JP2011500798A - mGluR5のモジュレーターとしてのアミノ1,2,4−トリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なアミノ1,2,4−トリアゾール化合物、その製造方法、該化合物を含む薬学的組成物、治療におけるその使用に関する。化合物は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)のモジュレーターとして作用し、そのため一過性下部食道括約筋弛緩、胃食道逆流性疾患及び過敏性腸症候群の治療に有用である。
Description
本発明は、新規の化合物、治療におけるその使用及び前記新規化合物を含む薬学的組成物に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における主な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合し、それにより活性化することによって中枢ニューロンでその効果を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、及び薬理学的プロファイルに基づいて2つの主な種類、イオンチャネル型及び代謝調節型グルタミン酸受容体に分けられている。
代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)は、グルタミン酸の結合後にさまざまな細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するGタンパク質共役受容体である。哺乳動物の無損傷ニューロンにおけるmGluRの活性化は、以下の反応の1つ又はそれ以上を誘発する:ホスホリパーゼC活性化;ホスホイノシチド(PI)加水分解における増加;細胞内カルシウム放出;ホスホリパーゼDの活性化;アデニルシクラーゼの活性化又は阻害;環状アデノシン一リン酸(cAMP)の形成における増加又は減少;グアニリルシクラーゼの活性化;環状グアノシン一リン酸(cGMP)の形成中における増加;ホスホリパーゼA2の活性化;アラキドン酸放出における増加;並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性における増加又は減少。非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4。
分子クローニングにより、mGluR1〜mGluR8と称する8つの特徴的なmGluRサブタイプが同定されている。非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7。さらなる受容体の多様性は、ある種のmGluRサブタイプの選択的にスプライシングされた形態(alternatively spliced forms)の発現により生じる。非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10。
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸性配列相同性、受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、及びそれらの薬理学的特徴に基づき、3つのグループ、グループI、グループII及びグループIIIのmGluRに細かく分けることができる。グループIのmGluRは、mGluR1、mGluR5及びそれらの選択的にスプライシングされた変種を含む。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼCの活性化及びその後の細胞内カルシウムの動員が起こる。
神経学的、精神医学的及び疼痛障害
グループIのmGluRの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。種々の研究は、グループIのmGluRアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳及び視床並びに他のCNS領域においてニューロンに適用にされるとシナプス後興奮を生じることができることを示している。この興奮は、シナプス後mGluRの直接活性化によるものであるという証拠が示されているが、シナプス前mGluRの活性化が生じて、神経伝達物質放出が増加することも示唆されている。非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13、非特許文献14。
グループIのmGluRの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。種々の研究は、グループIのmGluRアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳及び視床並びに他のCNS領域においてニューロンに適用にされるとシナプス後興奮を生じることができることを示している。この興奮は、シナプス後mGluRの直接活性化によるものであるという証拠が示されているが、シナプス前mGluRの活性化が生じて、神経伝達物質放出が増加することも示唆されている。非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13、非特許文献14。
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のCNSにおいて多くの正常なプロセスに関与している。mGluRの活性化は、海馬長期増強の誘発及び小脳長期抑圧に必要であることがわかっている。非特許文献15、非特許文献16、非特許文献17、非特許文献18。侵害受容及び痛覚脱失におけるmGluR活性化の役割も示されている。非特許文献19、非特許文献20。さらに、mGluR活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスによるニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、歩行、運動制御及び前庭眼球反射の制御を含むさまざまな他の正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている。非特許文献21、非特許文献22。
さらに、グループIの代謝調節型グルタミン酸受容体及びmGluR5は、特に、CNSに影響を及ぼすさまざまな病態生理学的プロセス及び障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、低酸素性及び虚血性損傷、低血糖、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害並びに疼痛が含まれる。非特許文献23、非特許文献24、非特許文献25、非特許文献26、非特許文献27、非特許文献28、非特許文献29、非特許文献30。これらの状態における多くの病理は、CNSニューロンの過度のグルタミン酸に誘発された興奮のためであると考えられる。グループIのmGluRは、シナプス後機構及びシナプス前グルタミン酸放出の増加によりグルタミン酸が介在するニューロン興奮を増強し、それらの活性化がおそらく病理の原因であるすると考えられる。従って、グループIのmGluR受容体の選択的アンタゴニストは、具体的には神経保護剤、鎮痛剤又は抗痙攣剤として治療上有益であると考えられる。
代謝調節型グルタミン酸受容体全般、そして特にグループIの神経生理学的役割の解明における最近の進歩によれば、これらの受容体は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害並びに慢性及び急性疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されている。
消化管障害
下部食道括約筋(LES)は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、このようなときに機械的関門が一時的に失われるため、胃からの流動物が食道に入ることがあり、以下、イベントを「逆流」と称する。
下部食道括約筋(LES)は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、このようなときに機械的関門が一時的に失われるため、胃からの流動物が食道に入ることがあり、以下、イベントを「逆流」と称する。
胃食道逆流性疾患(GERD)は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の減少、又は食道における酸の中和を目的としている。逆流の原因となる主な機構は、低緊張の下部食道括約筋によると考えられている。しかしながら、例えば非特許文献31は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)、すなわち、嚥下によって誘発されない弛緩中に生じることを示している。また、通常、GERDの患者では胃酸分泌が正常であることも示されている。
本発明による新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の阻害に有用であり、そのため胃食道逆流障害(GERD)の治療に有用であると考えられる。
ある種の化合物はヒトの心再分極において望ましくない効果を生じることがあり、それは心電図(ECG)におけるQT間隔の延長として観察されることがよく知られている。極端な状況では、この薬物誘発性のQT間隔の延長は、トルサード・ド・ポアンツ(TdP;非特許文献32)と称する一種の心不整脈の原因となり、最終的に心室細動及び突然死に至ることがある。この症候群における原発性イベントは、これらの化合物による遅延整流カリウム電流の速い成分(IKr)の阻害である。化合物は、ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー・関連遺伝子(human ether-a-go-go-related gene)(hERG)をコードする、この電流−サブユニットを担持するチャネルタンパク質の開口形成アルファサブユニットに結合する。IKrが心臓活動電位の再分極において重要な役割を果たすため、その阻害は再分極を遅らせ、これはQT間隔の延長として現れる。QT間隔延長それ自体が安全性に対する懸念になるわけではないが、心臓血管副作用の危険性があり、少ないパーセンテージの人々において、TdP及び変性から心室細動に至ることがある。
一般に、本発明の化合物は、hERGをコードするカリウムチャネルに対して低い活性を有する。これに関して、hERG に対する低いin vitro活性は、低いin vivo活性を暗示している。また、薬物有効性を高めるには、薬物が良好な代謝的安定性を有することが望ましい。ヒトミクロソームの代謝に対するin vitro安定性は、代謝に対するin vivo安定性を暗示している。
mGluRサブタイプ、特にグループI受容体サブタイプ、最も具体的にはmGluR5について高い選択性を示す新しい強力なmGluRアゴニスト及びアンタゴニストは、それらの生理学的及び病態生理学的重要性のため、必要とされている。
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本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)、特にmGluR5受容体で活性を示す化合物を提供することである。特に、本発明による化合物は、主に末梢的に作用し、すなわち、血液脳関門を通過する限られた能力を有する。
発明の説明
本発明は、式I:
(式中、
Xは、
であり;
R1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり;
R2は、水素又はフルオロであり;
R3は、C1−C3アルキル又はシクロプロピルであり;
R4は、C1−C3アルキル又はシクロプロピルであり;
R5は、水素、C1−C3アルキル又はシクロプロピルであり;
本発明は、式I:
Xは、
R1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり;
R2は、水素又はフルオロであり;
R3は、C1−C3アルキル又はシクロプロピルであり;
R4は、C1−C3アルキル又はシクロプロピルであり;
R5は、水素、C1−C3アルキル又はシクロプロピルであり;
ここにおいて、
R6は、水素、フルオロ、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシであり;
R7は、水素、フルオロ、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシである)
の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び/又はエナンチオマーに関する。
R6は、水素、フルオロ、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシであり;
R7は、水素、フルオロ、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシである)
の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び/又はエナンチオマーに関する。
一実施態様において、R1はハロゲンである。
さらなる実施態様において、R1はクロロである。
さらなる実施態様において、R1はメチルである。
さらなる実施態様において、R2は水素である。
さらなる実施態様において、R3はメチル又はシクロプロピルである。
さらなる実施態様において、R4はメチル又はエチルである。
さらなる実施態様において、R5は水素又はメチルである。
さらなる実施態様において、R6はメチルであり、そしてR7は水素である。
さらなる実施態様において、R6は水素であり、そしてR7は水素である。
別の実施態様は、活性成分として式Iによる化合物の治療上有効量を1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び/又は不活性担体と共に含む薬学的組成物である。
以下にさらに詳述する別の実施態様は、治療において、mGluR5が介在する障害の治療において、mGluR5が介在する障害を治療する薬剤の製造において使用するための式Iによる化合物に関する。
さらに別の実施態様は、式Iによる化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、mGluR5が介在する障害の治療方法に関する。
別の実施態様において、前記受容体を含む細胞を式Iによる化合物の有効量で治療することを含む、mGluR5受容体の活性化を阻害する方法が提供される。
本発明の化合物は、治療、特に神経学的、精神医学的、疼痛、及び消化管障害の治療において有用である。
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在してもよいことは当業者に理解される。本発明は、式Iの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することがさらに理解される。
また、式Iの化合物の塩も、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばHCl、酢酸又はメタンスルホン酸と反応させて生理学的に許容しうるアニオンとの塩を得ることによって得られる。また、カルボン酸又はフェノールのような適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物を水性媒体中で1当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド(例えばエトキシド又はメトキシド)、又は適切に塩基性の有機アミン(例えばコリン又はメグルミン)で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を製造することもできる。さらに、第四級アンモニウム塩は、例えば、中性アミンにアルキル化剤を添加することによって製造することができる。
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
式Iの定義に使用される一般的な用語は、以下の意味を有する:
本明細書に使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選ばれる。
本明細書に使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選ばれる。
C1−C3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルである。
C1−C3アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はn−プロポキシである。
すべての化学名は、ACDLABS v. 9.04又は10.06を用いて作成した。
上の式Iにおいて、Xは、2つの可能な配向性のいずれかで存在することができる。
薬学的組成物
本発明の化合物は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む慣用の薬学的組成物に処方することができる。薬学的に許容しうる担体は固体又は液体であることができる。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
本発明の化合物は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む慣用の薬学的組成物に処方することができる。薬学的に許容しうる担体は固体又は液体であることができる。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用しうる1つ又はそれ以上の物質であることができる。また、固体担体は、封入材料であってもよい。
散剤では、担体は微粉砕された固形物であり、それは微粉砕された本発明の化合物、又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を必要な結着性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状及びサイズで成形する。
坐剤組成物を製造するには、最初に脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、そして活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型中に注ぎ、冷却して凝固させる。
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同様のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
また、組成物という用語は、カプセルを提供する担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は(他の担体と共に又はなしで)担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液状組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中に処方することもできる。
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、そして所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムのような粘稠材料、及び薬学的処方物の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中で分散することによって製造することができる。経口使用を意図する典型的な組成物は、1つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び/又は保存剤を含んでもよい。
投与方法に応じて、薬学的組成物は、本発明の化合物約0.05%w(質量%)〜約99%w、又は約0.10%w〜50%wを含み、すべての質量パーセントは、組成物の全質量に基づく。
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を用いて当業者によって決定することができ、そして治療又は予防する疾患に応じて解釈される。
医学的使用
本発明による化合物は、mGluR5の興奮性活性化と関連する状態の治療において及びmGluR5の興奮性活性化によって生じるニューロン損傷を阻害するために有用である。化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてmGluR5の阻害作用を生じるために使用することができる。
本発明による化合物は、mGluR5の興奮性活性化と関連する状態の治療において及びmGluR5の興奮性活性化によって生じるニューロン損傷を阻害するために有用である。化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてmGluR5の阻害作用を生じるために使用することができる。
mGluR5を含むグループIのmGluR受容体は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、消化管障害、並びに慢性及び急性の疼痛障害のようなmGluR5が介在する障害の治療に十分に適していることが期待される。
本発明は、治療に使用するための上記定義された式Iの化合物に関する。
本発明は、mGluR5が介在する障害の治療に使用するための上記定義された式Iの化合物に関する。
本発明は、アルツハイマー病の老年認知症、AIDS誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経障害(auditory neuropathic disorders)、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害(chemotherapy induced neuropathies)、帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存、脆弱X(Fragile X)、自閉症、精神遅滞、統合失調症及びダウン症候群の治療に使用するための上記定義された式Iの化合物に関する。
本発明は、片頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後痛並びに癌、アンギナ、腎又は胆石疝痛、月経、片頭痛及び痛風を含む種々の状態と関連する疼痛の治療に使用するための上記定義された式Iの化合物に関する。
本発明は、脳卒中、頭部外傷、低酸素性及び虚血性損傷、低血糖、心臓血管疾患及びてんかんの治療に使用するための上記定義された式Iの化合物に関する。
また、本発明は、mGluRグループI受容体が介在する障害及び上記のすべての障害を治療する薬剤の製造における上記定義された式Iの化合物の使用に関する。
本発明の一実施態様は、消化管障害の治療における式Iによる化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、GERDの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸症候群(IBS)の治療及び機能性消化不良(FD)の治療のための式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、GERDの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸症候群(IBS)の治療及び機能性消化不良(FD)の治療の薬剤を製造するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、過活動膀胱又は尿失禁の治療のための式Iの化合物の使用に関する。
用語「TLESR」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書においてMittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610.に従って定義される。
用語「逆流」は、本明細書において、このような時に機械的関門が一時的に失われたため、胃からの流動物が食道に入ることができるものとして定義される。
用語「GERD」、胃食道逆流性疾患は、本明細書においてvan Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774.に従って定義される。
上の式Iの化合物は、肥満又は過体重の治療又は予防(例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持)、体重増加(例えば、リバウンド、投薬により誘発された又は禁煙後の)の予防又は逆転、食欲及び/又は満腹、摂食障害(例えば無茶食い、食欲不振、過食症及び強迫)及び渇望(薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそるすべての主要栄養素又は非必須食品に対する)の調節に有用である。
また、本発明は、mGluR5が介在する障害及び上に列記したすべての障害にかかっているか、又は危険な状態にある患者におけるmGluR5が介在する障害及び上に列記したすべての障害の治療方法であって、上記定義された式Iの化合物の有効量を患者に投与することを含む前記方法を提供する。
特定の障害の治療上又は予防上の治療に必要な用量は、治療されるホスト、投与経路及び治療する疾病の重症度に応じて必然的に変化する。
本明細書に関して、用語「治療法」及び「治療」は、特に明記しない限り、予防法又は予防を含む。
用語「治療上の」及び「治療的に」は、それに応じて解釈しなければならない。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、リガンドによって反応を生じる伝達経路をなんらかの手段によって部分的に又は完全に阻止する化合物を意味するものとする。
用語「障害」は、特に明記しない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性と関連するすべての状態及び疾患を意味する。
本発明の一実施態様は、式Iの化合物及び酸分泌阻害剤との組み合わせである。本発明による「組み合わせ」は、「合剤(fix combination)」又は「パーツの組み合わせキット」として提示することができる。「合剤」は、(i)少なくとも1つの酸分泌阻害剤;及び(ii)式Iの少なくとも1つの化合物が1つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」は、(i)少なくとも1つの酸分泌阻害剤;及び(ii)式Iの少なくとも1つの化合物が複数の単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」の成分は、同時に、順に又は別々に投与してもよい。酸分泌阻害剤対本発明により使用される式Iの化合物のモル比は、1:100から100:1まで、例えば1:50から50:1まで又は1:20から20:1まで又は1:10から10:1までの範囲内である。2つの薬物は、同じ比率で別々に投与してもよい。酸分泌阻害剤の例は、H2ブロッキング剤、例えばシメチジン、ラニチジン;の他にプロトンポンプ阻害、例えばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又は関連物質、例えばレミノプラゾールである。
非医学的使用
式Iの化合物、並びにこのような化合物の塩及び水和物は、治療用薬剤におけるその使用に加えて、新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物においてmGluR関連活性の阻害剤の効果を評価するためのin vitro及びin vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。
式Iの化合物、並びにこのような化合物の塩及び水和物は、治療用薬剤におけるその使用に加えて、新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物においてmGluR関連活性の阻害剤の効果を評価するためのin vitro及びin vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。
製造方法
本発明の別の態様は、式Iの化合物、又はその塩若しくは水和物の製造方法を提供する。本発明の化合物の製造方法は、本明細書に記載されている。
このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そして後で除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の方法に加えて適切な保護基の例は、例えば、“Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, P.G.M. Wuts, T.W. Green, Wiley-Interscience, New York, (2006)に記載されている。また、化学操作による基又は置換基から別の基又は置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上のすべての中間体又は最終生成物において実施することができ、その際、可能な変換タイプは、変換に用いる条件又は試薬に対してその段階で分子が担持する他の官能基に固有の不適合性によってのみ制限されることを理解すべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な順序で適切な変換及び合成工程を実施することによってそれらを回避するやり方は、有機合成の当業者に容易に理解される。変換の例を以下に記載し、そして記載された変換は、変換を説明する一般的な基又は置換基のみに制限されるわけではないことを理解すべきである。他の適切な変換における参考文献及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd Edition R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1999)に記載されている。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 6th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, McGraw Hill (2007)又は“Organic Synthesis”, 2nd Edition, Michael B. Smith, McGraw Hill, (2001)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術としては、例えば、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留並びに液液又は固液抽出が含まれ、それらは当業者によって容易に理解される。置換基及び基の定義は、異なる定義の場合を除いて、式Iの通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に明記しない限り、16〜25℃の間の温度を意味する。
用語「還流」は、特に明記しない限り、使用する溶媒に関して明記された溶媒の沸点又はそれより上の温度を意味する。
本発明の別の態様は、式Iの化合物、又はその塩若しくは水和物の製造方法を提供する。本発明の化合物の製造方法は、本明細書に記載されている。
このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そして後で除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の方法に加えて適切な保護基の例は、例えば、“Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, P.G.M. Wuts, T.W. Green, Wiley-Interscience, New York, (2006)に記載されている。また、化学操作による基又は置換基から別の基又は置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上のすべての中間体又は最終生成物において実施することができ、その際、可能な変換タイプは、変換に用いる条件又は試薬に対してその段階で分子が担持する他の官能基に固有の不適合性によってのみ制限されることを理解すべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な順序で適切な変換及び合成工程を実施することによってそれらを回避するやり方は、有機合成の当業者に容易に理解される。変換の例を以下に記載し、そして記載された変換は、変換を説明する一般的な基又は置換基のみに制限されるわけではないことを理解すべきである。他の適切な変換における参考文献及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd Edition R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1999)に記載されている。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 6th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, McGraw Hill (2007)又は“Organic Synthesis”, 2nd Edition, Michael B. Smith, McGraw Hill, (2001)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術としては、例えば、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留並びに液液又は固液抽出が含まれ、それらは当業者によって容易に理解される。置換基及び基の定義は、異なる定義の場合を除いて、式Iの通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に明記しない限り、16〜25℃の間の温度を意味する。
用語「還流」は、特に明記しない限り、使用する溶媒に関して明記された溶媒の沸点又はそれより上の温度を意味する。
略語
Boc tert−ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIC N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEt2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
EtI ヨードエタン
Et エチル
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
h 時間
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPFC 高性能フラッシュクロマトグラフィ
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
IPA イソプロピルアルコール
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LG 脱離基
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MeI ヨードメタン
MeMgCl メチルマグネシウムクロリド
Me メチル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
n−BuLi 1−ブチルリチウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
NMP N−メチルピロリジノン
o.n. 一夜
PG 保護基
RT、rt、r.t. 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
nBu ノルマルブチル
OM メシラート又はメタンスルホナートエステル
OT トシラート、トルエンスルホナート又は4−メチルベンゼンスルホナートエステル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMSCl tert−ブチルジメチルクロロシラン
t−BuLi tert−ブチルリチウム
TFA トリフルオロ酢酸
TMS テトラメチルシラン
pTsOH p−トルエンスルホン酸
RP 逆相
SPE 固相抽出(通常、ミニクロマトグラフィ用のシリカゲルを含む)
sat. 飽和
Boc tert−ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIC N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEt2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
EtI ヨードエタン
Et エチル
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
h 時間
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPFC 高性能フラッシュクロマトグラフィ
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
IPA イソプロピルアルコール
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LG 脱離基
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MeI ヨードメタン
MeMgCl メチルマグネシウムクロリド
Me メチル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
n−BuLi 1−ブチルリチウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
NMP N−メチルピロリジノン
o.n. 一夜
PG 保護基
RT、rt、r.t. 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
nBu ノルマルブチル
OM メシラート又はメタンスルホナートエステル
OT トシラート、トルエンスルホナート又は4−メチルベンゼンスルホナートエステル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMSCl tert−ブチルジメチルクロロシラン
t−BuLi tert−ブチルリチウム
TFA トリフルオロ酢酸
TMS テトラメチルシラン
pTsOH p−トルエンスルホン酸
RP 逆相
SPE 固相抽出(通常、ミニクロマトグラフィ用のシリカゲルを含む)
sat. 飽和
中間体の製造
以下の合成経路に記載された中間体は、式Iの化合物のさらなる製造に有用である。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法により製造することができる。以下に記載された合成経路は、使用できる製造例を制限するものではない。当業者は、他の経路が使用されうることを理解する。
以下の合成経路に記載された中間体は、式Iの化合物のさらなる製造に有用である。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法により製造することができる。以下に記載された合成経路は、使用できる製造例を制限するものではない。当業者は、他の経路が使用されうることを理解する。
Xが1,2,4−オキサジアゾール(V)である式Iの化合物は、式IVの化合物の環化により製造することができ、それは、式IIIの適切に活性化された化合物と式IIの化合物とから順に形成することができる。式IIの化合物は、適切なニトリルから製造することができ、式IIIの化合物は、以下のやり方で活性化することができるが、制限されるわけではない:i)塩化オキサリル又は塩化チオニルのような適切な試薬を用いて酸から形成された酸塩化物として;ii)クロロギ酸アルキルのような試薬で処理して形成された無水物又は混合無水物として;iii)HOBtと共にEDCI又はHBTUのようなウロニウム塩のようなアミドカップリング反応において酸を活性化するための従来の方法を用いて;iv)EtOH又はトルエンのような溶媒中、高められた温度(50℃〜110℃)でナトリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基を用いてヒドロキシアミジンを脱プロトン化するときのアルキルエステルとして。化合物II及びIIIからタイプVの化合物への変換は、上記のようにタイプIVの単離された中間体を経て連続的な2工程として実施することができ、又はその場で形成された中間体の環化を、エステル形成中に自発的に実施することができる。エステルIVの形成は、場合によりTEA、DEAなどのような適切な有機塩基又は炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような無機塩基と共にDCM、THF、DMF若しくはトルエンのような適切な非プロトン性溶媒を用いて実施することができる。オキサジアゾールを形成するための式IVの化合物の環化は、粗エステルに対して、溶媒を蒸発させてDMFのようなより高い沸点の溶媒と置き換えて、又は半精製物質を得るための水性抽出を用いて、又は標準クロマトグラフィの方法によって精製された物質を用いて、行なうことができる。環化は、慣用的な加熱によって又はピリジン若しくはDMFのような適切な溶媒中でマイクロ波照射(100℃〜180℃)によって、又はTHF中のTBAFのような試薬を使用するより低い温度の方法を用いて又は他のいずれかの適切な知られている文献の方法によって実施することができる。上記反応のさらなる例は、Poulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43、及びMathvink et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74に見出すことができ、それらは参照として本明細書によって含まれる。
式Iの化合物の製造に使用するためのアリールニトリル及びカルボン酸の合成
アリールニトリルは、DMFのような適切な溶媒中でシアン化亜鉛のような適切なシアニド供給源を用いてパラジウム又はニッケル触媒によりハロゲン化アリール又はトリフラートをシアノ化することを含むさまざまな方法によって入手可能である。対応するカルボン酸は、水性アルコールのような適切な溶媒中、酸性又は塩基性条件下での加水分解によってニトリルから入手可能である。また、アリールカルボン酸は、ヨード−又はブロモ−リチウム交換し、続いてCO2で捕捉して酸を直接得ることを含むさまざまな他の供給源から入手可能である。カルボン酸は、酸塩化物又は混合無水物経由を含む、酸を活性化するためのいずれかの適合しうる方法を用い、続いて、適切な塩基、水酸化アンモニウム、MeOH中のアンモニア又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中のアンモニアの存在下で、塩化アンモニウムを含むあらゆるアンモニア源を用いて捕捉して第一級アミドに変換することができる。この第一級アミドは、塩化オキサリル又は塩化チオニルのようなさまざまな脱水試薬を用いてニトリルに変換することができる。また、酸をニトリルに変換する反応順序は、適切に保護されたアミノ酸性誘導体を含む非芳香族酸に適用することができる。アミノ酸において又は他のすべての酸性出発物質の離れた位置において、アミンに適切な保護基は、Bocのようなカルバメート保護基を含む、アミン官能基の塩基性及び求核性を排除するすべての基であることができる。
アリールニトリルは、DMFのような適切な溶媒中でシアン化亜鉛のような適切なシアニド供給源を用いてパラジウム又はニッケル触媒によりハロゲン化アリール又はトリフラートをシアノ化することを含むさまざまな方法によって入手可能である。対応するカルボン酸は、水性アルコールのような適切な溶媒中、酸性又は塩基性条件下での加水分解によってニトリルから入手可能である。また、アリールカルボン酸は、ヨード−又はブロモ−リチウム交換し、続いてCO2で捕捉して酸を直接得ることを含むさまざまな他の供給源から入手可能である。カルボン酸は、酸塩化物又は混合無水物経由を含む、酸を活性化するためのいずれかの適合しうる方法を用い、続いて、適切な塩基、水酸化アンモニウム、MeOH中のアンモニア又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中のアンモニアの存在下で、塩化アンモニウムを含むあらゆるアンモニア源を用いて捕捉して第一級アミドに変換することができる。この第一級アミドは、塩化オキサリル又は塩化チオニルのようなさまざまな脱水試薬を用いてニトリルに変換することができる。また、酸をニトリルに変換する反応順序は、適切に保護されたアミノ酸性誘導体を含む非芳香族酸に適用することができる。アミノ酸において又は他のすべての酸性出発物質の離れた位置において、アミンに適切な保護基は、Bocのようなカルバメート保護基を含む、アミン官能基の塩基性及び求核性を排除するすべての基であることができる。
いくつかの酸は、商業的に入手可能な類似体を利用して容易に製造される。例えば、6−メチルピリジン−4−カルボン酸は、2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸の脱塩素によって製造される。ある種のタイプの置換されたフルオロベンゾニトリル及び安息香酸は、DMFのような適合しうる(compatible)溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、イミダゾールのような適切な求核試薬を用いて高められた温度(80℃〜120℃)で長時間1つのフルオロ基を置換することによりブロモ−ジフルオロベンゼンから入手可能である。ブロモ基は、上記のように後で酸又はニトリルに合成することができる。1,3−二置換された及び1,3,5−三置換された安息香酸及びベンゾニトリルは、容易に入手可能な置換されたイソフタル酸誘導体を利用することによって製造することができる。ジエステルのモノ加水分解は、酸とさまざまな試薬、塩化チオニル、塩化オキサリル又はクロロギ酸イソブチルなどのようなほとんどの典型的な活性化剤との選択反応を可能にする。活性化された酸から多くの生成物が入手可能である。上記のように脱水によってニトリルを形成するために使用される第一級アミドに加えて、ヒドロキシメチル類似体への還元は、THFのような適合しうる溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのようなさまざまな還元剤を用いて混合無水物又は酸塩化物において実施することができる。ヒドロキシメチル誘導体は、EtOHのような適切な溶媒中で炭素上のパラジウムのような適切な触媒源による接触水素化を用いてメチル類似体にさらに還元することができる。また、ヒドロキシメチル基は、アシル化、アルキル化、ハロゲンへの変換などのようなベンジル型アルコールに適したすべての反応に使用することができる。また、このタイプのハロメチル安息香酸は、商業的に入手可能でない場合、メチル誘導体の臭素化から得ることもできる。また、ヒドロキシメチル誘導体のアルキル化によって得られるエーテルは、THF又はアルコールのような適切な溶媒中、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いて適切なアルコールとの反応によってハロメチルアリールベンゾエート誘導体から得ることもできる。他の置換基が存在する場合、これらを標準的な変換反応に用いることもできる。例えば、酸及び亜硝酸ナトリウムを用いたアニリンの処理によりジアゾニウム塩を得ることができ、それはテトラフルオロホウ酸を用いてフルオリドのようなハライドに変換することができる。フェノールは、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて芳香族エーテルを形成する。
式IX(式中、G1及び/又はG2は、式Iによって定義された中間体又は基の部分である)の化合物は、トルエンのような溶媒中、適切な温度(0℃〜100℃)で適切な塩基(例えば炭酸水素ナトリウム又はTEA)を用いて塩基性条件下で式VI及びVIIの化合物間の1,3−双極子環化付加によって製造することができる。タイプVIの化合物の合成は、文献、例えばKim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50中に以前に記載されている。また、タイプVIIのアセチレンを用いた1,3−双極子環化付加は、タイプVIIIの置換されたニトロメタンを用いてTEAのような塩基の存在下、高められた温度(50℃〜100℃)でPhNCOのような求電子試薬による活性化を経て実施することもできる。Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett., (2002) 43; 3565 - 3568.タイプVIIのいくつかの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られているような標準的な方法によって合成することができる。
別法として、式Iの化合物は、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用する塩基性条件(スキーム3参照)を用いてメチルケトンX及びエステルのクライゼン縮合により式XIの化合物を得、高温で(60℃〜120℃)で、例えば塩酸塩の形態でヒドロキシルアミンを用いて縮合及びその後の環化を経て中間体XIIを得ることから入手可能である。いずれの方法でも、後でIX及びXIIの中間体の官能基変換が必要でありうることは理解される。XII中のようなエステル基の場合、その変換には、以下の3つの方法のいずれかが含まれうるが、それらに制限されるわけではない:a)THFのような溶媒中でLAHのような適切な還元剤を用いた完全還元。b)DIBAL−Hのような適切な選択的還元剤を用いた部分還元、その後のアルキル金属試薬の添加。c)トルエン又はTHFのような溶媒中でアルキルマグネシウムハライドのようなアルキル金属試薬の添加、その後のMeOH中の例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元。
中間体XVI中のようにXがテトラゾールである式Iの化合物は、アリールスルホニルヒドラゾンXIVとアニリン誘導体XIIIから誘導されたジアゾニウム塩との間の縮合を通して製造される(スキーム4)。XIIIのジアゾニウム塩とシンナムアルデヒドのアリールスルホニルヒドラゾンとから得たテトラゾール中間体XVは、オゾンのような試薬を用いてワンポット法で直接切断するか又は四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化試薬を用いてジオールを経て、その後、酢酸鉛(IV)のような試薬を用いて切断してアルデヒド又はケトンXVを得ることができる;J. Med. Chem. (2000), 43, 953-970。
また、オレフィンは、オゾン分解を経て、その後、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してワンポットでアルコールに変換することもできる。アルデヒドXVIは、MeOH、THF又はDMFのような溶媒中、0℃〜80℃の間の温度でナトリウム又は水素化ホウ素リチウムのようなよく知られた還元剤を用いて式XVIIの第一級アルコールに還元することができる。また、第二級アルコールは、式XVIのアルデヒドから、THFのような溶媒中、78℃〜80℃の間の温度で有機金属試薬、例えばグリニャール試薬(例えばMeMgX)の付加反応を経て形成することができ、そして典型的には0℃と室温の間で実施される。
また、オレフィンは、オゾン分解を経て、その後、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してワンポットでアルコールに変換することもできる。アルデヒドXVIは、MeOH、THF又はDMFのような溶媒中、0℃〜80℃の間の温度でナトリウム又は水素化ホウ素リチウムのようなよく知られた還元剤を用いて式XVIIの第一級アルコールに還元することができる。また、第二級アルコールは、式XVIのアルデヒドから、THFのような溶媒中、78℃〜80℃の間の温度で有機金属試薬、例えばグリニャール試薬(例えばMeMgX)の付加反応を経て形成することができ、そして典型的には0℃と室温の間で実施される。
スキーム7に関して、中間体XXIIIは、対応するアルコール(LG=O)中間体から、例えばトリフェニル−ホスフィンをヨウ素、N−ブロモスクシンイミド若しくはN−クロロスクシンイミドのいずれかと組み合わせて用いることにより対応するハライド(例えばLG=Cl、Brなど)への標準的な方法によって又は別法として三臭化リン若しくは塩化チオニルで処理することによって得られる。同様のやり方で、アルコールは、アルコールと共に非求核性塩基の存在下で適切なスルホニルハライド又はスルホニル無水物を使用して対応するスルホナートを得ることによってメシラート又はトシラートのような他のLGに変換することができる。アルキルクロリド又はスルホナートは、対応するブロミドに変換することができる。アミンXXIVは、XXIIからTHF、NMP又はDMFのような溶媒中、0℃〜60℃の温度でアミンとの反応によって製造される。アミンをDCM、THF、NMP又はDMF中、−100℃〜100℃でアルキルイソチオシアネートXXVと反応させてXXVIを形成する。イソチオ尿素誘導体XXVIIは、アセトン、EtOH、THF、DCMなど中、−100℃〜100℃でアルキルハライド、例えばMeI又はEtIを用いて対応するチオ尿素をS−アルキル化することによって得られる。式Iの化合物の合成における最終工程には、DMSO、IPA、EtOH又はDMFのような溶媒中、0℃〜180℃でのXXVIIとアシルヒドラジドとの間の反応が含まれる。
アミノ[1,2,4]トリアゾールXXXIII(スキーム8、式I中に定義されたR基)は、カルボノヒドラゾン酸ジアミドXXXIを、THF、ピリジン又はDMFのような適切な溶媒中、−20〜100℃で、LGを担持している適当なアシル化剤で処理することによって得られる。反応により、最初に、開いた中間体XXXIIとなり、それが自発的にトリアゾール環を形成するか、又は例えばピリジン又はDMF中、50〜200℃で加熱することによってそうすることができる。LGは、クロロ、又は対応するカルボン酸(LGは、OHである)を本明細書において以下に記載される標準的な活性化剤で処理することによってその場で生成される他のいずれかの適切なLGであることができる。カルボノヒドラゾン酸ジアミドXXXIは、イソチオ尿素誘導体XXXから生成することができ、その際、S−アルキル(例えばスキーム5に示したS−Me)部分は、ピリジン、MeOH、EtOH、IPA、THF、DMSOなどのような溶媒中、−20〜180℃で、ヒドラジンで処理すると脱離基として作用する。開いた中間体XXXIIは、ヒドラジンとの反応に記載されたのと同じ条件下でイソチオ尿素をアシルヒドラジンで処理することによって直接生成することもできる。イソチオ尿素は、アセトン、EtOH、THF、DCMなど中、−100〜100℃で、例えばMeI又はEtIを用いて対応するチオ尿素をS−アルキル化することによって得られる。式Iの化合物は、脱離基(LG)の求核置換を通した結合形成によってXXXIIIから製造することができ、その際、アミノメチルトリアゾールNH部分は、求核試薬として作用している。アニオン形態のアミノメチルトリアゾールの前記窒素原子は、対応するプロトン化された中性原子を−100〜150℃の温度で適切な溶媒中の塩基、例えばTHF、ジエチルエーテル若しくはトルエン中のLDA若しくはnBuLi、又は例えばDMF若しくはDMSO中の水素化ナトリウム若しくはNaOtBu、又はアセトニトリル若しくは2−ブタノンのようなケトン中のK2CO3で処理することによって生成させる。LGは、好ましくはクロロ、ブロモ、OM及びOTである。式XXVIIIのアシルヒドラジンは、商業的に入手可能であるか又はMeOH、EtOH若しくはTHFのような溶媒中、室温から100℃までの温度でヒドラジンと共に加熱することによって対応するアルキルエステルから合成することができる。
1,2,3−トリアゾールの合成
アルキンXXXIV(PG=保護基)は、例えばDMSO/H2Oのような溶媒混合物中、20℃〜100℃で、アジ化ナトリウム及び銅触媒と共に式XXXVのハロゲン化置換されたフェニル(スキーム5 式中、LG=I)で処理することによってXXXVIに変換することができる(J. Org. Chem. 2002, 67, 3057参照)。
アルキンXXXIV(PG=保護基)は、例えばDMSO/H2Oのような溶媒混合物中、20℃〜100℃で、アジ化ナトリウム及び銅触媒と共に式XXXVのハロゲン化置換されたフェニル(スキーム5 式中、LG=I)で処理することによってXXXVIに変換することができる(J. Org. Chem. 2002, 67, 3057参照)。
スキーム6、XXXVIIIのような別の位置異性体は、DMSO中でK2CO3のような無機塩基を用いてXXXV(スキーム6、LG=F)のようなハロゲン化フェニルへの求核付加を受けることができる置換されたトリアゾールXXXVII(Tetrahedron, (2001), 57 (22), 4781- 4785)から、又は例えば塩化第二銅の存在下、そして加熱してアリールヒドラジンXLと反応させることができるα−ヒドロキシケトンXXXIX(Synth. Commun., (2006), 36, 2461-2468)から合成することができる。
実施例
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
一般法
すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献において以前に記載されている。1H及び13C NMRスペクトルは、Varian Mercery Plus又はVarian INOVA分光計のいずれかで、他の指示がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中標準としてTMS又は残留溶媒シグナルを用いて、1H NMRについて、それぞれ300、400及び600MHzで操作して記録した。すべての報告された化学シフトは、δ−スケールにおけるppmであり、記録に現れているようなシグナルの細かい分裂である(s:一重線、brs:ブロード一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線)。
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
一般法
すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献において以前に記載されている。1H及び13C NMRスペクトルは、Varian Mercery Plus又はVarian INOVA分光計のいずれかで、他の指示がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中標準としてTMS又は残留溶媒シグナルを用いて、1H NMRについて、それぞれ300、400及び600MHzで操作して記録した。すべての報告された化学シフトは、δ−スケールにおけるppmであり、記録に現れているようなシグナルの細かい分裂である(s:一重線、brs:ブロード一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線)。
液体クロマトグラフィ分離、その後の質量スペクトル検出ラインにおける分析は、Alliance 2795(LC)及びZQ一体型四重極質量分析器からなるWaters LCMSにおいて記録した。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源を備えており、陽及び/又は陰イオンモードで操作した。イオンスプレー電位は±3kVであり、そして質量分析器は、0.8秒の走査時間で100〜700m/zを走査した。カラム、SunFire C18 2.5μ 3×20mmに、pH3:ギ酸(formiate)緩衝液又はpH7:酢酸緩衝液中の5%〜100%MeCNの直線勾配を適用した。
分取逆相クロマトグラフィは、Kromasil C8, 10μmカラムを用いてダイオードアレイ検出器を備えたWaters Delta Prep Systemsにおいて運転した。また、生成物の精製は、シリカ充填されたガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィによって行った。マイクロ波加熱は、2450MHzで連続照射を行うSmith Synthesizer Single-modeマイクロ波キャビティ中で行なった(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)。
実施例1.1:N−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチルメタンスルホナート(WO 2004/014881)(1.45g,5.04mmol)をTHF(30mL)中に溶解し、そしてシクロプロピルアミン(2.0mL,25mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、さらにシクロプロピルアミン(2.0mL,25mmol)を加え、還流冷却器を用いて反応混合物を40℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDCM(80mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(50mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。未精製の表題化合物(収率90%)をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
実施例2.1:1−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−シクロプロピル−3−メチルチオ尿素
実施例1.1の表題化合物(1.1g,4.43mmol)を(DCM,25mL)に溶解し、そしてイソチオシアン酸メチル(0.5g,6.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水(2×20mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。生成物をMeCN/水から沈殿させ、濾過し、そして減圧下で乾燥させて表題化合物(0.80g,56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.21 (d, 3H), 2.53 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.21 (d, 3H), 2.53 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
実施例3.1:メチルN−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−N'−メチルイミドチオカルバメート
実施例2.1の表題化合物(0.80g,2.47mmol)をTHF(20mL)に溶解し、そして溶液を氷浴で冷却した。NaOtBu(0.30g,3.12mmol)及びMeI(0.28mL,4.5mmol)を加え、そして反応混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で溶媒を除去した後、未精製の表題化合物を得た(0.76g,92%)。単離した物質を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
実施例4.1:5−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(シクロプロピル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリダジン−3(2H)−オン
実施例3.1の表題化合物(0.25g,0.74mmol)及び実施例10の表題化合物(0.14g,0.89mmol)をDMSO(3.0mL)に加え、そして反応混合物を120℃に1.5時間加熱し、そしてRP−HPLCにおいて水中0.2%AcOHの緩衝液:MeCN 95:5中MeCN(10〜50%)の勾配を用いて精製して表題化合物(0.20g,63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.6 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.6 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
実施例5.1:(−)−4−{5−[{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}(メチル)アミノ] −4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
表題化合物は、実施例4.1の表題化合物についての方法に従って合成した(132mg,53%)。ラセミ混合物をキラルHPLC (ChiralcelOD - MeCN/TEA 100/0.1)によって分離し、単一エナンチオマーとして評価したが、絶対配置は特定しなかった。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (s,
1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.81 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, 3H). 旋光度−163.3° (589 nm, MeCN, 1.0 g/100 mL, T 20℃).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (s,
1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.81 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, 3H). 旋光度−163.3° (589 nm, MeCN, 1.0 g/100 mL, T 20℃).
以下の化合物は、同様のやり方で合成した。このラセミ混合物をキラルHPLC (ChiralcelOJ - Heptane/EtOH/TEA 60/40/0.1)によって分離し、単一エナンチオマーとして評価したが、絶対配置は特定しなかった:
実施例6.1:[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル メタンスルホナート
[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メタノール(1.92g,10.1mmol)をDCM(50mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(3.5mL,25.3mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.94mL,12.2mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で1時間、そして室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和KHSO4溶液(50mL)で洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、続いて真空で溶媒を除去して表題化合物(2.55g,94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
実施例7.1:N,4−ジメチル−5−ピリミジン−5−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
2−アミノ−1,3−ジメチル−グアニジンヨウ化水素酸塩(1.1g,4.8mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、そして−15℃に冷却した。ピリミジン−5−カルボニルクロリド塩酸塩(0.86g,4.8mmol)を加え、そして反応混合物を−15℃で1時間、室温で20時間、そして125℃で6時間撹拌した。EtOH(100mL)を加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、そして残留物を、水中0.1M NH4OAc緩衝液:MeCN 95:5中MeCNの勾配を用いてRP−HPLCで精製して表題化合物(0.18g,20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
実施例8.1:N−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−N,4−ジメチル−5−ピリダジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
実施例7.2の表題化合物(46mg,0.24mmol)をDMFに溶解し、そしてNaH(19mg,油中60%分散,0.48mmol)を加えた。[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチルメタンスルホナート(WO 2004/014881)(70mg,0.24mmol)を加え、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。水中0.1M NHOAc緩衝液:MeCN 95:5中5〜100%MeCNの勾配を用いてRP−HPLCにより精製して表題化合物(73mg,79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
実施例9:6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド
工程9Aの副題化合物を無水メタノール中のスラリーとして撹拌し、そしてヒドラジン一水和物(3当量)を加えた。最初に固形物が溶解したが、5分以内に生成物が沈殿し始めた。さらにメタノールを加え、そしてスラリーを室温で一夜撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空で乾燥させて表題生成物(91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (ブロード s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (ブロード s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 2H).
工程9A:メチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキシレート
MeOH(360mL)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸(36.0g,257mmol)にクロロトリメチルシラン(56g,554mmol)を滴加し、それから室温で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして固形物をMeOH200mLと共に30分間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、少量のMeOHで洗浄し、そして真空下35℃で乾燥させて副題化合物27.9g(70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.50 (ブロード s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.50 (ブロード s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
実施例10:6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボヒドラジド
工程10Cの化合物をヒドラジン水和物(1.2当量)と共に78℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空で濃縮した。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過し、そして乾燥させて表題生成物(99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.40 (ブロード s, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.40 (ブロード s, 4H).
工程10A:5−メチルピリダジン−3(2H)−オン
4,4−ジメトキシ−3−メチル−ブタ−2−エン酸エチルエステル(Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, and E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5984)(82g,440mmol)を室温でヒドラジン水和物(50g,999mmol)と混合した。混合物を60℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、油残留物を真空でさらに乾燥させた。生成した残留物に6M水性HClを加えた。混合物を60℃で5時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物にMeOHを3回加え、続いて真空で濃縮した。生成した残留物を乾燥EtOHで処理し、続いて濾過して固形物を除去した。濾液を真空で濃縮した。生成した残留物に乾燥IPA及び無水K2CO3 20gを加えた。混合物を60℃で20分間加熱した。濾過し、そして真空で溶媒を除去した後、残留物を、DCM:MeOH:Et3N(10:1:0.3)を用いてフラッシュクロマトグラフィで精製して副題化合物(13.4g,28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d 2.24 (s, 3H), 6.73 (s,1H), 7.82 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d 2.24 (s, 3H), 6.73 (s,1H), 7.82 (s, 1H).
工程10B:6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸
濃硫酸(80mL)中の工程10A(4.4g,40mmol)の副題化合物の撹拌溶液に二クロム酸カリウム(18g,61mmol)を微粉末として50〜60℃で少しずつ加えた。出発物質を20分以内に混合物に加えた。撹拌を60℃で10分間続け、粘稠な緑色混合物を粉砕した氷上に注いだ。固形物を濾過し、そして冷水で洗浄した。真空で乾燥後、副題化合物を単離した(4.5g,77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (s, 3H), 8.13 (s,1H), 13.38 (s, ブロード, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (s, 3H), 8.13 (s,1H), 13.38 (s, ブロード, 1H).
工程10C:エチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキシレート
工程10Bの副題化合物をEtOH(10mL)に溶解し、そして濃H2SO4(4.2mL)を加え、それから還流で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、そして飽和Na2CO3で塩基性にした。濾過した後、水相を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して副題化合物(83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.27 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.39 (t,
3H).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.27 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.39 (t,
3H).
実施例11.1:メチルN,N'−ジメチルイミドチオカルバメート
N,N'−ジメチルチオ尿素(29g,0.27mol)をアセトン(300mL)に溶解し、そして氷浴で冷却した。ヨウ化メチル(27mL,0.44mol)をゆっくり加えた。5分後に氷浴をはずした。室温で1時間後、沈殿した固形物を濾過した。固形物を1M NaOH(300mL)に溶解した。DCM(500mL)で抽出した。有機相を相分離器に通過させ、そして真空で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した(26g,80%)。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ 2.85 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ 2.85 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)
実施例12.1:1−メチル−4−[4−メチル−5−(メチルアミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン
実施例11.1の表題化合物(1.5g,13mmol)をDMSO(5mL)中でスラリー化し、そして1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸ヒドラジド(WO 2008/041075,実施例31.1)(2.3g,14mmol)を加えた。80℃に加熱し、そして混合物を一夜放置した後、透明な溶液を得た。さらに1時間後、加熱を停止し、そして反応混合物を氷上で冷却した。白色固形物を濾過し、そしてEt2Oで洗浄した。凍結乾燥により表題化合物を白色固形物(1.6g,59%)として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.68 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.68 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
実施例13:[5−(3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メタノール
工程13Dで得た物質をDMSO(100mL)に溶解した。硫酸(11.2g,114mmol)を10秒かけて加えた。LCMSがM+18中間体ピークを示さなくなるまで、混合物を80℃で1日加熱した。混合物にn−ヘプタン(200mL)を加えた。DMSO層をDCM及び水性飽和NaHCO3で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、続いて真空で溶媒を除去して乾燥残留物を得、それを、ヘプタン中のEtOAC直線勾配を用いてHPFC(Biotage 40+シリカカラム)によって精製して表題生成物(7g,5工程で14%)を溶離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87(s, 2H), 2.45 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87(s, 2H), 2.45 (s, 3H).
工程13A:2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアミド
オーバーヘッド撹拌を備えた1L反応器中、窒素雰囲気下、25℃でDMF(60mL)中の2−ヒドロキシ−アセトアミド(20.5g,273mmol)及びピリジン(80.9mL,1002mmol)の溶液を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物に25℃で70分以内にMTBE(200mL)中のトルエン中50%TBDMSCl溶液(100g,50%,333mmol)の溶液を加えた。3.5時間後、反応混合物を10℃に冷却した。
工程13B:{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトニトリル
工程13Aで得た混合物に35分間でトリフルオロ酢酸無水物(45mL,323mmol)を加えた。反応混合物を10℃で1時間撹拌した。5分で混合物に水(200mL)を加えた。温度を25℃まで上げた。有機相の層に水(110mL)中のNaHCO3(10g,120mmol)の溶液を加えた。混合物を10分間撹拌し、そして層を分離させた。生成物を含む有機層をさらになんら処理することなく次の工程に用いた。
工程13C:(1Z)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N'−ヒドロキシエタンイミドアミド
工程13Bで得た溶液を55℃に加熱し、そして50%水性ヒドロキシルアミン(40g,606mmol)を80分間で加えた。混合物にMTBE(200mL)を加えた。有機層を水で3回洗浄した。NMR測定用に少量の溶液を濃縮して乾燥状態にした。有機層にアセトン(50mL)を加えた。混合物をさらになんら処理することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.86 (bs, 2H), 4.14 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 153.5, 60.8, 25.9, 18.4, -5.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.86 (bs, 2H), 4.14 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 153.5, 60.8, 25.9, 18.4, -5.3.
工程13D:(1Z)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N'−{[(3−メチルフェニル)カルボニル]−オキシ}エタンイミドアミド
トリエチルアミンを、工程13Cで得た溶液に0℃で加え、続いて2.5時間以内にMTBE(20mL)中のm−トルオイルクロリド(44.8g,290mmol)を加えた。反応混合物を20℃に加温した。混合物に水(100mL)を加えた。混合物を分配した。有機層を水性NaHCO3、続いてブラインで洗浄した。有機層を真空下40℃で濃縮して油性残留物を得、それをさらに操作することなく最終工程に用いた。
実施例14:2−メチル−5−[4−メチル−5−(メチル{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例6.2の表題化合物(0.63g,2.2mmol)をDMSO(11mL)に溶解し、そして実施例12.4の表題化合物(0.54g,2.5mmol)を加え、2−メチルプロパン−2−オレート(0.30g,3.1mmol)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。粗物質を、逆相HPLC、Kromasil C8, 50.8×300mm、50mL/分、20分かけて水(0.2%のギ酸)中20%アセトニトリル〜80%アセトニトリルの直線勾配によって精製し、凍結乾燥させて表題化合物(0.25g,27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.76
(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.76
(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
生物学的評価
mGluR5Dを発現する細胞株におけるmGluR5拮抗作用の機能性評価
本発明の化合物の性質は、薬理活性のための標準アッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、当分野でよく知られており、例えばAramori et
al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J.
Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されている。これらの刊行物に記載された方法は、参照により本明細書に組み込まれている。都合のよいことに、本発明の化合物は、mGluR5を発現する細胞中において細胞内カルシウム([Ca2+]i)の動員を測定するアッセイ(FLIPR)又はリン酸イノシトール代謝回転を測定する別のアッセイ(IP3)によって研究することができる。
mGluR5Dを発現する細胞株におけるmGluR5拮抗作用の機能性評価
本発明の化合物の性質は、薬理活性のための標準アッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、当分野でよく知られており、例えばAramori et
al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J.
Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されている。これらの刊行物に記載された方法は、参照により本明細書に組み込まれている。都合のよいことに、本発明の化合物は、mGluR5を発現する細胞中において細胞内カルシウム([Ca2+]i)の動員を測定するアッセイ(FLIPR)又はリン酸イノシトール代謝回転を測定する別のアッセイ(IP3)によって研究することができる。
FLIPRアッセイ
Glutamax (31966-021)(500mL)、10%透析ウシ胎児血清(Hyclone #SH30079.03)(56mL)、200μg/mL ハイグロマイシン(Hygromycin)B(Invitrogen 45-0430, 50mg/ml)(2.2mL)、200μg/mL ゼオシン(Zeocin)(Invitrogen #R250-01; 100mg/ml)(1.1mL)入りの高グルコースDMEMの混合物中で培養されたWO97/05252に記載されたようなヒトmGluR5dを発現する細胞を、黒色側面のコラーゲンコートクリアボトム96ウェルプレートでウェル当たり100,000細胞の密度で播種し、そして細胞を実験前に一夜付着させた。すべてのアッセイは、146mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、20mM HEPES、1mg/ml グルコース及び1mg/mlのBSA Fraction IV(pH7.4)を含む緩衝液中で行った。0.025%プルロニック酸(pluronic acid、登録商標、非イオン性界面活性剤ポリオール−CAS番号9003−11−6)中に6μMのアセトキシメチルエステル型の蛍光カルシウム指示薬fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)を含む上述の緩衝液中に96ウェルプレート中の細胞培養物を60分間装填した。装填期間後、fluo-3緩衝液を除去し、そして新たなアッセイ緩衝液で置き換えた。FLIPR実験は、レーザー設定0.700W及びCCDカメラシャッター速度0.4秒を用いてそれぞれ488nm及び562nmの励起及び発光波長で行った。各実験は、細胞プレートの各ウェル中に存在する緩衝液160μlで開始した。アンタゴニストプレートから40μlを添加し、続いてアゴニストプレートから50μLを添加した。アンタゴニストとアゴニストの添加は、25℃の暗所で30分の間隔をあけた。蛍光シグナルは、1秒間隔で50回サンプリングし、続いて2つをそれぞれ添加した直後に5秒間隔で3回サンプルを得た。反応は、サンプリング期間内のより少ないバックグラウンド蛍光とアゴニストに対する反応のピーク高さとの間の差として測定した。IC50測定は、線形最小2乗フィッティングプログラムを用いて行った。
Glutamax (31966-021)(500mL)、10%透析ウシ胎児血清(Hyclone #SH30079.03)(56mL)、200μg/mL ハイグロマイシン(Hygromycin)B(Invitrogen 45-0430, 50mg/ml)(2.2mL)、200μg/mL ゼオシン(Zeocin)(Invitrogen #R250-01; 100mg/ml)(1.1mL)入りの高グルコースDMEMの混合物中で培養されたWO97/05252に記載されたようなヒトmGluR5dを発現する細胞を、黒色側面のコラーゲンコートクリアボトム96ウェルプレートでウェル当たり100,000細胞の密度で播種し、そして細胞を実験前に一夜付着させた。すべてのアッセイは、146mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、20mM HEPES、1mg/ml グルコース及び1mg/mlのBSA Fraction IV(pH7.4)を含む緩衝液中で行った。0.025%プルロニック酸(pluronic acid、登録商標、非イオン性界面活性剤ポリオール−CAS番号9003−11−6)中に6μMのアセトキシメチルエステル型の蛍光カルシウム指示薬fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)を含む上述の緩衝液中に96ウェルプレート中の細胞培養物を60分間装填した。装填期間後、fluo-3緩衝液を除去し、そして新たなアッセイ緩衝液で置き換えた。FLIPR実験は、レーザー設定0.700W及びCCDカメラシャッター速度0.4秒を用いてそれぞれ488nm及び562nmの励起及び発光波長で行った。各実験は、細胞プレートの各ウェル中に存在する緩衝液160μlで開始した。アンタゴニストプレートから40μlを添加し、続いてアゴニストプレートから50μLを添加した。アンタゴニストとアゴニストの添加は、25℃の暗所で30分の間隔をあけた。蛍光シグナルは、1秒間隔で50回サンプリングし、続いて2つをそれぞれ添加した直後に5秒間隔で3回サンプルを得た。反応は、サンプリング期間内のより少ないバックグラウンド蛍光とアゴニストに対する反応のピーク高さとの間の差として測定した。IC50測定は、線形最小2乗フィッティングプログラムを用いて行った。
IP3アッセイ
mGluR5dについてのさらなる機能性アッセイは、WO97/05252に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転に基づいている。受容体活性化は、ホスホリパーゼC活性を刺激し、そしてイノシトール1,4,5,三リン酸(IP3)の形成を高める。ヒトmGluR5dを安定に発現するGHEKを1μCi/ウェル[3H]ミオイノシトールを含む培地中40×104細胞/ウェルで24穴ポリ−L−リジンコーティングしたプレート上に播種した。細胞を一夜(16時間)インキュベートし、次いで3回洗浄し、そして1単位/mlのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び2mMピルビン酸が補充されたHEPES緩衝化生理食塩水(146mM NaCl,4.2mM KCl,0.5mM MgCl2,0.1%グルコース,20mM HEPES,pH7.4)中37℃で1時間インキュベートした。細胞をHEPES緩衝化生理食塩水中で1回洗浄し、そして10mM LiClを含むHEPES緩衝化生理食塩水中で10分間プレインキュベートした。化合物を二連(duplicate)で、37℃で15分間インキュベートし、次いでグルタミン酸(80μM)又はDHPG(30μM)のいずれかを加え、そしてさらに30分間インキュベートした。氷上で過塩素酸(5%)0.5mLを添加することによって反応を終了させ、4℃で少なくとも30分間インキュベートした。試料を15mLポリプロピレンチューブ中に集め、そしてイオン交換樹脂(Dowex AG1-X8ギ酸形態,200〜400メッシュ,BIORAD)カラムを用いてリン酸イノシトールを分離した。リン酸イノシトール分離は、30mMギ酸アンモニウム8mL入りのグリセロホスファチジルイノシトールを最初に溶離することによって行なった。次に、700mMギ酸アンモニウム/100mMギ酸8mLを用いて全リン酸イノシトールを溶離し、そしてシンチレーションバイアル中に集めた。次いで、この溶離液をシンチラント8mLと混合し、そして[3H]イノシトール取り込みをシンチレーション計数によって測定した。二連の試料からのdpm計数をプロットし、そして線形最小2乗フィッティングプログラムを用いてIC50測定値を生成した。
mGluR5dについてのさらなる機能性アッセイは、WO97/05252に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転に基づいている。受容体活性化は、ホスホリパーゼC活性を刺激し、そしてイノシトール1,4,5,三リン酸(IP3)の形成を高める。ヒトmGluR5dを安定に発現するGHEKを1μCi/ウェル[3H]ミオイノシトールを含む培地中40×104細胞/ウェルで24穴ポリ−L−リジンコーティングしたプレート上に播種した。細胞を一夜(16時間)インキュベートし、次いで3回洗浄し、そして1単位/mlのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び2mMピルビン酸が補充されたHEPES緩衝化生理食塩水(146mM NaCl,4.2mM KCl,0.5mM MgCl2,0.1%グルコース,20mM HEPES,pH7.4)中37℃で1時間インキュベートした。細胞をHEPES緩衝化生理食塩水中で1回洗浄し、そして10mM LiClを含むHEPES緩衝化生理食塩水中で10分間プレインキュベートした。化合物を二連(duplicate)で、37℃で15分間インキュベートし、次いでグルタミン酸(80μM)又はDHPG(30μM)のいずれかを加え、そしてさらに30分間インキュベートした。氷上で過塩素酸(5%)0.5mLを添加することによって反応を終了させ、4℃で少なくとも30分間インキュベートした。試料を15mLポリプロピレンチューブ中に集め、そしてイオン交換樹脂(Dowex AG1-X8ギ酸形態,200〜400メッシュ,BIORAD)カラムを用いてリン酸イノシトールを分離した。リン酸イノシトール分離は、30mMギ酸アンモニウム8mL入りのグリセロホスファチジルイノシトールを最初に溶離することによって行なった。次に、700mMギ酸アンモニウム/100mMギ酸8mLを用いて全リン酸イノシトールを溶離し、そしてシンチレーションバイアル中に集めた。次いで、この溶離液をシンチラント8mLと混合し、そして[3H]イノシトール取り込みをシンチレーション計数によって測定した。二連の試料からのdpm計数をプロットし、そして線形最小2乗フィッティングプログラムを用いてIC50測定値を生成した。
略語
BSA ウシ血清アルブミン
CCD 電荷結合素子
CRC 濃度反応曲線
DHPG 3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン
DPM 毎分崩壊数
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK GLASTを含むヒト胎児腎臓
GLAST グルタミン酸/アスパラギン酸輸送体
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝液)
IP3 イノシトール三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
CCD 電荷結合素子
CRC 濃度反応曲線
DHPG 3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン
DPM 毎分崩壊数
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK GLASTを含むヒト胎児腎臓
GLAST グルタミン酸/アスパラギン酸輸送体
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝液)
IP3 イノシトール三リン酸
一般的に、化合物は、上のアッセイにおいて活性であり、10000nM未満のIC50値を有した。本発明の一側面において、IC50値は、1000nM未満である。本発明のさらなる側面において、IC50値は、100nM未満である。
ラットにおける脳対血漿比率の測定
脳対血漿比率は、雌Sprague Dawleyラットで評価した。化合物を水又は別の適切なビヒクルに溶解した。脳対血漿比率を測定するために、化合物を皮下若しくは静脈内ボーラス注射、又は静脈内注入、又は経口投与として投与した。投与後の所定の時点で心穿刺により血液試料を採取した。心臓を切開することによってラットを絶命させ、脳を直ちに確保した。血液試料をヘパリン化チューブ中に集め、そして血液細胞から血漿を分離するために30分以内に遠心分離した。血漿を96ウェルプレートに移し、そして分析まで−20℃で保存した。脳を半分に分け、各半分を予めタールを塗ったチューブ中に置き、そして分析まで−20℃で保存した。分析前に、脳試料を解凍し、そして蒸留水3mL/脳組織gをチューブに加えた。試料がホモジナイズされるまで、脳試料を氷浴中で超音波処理した。脳及び血漿試料の両方をアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離後、上清を0.2%ギ酸で希釈した。分析は、迅速勾配溶離による逆相HPLCショートカラム、及びエレクトロスプレーイオン化による三重項四重極機器及び選択反応モニタリング(Selected Reaction Monitoring)(SRM)取得(acquisition)を用いるMSMS検出において行なった。液液抽出は、代替の試料浄化として用いることができる。適切な緩衝液を添加した後、振盪により試料を有機溶媒に抽出した。有機層のアリコートを新しいバイアルに移し、窒素流れ下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を再構成した後、試料をHPLCカラム上に注入するために準備した。
脳対血漿比率は、雌Sprague Dawleyラットで評価した。化合物を水又は別の適切なビヒクルに溶解した。脳対血漿比率を測定するために、化合物を皮下若しくは静脈内ボーラス注射、又は静脈内注入、又は経口投与として投与した。投与後の所定の時点で心穿刺により血液試料を採取した。心臓を切開することによってラットを絶命させ、脳を直ちに確保した。血液試料をヘパリン化チューブ中に集め、そして血液細胞から血漿を分離するために30分以内に遠心分離した。血漿を96ウェルプレートに移し、そして分析まで−20℃で保存した。脳を半分に分け、各半分を予めタールを塗ったチューブ中に置き、そして分析まで−20℃で保存した。分析前に、脳試料を解凍し、そして蒸留水3mL/脳組織gをチューブに加えた。試料がホモジナイズされるまで、脳試料を氷浴中で超音波処理した。脳及び血漿試料の両方をアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離後、上清を0.2%ギ酸で希釈した。分析は、迅速勾配溶離による逆相HPLCショートカラム、及びエレクトロスプレーイオン化による三重項四重極機器及び選択反応モニタリング(Selected Reaction Monitoring)(SRM)取得(acquisition)を用いるMSMS検出において行なった。液液抽出は、代替の試料浄化として用いることができる。適切な緩衝液を添加した後、振盪により試料を有機溶媒に抽出した。有機層のアリコートを新しいバイアルに移し、窒素流れ下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を再構成した後、試料をHPLCカラム上に注入するために準備した。
一般的に、本発明による化合物は、ラットにおける脳内薬物対血漿内薬物の比率が<0.5で末梢的に制限されている。一実施態様において、比率は、0.15未満である。
in vitro安定性の測定
ラット肝ミクロソームは、Sprague-Dawleyラット肝臓試料から調製した。ヒト肝ミクロソームは、ヒト肝臓試料から調製するか又はBD Gentestから入手した。化合物を、pH7.4の0.1mol/Lリン酸カリウム緩衝液中、補因子、NADPH(1.0mmol/l)の存在下、0.5mg/mlの全ミクロソームタンパク質濃度で、37℃でインキュベートした。化合物の初期濃度は、1.0μmol/Lであった。インキュベーション開始後に5つの時点、0、7、15、20及び30分で分析のため試料を採取した。集めた試料中の酵素活性は、3.5倍体積のアセトニトリルを加えることによって直ちに停止させた。集めた試料のそれぞれに残っている化合物の濃度をLC−MSによって測定した。mGluR5阻害剤の排出速度定数(k)は、インキュベーション時間(分)に対するIn[mGluR5阻害剤]のプロットの傾斜として算出した。次いで、排出速度定数を用いてmGluR5阻害剤の半減期(T 1/2)を算出し、その後、これを用いて肝ミクロソームにおけるmGluR5阻害剤の固有クリアランス(CLint)を算出した:
CLint.=(ln2×インキュベーション体積)/(T 1/2×タンパク質濃度)=
μl/分/mg
ラット肝ミクロソームは、Sprague-Dawleyラット肝臓試料から調製した。ヒト肝ミクロソームは、ヒト肝臓試料から調製するか又はBD Gentestから入手した。化合物を、pH7.4の0.1mol/Lリン酸カリウム緩衝液中、補因子、NADPH(1.0mmol/l)の存在下、0.5mg/mlの全ミクロソームタンパク質濃度で、37℃でインキュベートした。化合物の初期濃度は、1.0μmol/Lであった。インキュベーション開始後に5つの時点、0、7、15、20及び30分で分析のため試料を採取した。集めた試料中の酵素活性は、3.5倍体積のアセトニトリルを加えることによって直ちに停止させた。集めた試料のそれぞれに残っている化合物の濃度をLC−MSによって測定した。mGluR5阻害剤の排出速度定数(k)は、インキュベーション時間(分)に対するIn[mGluR5阻害剤]のプロットの傾斜として算出した。次いで、排出速度定数を用いてmGluR5阻害剤の半減期(T 1/2)を算出し、その後、これを用いて肝ミクロソームにおけるmGluR5阻害剤の固有クリアランス(CLint)を算出した:
CLint.=(ln2×インキュベーション体積)/(T 1/2×タンパク質濃度)=
μl/分/mg
TLESRに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフスリング(Pavlov sling)中に立つように訓練した、両方の性別の成体ラブラドルレトリーバーを用いた。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、そしていずれの実験もイヌを完全に回復させた後に行なった。
パブロフスリング(Pavlov sling)中に立つように訓練した、両方の性別の成体ラブラドルレトリーバーを用いた。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、そしていずれの実験もイヌを完全に回復させた後に行なった。
運動性測定
簡潔には、水を自由に与えて約17時間絶食させた後、多腔スリーブ/側孔アセンブリー(multilumen sleeve/sidehole assembly) (Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を食道フィステルを通して導入して胃、下部食道括約筋(LES)及び食道の圧力を測定した。低コンプライアンス圧力計注入ポンプ(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を用いてアセンブリーに水を灌流させた。空気灌流チューブを口方向に通して嚥下を測定し、そしてLESより3cm上でアンチモン電極によりpHをモニターした。すべてのシグナルを増幅し、そしてパソコンで10Hzで取得した。
簡潔には、水を自由に与えて約17時間絶食させた後、多腔スリーブ/側孔アセンブリー(multilumen sleeve/sidehole assembly) (Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を食道フィステルを通して導入して胃、下部食道括約筋(LES)及び食道の圧力を測定した。低コンプライアンス圧力計注入ポンプ(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を用いてアセンブリーに水を灌流させた。空気灌流チューブを口方向に通して嚥下を測定し、そしてLESより3cm上でアンチモン電極によりpHをモニターした。すべてのシグナルを増幅し、そしてパソコンで10Hzで取得した。
空腹時の胃/LES第三相運動活性がないベースライン測定値を得たときに、プラシーボ(0.9%NaCl)又は試験化合物を前脚静脈内に静脈内投与した(i.v.,0.5mL/kg)。i.v.投与の10分後、栄養食(10%ペプトン、5%D−グルコース、5%イントラリピド、pH3.0)をアセンブリー中央の内腔を通して、100mL/分で最終体積30mL/kgまで胃に注入した栄養食の注入後、胃内圧10±1mmHgが得られるまで500mL/分の速度で空気注入した。次いで、さらに空気注入するため又は胃から空気を抜くために注入ポンプを用いて実験を通して圧力をこのレベルに維持した。栄養分注入の開始から空気通気の終了までの実験時間は、45分である。その方法は、TLESRを誘発する信頼できる手段として検証されている。
TLESRは、>1mmHg/秒の速度での下部食道括約筋圧力における減少(胃内圧を基準にして)として定義される。弛緩は、咽頭シグナルがその開始前に<2秒先行してはならず、その場合、弛緩が嚥下に誘発されたと分類される。LESと胃との間の圧力差は、2mmHg未満、そして完全弛緩の持続時間は、1秒より長くなければならない。
Claims (29)
- R1がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1がクロロである、請求項2に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチル又はシクロプロピルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がメチル又はエチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素又はメチルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がメチルであり、そしてR7が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素であり、そしてR7が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(シクロプロピル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリダジン−3(2H)−オン;
4−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(エチル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリジン−2(1H)−オン;
5−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(エチル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリミジン−4(3H)−オン;
6−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリミジン−4(3H)−オン;
5−[5−(エチル{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}アミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[4−エチル−5−(メチル{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリミジン−4(3H)−オン;
4−{5−[{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}(メチル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
4−[5−(エチル{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}アミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
4−[5−(エチル{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}アミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
4−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}(エチル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
(−)−5−[4−メチル−5−(メチル{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−4−[4−メチル−5−(メチル{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
5−{5−[{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリダジン−3(2H)−オン;
1−メチル−4−[4−メチル−5−(メチル{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
5−{5−[{[5−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}(エチル)アミノ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリダジン−3(2H)−オン;
5−[5−(エチル{[5−(3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}アミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4−[5−(エチル{[5−(3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}アミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;及び
2−メチル−5−[4−メチル−5−(メチル{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン;
から選ばれる請求項1に記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び/又はエナンチオマー。 - 治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を薬理学的及び薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬学的組成物。
- 一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する薬剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
- 胃食道逆流性疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
- 疼痛を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
- 不安を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
- 過敏性腸症候群(IBS)を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
- 一過性下部食道括約筋弛緩の阻害方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の有効量をこのような阻害を必要とする対象に投与する、上記方法。
- 胃食道逆流性疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
- 疼痛の治療又は予防方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
- 不安の治療又は予防方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
- 過敏性腸症候群(IBS)の治療又は予防方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
- (i)請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、及び(ii)少なくとも1つの酸分泌阻害剤を含む組み合わせ物。
- 酸分泌阻害剤がシメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールから選ばれる請求項27に記載の組み合わせ。
- N−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン;
N−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}エタンアミン;
1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−N−メチルエタンアミン;
N−{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}エタンアミン;
N−メチル−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メタンアミン;
N−{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
(1S)−N−メチル−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エタンアミン;
1−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−シクロプロピル−3−メチルチオ尿素;
1−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−エチル−3−メチルチオ尿素;
1−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−3−エチル−1−メチルチオ尿素;
1−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−3−シクロプロピル−1−メチルチオ尿素;
1−{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}−1,3−ジメチルチオ尿素;
1−エチル−3−メチル−1−{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}チオ尿素;
3−エチル−1−メチル−1−{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}チオ尿素;
1−{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}−1−シクロプロピル−3−メチルチオ尿素;
1,3−ジメチル−1−{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}チオ尿素;
メチルN−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−N'−メチルイミドチオカルバメート;
メチルN−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−N−エチル−N'−メチルイミドチオカルバメート;
メチルN−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−N'−エチル−N−メチルイミドチオカルバメート;
メチルN−{[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−N'−シクロプロピル−N−メチルイミドチオカルバメート;
メチルN−{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}−N,N'−ジメチルイミドチオカルバメート
メチルN−エチル−N'−メチル−N−{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}イミドチオカルバメート;
メチルN'−エチル−N−メチル−N−{[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}イミドチオカルバメート;
メチルN−{1−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}−N−シクロプロピル−N'−メチルイミドチオカルバメート;
メチルN,N'−ジメチル−N−{(1S)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル}イミドチオカルバメート;
(1R)−1−[5−(3−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]エチル メタンスルホナート;
[5−(3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル メタンスルホナート
N,4−ジメチル−5−ピリミジン−5−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
N,4−ジメチル−5−ピリダジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
1−メチル−4−[4−メチル−5−(メチルアミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
5−[5−(エチルアミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4−[5−(エチルアミノ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−メチル−5−[4−メチル−5−(メチルアミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン;
5−(3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メタノール;2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアミド;
[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトニトリル;
(1Z)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N'−ヒドロキシエタンイミドアミド;及び
(1Z)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N'−{[(3−メチルフェニル)カルボニル]オキシ}エタンイミドアミド
から選ばれる化合物。
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