KR20100015879A - 티타늄 화합물 및 이민의 비대칭 시안화 방법 - Google Patents

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크리스티나 차이
발라무루간 라말링감
타쿠시 나가타
카주히코 요시나가
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에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 비대칭 합성 반응을 위한 티타늄 촉매로서, 물과 티타늄 알콕사이드를 접촉시켜 얻어진 반응 혼합물을 하기 일반식(a)으로 표시되는 광학 활성 리간드와 접촉시킴으로써 생성되는 티타늄 촉매에 관한 것이다:
Figure 112009065112121-PCT00021
식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등이고, A*는 비대칭 탄소 원자 또는 축 방향 비대칭을 가지는 2개 이상의 탄소 원자를 가진 기를 나타낸다. 본 발명은 또한 티타늄 촉매의 존재 하에서 이민과 시안화제를 반응시키는 단계를 포함하는, 이민의 비대칭 시안화 방법에 관한 것이다.
티타늄 알콕사이드, 비대칭 시안화, 알파-아미노니트릴, 광학 활성 리간드, 원-폿 합성

Description

티타늄 화합물 및 이민의 비대칭 시안화 방법 {TITANIUM COMPOUND AND PROCESS FOR ASYMMETRIC CYANATION OF IMINES}
본 발명은 티타늄 화합물, 및 그러한 티타늄 화합물을 사용하는 이민의 비대칭 시안화 반응에 따라 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴을 제조하는 방법에 관한 것이다. 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴은 약품 및 정밀화학 제품의 합성 반응에서 중간체로서 사용된다.
가장 오래되고, 가장 효율적이며 경제적인 알파-아미노산의 합성 방법 중 하나는, 시안화물 공급원의 존재 하에서 알데히드 또는 케톤과 암모니아(또는 그의 등가물)의 3성분 스트레커(Strecker) 반응을 이용하는 것이다. 도 1A의 반응에 나타낸 바와 같이, 얻어지는 아미노니트릴의 후속 가수분해에 의해 대응하는 알파-아미노산을 수득한다. 도 1B는 변형된 스트레커 반응으로서, 알파-아미노산을 합성하기 위한 보편적이고 널리 사용되는 대안적 방법을 나타내는데, 여기서 암모니아 대신에 아민이 사용되고, 이민이 먼저 형성된 다음, 하이드로시안화(hydrocyanation)가 진행된다.
스트레커 반응의 효율성과 융통성(versatility)에도 불구하고, 1990년대 중반까지는 촉매방식의 비대칭 반응 형태 또는 이민의 촉매방식의 비대칭 하이드로시 안화에 대해서는 보고된 바가 없다. 그때 이래로, 광학적으로 활성인 알파-아미노산, 특히 비단백질성(nonproteinogenic) 알파-아미노산의 합성을 위한 효율적인 비대칭 공정의 개발이 상당히 진전되어 왔다. 유기금속 촉매 및 유기 촉매도, 적합한 시안화물 공급원의 존재 하에서 대응하는 카이랄(chiral) 알파-아미노니트릴을 생성하기 위해 이민의 비대칭 하이드로시안화에 사용되어 왔다. 양호 내지 탁월한 결과가 보고되었지만, 이러한 촉매 시스템 중 많은 것들이 고가의 리간드와 다단계 합성을 통해 제조되는 촉매를 비롯해서, 저온과 같은 가혹한 조건을 이용해야 한다.
따라서, 개선된 화합물 및 방법이 요구된다.
본 발명은 비대칭 합성 반응을 위한 티타늄 촉매로서, 물과 티타늄 알콕사이드를 접촉시켜 얻어진 반응 혼합물을 하기 일반식(a)으로 표시되는 광학 활성 리간드와 접촉시킴으로써 생성되는 티타늄 촉매를 제공한다:
Figure 112009065112121-PCT00001
식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 또는 아릴옥시카르보닐기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, 또는 R1, R2, R3, 및 R4 중 2개 이상은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환제를 가질 수 있으며; A*는 비대칭 탄소 원자 또는 축 방향 비대칭(axial asymmetry)을 가지는 2개 이상의 탄소 원자를 가진 기를 나타낸다.
몇몇 실시예에서, 상기 일반식(a)으로 표시되는 광학 활성 리간드는 하기 일반식(b)으로 표시될 수 있다:
Figure 112009065112121-PCT00002
식에서, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아미노카르보닐기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, 또는 Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 2개 이상은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며; Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 하나 이상은 상이한 기이고; *로 표시된 탄소 원자 모두 또는 적어도 하나는 비대칭 중심이 되고; (NH) 및 (OH)로 표시된 부분은 A*에 속하지 않으며, A*가 결합되어 있는 상기 일반식(a)에서의 작용기에 대응하여 각각 아미노기 및 수산기를 나타내고; R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 수산기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 실릴기, 또는 실록시기이고, 이것들은 치환체를 가질 수 있고, 그 각각은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 티타늄 촉매의 존재 하에서 이민을 시안화제와 반응시키는 단계를 포함하는 이민의 비대칭 시안화 방법을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 이민은 하기 일반식(c)로 표시된다:
Figure 112009065112121-PCT00003
식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 또는 비-방향족 헤테로사이클기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, R9는 R10과 상이하고; R9 및 R10은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며; R11은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기 또는 비-방향족 헤테로사이클기, 포스포네이트, 포시피노일, 포스핀 옥사이드, 알콕시카르보닐, 설피닐, 또는 설폭시기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고; R11은 R9 또는 R10은 중 어느 하나에 연결되어 탄소 사슬을 통해 환을 형성하고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있다.
이민의 비대칭 시안화 공정은 촉매의 존재 하에서 이민과 시안화제를 반응시켜 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴을 형성하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 촉매는 이민에 대해 약 0.5∼30mol%의 양으로 존재하고, 티타늄 알콕사이드 예비촉매(예를 들면, 물을 티타늄 알콕사이드 모노머와 접촉시킴으로써 제조되는 부분 가수분해된 티타늄 알콕사이드 예비촉매)와 티타늄을 연결(ligation)시킬 수 있는 광학적으로 활성인 화합물 사이의 반응 생성물을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 촉매는 이민에 대해 약 1∼30mol%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시예에서, 상기 촉매는 이민에 대해 10mol% 미만(예를 들면 2.5∼5.0mol%)의 양으로 존재한다. 상기 공정은 임의의 온도에서, 특정 용도에 적합한 임의의 반응 시간으로 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 공정은 -78℃ 내지 80℃의 반응 온도에서 수행된다. 몇몇 실시예에서, 상기 공정은 촉매의 존재 하에서 이민과 시안화제를 0℃보다 높은 온도 및/또는 6시간 미만 또는 2시간 미만의 반응 시간으로 반응시키는 단계를 포함하고, 수율은 50% 이상이며, 경우에 따라서는 이보다 높고 정량적 수율이며, 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴은 매우 양호한 에난티오머 초과량(enantiomeric excess)(예를 들면 90% 이상)으로 얻어진다.
도 1A는 스트레커 반응에 이어서, 얻어지는 아미노니트릴의 가수분해를 통한 알파-아미노산의 합성 과정을 나타낸다.
도 1B는 변형 스트레커 반응에 이어서, 얻어지는 아미노니트릴의 가수분해를 통한 알파-아미노산의 합성 과정을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명의 광학 활성 티타늄 촉매와 트리메틸실릴 시아나이드의 존재 하에서 N-벤질벤질리딘아민의 비대칭 시안화 반응을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 광학 활성 알파-아미노니트릴의 원-폿(one-pot) 합성 과정을 나타낸다.
본 발명은 티타늄 화합물 및 그러한 티타늄 화합물을 사용하는 이민의 비대칭 시안화 반응에 따라 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(예컨대, 촉매) 및 방법은 탄소-탄소 결합 형성 반응을 포함하는 비대칭 합성 반응에 유용한 티타늄 촉매를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 발명은 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴의 합성을 위한 이민의 비대칭 시안화와 같은, 비대칭 스트레커형 반응을 위한 촉매 및 그와 관련된 방법을 제공한다. 본 발명은 입수가 용이한 빌딩 블록(building block)으로부터 유도된 저가의 안정된 리간드를 기재로 하는 효율적인 촉매를 제공한다. 본 발명의 촉매 및 방법은 실온 및/또는 주위 조건과 같은 온화한 반응 조건 하에서 유리하게 사용되어 높은 수율(예; >99%) 및 우수한 거울상 선택성(enantioselectivity)(예; >90%, >95%, >98%)을 얻을 수 있다.
본 발명은 종래의 방법에 비해 적은 양의 촉매와 더 짧은 반응 시간을 포함하는 효율적인 촉매 및 그와 관련된 방법을 이용하여 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴을 높은 수율과 높은 광학 활성으로 제조할 수 있다는 발견에 따른 것이다. 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴은 약품, 정밀화학 제품 등의 합성 반응 에서 유용한 중간체이다. 몇몇 실시예에서, 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴은 알파-아미노산의 합성 반응에서 유용한 중간체이다. 특별한 일련의 실시예에서, 본 발명은, 예를 들면 트리덴테이트 N-살리실-베타-아미노알코올과 같은 광학 활성 리간드의 존재 하에서 부분 가수분해된 티타늄-알콕사이드 촉매를 사용하여 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴을 합성하기 위한 이민의 비대칭 시안화에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명은 비대칭 합성 반응용 티타늄 촉매를 제공한다. 상기 티타늄 촉매는 물 또는 물의 공급원을 티타늄 알콕사이드와 혼합하여 반응 혼합물을 형성한 다음, 상기 반응 혼합물을 광학 활성 리간드와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
이하의 용어들은 달리 표시되지 않는 한 본 발명에서 언급되는 임의의 기를 의미한다.
"알킬기"라는 용어는 1∼20개의 탄소 원자를 가진 직쇄형, 분지형 또는 환형 알킬기를 의미한다. 본 발명의 일 실시예에서, 알킬기는 1∼15개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 예를 들면 1∼10개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있다. 직쇄형 알킬기의 예는, 제한되지는 않지만, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, 노닐기, n-데실기 등을 포함할 수 있다. 분지형 알킬기의 예는, 제한되지는 않지만, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 아밀기 등을 포함할 수 있다. 환형 알킬기의 예는, 제한되지는 않지만,시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 포함할 수 있다.
"알케닐기"라는 용어는 2∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼10개의 탄소 원자를 가진 직쇄형, 분지형 또는 환형 알케닐기로서, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재하는 것을 의미한다. 알케닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 비닐기, 알릴기, 크로틸기, 시클로헥세닐기, 이소프로페닐기 등을 포함할 수 있다.
"알키닐기"라는 용어는 2∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 2∼10개의 탄소 원자를 가진 알키닐기로서, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합이 존재하는 것을 의미한다. 알키닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-펜티닐기 등을 포함할 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 1∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼10개의 탄소 원자를 가진 직쇄형, 분지형 또는 환형 알콕시기로서, 알킬기가 네거티브로 하전된 산소 원자에 결합되어 있는 것을 의미한다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 멘틸옥시기 등을 포함할 수 있다.
"아릴기"라는 용어는 6∼20개의 탄소 원자를 가진 간단한 방향환으로부터 유도된 임의의 작용기 또는 치환체를 의미하는 아릴기를 지칭한다. 본 발명의 일 실시예에서, 아릴기는 6∼10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기 등을 포함할 수 있다.
"아릴옥시기"라는 용어는 6∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 6∼10개의 탄소 원자를 가진 아릴옥시기로서, 아릴기가 네거티브로 하전된 산소 원자에 결합되어 있는 것을 의미한다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 페녹시기, 나프틸옥시기 등을 포함한다.
"방향족 헤테로사이클기"라는 용어는 3∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼10개의 탄소 원자를 가진 방향족 헤테로사이클기로서, 방향족 기의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자로 치환되어 있는 것을 의미한다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 이미다졸릴기, 퓨릴기, 티에닐기, 피리딜기 등을 포함할 수 있다.
"비방향족 헤테로사이클기"라는 용어는 4∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 4∼10개의 탄소 원자를 가진 비방향족 헤테로사이클기로서, 비방향족 기의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자로 치환되어 있는 것을 의미한다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 피롤리딜기, 피페리딜기, 테트라하이드로퓨릴기 등을 포함할 수 있다.
"아실기"라는 용어는 2∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼10개의 탄소 원자를 가진 알킬카르보닐기, 및 6∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼10개의 탄소 원자를 가진 아릴카르보닐기를 의미한다.
"알킬카르보닐기"라는 용어는, 제한되지는 않지만, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기 등을 의미한다.
"아릴카르보닐기"라는 용어는, 제한되지는 않지만, 벤조일기, 나프토일기, 안트릴카르보닐기 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐기"라는 용어는, 2∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 2∼10개의 탄소 원자를 가진 직쇄형, 분지형 또는 환형 알콕시카르보닐기를 의미한다. 그 예 는, 제한되지는 않지만, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, n-옥틸옥시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 시클로옥틸옥시카르보닐기, L-멘틸옥시카르보닐기, D-멘틸옥시카르보닐기 등을 포함할 수 있다.
"아릴옥시카르보닐기"라는 용어는 7∼20개의 탄소 원자, 예를 들면 7∼15개의 탄소 원자를 가진 아릴옥시카르보닐기를 의미한다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 페녹시카르보닐기, 알파-나프틸옥시카르보닐기 등을 포함할 수 있다.
"아미노카르보닐기"라는 용어는, 수소 원자, 알킬기, 아릴기를 가지는 아미노카르보닐기이며, 질소 원자에 결합되어 있는 카르보닐기를 제외한 2개의 치환체가 함께 연결되어 환을 형성할 수 있는 것을 의미한다. 그 예는, 제한되지는 않지만, 이소프로필아미노카르보닐기, 시클로헥실아미노카르보닐기, tert-부틸아미노카르보닐기, tert-아밀아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디이소부틸아미노카르보닐기, 디시클로헥실아미노카르보닐기, tert-부틸이소프로필아미노카르보닐기, 페닐아미노카르보닐기, 피롤리딜카르보닐기, 피페리딜카르보닐기, 인돌카르보닐기 등을 포함할 수 있다.
"아미노기"라는 용어는 핵심 원자로서 질소를 함유하는 유기 화합물 및 그러한 형태의 작용기를 의미한다. 상기 용어는 수소 원자, 직쇄형, 분지형 또는 환형 알킬기를 가진 아미노기, 또는 아릴기를 가진 아미노기를 의미한다. 질소에 결합될 2개의 치환체가 함께 연결되어 환을 형성할 수 있다. 알킬기 또는 아릴기를 가 진 아미노기의 예는, 제한되지는 않지만, 이소프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, tert-부틸아미노기, tert-아밀아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디이소프로필아미노기, 디이소부틸아미노기, 디시클로헥실아미노기, tert-부틸이소프로필아미노기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 인돌기 등을 포함할 수 있다.
"할로겐 원자"라는 용어는 F, Cl, Br, I 등을 의미한다.
"실릴기"라는 용어는 2∼20개의 탄소 원자를 가진 실릴기를 의미하고, 여기서 실릴기는 알킬의 실리콘 동족체로 간주될 수 있다. 그 예로는, 제한되지는 않지만, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등이 포함될 수 있다.
"실록시기"라는 용어는 2∼20개의 탄소 원자를 가진 실록시기를 의미한다. 그 예로는, 제한되지는 않지만, 트리메틸실록시기, tert-부틸디메틸실록시기, tert-부틸디페닐실록시기 등이 포함될 수 있다.
전술한 모든 기는 선택적으로는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. "본 발명의 문맥에서 "하나 이상의 치환체를 가진다"는 것은 상기 화합물의 하나 이상의 수소 원자가 F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, NH2, SO2, 알킬기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 산소 함유 기, 질소 함유 기, 실리콘 함유 기 등에 의해 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
산소 함유 기의 예로는, 제한되지는 않지만, 알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아실옥시기 등과 같이 1∼20개의 탄소 원자를 가진 것이 포함될 수 있다. 질소 함유 기의 예로는, 제한되지는 않지만, 1∼20개의 탄소 원자를 가진 아미노기, 1∼20개의 탄소 원자를 가진 아미드기, 니트로기, 시아노기 등이 포함될 수 있다. 질소 함유 기의 예로는, 제한되지는 않지만, 실릴기, 실록시기 등과 같이, 1∼20개의 탄소 원자를 가진 것이 포함될 수 있다.
치환된 알킬기의 예는, 제한되지는 않지만, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 퍼플루오로에틸기, 퍼플루오로헥실기, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬기, 예컨대 벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, 4-메톡시벤질기, 2-페닐에틸기, 큐밀기, 알파-나프틸메틸기, 2-피리딜메틸기, 2-푸르퓨릴기, 3-푸르퓨릴기, 2-티에닐메틸기, 2-테트라하이드로푸르퓨릴기, 3-테트라하이드로푸르퓨릴기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 페녹시에틸기, 이소프로폭시메틸기, tert-부톡시메틸기, 시클로헥실옥시메틸기, L-메틸옥시메틸기, D-메틸옥시메틸기, 페녹시메틸기, 벤질옥시메틸기, 페녹시메틸기, 아세틸옥시메틸기, 2,4,6-트리메틸벤조일옥시메틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디페닐아미노)프로필기, 2-(트리메틸실록시)에틸기 등을 포함할 수 있다.
치환된 알케닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 2-클로로비닐기, 2,2-디클로로비닐기, 3-클로로이소프로페닐기 등을 포함할 수 있다.
치환된 알키닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 3-클로로-1-프로피닐기, 2-페닐에티닐기, 3-페닐-2-프로피닐기, 2-(2-피리딜에티닐)기, 2-테트라하이드로퓨릴에티닐기, 2-메톡시에티닐기, 2-페녹시에티닐기, 2-(디메틸아미노)에티닐기, 3-(디페닐아미노)프로피닐기, 2-(트리메틸실록시)에티닐기 등을 포함할 수 있다.
치환된 알콕시기의 예는, 제한되지는 않지만, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기, 2-페닐에톡시기, 2-피리딜메톡시기, 푸르푸릴옥시기, 2-티에닐메톡시기, 테트라하이드로푸르푸릴옥시기 등을 포함할 수 있다.
치환된 아릴기의 예는, 제한되지는 않지만, 4-플루오로페닐기, 펜타플루오로페닐기, 톨릴기, 3,5-디메틸페닐기와 같은 디메틸페닐기, 2,4,6-트리메틸페닐기, 4-이소프로필페닐기, 3,5-디이소프로필페닐기, 2,6-디이소프로필페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 2,6-디-tert-부틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 3,5-디이소프로폭시페닐기, 2,4,6-트리이소프로폭시페닐기, 2,6-디페녹시페닐기, 4-(디메틸아미노)페닐기, 4-니트로페닐기, 3,5-비스(트리메틸실릴)페닐기, 3,5-비스(트리메틸실록시)페닐기 등을 포함할 수 있다.
치환된 아릴옥시기의 예는, 제한되지는 않지만, 펜타플루오로페녹시기, 2,6-디메틸페녹시기, 2,4,6-트리메틸페녹시기, 2,6-디메톡시페녹시기, 2,6-디이소프로폭시페녹시기, 4-(디메틸아미노)페녹시기, 4-시아노페녹시기, 2,6-비스(트리메틸실릴)페녹시기, 2,6-비스(트리메틸실록시)페녹시기 등을 포함할 수 있다.
치환된 방향족 헤테로사이클기의 예는, 제한되지는 않지만, N-메틸이미다졸릴기, 4,5-디메틸-2-퓨릴기, 5-부톡시카르보닐-2-퓨릴기, 5-부틸아미노카르보닐-2-퓨릴기 등을 포함할 수 있다.
치환된 비-방향족 헤테로사이클기의 예는, 제한되지는 않지만, 3-메틸-2-테트라하이드로퓨라닐기, N-페닐-4-피페리딜기, 3-메톡시-2-피롤리딜기 등을 포함할 수 있다.
치환된 알킬카르보닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 트리플루오로아세틸기 등을 포함할 수 있다.
치환된 아릴카르보닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 펜타플루오로벤조일기, 3,5-디메틸벤조일기, 2,4,6-트리메틸벤조일기, 2,6-디메톡시벤조일기, 2,6-디이소프로폭시벤조일기, 4-(디메틸아미노)벤조일기, 4-시아노벤조일기, 2,6-비스(트리메틸실릴)벤조일기, 2,6-비스(트리메틸실록시)벤조일기 등을 포함할 수 있다.
할로겐 원자를 가진 알콕시카르보닐기의 예는 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 2-페닐에톡시카르보닐기, 쿠밀옥시카르보닐기, 알파-나프틸메톡시카르보닐기, 2-피리딜메톡시카르보닐기, 푸르푸릴옥시카르보닐기, 2-티에틸메톡시카르보닐기, 테트라하이드로푸르푸릴옥시카르보닐기, 등을 포함한다.
치환된 아릴옥시카르보닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 펜타플루오로페녹시카르보닐기, 2,6-디메톡시페녹시카르보닐기, 2,4,6-트리메틸페녹시카르보닐기, 2,6-디메톡시페녹시카르보닐기, 2,6-디이소프로폭시페녹시카르보닐기, 4-(디메틸아미노)페녹시카르보닐기, 4-시아노페녹시카르보닐기, 2,6-비스(트리메틸실릴)페녹시 카르보닐기, 2,6-비스(트리메틸실록시)페녹시 카르보닐기, 등을 포함한다.
치환된 아미노카르보닐기의 예는, 제한되지는 않지만, 2-클로로에틸아미노카르보닐기, 퍼플루오로에틸아미노카르보닐기, 4-클로로페닐아미노카르보닐기, 펜타플루오로페닐아미노카르보닐기, 벤질아미노카르보닐기,, 2-페닐에틸아미노카르보닐기, 알파-나프틸메틸아미노카르보닐기, 및 2,4,6-트리메틸페닐아미노카르보닐기, 등을 포함한다.
치환된 아미노기의 예는, 제한되지는 않지만, 2,2,2-트리클로로에틸아미노기, 퍼플루오로에틸아미노기, 펜타플루오로페닐아미노기, 벤질아미노기, 2-페닐에틸아미노기, 알파-나프틸메틸아미노기, 및 2,4,6-트리메틸페닐아미노기 등을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 이민의 비대칭 시안화 반응과 같은 비대칭 합성 반응을 위한 티타늄 촉매에 관한 것이다. 상기 티타늄 촉매는 티타늄 알콕사이드를 포함하는 반응 혼합물을 광학 활성 리간드와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 티타늄 알콕사이드를 포함하는 반응 혼합물은 물, 티타늄 알콕사이드, 및 선택적으로 추가 성분, 예를 들면 용매, 가수분해제, 첨가제 등을 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 티타늄 알콕사이드는 수분이 없는 상태에서 모노머 형태로 되어 있을수 있고, 물과 접촉하게 되면, 부분적으로 가수분해된 티타늄 알콕사이드 종(species), 즉 "예비촉매(precatalyst)"가 생성될 수 있다. 여기서 말하는 "예비촉매"란 활성화되면 반응 중에 활성 촉매 종을 생성할 수 있는 화학종을 의미할 수 있다. 예를 들면, 부분 가수분해된 티타늄 알콕사이드 예비촉매는 광학 활성 리간드와 조합되어 촉매를 형성할 수 있다. 여기서 사용하는 "촉매"라는 용어는 반응에 참여하는 활성 형태의 촉매뿐 아니라, 현장에서 활성 형태의 촉매로 변환될 수 있는 촉매 전구체(예컨대, 예비촉매)를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 티타늄 촉매의 제조에 사용되는 티타늄 알콕사이드는 일반식(d)으로 표시되는 화합물일 수 있다:
Ti(OR')4 (d)
식에서, R'은 알킬기 또는 아릴기로서, 그 각각은 치환체를 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, R'은 에틸, n-부틸, n-프로필, 이소-프로필, 등과 같은 알킬기이다. 예를 들면, 사용되는 티타늄 알콕사이드는 Ti(OMe)4, Ti(OEt)4, Ti(On-Pr)4, Ti(Oi-Pr)4, 또는 Ti(On-Bu)4일 수 있다. 몇몇 실시예에서, R'은 아릴기이다.
본 발명의 티타늄 화합물(예를 들면, 촉매)는 물과 티타늄 알콕사이드 모노머를 접촉시킴으로써 얻어진 부분 가수분해된 티타늄 알콕사이드와, 하기 일반식(a)으로 표시되는 광학 활성 리간드의 반응 혼합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112009065112121-PCT00004
식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 또는 아릴옥시카르보닐기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, 또는 R1, R2, R3, 및 R4 중 2개 이상이 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며; A*는 비대칭 탄소 원자 또는 축 방향 비대칭을 가진 2개 이상의 탄소 원자를 가진 기를 나타낸다.
몇몇 경우에, R1, R2, R3, 및 R4는, 선택적으로 하나 이상의 치환체를 가진 알킬기일 수 있다. 또한, R1, R2, R3, 및 R4 중 2개 이상은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있다. 상기 환은 지방족 또는 방향족 탄화수소 환일 수 있다. 형성된 환들은 각각 하나의 환으로 축합될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 지방족 탄화수소 환은 10원 이하의 환, 예를 들면 3원 내지 7원 환, 또는 5원 또는 6원 환이다. 지방족 탄화수소 환은 불포화 결합을 가질 수 있다. 방향족 탄화수소 환은 페닐환과 같은 6원 환일 수 있다. 예를 들면, R1, R2, R3, 및 R4 중 2개가 서로 연결되어 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 때, 각각 시클로헥센 환(지방족 탄화수소 환에 포함됨) 또는 페닐 환(방향족 탄화수소 환에 포함됨)이 형성될 수 있다. 상기 환은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는데, 이러한 치환체로는 할로겐 원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 실릴기 및 실릴옥시기 등이 포함된다.
일련의 실시예에서, R1 및 R2는 수소 원자이고, R3 및 R4는 서로 연결되어 페닐 환을 형성하는데, 여기서 페닐 환은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
일반식(a)에서, A*는 2개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 2∼40개의 탄소 원자를 가진 광학적으로 활성인 기로서, 치환체를 가질 수 있는 비대칭 탄소 원자 또는 축 방향 비대칭을 가진 것을 나타낸다. A*의 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure 112009065112121-PCT00005
식에서, (N) 및 (OH)로 표시된 부분은 A*에 속하지 않으며, A*가 결합되어 있는 상기 일반식(a)에서의 작용기에 대응하여 각각 아미노기 및 수산기를 나타낸다.
몇몇 경우에, 광학 활성 리간드는 하기 일반식(b)으로 표시된다:
Figure 112009065112121-PCT00006
식에서, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 수소 원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 아미노카르보닐기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, 또는 Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 2개 이상은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며; Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 하나 이상은 상이한 기이고; *로 표시된 탄소 원자 중 적어도 하나는 비대칭 중심이 되고; (N) 및 (OH)로 표시된 부분은 A*에 속하지 않고, A*가 결합되어 있는 상기 일반식(a)에서의 작 용기에 대응하여 각각 아미노기 및 수산기를 나타내고; R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 수산기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 치환체를 가질 수 있는 실릴기 또는 실록시기이고, 그 각각은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있다.
몇몇 경우에, Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 벤질이고, Rb, Rc, 및 Rd는 수소 원자이다.
상기 광학 활성 리간드의 예는, 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다:
Figure 112009065112121-PCT00007
Figure 112009065112121-PCT00008
본 발명의 티타늄 촉매는 앞에서 설명한 바와 같이, 물과 티타늄 알콕사이드의 접촉에 의해 얻어진 반응 혼합물을 일반식(a)으로 표시되는 광학 활성 리간드와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 티타늄 촉매의 제조는 또한, 유기 용매와 같은 용매의 이용을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응 혼합물은 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 티타늄 알콕사이드를 광학 활성 리간드와 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 몇몇 경우에는, 유기 용매는 소정량의 물을 포함할 수 있다. 티타늄 알콕사이드, 물 및 일반식(a)으로 표시된 광학 활성 리간드의 몰비는 1.0:0.1:0.1 내지 1.0:2.0:3.0의 범위일 수 있다. 본 발명에서 이용하는 데에는 이 범위 내 임의의 몰비가 적합할 것이다.
몇몇 실시예에서, 광학적으로 활성인 티타늄 촉매는 가장 먼저 티타늄 알콕 사이드(예; 티타늄 테트라알콕사이드) 화합물을 유기 용매 중에서 가수분해제와 반응시켜 부분 가수분해된 티타늄 알콕사이드 종을 형성함으로써 제조된다. 몇몇 경우에, 가수분해제는 물 또는 물의 공급원이다. 물의 공급원(이하에서 "물"로 지칭함)은, 예를 들면 무기 수화물(예; 물 분자를 포함하는 무기염)일 수 있다. 무기 수화물의 예는, 제한되지는 않지만, Na2B4O7ㆍ10H2O, Na2SO4ㆍ10H2O, Na3PO4ㆍ12H2O, MgSO4ㆍ7H2O, CuSO4ㆍ5H2O, FeSO4ㆍ7H2O, AlNa(SO4)2ㆍ12H2O, AlK(SO4)2ㆍ12H2O 등을 포함한다. 수분을 흡수시킨 분자체(molecular sieve)가 사용될 때, 실외 공기에 노출된 분자체 3A, 4A 등과 같은 시판 제품을 사용할 수 있고, 분말 분자체 및 펠릿 분자체 중 어느 것이라도 사용할 수 있다. 또한, 탈수되지 않은 실리카 겔이나 제올라이트도 물의 공급원으로서 사용할 수 있다. 또한, 무기 수화물 또는 분자체가 사용될 경우, 그러한 무기 수화물이나 분자체는 리간드(예컨대, 광학적으호 활성인 리간드)와의 반응 이전에 여과에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 제거될 수 있다. 그때, 물은 티타늄 알콕사이드 화합물 1몰을 기준으로, 약 0.1∼2.0몰, 또는 약 0.2∼1.5몰, 또는 약 1몰의 양으로 함유될 수 있다. 그때, 티타늄 알콕사이드 화합물을 미리 용매 중에 용해시키고, 물은 첨가하기 전에 용매 중에 희석시킬 수 있다. 물은 또한 안개(mist) 형태로 물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법, 고성능 교반기가 장착된 반응 용기를 이용하는 단계를 포함하는 방법 등에 의해 직접 첨가될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 유기 용매의 예는, 디클로로메탄, 클로로포 름, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 할로겐화 용매 또는 방향족 탄화수소계 용매가 사용된다. 물이 첨가될 때 사용되는 용매의 총량은 티타늄 알콕사이드 화합물 1mmol을 기준으로 약 1∼500ml 또는 약 10∼50ml일 수 있다. 부분 가수분해된 티타늄 전구체의 사용은 이민의 비대칭 시안화 반응에서 전체적인 변환율 및 거울상 선택성을 증가시킬 수 있음을 알아야 한다.
티타늄 알콕사이드를 물과 반응시키는 온도는 용매가 동결되지 않는 범위에서 임의의 온도일 수 있다. 예를 들면, 반응은 실온 부근, 예컨대 15∼30℃에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 사용되는 용매의 비등점에 따라서, 이보다 높은 온도(예를 들면, 가열에 의해) 수행될 수 있다. 반응에 필요한 시간은 첨가할 물의 양, 반응 온도, 등과 같은 일반적 조건에 따라 다르다. 몇몇 실시예에서, 티타늄 촉매의 형성을 달성하기 위해 필요한 교반 시간은 약 30분이다.
다음으로, 광학 활성 리간드를 첨가하고 교반할 수 있다. 광학 활성 리간드는 물과 함께 티타늄 알콕사이드 화합물을 기준으로, 티타늄 대 광학 활성 리간드의 몰비가 약 0.5:1 내지 1:1 또는 그 범위 내의 임의의 몰비가 되는 양으로 첨가될 수 있다. 몇몇 실시예에서, Ti:광학 활성 리간드의 몰비는 약 1:1 내지 1:3일 수 있다. 몇몇 실시예에서, Ti:광학 활성 리간드의 몰비는 약 1:1이다.
몇몇 실시예에서, 광학 활성 리간드는 용매 중에 용해될 수도 있고, 용해되 지 않은 상태로 첨가될 수도 있다. 용매를 사용할 경우, 용매는 상기 물을 첨가하는 단계에서 사용되는 용매와 동일하거나 상이할 수 있다. 용매를 새로 첨가할 경우, 그 양은 티타늄 원자 1mmol을 기준으로 약 1ml 내지 약 5,000ml, 또는 약 1ml 내지 약 500ml일 수 있다. 이때, 반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 실온 부근, 예를 들면 15∼30℃에서 약 5분 내지 약 1시간, 또는 약 30분 내지 약 1시간 동안 교반함으로써 화합물이 제조될 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명의 티타늄 화합물의 제조는 주위 조건 하에서 수행되는 것이 유리할 수 있다. 그러나, 본 발명의 티타늄 화합물의 제조는 건조 및/또는 불활성 가스 분위기에서, 또는 건조 및 불활성 조건을 엄격히 따르지 않고도 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 불활성 가스의 예는 질소, 아르곤, 헬륨 등을 포함한다.
반응 혼합물을 교반한 다음, 본 발명의 티타늄 화합물(예컨대, 티타늄 촉매)을 얻을 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 광학 활성 티타늄 촉매의 제조에는 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다. 몇몇 경우에, 용매의 사용은 티타늄 화합물의 형성을 촉진할 수 있다. 용매는 촉매의 형성을 촉진하기 위해, 티타늄 알콕사이드, 광학 활성 리간드, 기타 성분, 또는 이것들의 조합 중 어느 하나를 용해하도록 선택될 수 있다. 용매의 예는 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소계 용매; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 할로겐화 탄화수소계 용매 또는 방향족 탄화수소계 용매를 사용할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
광학적으로 활성인 티타늄 촉매의 제조에 사용되는 용매의 총량은 티타늄 알콕사이드 화합물 중 티타늄 원자 1mmol을 기준으로 약 1ml 내지 약 5,000ml 또는 약 10ml 내지 약 500ml일 수 있다. 이때의 반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 상기 반응은 전형적으로는 약 15∼30℃에서 실행될 수 있다. 티타늄 촉매를 제조하는 데 필요한 반응 시간은 약 5분 내지 약 1시간, 또는 약 30분 내지 약 1시간 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 티타늄 촉매를 형성하는 데 필요한 반응 시간은 약 30분이다.
본 발명의 유리한 특징 중 하나는 상기와 같이 제조된 티타늄 화합물은 추가로 정제할 필요 없이 비대칭 촉매 반응에 사용될 수 있다는 점이다. 즉, 상기 티타늄 화합물은 제조되고 나서, 선택적으로는 티타늄 화합물이 제조된 동일한 반응 용기에서, 바로 후속 비대칭 반응에 사용될 수 있다. 이로써 정제 단계 또는 부가적 합성 단계의 필요성이 배제되며, 용매 및 불순물과 같은 폐기물질의 생성이 감소된다.
본 발명의 몇몇 실시예는 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 출발 물질로서 이민 기질(substrate)을 사용할 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 티타늄 촉매의 존재 하에서, 선택적으 로는 용매, 첨가제 등의 존재 하에서, 이민 기질을 시안화제와 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 이민은 비대칭 이민, 즉 C=N 결합의 탄소 상에 2개 이상의 상이한 치환체를 가진 이민이다. 몇몇 경우에, 상기 이민은 프로카이랄(prochiral) 화합물로서, 이민의 비대칭 시안화 반응 시 얻고자 하는 광학 활성 알파-아미노니트릴 생성물에 대응하도록 적합하게 선택될 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명의 방법은 하기 일반식(c)으로 표시되는 이민을 사용하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure 112009065112121-PCT00009
식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 각각 치환체를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클기 또는 비방향족 헤테로사이클기이고, R9는 R10과 상이하고; R9 및 R10은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며; R11은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기 또는 비방향족 헤테로사이클기, 포스포네이트, 포스피노일, 포스핀 옥사이드, 알콕시카르보닐, 설피닐 또는 설폭시기로서 그 각각은 치환체를 가질 수 있고; R11은 R9 및 R10 중 어느 하나에 연결되어 탄소 사슬을 통해 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있다.
몇몇 실시예에서, R9는 알킬기 또는 아릴기이고, R10은 수소 원자이고, R11은 알킬기 또는 아릴기이다. 몇몇 실시예에서, R9는 수소 원자이고, R10 및 R11은 독립적으로 알킬기 또는 아릴기이다.
R9 또는 R10의 예는, 제한되지는 않지만, 페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐, 퓨라닐, 피리딜, 신나밀, 2-페닐에틸, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
R11의 예는, 벤질, 벤즈히드릴, 9-플루오레닐, 2-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 알릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 디페닐포스피노일, p-톨릴설피닐, p-톨루엔설포닐, 메시틸렌설포닐 등을 포함한다. R11은 또한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 등에서와 같은 환의 일부일 수도 있다.
본 명세서에 기재된 이민 기질은 공지된 방법, 예를 들면 대응하는 이민 기질을 생성하기 위한 알데히드 또는 케톤과 아민의 축합에 의해 합성될 수 있다.
상기 방법은 비대칭 시안화 반응에서 시안화물 이온의 공급원으로서 시안화제를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 시안화제의 예는, 제한되지는 않지만, 시안화수소, 트리알킬실릴 시아나이드, 아세톤 시아노히드린, 시아노포르메이트 에스테르, 포타슘 시아나이드-아세트산, 포타슘 시아나이드-무수 아세트산, 트리부틸틴 시아나이드 등을 포함한다, 몇몇 실시예에서, 시안화제는 트리알킬실릴 시아나이드이다. 몇몇 경우에, 시안화제는 이민 기질 1몰을 기준으로 1∼3몰, 또는 경우에 따라서는 1.05∼2.5몰, 또는 1.5∼2.5몰의 양으로 반응에 사용된다. 몇몇 실시예에서, 이민 기질을 기준으로 1.5 당량의 시안화제를 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 이민의 비대칭 시안화에는 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다. 용매의 예는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소계 용매; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 용매는 할로겐화 용매 또는 방향족 탄화수소계 용매이다. 상기 용매는 단독으로, 또는 용매들의 혼합물과 같은 조합으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 사용되는 용매의 총량은 기질로서 이민 1mmol을 기준으로 약 0.1∼5ml 또는 경우에 따라서는 0.2∼1ml일 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응은 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 광학적으로 활성인 티타늄 촉매를 제조한 다음, 이민 기질 및 시안화제를 티타늄 촉매에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 얻어지는 혼합물은 임의의 온도, 예를 들면 -78∼80℃ 또는 그 이상의 온도에서 약 15분 내지 6시간 동안 교반하여 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴 생성물을 제조할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 혼합물을 약 0∼30℃의 반응 온도에서 교반한다.
몇몇 실시예에서, 본 발명의 방법은 비대칭 반응에서의 티타늄 촉매를, 티타늄 원자의 측면에서 이민 1몰을 기준으로 0.01∼30몰%, 0.25∼10몰%, 2.5∼10몰%, 또는 2.5∼5.0몰%의 양으로 사용하는 단계를 포함한다.
상기 비대칭 시안화 반응이 일어나는 온도는, 촉매, 이민 기질, 시안화제, 또는 그 밖에 용매 및 첨가제와 같은 선택적인 성분을 포함하는 반응의 성분들을 동결시키지 않는 임의의 온도일 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 반응은 실온 부근, 예를 들면 15∼30℃에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 사용되는 용매의 비등점에 따라서 이보다 높은 온도(예를 들면, 가열에 의한)에서 수행될 수 있다. 반응에 필요한 시간은 반응 온도 등과 같은 일반적 조건에 따라 상이하다. 몇몇 경우에, 반응 시간은 6시간 이하, 4시간 이하, 2시간 이하, 1시간 이하, 45분 이하, 30분 이하, 또는 경우에 따라서는 15분 이하이다. 몇몇 실시예에서, 교반에 필요한 시간은 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴 생성물을 높은 수율로 높은 거울상 선택성을 가지도록 형성하기 위해서 약 15∼60분이다.
몇몇 경우에, 상기 비대칭 시안화 반응은 주위 조건 하에서 수행되는 것이 유리할 수 있다. 그러나, 본 발명의 티타늄 화합물의 제조는 건조 및/또는 불활성 가스 분위기 하에서, 또는 건조 및 불활성 조건을 엄격히 따르지 않고도 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 불활성 가스의 예는 질소, 아르곤, 헬륨 등을 포함한다. 반응 혼합물의 교반에 이어서, 광학적으로 활성인 알파-아미노니트릴 생성물을 얻을 수 있다.
몇몇 실시예에서, 이민의 비대칭 시안화에 첨가제를 사용할 수도 있다. 예 를 들면, 상기 첨가제를 티타늄 촉매, 이민 기질, 시안화제, 및/또는 용매를 포함하는 혼합물에 첨가할 수 있다. 첨가제는 반응중 임의의 시간, 즉 티타늄 촉매를 제조하는 동안 및/또는 이민 기질을 시안화하는 동안 첨가할 수 있다. 상기 첨가제는, 예를 들면, 하나 이상의 수산기(예를 들면, 물, 알코올, 디올, 폴리올 등)를 포함하는 종일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 첨가제는 물이다. 몇몇 실시예에서, 상기 첨가제는 알코올이다. 첨가제로서 사용하기에 적합한 알코올의 예는, 각각 치환체를 가질 수 있는 지방족 알코올 및 방향족 알코올 및/또는 이것들의 조합을 포함한다. 몇몇 경우에, 상기 알코올은 10개 이사의 탄소 원자를 가진 직쇄형, 분지형 또는 환형 알킬 알코올을 포함하는 알킬 알코올이다. 알킬 알코올의 몇 가지 예는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 시클로펜틸 알코올, 시클로헥실 알코올 등을 포함한다. 상기 알킬 알코올은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐 원자를 포함하는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 할로겐 원자를 가지는 알킬 알코올의 예는, 클로로메탄올, 2-클로로에탄올, 트리플루오로메탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 퍼플루오로에탄올, 퍼플루오로헥실 알코올 등과 같은, 10개 이상의 탄소 원자를 가지는 할로겐화 알킬 알코올을 포함한다.
몇몇 경우에, 상기 알코올은 6∼20개의 탄소 원자를 가진 아릴 알코올을 포함하는 방향족 알코올일 수 있다. 아릴 알코올의 몇 가지 예는 페놀, 나프톨 등을 포함한다. 아릴 알코올은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐 원자를 포함하는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 할로겐 원 자를 가지는 아릴 알코올의 예는 펜타플루오로페놀 등과 같은 6∼20개의 탄소 원자를 가지는 할로겐화 아릴 알코올을 포함한다. 알킬기를 가지는 아릴 알코올의 예는 디메틸페놀, 트리메틸페놀, 이소프로필페놀, 디이소프로필페놀, tert-부틸페놀, 디-tert-부틸페놀 등을 포함한다.
몇몇 경우에, 상기 첨가제는 하나 이상의 수산기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 디올 또는 폴리올일 수 있다.
몇몇 경우에, 상기 첨가제는 이민 기질의 양을 기준으로 0.25 당량, 0.5 당량, 1.0 당량, 1.5 당량, 2.0 당량, 또는 그 이상의 양으로 첨가될 수 있다.
몇몇 경우에, 상기 첨가제는 순수한 반응제로서, 또는 용매 중의 용액으로서 첨가될 수 있다.
몇몇 경우에, 상기 첨가제는 하나 이상의 화합물일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 비대칭 시안화 반응에서의 첨가제로서 물이 사용될 경우, 티타늄 촉매는 가수분해제로서 무기 수화물을 사용하여 제조될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비대칭 시안화 반응에서의 첨가제로서 알코올이 사용될 경우, 티타늄 촉매는 가수분해제로서 톨루엔 중에 잔류수(residual water)(예를 들면, 200∼400ppm)를 사용하여 제조될 수 있다.
일련의 실시예에서, 본 명세서에 기재된 타타늄 촉매를 사용하여, 물 또는 n-부탄올과 같은 알코올을 이민의 비대칭 시안화에서의 첨가제로서 사용할 때 높은 촉매 활성 및 거울상 선택성이 관찰될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 얻고자 하는 광학 활성 알파-아미노니트릴로의 이민 기질의 실질적으로 완전한 변환은 0.5 당량의 물 또는 1.0 당량의 n-부탄올을 첨가하여 15분에 달성될 수 있다. 몇몇 경우에, 80% ee 이상, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 또는 98% ee 이상의 거울상 선택성이 관찰될 수 있다. 특정한 실시예에서, 이민의 비대칭 시안화는 실온에서 본 명세서에 기재된 티타늄 촉매 2.5∼5몰%에 의해 실행되어 15분의 반응 시간에 ＞99%의 수율로 98% ee 이하를 가지는 생성물이 제조될 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명의 방법은 "원-폿(one-pot)" 합성을 포함할 수 있다. 즉, 본 발명은 알파-아미노니트릴의 (적어도) 3 성분, 원-폿 합성을 포함할 수 있다. "원-폿' 반응이라는 용어는 해당 분야에 공지되어 있는 것으로, 다른 경우에는 다단계 합성을 필요로 할 수 있는 생성물을 1단계로 생성할 수 있는 화학 반응, 및/또는 단일 반응 용기에서 실행될 수 있는 일련의 단계를 포함하는 화학 반응을 의미한다. 원-폿 공정은 폐기물질(예를 들면, 용매, 불순물)의 생성을 감소시키면서 중간체의 분리(예를 들면, 정제) 및 부가적 합성 단계의 필요성을 배제할 수 있다. 또한, 그러한 화합물을 합성하는 데 필요한 시간과 비용이 절감될 수 있다. 일 실시예에서, "원-폿" 합성은 적어도 몇 가지 반응 성분을 단일 반응 챔버에 동시에 가하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 다양한 반응제를 단일 반응 챔버에 순차적으로 가하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 이민의 비대칭 시안화는 원-폿 반응으로 실행될 수 있고, 여기서 이민 기질은 알데히드 및 아민을 기질로서 사용하여 원위치(in situ)에서 형성된다. 예를 들면, 몇몇 경우에, 이민은 1차 아민의 존재 하에서 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써 원위치에서 생성될 수 있다. 도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 알파-아미노니트릴의 "원-폿" 합성을 나타낸다.
이상과 같이 본 발명의 몇 가지 실시예를 기재하고 예시했지만, 당업자는 그러한 본 명세서에 기재된 기능의 실행 및/또는 결과 및/또는 하나 이상의 이점의 획득을 위한 여러 가지 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 생각해 낼 것이며, 각각의 그러한 변경 및/또는 변형은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질, 및 형태가 예시적인 것이며, 실제의 파라미터, 치수, 물질, 및/또는 형태는 본 발명의 교시가 이용되는 특정 응용 분야에 따라 달라질 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 통상적인 실험을 이용하여, 여기에 기재된 본 발명의 특정한 실시예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 실시예들은 예로서 제시되는 것이며, 첨부하는 청구의 범위 및 그의 등가물의 범위 내에서, 본 발명은 특정하여 기재되고 청구된 것과 달리 실행될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 각각의 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 그러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 그러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법이 서로 모순되지 않는다면, 본 발명의 범위에 포함된다.
명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 부정관사는 명백하게 상반되는 것으로 지적되지 않은 한, "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서와 청구범위에서 사용된, "및/또는"이라는 어구는, 그렇게 연결된 요소들 중 "어느 하나 또는 양자", 즉, 어떤 경우에는 결합적으로 존재하고, 다른 경우에는 분리적으로 존재하는 요소들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 "및/또는" 절에 의해 특정하게 확인되는 요소들 이외에 다른 요소들은 명백히 상반되게 지적되지 않은 한, 특정하게 확인된 이들 요소들과 관계되는지 여부과 무관하게, 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"라는 표현의 의미는, "포함하는" 과 같은 개방형(open-ended) 용어와 함께 사용된 경우, 일 실시예에서는 B를 제외한(선택적으로, B 이외의 요소를 포함하여) A를 지칭할 수 있고; 다른 실시예에서는, A를 제외한 (선택적으로, A 이외의 요소를 포함하여) B를 지칭할 수 있으며; 또 다른 실시예에서는, (선택적으로, 다른 요소를 포함하여) A 및 B 모두를 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, "또는"은 전술한 "및/또는"과 동일한 의미를 가지는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에 있는 항목들을 분리할 경우, "또는" 혹은 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉, 소정 개수의 또는 목록의 요소들 중 적어도 하나뿐만 아니라 하나 이상, 및 선택적으로는, 목록에 없는 추가의 항목을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 반대로 "-중 단지 하나" 또는 "-중 정확히 하나"와 같이, 명확히 표시된 용어, 또는 청구범위에 사용되었을 때 "구성되는"은, 소정 개수의 또는 목록의 요소들 중에서 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 "또는"이라는 용어는, "둘 중 하나", "-중 하나", "-중 단지 하나" 또는 "정확히 하나"와 같은 배타적 용어가 선행할 때, 배타적으로 양자 택일을 의미하는 것(즉, "하나 또는 다른 것이되, 둘 모두는 아닌 것")으로 해석되어야 한다. "필수적으로 구성되는"은, 청구범 위에서 사용될 경우, 특허법 분야에서 사용되는 그것의 통상적 의미를 가진다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소들의 목록을 참조하여 "적어도 하나" 라는 어구는, 상기 목록의 요소 중 어느 하나 또는 그 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 상기 목록의 요소들 내에서 특정하게 기재된 각각 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함해야 하는 것은 아니며, 상기 목록의 요소들 중의 임의의 조합을 배제하는 것은 아니다. 또한, 이러한 정의는, "적어도 하나" 라는 어구가 지칭하는 요소들의 상기 목록 내에서 특정하게 확인된 요소들 이외의 요소들이, 특정하게 확인된 이들 요소들에 관계되는지 여부와 무관하게, 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는, 상응하게 "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는, 상응하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시예에서는, B가 없이(그리고, 선택적으로 B 이외의 요소를 포함하여), 선택적으로 하나 이상을 포함하는, 적어도 하나의 A를 지칭하고; 다른 실시예에서는, A 없이(그리고, 선택적으로 A 이외의 요소를 포함하여), 선택적으로 하나 이상을 포함하는, 적어도 하나의 B 를 지칭하고; 또 다른 실시예에서는, 선택적으로 하나 이상을 포함하여, 적어도 하나의 A 및 선택적으로 하나 이상을 포함하여, 적어도 하나의 B(및, 선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭한다; 등.
청구범위에서와 아울러, 상기 명세서에 있어서, "포함하는", "지니는", "가지는", "함유하는", "수반하는" "보유하는" 등과 같은 모든 연결구(transitional phrase)는 개방형으로서, 즉, 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님을 의미하는 것 으로 이해되어야 한다. 미국특허심사 지침서의 섹션 2111.03에 제시된 바와 같이, "구성되는" 및 "필수적으로 구성되는"의 연결구만이 각각 폐쇄형(closed) 또는 준-폐쇄형(semi-closed) 연결구이다.
실시예
이하에서, 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
이하의 실시예는 본 명세서에 기재된 티타늄 화합물(예를 들면, 촉매)을 제조하기 위한 일반적 공정을 설명하는 것이다. Ti(On-Bu)4(0.5mmol) 및 Na2B4O7ㆍ10H2O 0.1 당량을 글로브박스(glovebox) 내의 반응용 바이얼(vial)에 넣고, 건조 톨루엔(수분 10∼30ppm) 3ml를 가했다. 이어서, 상기 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이어서, 용액을 여과하고, 건조 톨루엔(수분 10∼30ppm)을 가하여 10ml 용액을 형성하고, 이것을 추가로 24∼72시간 동안 교반하여, 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4 예비촉매의 0.05M 톨루엔 용액을 얻었다.
대안적으로, 200∼400ppm의 수분을 가진 톨루엔을 사용하여 부분 가수분해된 Ti-알콕사이드 에비촉매를 제조했다. Ti(On-Bu)4(0.5mmol)을 글로브박스 내의 반응용 바이얼에 넣고, 200∼400ppm의 수분을 가진 톨루엔 10ml를 가했다. 상기 용액을 실온에서 18∼72시간 동안 교반하여, 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4 예비촉매의 0.05M 톨루엔 용액을 얻었다.
상기 두 방법은 또한, 글로브박스 외부에서 톨루엔을 첨가하고 원하는 시간 동안 교반하는 것과 같은 엄격한 불활성 조건을 유지하지 않고도 수행될 수 있다.
마지막으로, 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4(200㎕)의 0.05M 톨루엔 용액을 표 1에 나타낸 광학 활성 리간드와 함께 톨루엔 500ml 중에서 30분간 교반하여, 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다.
실시예 2
이하의 실시예는 본 명세서에 기재된 바와 같은, 이민의 비대칭 시안화에서의 티타늄 화합물을 이용하는 일반적 공정을 설명하는 것이다. 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 카이랄 티타늄 촉매를, 도 2에 나타낸 비대칭 시안화 반응에서 사용했다. 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질 기준으로 10몰%)를 플라스크에 넣고, N-벤질벤질리딘아민(0.2mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드(이민 기질 기준으로 2 당량)을 가했다. 얻어지는 물질을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 3
표 1에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 4
표 1에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 5
표 1에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용하고, 반응물을 실온에서 47시간 동안 교반한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 6
표 1에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1. 이민의 비대칭 시안화를 위한 리간드의 스크리닝.
Figure 112009065112121-PCT00010
실시예 7
이하의 실시예에서, 첨가제로서 알코올을 사용하여 비대칭 시안화 반응을 수 행했다. 툴루엔 중에서, 실시예 4에 나타낸 광학 활성 리간드와 함께 필요량의 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4를 교반하여 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했는데, 부분 가수분해 시의 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비는 표 2에 나타낸 바와 같다.
이어서, 이하의 일반적 공정에 따라서 카이랄 티타늄 촉매를 이민의 비대칭 시안화 반응에 직접 사용했다. 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질 기준으로 10몰%)를 플라스크에 넣고, 첨가제로서 N-벤질벤질리딘아민(0.2mmol), 트리메틸실릴시아나이드(이민 기질에 대해 2 당량), 및 부탄올(이민 기질 기준으로 1.0 당량)을 이 순서로 가했다. 얻어지는 물질을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 8
반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 9
이민 기질을 기준으로 1.5 당량의 부탄올을 사용하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 10
이민 기질을 기준으로 0.5 당량의 부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 11
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 12
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응물을 실온에서 15분간 교반했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 13
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.5 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 14
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.5 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 15
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.5 당량)을 사용한 것 이외에는 실시 예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 16
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 1.0 당량)을 사용한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 17
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 1.5 당량)을 사용한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 18
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.5 당량)을 사용한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 19
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.25 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 15분간 교반한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 20
첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.25 당량)을 사용하고, 반응물을 실온 에서 1시간 동안 교반한 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 21
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.5 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 15분간 교반했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 22
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.5 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 45분간 교반했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 23
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.25 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 15분간 교반했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 24
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대 칭 시안화 반응을 수행했다. 첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.25 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 25
가수분해제로서 잔류수를 사용하고, 부분 가수분해 시, 물 함량 및 Ti:물의 mmol 비가 표 2에 나타낸 바와 같은 것 이외에는 실시예 7과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 첨가제로서 물(이민 기질을 기준으로 0.25 당량)을 사용하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2. 여러 가지 부분 가수분해된 Ti ( O n Bu ) 4 와 함께 첨가제의 효과
실시예 Ti ( O n Bu ) 4 용 가수분해제 톨루엔의 수분함량 부분 가수 분해 시의 Ti : H 2 O , mmol 첨가제, 당량 시간 변환율 % ee %
7 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 부탄올, 1.0 2시간 90 84.7
8 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 부탄올, 1.0 4시간 ＞99 82.5
9 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 부탄올, 1.5 1시간 ＞99 80.3
10 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 부탄올, 0.5 2시간 90 83.3
11 잔류수 200ppm 0.5:0.111 부탄올, 1.0 2시간 ＞99 87.0
12 잔류수 380ppm 0.5:0.211 부탄올, 1.0 15분 ＞99 85.5
13 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 0.5 15분 94 85.6
14 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 0.5 30분 ＞98 85.0
15 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 0.5 2시간 ＞99 85.0
16 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 1.0 2시간 ＞99 77.0
17 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 1.5 2시간 ＞99 61.0
18 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 0.5 2시간 ＞99 85.0
19 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 0.25 15분 85 84.9
20 무기 수화물 30ppm 0.5:0.516 물, 0.25 1시간 89 85.0
21 잔류수 200ppm 0.5:0.111 물, 0.5 15분 83 84.0
22 잔류수 200ppm 0.5:0.111 물, 0.5 45분 89 83.0
23 잔류수 200ppm 0.5:0.111 물, 0.25 15분 78 84.6
24 잔류수 200ppm 0.5:0.111 물, 0.25 30분 84 85.6
25 잔류수 200ppm 0.5:0.111 물, 0.25 1시간 86 86.0
실시예 26
이하의 실시예에서, 첨가제로서 알코올을 사용하여 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 툴루엔 중에서, 실시예 4에 나타낸 광학 활성 리간드 및 부분 가수분해 시 잔류수(200ppm)와 함께 필요량의 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4를 교반하여 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다.
이어서, 이하의 일반적 공정에 따라 카이랄 티타늄 촉매를 이민의 비대칭 시안화 반응에 직접 사용했다. 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질 기준으로 10몰%)를 플라스크에 넣고, 첨가제로서 N-벤질벤질리딘아민(0.2mmol), 트리메틸실릴 시아나이드(이민 기질 기준으로 1.5 당량), 및 부탄올(이민 기질을 기준으로 1.0 당량)을 이 순서로 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 27
Ti(OEt)4를 사용한 것 이외에는 실시예 26과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행하여 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 28
Ti(OiPr)4를 사용한 것 이외에는 실시예 26과 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행하여 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3. 다양한 Ti 알콕사이드 모노머로부터 제조된 부분 가수분해된 Ti 알콕 사이드의 효과.
실시예 Ti ( OR ) 4 TMSCN , 당량 시간 변환율, % ee , %
26 Ti(OnBu)4 1.5 15분 ＞99 87.0
27 Ti(OEt)4 1.5 15분 ＞99 87.0
28 Ti(OiPr)4 1.5 15분 ＞99 87.0
실시예 29
이하의 실시예에서는, 불활성 조건을 엄격히 따르지 않고 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 툴루엔 중에서, 실시예 4에 나타낸 광학 활성 리간드 및 부분 가수분해 시 잔류수(200ppm)와 함께 필요량의 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4를 교반하여 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다.
이어서, 이하의 일반적 공정에 따라 카이랄 티타늄 촉매를 이민의 비대칭 시안화 반응에 직접 사용했다. 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질 기준으로 10몰%)를 플라스크에 넣고, 첨가제로서 N-벤질벤질리딘아민(0.2mmol), 트리메틸실릴 시아나이드(이민 기질 기준으로 2.0 당량), 및 부탄올(이민 기질을 기준으로 1.0 당량)을 이 순서로 가했다. 얻어진 물질을 실온에서 15분간 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 30
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 5 몰%를 사용한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 31
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 2.5 몰%를 사용한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 32
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 5 몰%를 사용하고 반응물을 실온에서 30분간 교반한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 33
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 1.0 몰%를 사용한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 34
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 1.0 몰%를 사용하고 반응물을 실온에서 30분간 교반한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 35
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 5.0 몰% 및 TMSCN 1.5 당량을 사용한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 36
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 5.0 몰% 및 TMSCN 1.5 당량을 사용하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 37
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 5.0 몰% 및 TMSCN 1.0 당량을 사용하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 38
이민 기질을 기준으로 카이랄 티타늄 촉매 5.0 몰% 및 TMSCN 1.05 당량을 사용하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4. N- 벤질벤질리딘아민의 시안화에 대한 촉매 및 TMSCN 의 농도의 효과.
Figure 112009065112121-PCT00011
실시예 39
이하의 실시예에서, 이하의 일반적 공정에 따라, 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 수분 200ppm을 함유한 툴루엔 중에서, 표 5에 나타낸 광학 활성 리간드(수분 200ppm을 함유한 톨루엔 중에서)와 함께 필요량의 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4를 30분간 교반하여 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다.
이어서, 상기 카이랄 티타늄 촉매를 이민의 비대칭 시안화 반응에 직접 사용했다. 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질 기준으로 5몰%)를 플라스크에 넣고, 첨가제로서 N-벤질벤질리딘아민(0.2mmol), 트리메틸실릴 시아나이드(이민 기질 기준으로 1.5 당량), 및 부탄올(이민 기질을 기준으로 1.0 당량)을 이 순서로 가했다. 얻어진 물질을 실온에서 15∼60분간 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 40
표 5에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 39와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 41
표 5에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 39와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 42
표 5에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 39와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 43
표 5에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 39와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 44
표 5에 나타낸 광학 활성 리간드를 사용한 것 이외에는 실시예 39와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5. N- 벤질벤질리딘아민의 시안화에 대한 카이랄 리간드의 효과.
Figure 112009065112121-PCT00012
실시예 45
이하의 실시예에서, 이하의 일반적 공정에 따라, 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 수분 200ppm을 함유한 툴루엔 중에서, 실시예 4에 나타낸 광학 활성 리간드(수분 200ppm을 함유한 톨루엔 중에서)와 함께 필요량의 부분 가수분해된 Ti(On-Bu)4를 30분간 교반하여 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다.
이어서, 상기 카이랄 티타늄 촉매를 이민의 비대칭 시안화 반응에 직접 사용 했다. 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질 기준으로 5몰%)를 플라스크에 넣고, 첨가제로서, 표 6에 나타낸 이민(0.2mmol), 트리메틸실릴 시아나이드(이민 기질 기준으로 1.5 당량), 및 부탄올(이민 기질을 기준으로 1.0 당량)을 이 순서로 가했다. 얻어진 물질을 실온에서 15∼60분간 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 46
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 47
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 48
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 49
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 50
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으 로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 51
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 52
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 53
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 54
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 55
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 56
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 57
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 58
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 59
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 60
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 61
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 62
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 63
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 64
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 65
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 66
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 67
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 68
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응 후에, 분석을 위해 아미노니트릴을 트리플루오로아세트아미드 유도체로 변환하기 위해 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 69
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응 후에, 분석을 위해 아미노니트릴을 트리 플루오로아세트아미드 유도체로 변환하기 위해 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 70
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응 후에, 분석을 위해 아미노니트릴을 트리플루오로아세트아미드 유도체로 변환하기 위해 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 71
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응 후에, 분석을 위해 아미노니트릴을 트리플루오로아세트아미드 유도체로 변환하기 위해 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 72
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응 후에, 분석을 위해 아미노니트릴을 트리플루오로아세트아미드 유도체로 변환하기 위해 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 73
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 반응 후에, 분석을 위해 아미노니트릴을 트리 플루오로아세트아미드 유도체로 변환하기 위해 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 74
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 75
표 6에 나타낸 이민 기질을 사용한 것 이외에는 실시예 45와 동일한 방식으로 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6. 이민의 비대칭 시안화를 위한 기질의 범위.
Figure 112009065112121-PCT00013
Figure 112009065112121-PCT00014
Figure 112009065112121-PCT00015
Figure 112009065112121-PCT00016
실시예 76
이하의 실시예에서, 도 3에 나타낸 바와 같이, 이하의 공정에 따라 원-폿 비대칭 시안화 반응을 수행했다. 수분 200ppm을 함유한 툴루엔 중에서, 도 3에 나타낸 카이랄 리간드(수분 200ppm을 함유한 톨루엔 중에서)와 함께 필요량의 부분 가 수분해된 Ti(On-Bu)4를 30분간 교반하여 원위치에서 카이랄 티타늄 촉매를 제조했다.
별도의 플라스크에서, 벤즈알데히드(0.02mmol)과 벤질아민(0.2mmol)을 10∼30분간 교반하여 원위치에서 이민을 형성했다. 이어서, 카이랄 티타늄 촉매(이민 기질을 기준으로 5몰%)와 트리메틸실릴 시아나이드(0.4mmol)를 플라스크에 가했다. 얻어진 물질을 실온에서 15분간 교반하고, 생성물의 수율 및 에난티오머 초과량(ee)을 판정하기 위해 NMR 및 HPLC 분석을 수행했다. 생성물은 ＞99%의 수율과 74%의 에난티오머 초과량으로 얻어졌다.

Claims (11)

  1. 비대칭 합성(assymetric synthesis) 반응을 위한 티타늄 촉매로서,
    물과 티타늄 알콕사이드를 접촉시켜 얻어진 반응 혼합물을 하기 일반식(a)으로 표시되는 광학 활성 리간드와 접촉시킴으로써 생성되는 티타늄 촉매:
    Figure 112009065112121-PCT00017
    식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 또는 아릴옥시카르보닐기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, 또는 R1, R2, R3, 및 R4 중 2개 이상은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며;
    A*는 비대칭 탄소 원자 또는 축 방향 비대칭(axial asymmetry)을 가지는 2개 이상의 탄소 원자를 가진 기를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(a)으로 표시되는 상기 광학 활성 리간드가 하기 일반식(b)으로 표시되는 티타늄 촉매:
    Figure 112009065112121-PCT00018
    식에서,
    Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 수소 원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아미노카르보닐기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, 또는 Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 2개 이상은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며; Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 하나 이상은 상이한 기이고; *로 표시된 탄소 원자 모두 또는 적어도 하나는 비대칭 중심이 되고; (NH) 및 (OH)로 표시된 부분은 A*에 속하지 않으며, A*가 결합되어 있는 상기 일반식(a)에서의 작용기에 대응하여 각각 아미노기 및 수산기를 나타내고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 비방향족 헤테로사이클기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 수산기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 실릴기, 또는 실록시기이고, 이것들은 치환체를 가질 수 있고, 그 각각은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있음.
  3. 제2항에 있어서,
    Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 벤질이고, Rb, Rc, 및 Rd는 수소 원자인, 티타늄 촉매.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 광학 활성 리간드가 하기 구조를 가지는, 티타늄 촉매:
    Figure 112009065112121-PCT00019
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 티타늄 촉매의 존재 하에서, 이민을 시안화제(cyanating agent)와 반응시키는 단계를 포함하는, 이민의 비대칭 시안 화 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 방법이 하나 이상의 수산기를 가지는 첨가제의 존재 하에서 수행되는, 이민의 비대칭 시안화 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 이민이 하기 일반식(c)으로 표시되는, 이민의 비대칭 시안화 방법:
    Figure 112009065112121-PCT00020
    식에서,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기, 또는 비-방향족 헤테로사이클기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고, R9는 R10과 상이하고;
    R9 및 R10은 함께 연결되어 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있으며;
    R11은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 방향족 헤테로사이클기 또는 비-방향족 헤테로사이클기, 포스포네이트, 포시피노일, 포스핀 옥사이 드, 알콕시카르보닐, 설피닐, 또는 설폭시기이고, 그 각각은 치환체를 가질 수 있고;
    R11은 R9 또는 R10은 중 어느 하나에 연결되어 탄소 사슬을 통해 환을 형성하고, 상기 환은 치환체를 가질 수 있음.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 시안화제가 시안화수소, 트리알킬실릴 시아나이드, 아세톤 시아노히드린, 시아노포르메이트 에스테르, 포타슘 시아나이드-아세트산, 포타슘 시아나이드-무수 아세트산, 또는 트리부틸틴 시아나이드인, 이민의 비대칭 시안화 방법.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 시안화제가 트리알킬실릴 시아나이드인, 이민의 비대칭 시안화 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 첨가제가 알코올, 디올, 폴리올, 페놀 또는 물인, 이민의 비대칭 시안화 방법.
  11. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이민이 1차 아민의 존재 하에서 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써 원 위치(in situ)에서 생성되는, 이민의 비대칭 시안화 방법.
KR1020097022262A 2007-03-29 2007-09-28 티타늄 화합물 및 이민의 비대칭 시안화 방법 KR20100015879A (ko)

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