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、
R11は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、
R11は、R9またはR10と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有することができる。) - 前記シアノ化剤が、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、またはトリブチルスズシアニドである、請求項5または6に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
- 前記シアノ化剤がトリアルキルシリルシアニドである、請求項5または6に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
- 前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素との混合物である、請求項5に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
- 前記添加剤が、アルコール、ジオール、ポリオール、フェノール、または水である、請求項6に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
- 前記イミンが、第1級アミンの存在下、カルボニル化合物を反応させることによってin situで生成される、請求項5から11のいずれか1項に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
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