JP2011500719A - 炭素結合したγ−セクレターゼの調節物質 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本願は、2007年10月19日出願の米国仮特許出願第60/981,209号の出願に対する優先権の利益を主張するものである。上述の関連する米国特許出願の完全な開示内容を本明細書に援用するものである。
本発明は、A、X、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9の定義が本明細書中に与えられるものであるような、一般式Iを有する化合物の使用に関する。式Iの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、H;F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
R3は、H、CF3、OCF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、C1〜C4−アルキル、及びC1〜C4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、所望により、F、Cl、Br及びIからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9の群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換される。]
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩を含む。
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、H;F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
R3は、H、CF3、OCF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、C1〜C4−アルキル、及びC1〜C4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、所望により、F、Cl、Br及びIからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換される。]
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩を含む。
Aは、フェニル、ピリジル、又はビフェニルであり、
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、H;F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9の群から選択されるアルキル;並びにC2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、
R3は、H、CF3、OCF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R4、R5、R6、R7、及びR8は、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H、CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
Aは、フェニル、ピリジル、又はビフェニルであり、
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、H;F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9の群から選択されるアルキル;並びにC2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、
R3は、H、CF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R4、R5、R6、R7、及びR8は、H、CF3、Cl、及びFであり、
R9は、H、CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
Aは、フェニル、ピリジル、又はビフェニルであり、
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、H;F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9の群から選択されるアルキル;並びにC2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、
R3は、H、CF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R9は、Hであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
Aは、フェニル、ピリジル、又はビフェニルであり、
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、CH2CH(CH3)2であり、
R3は、H、CF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R4及びR5は、CF3、Cl、F、又はHであり、
R6は、CF3であり、
R7及びR8は、Hであり
R9は、Hであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
単独で用いられるか置換基の一部として用いられるかによらず、「アルケニル」なる用語、例えば「C1〜4アルケニル(アリール)」は、少なくとも1つの炭素−炭素間の2重結合を有する、部分的に不飽和の分枝又は直鎖の1価の炭化水素ラジカルを指すものであり、ここで、2重結合は親アルキル分子の2個の隣り合った炭素原子のそれぞれから1個の水素原子を除去することによって誘導され、ラジカルは1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される。各原子は、2重結合の周りにシス(Z)又はトランス(E)立体配置のいずれかで配置され得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル(2−プロペニル)、ブテニルなどが挙げられる。例として、C2〜8アルケニル、又はC2〜4アルケニル基が挙げられる。
以下の一般的説明はあくまで説明を目的としたものであって決して発明を限定するためのものではない。
特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気中で行った。NMRスペクトルはBruker dpx400によって得た。LCMSは、A法についてZORBAX(登録商標)SB−C18、4.6×75mm、3.5ミクロンのカラムを使用し、Agilent1100で行った。カラム流量を1ml/分とし、溶媒として水及びアセトニトリル(0.1%TFA)を10μlの注入体積で使用した。波長は254及び210nmとした。方法を以下に述べる。
2−[5−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
上記の中間体及び水酸化ナトリウム(H2O中2N、0.147mL、0.294mmol)をTHF/メタノール(0.6mL/0.6mL)に加えた混合物を18時間攪拌して濃縮した。ジクロロメタン及び水を加え、混合物を1NのHClで酸性化した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して45mg(45%、2工程)の化合物hを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ0.96(dd,J=6.60,1.47Hz,6H),1.53(ddd,J=13.57,6.72,6.60Hz,1H),1.77(ddd,J=13.82,7.70,6.36Hz,1H),2.00(dt,J=13.51,7.67Hz,1H),3.88(t,J=7.83Hz,1H),7.71〜7.80(m,6H),7.83〜7.88(m,2H),7.95〜7.98(m,2H);C26H21Cl2F3O3(M+H)に対する計算値509.08,実測値509.1。
2−[5−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[4’−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ビフェニル−3−イル]−ペンタン酸
2−[5−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(4−シアノ−ベンゾイル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−{5−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[4’−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−ビフェニル−3−イル]−ペンタン酸
2−[5−(4−クロロ−フェニルエチニル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−{4’−トリフルオロメチル−5−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ビフェニル−3−イル}−ペンタン酸
4−メチル−2−[5−(2−p−トリル−ビニル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−ペンタン酸
2−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−{5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−{5−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−{5−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−{4’−トリフルオロメチル−5−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ビフェニル−3−イル}−ペンタン酸
2−{5−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−[5−(2−ビフェニル−4−イル−エチル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−{4’−トリフルオロメチル−5−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ビフェニル−3−イル}−ペンタン酸
2−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
2−{5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[5−(2−p−トリル−エチル)−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−ペンタン酸
2−{5−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル}−4−メチル−ペンタン酸
1%非必須アミノ酸を添加した5%血清/Feを含む、ギブコ社(Gibco)によって提供されるDMEM/Nut−mix F12(HAM)培地(カタログNo.31330−38)で増殖させた、APP695−野生型を有するSKNBE2細胞を用いてスクリーニングを行った。
Claims (10)
- 一般式(I)を有する化合物:
Xは、CH2、CH2CH2、C(O)、CH=CH、C≡C、又はCHOHであり、
R1は、H、F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
R3は、H、CF3、OCF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり、
R6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、C1〜C4−アルキル、及びC1〜C4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、所望により、F、Cl、Br及びIからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換される。]
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。 - R1が、H、F;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;並びにC2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、
R4、R5、R6、R7及びR8が、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9が、H、CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R3が、H、CF3、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、又はCNであり
R4、R5、R6、R7、及びR8が、H、CF3、Cl、及びFであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項2に記載の化合物。 - R9がHであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項3に記載の化合物。 - R1が、CH2CH(CH3)2であり、
R4及びR5が、CF3、Cl、F、又はHであり、
R6が、CF3であり、
R7及びR8が、Hであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項4に記載の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
- γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物におけるAβ42の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、治療方法。
- 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の方法。
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