JP2011500546A - グレリン受容体モジュレーターとしてのベンゾチアゾール類 - Google Patents

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Abstract

肥満および／または糖尿病の処置に使用するための、式(Ｉ)
Figure 2011500546

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは明細書に記載の通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

Description

発明の分野
本発明は、Ｎ−アロイル−Ｎ'−(６−(所望により置換されていてよい)アルキルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)ウレア類、食物摂取制御に有用なグレリン受容体モジュレーターとしてのその使用、それらを含む医薬製剤およびその製造方法に関する。
発明の背景
主として胃および腸の内分泌細胞により産生される循環ホルモンであるグレリンは、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳ−Ｒ)の内因性リガンドである。それは視床下部で作用して摂食量を上昇させることが示されている。このホルモンの循環レベルは食事前に上昇し、食物摂取後急速に低下する。故にそれは生理学的摂食開始シグナルとして作用し得る。循環レベルは肥満で低下するが、体重減少と共に上昇し、エネルギーバランスの長期制御における役割を示す。成長ホルモン分泌促進物質受容体は唯一の既知グレリン受容体である。この受容体のアンタゴニスト(または部分的アゴニストまたは逆アゴニスト)は食事開始を阻止し、故に食物摂取を減らしおよび／または体重減少に伴う循環グレリン増加によりもたらされると期待されるＧＨＳ活性化の順応性の増加を遮断し得る。他方で、この受容体のアゴニストは食物摂取の刺激に有用であり得て、故に摂食障害、例えば神経性食欲不振症の処置に、または癌またはＡＩＤＳが原因のカヘキシーの処置に有用であり得る。ＧＨＳ−Ｒは７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)である。クローン化受容体を過剰発現する細胞において、ＧＨＳ−Ｒは、特にＧαｑ１１の存在を必要とするカルシウムシグナリングと組み合わさることが示されている。このカルシウム結合ＧＰＣＲは、ＦＬＩＰＲアッセイを使用するスクリーニングについて特によく試験されている。この分野は、最近Expert Opin. Ther. Patent 2002, 12(11) 1599-1618にレビューされた。
グレリンがグルコース恒常性に役割を有し得て、ＧＨＳ−Ｒ１アンタゴニストが糖尿病の処置への有用性を立証できるはずであることを示唆する証拠が増加している。グレリンおよびＧＨＳ−Ｒ１は膵臓ランゲルハンス島で発現され、グレリンはインビトロおよびインビボの両方でインスリン分泌を変える。グレリンおよびＧＨＳＲ−／−マウスは、恐らくインスリンに対する感受性およびインスリン分泌両方の改善のために、糖耐性試験で改善された糖耐性を示す。グレリンのアブレーションもｏｂ／ｏｂマウスの糖尿病性表現型を改善する。ペプチドおよび小分子グレリンアンタゴニストは、齧歯類糖耐性試験におけるグルコース可動域を低下させることが報告されている。この領域は、最近Neuroendocrinology 2007, (Epub ahead of print) (DOI: 10.1159/000109094), 86, 215-228によりレビューされた。
グレリンは消化器機能制御に推定の役割を有する。それは空腹状態で特異的運動パターンを誘発し、食後に胃排出を加速させる。術後イレウスおよび胃不全麻痺への適用が探索されている。この領域は最近Current Opinion in Pharmacology 2006 6(6) 553-558にレビューされている。
ＵＳ２００５／０１７１１３１およびＵＳ２００５／００７０７１２においてジアミノピリミジン誘導体が、ＧＨＳ−Ｒ拮抗作用を有すると記載されている。
２−ベンゾチアゾリルウレア誘導体はＷＯ０１／５７００８においてタンパク質キナーゼ阻害活性を有するとして、およびＷＯ２００５／０３７８４５においてユビキチンリガーゼ阻害活性を有するとして記載されている。
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−トリフルオロメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミドおよび関連化合物は、ＥＰ１９８２４４において殺虫剤としての活性を有するとして記載されている。
肥満および／または糖尿病の処置に使用できる低い副作用発生率の強力な化合物に対する要求が存在している。
発明の記載
本発明は、式(Ｉ)
Figure 2011500546
 〔式中、
Ｒ１はハロ、ニトロ、１個、２個または３個のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ１−４アルキル基、フェノキシＣ１−４アルキル基、ピロリル、基ＲａＳ(Ｏ)ｎ(Ｏ)ｏ(式中、Ｒａはフェニルまたは１個以上のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、ｎは０、１または２であり、そしてｏは０である。ただし、ｎが２であるとき、ｏは０または１である)であり；ここで、置換基Ｒ１の任意の芳香環は次：ハロ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基の１個以上で所望により置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、１個、２個または３個のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｏ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、スルファモイル、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ＲｂおよびＲｃは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、窒素、ＳまたはＳＯ２を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基または基−ＮＲ５Ｒ６の１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、飽和または部分的に不飽和の３〜７員ヘテロ環式環であり；そしてｐ＝０、１、２、３、４、５または６である)であるか、またはＲ２は−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)で所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基であるか；またはＲ２は５または６員ヘテロアリール環であり、その各々は１個以上のＣ１−４アルキル基または１個以上のアミノ基−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)で所望により置換されていてよく；またはＲ２は基(Ｏ)ｕＲ７(式中、ｕは０または１であり、そしてＲ７は１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、それは、所望により架橋および／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であり、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者のいずれも１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよい)であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、クロロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇ{式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、そしてアルキレン鎖は１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｆおよびＲｇは独立してＨ、１個以上のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基(１個以上のフルオロおよび／または１個以上のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよい)、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、フェニルＣ１−４アルキル基、基(ＣＨ２)ｖ−ＲＬ(式中、ｖは０、１、２または３であり、そしてＲＬは炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは所望により架橋しおよび／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であってよく、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者のいずれも１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよい)であるか；
またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、窒素、ＳまたはＳＯ２を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：フルオロ、シアノで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたは基−ＮＲｈＲｉの１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、ＲｈおよびＲｉは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である}であるか；
またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−Ａ−(ＣＨ２)ｓ−Ｒｊ(式中、ｒは２、３または４であり、ｓは２、３または４であり、ＡはＮ(Ｒｋ)−、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしていずれのアルキレン鎖も１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｊはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ、基−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、基−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)であるか；
またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−Ａ−(ＣＨ２)ｓ−ＮＲｍＲｎ(式中、ｒは２または３であり、ｓは２または３であり、ＡはＮ(Ｒｋ)−、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしていずれのアルキレン鎖も１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)であるか；
またはＲ３は基(ＣＨ２)ｔ−Ｒｏ(式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＲｏは炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、それは、所望により架橋および／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であり、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよいか；またはＲｏは、所望により次：ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基の１個以上で置換されていてよい、１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む芳香族性５または６員ヘテロ環式基である)であるか；
またはＲ３は３−１０シクロアルキル基(所望により１個以上の式−ＮＲｐＲｑの基で置換されていてよく、ここで、ＲｐおよびＲｑは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基である)であり；
ここで、基Ｒ３の任意の利用可能な脂肪族炭素原子は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシで置換されていてよい。ただし、この方法で６個所を超える位置が置換されない；
そして、基Ｒ３の任意の利用可能な芳香族性炭素原子は、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシで置換されていてよい。ただし、この方法で４個所を超える位置が置換されない；
Ｒ４はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、または独立して上記の基ＲａＳ(Ｏ)ｎ(Ｏ)ｏ、１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式基であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよいか；またはＲ４は所望により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいピロリルまたはピラゾリルであり；
そしてｍは０、１、２または３である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式(Ｉ)
Figure 2011500546
 〔式中、
Ｒ１はハロ、ニトロ、所望により１〜３個のフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ１−４アルキル基、フェノキシＣ１−４アルキル基、ピロリル、ピリジル、基ＲａＳ(Ｏ)ｎ(Ｏ)ｏ(式中、Ｒａはフェニルまたは１個以上のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、ｎは０、１または２であり、そしてｏは、０である。ただし、ｎが２であるならば、ｏは０または１であり；ここで、置換基Ｒ１の任意の芳香環は次：ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基の１個以上で所望により置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、１個、２個または３個のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｏ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ＲｂおよびＲｃは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、窒素、ＳまたはＳＯ２を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−６アルキル基または基−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)の１個以上で所望により置換されていてよく；そしてｐ＝０、１、２、３、４、５または６であるか、またはＲ２は−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)で所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基であるか、またはＲ２は基ＳＯ２ＮＲｄＲｅ(式中、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキル基である)であるか、またはＲ２は５または６員ヘテロアリール環であり、その各々は１個以上のＣ１−４アルキル基または１個以上のアミノ基−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)で所望により置換されていてよく；またはＲ２は１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、それは、所望により架橋および／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であり、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、クロロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇであって、ここで、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、そしてアルキレン鎖は１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｆおよびＲｇは独立してＨ、１個以上のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基(１個以上のフルオロおよび／または１個以上のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよい)、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、フェニルＣ１−４アルキル基、基(ＣＨ２)ｔ−Ｒｌ(式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＲｌは炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む３〜１０員ヘテロ環式環、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは所望により架橋しおよび／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であってよく、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよいか；
またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、窒素、ＳまたはＳＯ２を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：フルオロ、シアノで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたは基−ＮＲｈＲｉ(式中、ＲｈおよびＲｉは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)の１個以上で所望により置換されていてよく；
またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−Ａ−(ＣＨ２)ｓ−Ｒｊ(式中、ｒは２、３または４であり、ｓは２、３または４であり、ＡはＮ(Ｒｋ)−、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、いずれのアルキレン鎖も１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｊはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ、基−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、基−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であって、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)であるか；
またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−Ａ−(ＣＨ２)ｓ−ＮＲｍＲｎ(式中、ｒは２または３であり、ｓは２または３であり、ＡはＮ(Ｒｋ)−、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしていずれのアルキレン鎖も１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)であるか;
またはＲ３は基(ＣＨ２)ｔ−Ｒｏ(式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＲｏは炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む３〜１０員ヘテロ環式環であって、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、それは、所望により架橋および／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であり、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよく；
またはＲｏは所望により次：ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基の１個以上で置換されていてよい、１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む芳香族性５または６員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ３はＣ３−１０シクロアルキル基(所望により１個以上の次の基：ＮＲｐＲｑ基で置換されていてよく、ここで、ＲｐおよびＲｑはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである)であり；
ここで、基Ｒ３の任意の利用可能な脂肪族炭素原子は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシで置換されていてよい。ただし、この方法で６個所を超える位置が置換されない；
そして、基Ｒ３の任意の利用可能な芳香族性炭素原子は、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシで置換されていてよい。ただし、この方法で４個所を超える位置が置換されない；
Ｒ４はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、上記で定義の基ＲａＳ(Ｏ)ｎ(Ｏ)ｏ、１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式基、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよく；またはＲ４は所望により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいピロリルまたはピラゾリルであり；
そしてｍは０、１、２または３である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ｍが２または３であるならば、置換基Ｒ４は独立して選択され、同一でも異なってもよいことは理解されよう。
式(Ｉ)の化合物の一群において、ｍは０である。
式(Ｉ)の化合物の他の群において、Ｒ２はＣ２−４アルキニル基、Ｃ１−４アルキルＳＯ２Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ｐは０または１であり、そしてＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−４アルキル基または基−ＮＲｄＲｅ(式中、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)の１個以上で所望により置換されていてよい)；Ｃ１−４アルコキシ基(所望により基ＮＲｄＲｅで置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)であるか；またはＲ２はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはピリジニルであって、この各々は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい。
他の局面において本発明は、式(ＩＡ)
Figure 2011500546
 〔式中、
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はＣ２−４アルキニル基、Ｃ１−４アルキルＳＯ２Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ｐは０または１であり、そしてＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−４アルキル基または基−ＮＲｄＲｅの１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)；Ｃ１−４アルコキシ基(所望により基ＮＲｄＲｅで置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)であるか；またはＲ２はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、この各々は、所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇ(式中、ｑは２または３であり、そしてＲｆおよびＲｇは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基であるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい)であるか、
またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−ＮＨ−(ＣＨ２)ｓ−Ｒｊ(式中、ｒは２または３であり、ｓは２または３であり、そしてＲｊはＣ１−４アルコキシ基である)であるか；
またはＲ３は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい、１個のＮを含む炭素架橋飽和４〜６員ヘテロ環式環である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩で表される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
各可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｍの好ましい意味は次の通りである。かかる意味は、前記および後記の任意の値、定義、請求項、局面または態様と共に、適当であるならば使用する。特に、各々を、式(Ｉ)の最も広い定義の個々の限定として使用する。さらに、次の意味の各々を１個以上の他の次の意味と組み合わせて、式(Ｉ)の最も広い定義を限定してよい。
式(Ｉ)の化合物の一群において、ｍは０である。
式(Ｉ)の化合物の他の群において、Ｒ２はＣ２−４アルキニル基、Ｃ１−４アルキルＳＯ２Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ｐは０または１であり、そしてＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−４アルキル基または基−ＮＲｄＲｅの１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)；Ｃ１−４アルコキシ基(所望により基ＮＲｄＲｅで置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)であるか；またはＲ２はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、この各々は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のさらに別の群において、Ｒ３はＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇ(式中、ｑは２または３であり、そしてＲｆおよびＲｇは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基であるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい)であるか、
またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−ＮＨ−(ＣＨ２)ｓ−Ｒｊ(式中、ｒは２または３であり、ｓは２または３であり、そしてＲｊはＣ１−４アルコキシ基である)であるか；
またはＲ３は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい１個のＮを含む炭素架橋飽和４〜６員ヘテロ環式環である。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の一群において、Ｒ１はブロモ、クロロおよびヨードである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第二の群において、Ｒ１はクロロである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第三の群において、Ｒ２はシクロプロピル、シクロペンチル、エトキシ、エチニル、シクロペンチルオキシ、ニトロ、ピロール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、[１,２,３]−トリアゾール−１−イル、[１,２,４]−トリアゾール−１−イル、１−ピロリジニル、２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−(ジメチルアミノ)エトキシ、メチルスルホニルオキシ、３−メチルピラゾール−１−イル、５−メチルピラゾール−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第四の群において、Ｒ３は２−モルホリン−４−イルエチル、２−(２−メトキシエチルアミノ)エチル、２−(ジメチルアミノ)エチル、２−メチルアミノエチル、２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−(ジエチルアミノ)エチル、２−(Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ'−メチル)アミノ)エチル、２−[(Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ'−メチル)アミノ]エチル、２−(ブタン−２−イルアミノ)エチル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、２−(Ｎ−エチル−Ｎ'−(２−メトキシエチル)アミノ)エチル、２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチル、２−(シクロペンチルアミノ)エチル、２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)エチル、２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)エチル、２−(１−フェニルエチルアミノ)エチル、２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル、２−(オキソラン−２−イルメチルアミノ)エチル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル、２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル、２−(シクロブチルアミノ)エチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ'−(オキソラン−２−イルメチル)アミノ)エチル、２−(２−メチル−１−ピペリジル)エチル、２−(２−メチルプロピルアミノ)エチル、２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチル、２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エチル、２−(２−フルオロエチルアミノ)エチル、２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチル、２−(１−ピペリジル)エチル、２−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、２−(ノルボルナン−２−イルアミノ)エチル、２−[２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エチル、[２−[(１Ｓ,４Ｓ)−３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−６−イル]エチル、２−(２−プロパン−２−イルオキシエチルアミノ)エチル、２−[(１−メチルシクロプロピル)アミノ]エチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチル、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)エチル、ピロリジン−３−イル、メチル、ピロリジン−３−イル、(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル、(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル、２−(イソプロピルアミノ)エチル、３−(イソプロピルアミノ)プロピル、３−(ジエチルアミノ)プロピル、３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピル、３−(ピペラジン−１−イル)プロピル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、３−(アゼチジン−１−イル)プロピル、２−(プロパン−２−イルアミノ)エチル、３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル、２−(２−メトキシエチルアミノ)エチル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルまたは１−メチル−４ ピペリジニル、２−(カルバモイルメトキシ)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−カルボキシエトキシ)エチル、エテニル、３−ピペリジル、１−(プロパン−２−イル)−３−ピペリジル、１−エチル−３−ピペリジル、１−(シクロプロピルメチル)−３−ピペリジル、１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−クロロプロピル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−(１,１−ジオキソ−１,４−チアジナン−４−イル)プロピル、３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピル、３−(１−ピペリジル)プロピル、３−ジエチルアミノプロピル、３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロピル、[(２Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−イル]メチル、３−(３−フルオロピロリジン−１−イル)プロピル、３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)プロピル、３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロピル、１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチル、[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イル]メチル、１−メチル−３−ピペリジル、１−メチルピロリジン−３−イル、[(２Ｒ)−１−プロパン−２−イルピロリジン−２−イル]メチル、[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メチル、１−エチル−４−ピペリジル、１−(プロパン−２−イル)−４−ピペリジル、１−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−３−イル、４−ピペリジル、ピリド−２−イルメチル、１−(シクロプロピルメチル)−４−ピペリジル、アゼチジン−３−イル,１−エチルアゼチジン−３−イル、１−プロパン−２−イルアゼチジン−３−イル、ピリド−３−イルメチル、５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−(ピリド−２−イル)エチル、２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチル、３−メトキシプロピル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、３−[(３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]プロピル、３−(４−エチルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル)プロピル、３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロピル、３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピル、３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピル、３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル、３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１−イル)プロピル、３−[４−(２−シアノエチル)ピペラジン−１−イル]プロピル、３−(４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロブト−１−イル、３−アミノシクロブチル、３−メチルアミノシクロブチル、３−ジメチルアミノシクロブチル、１−(−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルメチル、２−(１−(−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−１−イル)エチル、４−ピペリジルメチル、２−(４−ピペリジル)エチル、３−(２−メトキシエチルアミノ)シクロブチルまたは３−アセトアミドシクロブチルである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第五の群において、Ｒ３は２−モルホリン−４−イルエチル、２−(２−メトキシエチルアミノ)エチル、２−(ジメチルアミノ)エチル、２−メチルアミノエチル、２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−(ジエチルアミノ)エチル、２−(Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ'−メチル)アミノ)エチル、２−[(Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ'−メチル)アミノ]エチル、２−(ブタン−２−イルアミノ)エチル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、２−(Ｎ−エチル−Ｎ'−(２−メトキシエチル)アミノ)エチル、２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチル、２−(シクロペンチルアミノ)エチル、２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)エチル、２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)エチル、２−(１−フェニルエチルアミノ)エチル、２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル、２−(オキソラン−２−イルメチルアミノ)エチル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル、２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル、２−(シクロブチルアミノ)エチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ'−(オキソラン−２−イルメチル)アミノ)エチル、２−(２−メチル−１−ピペリジル)エチル、２−(２−メチルプロピルアミノ)エチル、２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチル、２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エチル、２−(２−フルオロエチルアミノ)エチル、２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチル、２−(１−ピペリジル)エチル、２−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、２−(ノルボルナン−２−イルアミノ)エチル、２−[２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エチル、[２−[(１Ｓ,４Ｓ)−３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−６−イル]エチル、２−(２−プロパン−２−イルオキシエチルアミノ)エチル、２−[(１−メチルシクロプロピル)アミノ]エチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチル、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)エチル、ピロリジン−３−イルである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第六の群において、Ｒ３はメチル、ピロリジン−３−イル、(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル、(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル、２−(イソプロピルアミノ)エチル、３−(イソプロピルアミノ)プロピル、３−(ジエチルアミノ)プロピル、３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピル、３−(ピペラジン−１−イル)プロピル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、３−(アゼチジン−１−イル)プロピル、２−(プロパン−２−イルアミノ)エチル、３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル、２−(２−メトキシエチルアミノ)エチル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルまたは１−メチル−４−ピペリジニルである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第七の群において、Ｒ３は２−(カルバモイルメトキシ)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−カルボキシエトキシ)エチル、エテニル、３−ピペリジル、１−(プロパン−２−イル)−３−ピペリジル、１−エチル−３−ピペリジル、１−(シクロプロピルメチル)−３−ピペリジル、１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−クロロプロピル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−(１,１−ジオキソ−１,４−チアジナン−４−イル)プロピル、３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピル、３−(１−ピペリジル)プロピル、３−ジエチルアミノプロピル、３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロピル、[(２Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−イル]メチル、３−(３−フルオロピロリジン−１−イル)プロピル、３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)プロピル、３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロピル、１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチル、[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イル]メチル、１−メチル−３−ピペリジル、１−メチルピロリジン−３−イル、[(２Ｒ)−１−プロパン−２−イルピロリジン−２−イル]メチル、[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メチル、１−エチル−４−ピペリジル、１−(プロパン−２−イル)−４−ピペリジル、１−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−３−イル、４−ピペリジル、ピリド−２−イルメチル、１−(シクロプロピルメチル)−４−ピペリジル、アゼチジン−３−イル,１−エチルアゼチジン−３−イル、１−プロパン−２−イルアゼチジン−３−イル、ピリド−３−イルメチル、５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−(ピリド−２−イル)エチル、２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチル、３−メトキシプロピル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、３−[(３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]プロピル、３−(４−エチルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル)プロピル、３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロピル、３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピル、３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピル、３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル、３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１−イル)プロピル、３−[４−(２−シアノエチル)ピペラジン−１−イル]プロピル、３−(４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロブト−１−イル、３−アミノシクロブチル、３−メチルアミノシクロブチル、３−ジメチルアミノシクロブチル、１−(−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルメチル、２−(１−(−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−１−イル)エチル、４−ピペリジルメチル、２−(４−ピペリジル)エチル、３−(２−メトキシエチルアミノ)シクロブチルまたは３−アセトアミドシクロブチルである。
式(Ｉ)の化合物の第八の群において、ｍは０、１または２であり、そしてＲ４はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、メチルスルホニル、モルホリノ、ピラゾール−１−イル、ピペリジノ、２,５−ジメチルピロール−１−イル、ニトロまたは３−メチルピラゾール(methylpyrazoly)−イル。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第九の群において、Ｒ２はＨ、エチル、エトキシ、１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ、(１−イソプロピルピペリジン−３−イル)メトキシ、３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル、(Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル、(Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリノ、３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルオキシ、アゼチジン−３−イルオキシ、１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、(ジメチルアミノ)メチルまたはヨードである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第十の群において、Ｒ２はエチル、エトキシ、１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ、(１−イソプロピルピペリジン−３−イル)メトキシ、３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル、(Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル、(Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリノ、３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルオキシ、アゼチジン−３−イルオキシ、１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、(ジメチルアミノ)メチルまたはヨードである。
式(Ｉ)または式(ＩＡ)の化合物の第十一の群において、Ｒ３はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イル、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル、３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル、２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。
式(Ｉ)の化合物の第十二の群において、ｍは１であり、そしてＲ４は４−クロロ、４−メトキシ、４−エトキシ、４−イソプロポキシ、４−メチル、３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)または４−フルオロである。
式(Ｉ)の化合物の第十三の群において、ｍは０または１であり、そしてＲ４は４−クロロ、４−メトキシ、４−エトキシ、４−イソプロポキシ、４−メチル、３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)または４−フルオロである。
他の局面において本発明は、式(ＩＢ)
Figure 2011500546
 〔式中、
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルキニル基、モルホリノ、所望によりＣ１−４アルキル基で置換されていてよいピラゾリルまたは所望により基ＮＲ５Ｒ６(式中、Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−３アルキル基である)で置換されていてよいピロリジノであり；
Ｒ３はＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇ(式中、ｑは２または３であり、そしてアルキレン鎖は所望により１個または２個のＣ１−２アルキル基で置換されていてよく、そしてＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりＣ１−４アルキル基で置換されていてよいピロリジノまたはピペラジノである)であるか、またはＲ３は所望により１個または２個のＣ１−２アルキル基で置換されていてよいピペリジニルであり；そして
Ｒ４はＨ、フルオロまたはＣ１−３アルコキシ基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
特に式(ＩＢ)の化合物において、Ｒ１はクロロである。特に式(ＩＢ)の化合物においてＲ４はＨ、フルオロまたはメトキシである。
“薬学的に許容される塩”は、かかる塩が可能であるとき、薬学的に許容される酸および塩基付加塩の両方を含む。適当な式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である式(Ｉ)の化合物の酸付加塩、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫三、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩；または、例えば十分に酸性である式(Ｉ)の化合物の塩基付加塩、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、または有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。かかる塩は当業者に既知の方法で製造され得る。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、ある化学式または名称は、立体異性体およびエナンチオマーが存在するときは、かかるその光学異性体およびラセミ体ならびに異なる複数エナンチオマーの種々の比率でのその混合物を含む、全ての立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および、遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物を含み、例えば水和物のようなその溶媒和物を含むべきである。エナンチオマーはまたラセミ体の、例えば分割またはキラルＨＰＬＣによる分割により単離してよい。ジアステレオマーは、ジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる分離により単離してよい。あるいは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下でのキラル出発物質からのキラル合成により、またはキラル試薬での誘導体化により製造し得る。全ての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。全ての互変異性体は、可能であれば、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１個以上の同位体、例えば１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆを含む化合物、および薬理学および代謝研究における同位体標識された化合物としてのその使用も包含する。
式(Ｉ)の化合物は塩を形成してよく、それは本発明の範囲内である。薬学的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物の単離または精製に有用であり得る。他の局面において、本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩に関する。
他の局面において、本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグの適当な例は、式(Ｉ)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルである。故に他の局面において、本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはそのインビボで加水分解可能なエステルに関する。
本明細書において、一般的用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含する。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は直鎖体のみに特異的であり、ｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖体にのみ特異的である。類似の取り決めが他の一般的用語にも適用される。
Ｃ１−６アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む；Ｃ１−６アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む；Ｃ３−１０シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニルおよびアダマンチルを含み、また二環式、架橋またはスピロ基も含み、ハロの例はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む；ヒドロキシＣ１−６アルキルの例はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルを含む；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルの例はメトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルを含む；Ｃ１−６アルキルアミノの例はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む；ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノの例はジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−イソプロピルアミノおよびジブチルアミノを含む。
用語“炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む４〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは所望によりベンゼン環またはヘテロアリール環に縮合してよい”は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾリル、１,３−チアゾリジニル、１,３−オキサゾリジニル、オキセパニル、オキソラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル(ペルヒドロ−１,４−チアジニル)、(８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル)、(７−オキサ−３−アザビシクロ[３.１.１]ヘプチル)、３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−６−イル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロキシアゼピニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル,テトラヒドロピリミジニル、またはテトラヒドロキノリルを含み、この各々は、上記の通り所望により置換されていてよい。
アミン上の２個の置換基がそれらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環(および／または所望によりベンゼン環と縮合していてよい)であるならば、この基は二環式、架橋またはスピロ基、例えばアゼチジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジノ、チアモルホリノ(ペルヒドロ−１,４−チアジニル)、ホモピペラジノ、ペルヒドロアゼピノ、ペルヒドロキシアゼピノ、(２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾリル、１,３−チアゾリジニル、１,３−オキサゾリジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ホモピペリジニルおよび３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチルを含み、この各々は、上記の通り所望により置換されていてよい。
用語５または６員ヘテロアリール環は、酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環ヘテロ原子を含む芳香族性５または６員単環式環を含み、これは、特記されない限り炭素または窒素架橋していてよい。用語“５または６員ヘテロアリール環”は、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよび１,３,５−トリアジニルを含む。
本発明の一つの態様は式(Ｉ)の化合物を提供し、別の態様は式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を提供し、さらに別の態様は式(Ｉ)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルを提供し、そしてさらに別の態様は式(Ｉ)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の具体的化合物は、次のものの１個以上、すなわち、任意の順番を含む下記１〜２７０の化合物の任意の数を含む：
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−モルホリン−４−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ジメチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−メチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ジエチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピペラジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチル−メチル−アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(プロパン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエチル−メチル−アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[２−(ブタン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[２−(アゼチジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(エチル−(２−メトキシエチル)アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロペンチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１−フェニルエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(オキソラン−２−イルメチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロブチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(メチル−(オキソラン−２−イルメチル)アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メチル−１−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メチルプロピルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−フルオロエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロプロピルメチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(ノルボルナン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(１Ｓ,４Ｓ)−３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−６−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−プロパン−２−イルオキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(１−メチルシクロプロピル)アミノ]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−メトキシエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−ピロリジン−３−イルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(１−ピロリジニル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−シクロペンチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリン−４−イルベンズアミド；
２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピリミジン−２−イル)ベンズアミド；
４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート；
２−クロロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２,５−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−ニトロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジエチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペラジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピペラジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[２−(アゼチジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(プロパン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
２−ヨード−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
４−クロロ−３−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート；
２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(ジエチルアミノ)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(ジエチルアミノ)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２,６−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
２−クロロ−３,４−ジメトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２,６−ジフルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−４−メチルスルホニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
２−ヨード−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−４−(２,５−ジメチルピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[２−(カルバモイルメトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−[２−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルエトキシ]酢酸；
２−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェノキシ−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−エチルスルファニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(フェノキシメチル)ベンズアミド；
２−メチルスルファニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェニルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
２−エチルスルホニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−プロパン−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−スルファモイル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペリジルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−プロパン−２−イル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−エチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−エチル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[１−(シクロプロピルメチル)−３−ピペリジル]スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−モルホリン−４−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−クロロプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−チアジナン−４−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジエチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−フルオロピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−エチルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−メチル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−メチルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−プロパン−２−イルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−エチル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−プロパン−２−イル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[１−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ピペリジルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−４,５−ジフルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(ピリジン−２−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[[１−(シクロプロピルメチル)−４−ピペリジル]スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[[６−(アゼチジン−３−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−メチル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−エチルアゼチジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−プロパン−２−イルアゼチジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(ピリジン−３−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピリジン−２−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−メトキシプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−イミダゾール−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[(３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−エチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[[６−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジメチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−[３−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルプロピル]ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペラジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[４−(２−シアノエチル)ピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ジエチルアミノブチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−４−(３−メチルピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[３−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルシクロブチル]カルバメート；
Ｎ−[[６−(３−アミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−メチルアミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジメチルアミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−[２−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルエチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ピペリジルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)シクロブチル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
Ｎ−[[６−(３−アセトアミドシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(イソプロピルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−エチル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
５−(１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−５−((１−イソプロピルピペリジン−３−イル)メトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[(６−スルファモイル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(メチルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[[６−(ジメチルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
(Ｒ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
(Ｓ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(６−(３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−クロロ−５−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート；
５−(アゼチジン−３−イルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−メチル−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−((ジメチルアミノ)メチル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；または
２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノシクロブトキシ)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
他の局面において本発明は、下記化合物の１個または下記化合物の２〜１１個の任意の数から選択される化合物を提供する：
２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
２−クロロ−５−エチル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
製造方法
本発明の化合物、またはその塩は、かかる化合物または構造的に関連する化合物の製造に適用できることが既知の任意の方法により製造してよい。官能基を、慣用法を使用して保護および脱保護してよい。アミノおよびカルボン酸保護基(ならびに形成および最終的脱保護)のような保護基の例について、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物の合成方法を、本発明のさらなる特徴として提供する。故に、本発明のさらなる局面によって、式(Ｉ)の化合物の製造方法が提供される。
式(Ｉ)の化合物は：
ａ)式(II)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
のベンズアミドと、式(III)
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ３は前記で定義の通りである。〕
のアミンを、塩化オキサリルの存在下、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、所望により塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、ルイス酸、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｂ)式(IV)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
の化合物とアミンを、所望により不活性溶媒、例えばＭｅＣＮの存在下、環境温度から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｃ)式(Ｖ)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
の化合物とアミンを、所望により不活性溶媒、例えばＭｅＣＮの存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｄ)式(VI)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りである。〕
のカルバメートと、式(II)のベンズアミドを、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、環境温度から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｅ)式(VII)：
Figure 2011500546
 の化合物と式(II)のベンズアミドを、塩化オキサリル、続いてアミンの存在下、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、５０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｆ)式(VIII)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
の化合物とアミンを、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、環境温度から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｇ)式(IX)：
Figure 2011500546
 の化合物と式(II)のベンズアミドを、塩化オキサリル、続いてアミンの存在下、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｈ)式(Ｘ)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
の化合物と式(XI)
Figure 2011500546
 〔式中、ＲｘおよびＲｙは上記で定義の通りである。〕
のアミンを、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、Ｒ３が基−(ＣＨ２)２−ＮＲｘＲｙであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ＲｘおよびＲｙが上記で定義の通りである式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｉ)式(Ｘ)の化合物とアルコールまたはそのアルコキシド塩を、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、アルコールを使用するときは塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、０℃から溶媒沸点の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｊ)式(Ｘ)の化合物と塩基(または加水分解剤)、例えばTriton Bを、所望により不活性溶媒、例えばＴＨＦの存在下、環境温度から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ｋ)式(XII)：
Figure 2011500546
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
の化合物とヨウ化銅(Ｉ)、およびリガンド、例えばＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンを、所望により添加剤、例えばヨウ化ナトリウムの存在下、所望により不活性溶媒、例えばジオキサンの存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る
ことにより製造してよい。
方法(ａ)において、式(II)の求核試薬を適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルと、次いで適当な式(III)のアミンと反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度、一般に８０℃〜１５０℃で、所望によりマイクロ波リアクター中で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜３０分間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、反応温度は１２０℃である。
式(II)の化合物は商業的に入手可能であるか、または安息香酸と適当な親電子物質、例えばクロロギ酸イソプロピル次いで適当な求核試薬、例えばアンモニアとの反応により製造してよい。安息香酸類は商業的に入手可能であるか、またはベンゾエートと適当な求核試薬、例えば水酸化カリウムの反応により製造してよい。ベンゾエート類は商業的に入手可能であるか、またはアリールハライドまたはヘタリール(hetaryl)ハライドと、適当なカップリング相手、例えばボロン酸、ボロネート、スタンナン、アルケンまたは末端アルキンの反応により製造してよい。アリールハライド類またはヘタリールハライド類は商業的に入手可能であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。式(II)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
式(II)の化合物はまたアリールフルオライドと適当な求核試薬、例えばピラゾールの反応によっても製造してよい。式(II)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
式(II)の化合物はまたアリールボロン酸と適当な求核試薬、例えばイミダゾールの反応によっても製造してよい。式(II)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
式(II)の化合物はまた求核試薬、例えばフェノールと適当な親電子物質、例えばアルキルブロマイドの反応によっても製造してよい。フェノール−ベンズアミド類はまたベンゾエートと求核試薬、例えばアンモニアの反応によって製造してよい。ベンゾエート類は商業的に入手可能であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。式(II)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
式(II)の化合物はまた適当なアルケン、例えばシクロペンテンの水素化によっても製造してよい。式(II)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
ベンゾエート類はまた求核試薬、例えばアリールヒドラジンと適当な親電子物質、例えばアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールの反応によっても製造してよい。アリールヒドラジン類は商業的に入手可能であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。ベンゾエート類の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
安息香酸類は、求核試薬、例えばアニリンと適当な親電子物質、例えばジメトキシテトラヒドロフランの反応によっても製造してよい。アニリン類は商業的に入手可能であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。安息香酸類の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
式(III)の化合物は商業的に入手可能であるか、または対応するスルフィド類の適当な酸化剤、例えばｍＣＰＢＡでの酸化により製造してよい。スルフィド類は、チオールの適当な親電子物質、例えばスルホネートでのＳ−アルキル化により製造してよい。チオール類は商業的に入手可能であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。式(III)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
方法(ｂ)において、式(IV)の親電子物質をアミンと反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＭｅＣＮ中、適当な温度で、一般に環境温度から溶媒の沸点の間で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜３０分間である。一つの態様において、溶媒はＭｅＣＮであり、そして反応温度は環境温度である。
式(IV)の化合物は、方法(ａ)の方法により、求核試薬、例えばベンズアミドと適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルを反応させてアシルイソシアネートを得て、次いで求核試薬、例えばアミンと反応させることにより製造してよい。ブロモ−ベンズアミドは、トリル−ベンズアミドと臭化試薬、例えばＮＢＳの反応により製造し得る。式(IV)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
アミン類は商業的に入手可能であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。
方法(ｃ)において、式(Ｖ)の親電子物質をアミンと反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＭｅＣＮ中、適当な温度で、一般に８０℃〜１５０℃で、所望によりマイクロ波リアクター中で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜３０分間である。一つの態様において、溶媒はＭｅＣＮであり、反応温度は環境温度である。
式(Ｖ)の化合物は、方法(ａ)の方法により、求核試薬、例えばベンズアミドと適当な親電子物質、例えばアシルイソシアネートを反応させ、次いで求核試薬、例えばアミンと反応させて製造してよい。ブロモ−ベンズアミドは、フェノール−ベンズアミドの適当な親電子物質、例えばアルコキシホスホニウム塩でのＯ−アルキル化により製造してよい。フェノール−ベンズアミド類は、ベンゾエートと求核試薬、例えばアンモニアの反応により製造してよい。式(Ｖ)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
方法(ｄ)において、式(VI)のカルバメートを式(II)の求核試薬と反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な温度で、一般に環境温度から１５０℃の温度で、所望によりマイクロ波リアクター中で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は５分間〜２４時間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、そして反応温度は６５℃である。
式(VI)の化合物は、アミンと適当な親電子物質、例えばクロロホルメートの反応により製造してよい。式(VI)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
方法(ｅ)において、式(II)の求核試薬を適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルと反応させて、アシルイソシアネートを製造し得る。アシルイソシアネートを、式(VII)のアミン、次いで他のアミンと反応させる。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度で、一般に５０℃〜１５０℃で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２分間〜５時間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、そして反応温度は１２０℃である。
式(VII)の化合物を、対応するクロライドの適当なヨウ素求核試薬、例えばヨウ化ナトリウムでのヨウ素化により製造してよい。クロライドは、対応するスルフィドの適当な酸化剤、例えばｍＣＰＢＡでの酸化により製造してよい。スルフィドは、市販のチオールの適当な親電子物質、例えばヨウ化アルキルでのＳ−アルキル化により製造してよい。式(VII)の化合物の製造に使用し得る典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
方法(ｆ)において、式(VIII)の化合物をアミンと反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度で、一般に環境温度から１５０℃で、所望によりマイクロ波リアクター中で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２分間〜２０時間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、そして反応温度は１２０℃である。
式(VIII)の化合物は、方法(ａ)の方法により、式(II)の求核試薬と適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルを反応させてアシルイソシアネートを製造し、次いで求核試薬、例えば式(VII)のアミンと反応させることにより製造してよい。式(VIII)の化合物の製造に使用される典型的方法を次のスキームで説明する：
Figure 2011500546
(ｇ)において、式(II)の求核試薬を適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルと反応させて、アシルイソシアネートを製造し得る。アシルイソシアネートを式(IX)のアミン、次いで他のアミンと反応させる。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度で、一般に８０℃〜１５０℃で、所望によりマイクロ波リアクター中で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜３０分間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、そして反応温度は１２０℃である。
式(IX)の化合物は、文献において既知の方法を使用して製造してよい(ＷＯ２００２０５７３７０)。
方法(ｈ)において、式(Ｘ)の化合物を適当な求核試薬、例えばアミンと反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度で、一般に８０℃〜１５０℃で、所望によりマイクロ波リアクター中で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜３０分間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、そして反応温度は１２０℃である。
式(Ｘ)の化合物は、方法(ａ)の方法に従い、式(II)の求核試薬と適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルを反応させてアシルイソシアネートを製造し、次いで求核試薬、例えば式(IX)のアミンと反応させることにより製造してよい。式(Ｘ)の化合物の製造に使用する典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
方法(ｉ)において、式(Ｘ)の親電子物質をアルコールまたはそのアルコキシド塩と、所望により塩基の存在下で反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度で、一般に０℃から溶媒の沸点の間で、実施する。使用し得る塩基は無機塩基、例えば水素化ナトリウムを含む。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は３０分間〜２４時間である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦであり、反応温度は２０℃であり、そして水素化ナトリウムを塩基として使用する。
アルコール類またはそのアルコキシド塩は、市販品であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。
方法(ｊ)において、式(Ｘ)の親電子物質を塩基(または加水分解剤)と反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な温度で、一般に環境温度から１５０℃で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜２０時間である。一つの態様において、塩基(または加水分解剤)はTriton Bであり、溶媒はＴＨＦであり、そして反応温度は環境温度である。
塩基(または加水分解剤)は市販品であるか、または文献において既知の方法を使用して製造してよい。
方法(ｋ)において、式(XII)の化合物をヨウ化銅(Ｉ)およびリガンドと、所望により添加剤の存在下で反応させ得る。本反応は、一般に、適当な有機溶媒、例えばジオキサン中、適当な温度で、一般に８０〜１５０℃で実施する。本反応は、通常、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで続ける。典型的反応時間は２〜２４時間である。一つの態様において、リガンドはＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンであり、添加剤はヨウ化ナトリウムであり、溶媒はジオキサンであり、そして反応温度は１００℃である。
式(XI)の化合物は市販品であるか、または当業者に既知の方法を使用して製造してよい。
式(XII)の化合物は、方法(ｇ)の方法で、式(II)の求核試薬と適当な親電子物質、例えば塩化オキサリルを反応させ、アシルイソシアネートを製造することにより製造してよい。アシルイソシアネートを式(IX)のアミン、次いで他のアミンと反応させる。式(XII)の化合物の製造に使用される典型的方法を次のスキームに説明する：
Figure 2011500546
当業者には、上記反応は、望むならば異なる順番で実施してよく、ある試薬を、ある置換基を、特にアミン基を特定の方法を実施する前に保護し、その後の適当な段階で脱保護する必要があるかもしれないことは明白である。ある種の式(Ｉ)の化合物を、他の式(Ｉ)の化合物を、当業者に既知の官能基修飾により反応させることにより製造し得ることも当業者には明白である。例えばアミンをアシル化してアミドを得てよく、またはアミドを加水分解してアミンを得てよい。第一級および第二級アミンを、例えば還元的アルキル化を使用して、アルキル化して、各々第二級および第三級アミンを得ることができる。さらになる例は、アルキン基のアルカンへの還元である。
ある種の式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Ｘ)および(XII)は新規であると考えられ、ここに、本発明の他の局面として請求する。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、薬学的に許容される投与形態で、活性成分または薬学的に許容される付加塩を含む医薬製剤の形で、経口、非経腸、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射方法で、頬側、直腸、膣、経皮および／または経鼻経路でおよび／または吸入を介して投与される。処置すべき障害および患者ならびに投与経路によって、本組成物は種々の量で投与し得る。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な１日量は、約０.００１−１０mg／kg体重、好ましくは０.０１−１mg／kg体重である。経口製剤、特に錠剤またはカプセルが好ましく、これは、当業者に既知の方法で、０.５mg〜５００mgの範囲、例えば１mg、３mg、５mg、１０mg、２５mg、５０mg、１００mgおよび２５０mgの活性化合物を投与量を提供するように、当業者に既知の方法で製剤し得る。
本発明のさらなる局面によって、本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と共に含む、医薬製剤が提供される。
さらなる局面によって、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と共に含む、肥満または２型糖尿病の処置に使用するための医薬製剤が提供される。
薬理学的特性
式(Ｉ)の化合物は、グレリン受容体モジュレーター(アゴニスト、アンタゴニストおよび部分的アゴニストを含む)である。他の局面において、本発明は、医薬として、特に食物摂取、体重またはエネルギー恒常性の制御用医薬として使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む、食物摂取を制御する方法を提供する。
特に式(Ｉ)の化合物は肥満または過体重の処置、体重増加の予防、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害、糖尿病の処置、メタボリック症候群の処置、プラダー・ウィリー症候群の処置、癌または鬱血性心不全に起因するカヘキシーの処置、加齢、ＡＩＤＳ、慢性肝不全または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)による消耗の処置に有用である。式(Ｉ)の化合物は、特に肥満または糖尿病、特に２型糖尿病の処置に有用である。他の局面において本発明は、肥満または２型糖尿病の処置用の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。他の局面において本発明は、肥満または過体重の処置、体重増加の予防、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害および真性糖尿病の処置のための式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
加えて、式(Ｉ)の化合物は炎症性状態、心機能不全、アルツハイマー病、術後イレウスおよび胃不全麻痺の処置に有用であり得る。
用語摂食障害は、とりわけ、過食、摂食障害、過食症および強迫性摂食障害を含む。
グレリン受容体アンタゴニストである式(Ｉ)の化合物は、肥満または過体重の処置(例えば、体重減少の促進および体重減少の維持)、体重増加の予防(例えば、薬剤誘発または禁煙後の)、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害の処置(例えば過食、過食症および強迫性摂食)および真性糖尿病の処置に有用である。
さらなる局面において、本発明は、肥満または過体重(例えば、体重減少の促進および体重減少の維持)、体重増加の予防(例えば、薬剤誘発または禁煙後の)、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害(例えば過食、摂食障害、および強迫性摂食)または２型糖尿病の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)のグレリン受容体アンタゴニストの使用を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は肥満または過体重の処置(例えば、体重減少の促進および体重減少の維持)、体重増加の予防(例えば、薬剤誘発または禁煙後の)、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害の処置(例えば過食、過食症および強迫性摂食)のための方法であって、薬理学的に有効量の式(Ｉ)のグレリン受容体アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、例えば：癌；鬱血性心不全；慢性腎不全；感染または自己免疫性疾患に起因するカヘキシーの処置、加齢、ＡＩＤＳ、慢性肝不全または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)による消耗の処置のための、式(Ｉ)のグレリン受容体アゴニストの使用を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は、癌または鬱血性心不全に起因するカヘキシーの処置、加齢、ＡＩＤＳ、慢性肝不全または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)による消耗の処置のための方法であって、薬理学的に有効量の式(Ｉ)のグレリン受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
組み合わせ治療
本発明の化合物を、エネルギー消費量、解糖、糖新生、グリコーゲン分解(glucogenolysis)、脂肪分解、脂質生合成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹感および／または空腹感および／または欲求機構、食欲／欲求、食物摂取、またはＧ−Ｉ運動性に影響する、肥満および／または糖尿病の処置に有用な他の治療剤、例えば他の抗肥満剤と組み合わせてよい。
本発明の化合物を、肥満と関連する障害、例えば高血圧、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心臓障害、アテローム性動脈硬化症、大血管および微小血管疾患、脂肪肝、癌、関節障害、および胆嚢障害の処置に有用な他の治療剤と組み合わせてよい。例えば、本発明の化合物を、血圧を低下させるまたはＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させる薬剤またはＬＤＬコレステロールの循環レベルを低下させる薬剤と組み合わせて使用し得る。真性糖尿病患者において、本発明の化合物を、微小血管障害に関連する合併症の処置に使用する治療剤とも組み合わせ得る。
本発明の化合物を肥満およびその関連合併症、メタボリック症候群および２型糖尿病の他の治療と一緒に使用し得る。これらはビグアナイド剤(例えばメトホルミン)、インスリン(合成インスリンアナログ)、経口抗血糖剤(これらは食事グルコース制御剤およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤に分類される)およびスルホニルウレア類、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボルヌリド(glibonuride)、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール(glibuzole)、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド(glypinamide)、フェンブタミド、トリルシクラミド(tolylcyclamide)およびトラザミドを含む。好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドまたはグリベンクラミド(グリブリド)である。より好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドである。
本発明の他の局面において、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＰＰＡＲ調節剤、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと共に投与し得る。ＰＰＡＲ調節剤は、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグを含み、これらに限定されない。適当なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグは当分野で既知である。
加えて、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと組み合わせて使用し得る。本発明はまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物も含む。コレステロール低下剤は、本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ(３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ)阻害剤を含み、これに限定されない。適当には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチン系である。
本明細書において、用語“コレステロール低下剤”はまた、活性であれ不活性であれ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾体、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物を含む。
本発明はまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤(ＩＢＡＴ阻害剤)と組み合わせた本発明の化合物も含む。本発明はまた、胆汁酸結合性樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含む。
本発明はまた、胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチポールまたはコレスチラミンまたはcholestagelと組み合わせた、本発明の化合物も含む。
本発明のさらなる局面によって、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、次のものから選択される１種以上の薬剤と同時、連続的または別々の投与により、それを必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む、組み合わせ治療が提供される：
ＣＥＴＰ(コレステリルエステル転送タンパク質)阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ(ミクロソーム輸送タンパク質)阻害剤；
徐放性および組み合わせ製品を含むニコチン酸誘導体；
植物ステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
オメガ−３脂肪酸；
他の抗肥満化合物、例えばシブトラミン、フェンテルミン、オーリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；
抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリンブロッカー、アルファアドレナリンブロッカー、ベータアドレナリンブロッカー、混合アルファ／ベータアドレナリンブロッカー、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩利尿剤、利尿剤または血管拡張剤；
ＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト；
メラニン凝集ホルモン(ＭＣＨ)モジュレーター；
メラノコルチン−４受容体アゴニスト；
ＮＰＹ受容体モジュレーター；
オレキシン受容体モジュレーター；
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１阻害剤；
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２阻害剤；
ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ(ＰＤＫ)モジュレーター；または
核受容体、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲアルファのモジュレーター；
モノアミン伝達調節剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ＮＡＲＩ)、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)、三環式抗鬱剤(ＴＣＡ)、ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン作動性抗鬱剤(ＮａＳＳＡ)；
抗精神病性剤、例えばオランザピンおよびクロザピン；
セロトニン受容体モジュレーター；
レプチン／レプチン受容体モジュレーター；
グレリン／グレリン受容体モジュレーター；
ＤＰＰ−IV阻害剤、例えばサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチン；
ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えばダパグリフロジン；
ＧＬＫアクティベーター；
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物塩またはプロドラッグ。
本発明のなおさらなる局面において、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体に、有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、超低カロリー食(ＶＬＣＤ)または低カロリー食(ＬＣＤ)の同時、連続的、または別々の投与により、投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
故に、本発明のさらなる特性において、処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおける肥満およびその関連合併症の処置方法であって、該動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、有効量のこの組み合わせの章において記載の他の化合物群からの化合物１個、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグと、同時、連続的、または別々の投与により、投与することを含む、方法が提供される。
本発明のさらなる局面において、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびこの組み合わせの章において記載の他の化合物群からの化合物の１個またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる局面において、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびこの組み合わせの章において記載の他の化合物群からの化合物の１個またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグを含む、キットが提供される。
本発明のさらなる局面において：
ａ)第一投与形態において式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｂ)第二単位投与形態において；この組み合わせの章において記載の他の化合物群からの化合物の１個またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグ；および
ｃ)該第一および第二投与形態を包含させる容器手段
を含むキットが提供される。
本発明さらなる局面において：
ａ)第一単位投与形態において、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｂ)第二単位投与形態においてこの組み合わせの章において記載の他の化合物群からの化合物の１個またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグ；および
ｃ)該第一および第二投与形態を包含させる容器手段
を含むキットが提供される。
本発明のさらなる特性によって、温血動物、例えばヒトにおける肥満およびその関連合併症の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびこの組合せの章において記載の他の化合物の１個、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
肥満および過体重には医学的に認められた定義が存在することは理解されよう。患者は、例えば、体重(kg)を身長(ｍ)の二乗で割ることにより肥満度指数(ＢＭＩ)を計算し、それを定義と比較することにより同定し得る。
薬理学的活性
本発明の化合物は、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳ−Ｒ)モジュレーターである。本発明の化合物の活性を下記アッセイを使用して同定した。
グレリン受容体アゴニスト／アンタゴニストカルシウム動員／流アッセイ(ＦＬＩＰＲ)
ヒトＧＨＳ受容体を発現するＨＥＫ ２９３ｓ細胞(社内)を、透明底の黒色３８４ポリ−Ｄ−リシンプレート(Greiner)に平板培養し、一夜、プレーティング培地(UltraMDCK Cambrex)中、３７℃の５％ＣＯ２を含む加湿細胞インキュベーター中で、コンフルエントまで培養した。増殖培地を吸引し、０.０２Ｍ ＨＥＰＥＳ、０.０１％ＢＳＡ(無脂肪酸)、２.５mM プロベネシド(Sigma)とカルシウム３(Molecular Devices)およびFluo-4/AM(Invitrogen)を含む２８μlのローディングバッファーダルベッコリン酸緩衝化食塩水(ＤＰＢＳ)に１時間、５％ＣＯ２を含む細胞インキュベーター中で置き換えた。
次いで、細胞プレートをFLIPR Tetra(Molecular Devices)に移した。化合物添加は、デュプリケートで１５μlで、０.０２Ｍ ＨＥＰＥＳ、０.０１％ＢＳＡ(無脂肪酸)、２.５mM プロベネシドおよび１.５％ＤＭＳＯを含むＤＰＢＳ中最終濃度の３倍であった。３８４ウェルからの蛍光発光を、それぞれ４７０および５１５nmの励起および放出波長で刺激し、５分間、１秒間隔で測定した。この間、アゴニストは、存在するならば、グレリンの比存在下に応答が記録された。次に、０.０２Ｍ ＨＥＰＥＳ、０.０１％ＢＳＡ(無脂肪酸)、２.５mM プロベネシド含有ＤＰＢＳ中、４倍濃縮グレリンＩＣ８０(Tocris)溶液１５μlを添加した。蛍光放出を、さらに５分間上記の通り測定した。この間、グレリン刺激カルシウム流に対する化合物のアンタゴニスト効果を記録し、グレリン応答阻害％(ＩＣ８０)として記録した。シグモイド曲線を、Origin 7.5 Clientソフトウェアにより適合させ、ＩＣ５０値を決定した。加えて、本化合物のアゴニスト効果を、最大グレリン応答％(１００nM)として得て、表し得る。シグモイド曲線を、Origin 7.5 Clientソフトウェアにより適合させ、ＥＣ５０値を決定した。
本発明の化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイで約０.００１μMから約１０μM範囲のＩＣ５０でグレリン受容体を阻害することが判明した。好ましい範囲において、本化合物は、グレリン受容体の活性化を約０.００１μM〜約１.０μMのＩＣ５０で阻害する。より好ましい範囲で、本化合物は、グレリン受容体の活性化を約０.００１μM〜約０.１μMのＩＣ５０で阻害する。
実施例化合物をこのアッセイで試験して得られた結果を表１に示す。
グレリンＩＰ１アゴニストアッセイのプロトコール
ヒトＧＨＳ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３ｓ細胞(社内)において、アゴニスト活性を、ＩＰ１ ＨＴＲＦアッセイキット(Cisbio International)を使用して細胞内ミオイノシトール１ホスフェート(ＩＰ１)を測定することにより評価した。
試験化合物(１４μl)を、白色３８４ウェルプレート(Matrix)で２％ＤＭＳＯ含有刺激緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、０.５mM ＭｇＣｌ２、４.２mM ＫＣｌ、１４６mM ＮａＣｌ、５.５mM グルコース、５０mM ＬｉＣｌ ｐＨは７.４まで)中で平板培養した。
細胞を、標準ＴＣフラスコ中、５％ＣＯ２／９５％空気中、３７℃で１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンおよび５０mg／ml ゲンタマイシン含有ＤＭＥＭ(Sigma)中、８０％コンフルエンシーまで増殖させた。細胞をaccutase(Sigma)を使用して回収し、１０００rpmで５分間遠心分離し、０.０２％無脂肪酸ＢＳＡを１.４３Ｅ６細胞／mlの密度で含む刺激緩衝液(上記の通り)に再懸濁した。
細胞懸濁液(１４μl)を化合物プレートに添加し、２時間、３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気中インキュベートした。キットに供えられたＩＰ１−２(６μl)および抗ＩＰ１(６μl)crypateを使用して細胞を１時間、室温で溶解後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で、ＨＴＲＦ設定(６６５nm／６２０nm)を使用して測定した。本化合物のアゴニスト効果を、ＧＨＲＰ−６(５μM：Bachem)の最大効果％として示した。シグモイド曲線を、Origin 7.5 Clientにより適合させ、ＥＣ５０値を決定した。施例化合物をこのアッセイで試験して得られた結果を表１に示す。
化合物は、ｈ結合ＩＣ５０＜５μM、IP-One＜２０％効果およびIP-One ＥＣ５０：ｈ結合ＩＣ５０＞５０であるならばアンタゴニストと見なした
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
次の化合物は、結合アッセイで約０.００１μM〜約１０μMの範囲内のＩＣ５０を示さなかった：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミドおよび２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド。好ましい局面において、これらの化合物は本発明の請求の範囲から除外する。
本発明の実施例
本発明を、ここで次の実施例により説明し、そこでは特記しない限り：
(ｉ)温度は摂氏度(℃)で示し；操作は室温または環境温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度、および不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンの雰囲気下で行った；
(ii)有機溶液を、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発を、ロータリーエバポレーターで、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHgで、６０℃までの浴温度で行った；
(iii)クロマトグラフィーによる精製は、一般に特記しない限りシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。カラムクロマトグラフィーは、一般に予め充填されたシリカカートリッジ(４ｇから４００ｇまで)、例えばRedisepＴＭ(例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UKから入手可能)、Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)、またはISOLUTE(例えば、IST, Dyffryn Business Park, UKから入手可能)を使用し、ポンプおよびフラクションコレクター系を使用して実施した；
(iv)分取ＨＰＬＣによる精製は、一般に１５０×２１.２mm Phenomenex Luna 10 micron C18(2)100 Aカラムを使用した標準GilsonＴＭ ＨＰＬＣ装置、およびUnipointソフトウェアで行う標準勾配溶出法(共溶媒として水、およびモディファイアーとして０.２％トリフルオロ酢酸を含む５−９５％アセトニトリル勾配、１２.５分勾配と９５％アセトニトリルで２.５分保持)で実施する逆相分取ＨＰＬＣを言う；
(ｖ)一般に、反応の経過をＬＣＭＳまたはＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためだけに記す；
(vi)収率は説明のためだけに記し、必ずしも入念な工程開発により得ることができるものではない；さらに物質が必要であれば製造を繰り返した；
(vii)式(Ｉ)の最終生成物の構造を、特記しない限り、３００MHz(一般にVarian Gemini 2000を使用)または４００MHz(一般にBruker Avance DPX400を使用)の場強度(プロトンについて)の核(一般にプロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)、およびマススペクトル法で確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値をデルタスケールで測定し、ピーク多重度を下記の通り示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項、quin、五重項；sept、七重項；dd、二重二重項；ｍ、多重項；br、ボールド；
特記しない限り、過重水素化ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ−ｄ６)を溶媒として使用した
(viii)化学記号は通常の意味である；ＳＩ単位および記号を使用する；
(ix)溶媒比を体積：体積(ｖ／ｖ)の観点で示す；
(ｘ)マススペクトル(ＭＳ)データを、ＬＣＭＳ系で作成し、そこでは、ＨＰＬＣコンポーネントは、一般に、Agilent 1100またはWaters Alliance HT(2790 & 2795)装置から成り、Phemonenex Gemini C18 ５μm、５０×２mm カラム(または類似のもの)上で、酸性溶離剤(例えば、０−９５％水／アセトニトリルと５％の５０：５０ 水：アセトニトリル(ｖ／ｖ)混合物１％ギ酸の勾配を使用；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを使用した類似の溶媒系)、または塩基性溶離剤(例えば、０−９５％水／アセトニトリルと５％のアセトニトリル混合物中０.１％８８０アンモニアの勾配を使用)のいずれかを使用して溶出し；およびＭＳコンポーネントは、一般にWaters ZQ分光計から成る。エレクトロスプレー(ＥＳＩ)正および負ベースのピーク強度についてのクロマトグラム、および２２０−３００nmのＵＶ総吸収のクロマトグラムを作成し、ｍ／ｚの値を示す；一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り引用する値は(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi)適当なマイクロ波リアクターは“Smith Creator”、“CEM Explorer”、“Biotage Initiator sixty”および“Biotage Initiator eight”を含む；
(xii)次の略語を下記または前記の方法部分で使用し得る：
Figure 2011500546
実施例１５−１８、２０−３９および４３−４４はトリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例５９−６０、８５、２３５、２３７、２５３および２６３はギ酸塩として単離した。
実施例１：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−モルホリン−４−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(２mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、６１mg、０.１５mmol)の溶液に、モルホリン(１５μL、０.１７mmol)を添加した。反応を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。さらなる量のモルホリン(３０μL、０.３４mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ(１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２５mg、３３％)：
1H NMR δ 2.21(4H, s), 2.61(2H, t), 3.24(4H, s), 3.56(2H, t), 7.50-7.52(1H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.67(1H, d), 7.95(2H, s), 8.65(1H, s); MS 509。
実施例２：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(２mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、５０mg、０.１２mmol)の溶液に２−メトキシエチルアミン(３６μL、０.１３mmol)を添加した。反応を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２２mg、３７％)：
1H NMR δ 2.67(2H, t), 2.87(2H, t), 3.19(3H, s), 3.50(2H, t), 7.45-7.63(4H, m), 7.85-7.91(2H, m), 8.56(1H, s); MS 497。
実施例３：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ジメチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(２mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、４９mg、０.１２mmol)の溶液に、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、０.２４mL、０.４８mmol)を添加した。反応を１２０℃で、マイクロ波中７分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−８０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４０mg、７２％)：1H NMR δ 2.09(6H, s), 3.51(2H, t), 7.39-7.65(4H, m), 7.92(2H, s), 8.61(1H, s), 11.75(2H, s); MS 467。
実施例４：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−メチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(２mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、４９mg、０.１２mmol)の溶液に、メチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ、４５μL、０.３６mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中７分間加熱し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(３０mg、５５％)：1H NMR δ 2.37(3H, s), 2.95(2H, t), 3.54(2H, t), 7.42-7.57(4H, m), 7.74-7.80(2H, m), 8.44(1H, s); MS 453。
実施例５：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(２mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、４９mg、０.１２mmol)の溶液に、３−ヒドロキシピロリジン(３３μL、０.４mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中７分間加熱し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２０mg、３３％)：1H NMR δ 1.96-2.05(1H, m), 2.13-2.19(1H, m), 2.36-2.40(1H, m), 2.55(1H, d), 2.71-2.77(1H, m), 2.85(2H, t), 3.32(2H, t), 4.17(1H, m), 7.35-7.52(3H, m), 7.78(1H, d), 7.90(2H, s), 8.36(1H, s); MS 509。
実施例６−１４
Figure 2011500546
 次の実施例化合物を実施例５の一般法により、市販のアミン類および２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１)を使用して製造した。
Figure 2011500546
Figure 2011500546
 ＊ Ａ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)、Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−２０％)、Ｃ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−８０％)
実施例６−１４
６：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
７：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ジエチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
８：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピペラジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
９：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチル−メチル−アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１０：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(プロパン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１１：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエチル−メチル−アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１２：Ｎ−[[６−[２−(ブタン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
１３：Ｎ−[[６−[２−(アゼチジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
１４：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５−３９
次の実施例化合物を実施例５の一般法により、市販のアミン類および２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１)を使用して製造した。実施例化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
実施例１５−３９
１５：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(エチル−(２−メトキシエチル)アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１６：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１７：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロペンチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１８：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
１９：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２０：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１−フェニルエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２１：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２２：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(オキソラン−２−イルメチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２３：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２４：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２５：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロブチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２６：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(メチル−(オキソラン−２−イルメチル)アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２７：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メチル−１−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２８：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メチルプロピルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
２９：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３０：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３１：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−フルオロエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３２：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３３：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３４：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロプロピルメチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３５：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(ノルボルナン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３６：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３７：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(１Ｓ,４Ｓ)−３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−６−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３８：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−プロパン−２−イルオキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
３９：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(１−メチルシクロプロピル)アミノ]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例４０：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−メトキシエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(４mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、９６mg、０.２３mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中２５％、１mL)を添加した。反応混合物を３０分間静置し、次いで真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(１０mL)に溶解し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(４６mg、４４％)：1H NMR δ 3.11(3H, s), 3.61-3.66(4H, m), 7.48-7.69(4H, m), 7.94(2H, q), 8.64(1H, s), 11.76(1H, s), 11.87(1H, s); MS 454。
実施例４１：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(５mL)チュの２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、０.１２ｇ、０.２８mmol)の溶液にTriton B(１mL)を添加し、溶液を一夜静置した。溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１mg、９％)：1H NMR δ 3.49(2H, t), 3.71(2H, t), 7.50-7.69(4H, m), 7.94-7.96(2H, m), 8.64(1H, s); MS 440。
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(５mL)中の２−メトキシエタノール(８μL、１.０mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％、４５mg、１.１mmol)を添加した。反応混合物をガス発生が止むまで撹拌し、次いでＴＨＦ(４mL)中の２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、９６mg、０.２３mmol)の溶液に添加した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をＨ２Ｏ(１０mL)に溶解した。溶液をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で酸性化し、ＤＣＭ(１０mL)で希釈し、次いで相分離カートリッジを通した。有機相を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４５mg、３９％)：1H NMR δ 3.11(3H, s), 3.20(2H, d), 3.36(2H, d), 3.62(2H, t), 3.71-3.74(2H, m), 7.47-7.67(4H, m), 7.92(2H, d), 8.60(1H, s); MS 498。
実施例４３：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(５mL)中のＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(１０μL、１.０mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％、４５mg、１.１mmol)を添加した。反応混合物をガス発生が止むまで撹拌し、次いでＴＨＦ(４mL)中２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド(中間体１、９６mg、０.２３mmol)の溶液に添加した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ(１０mL)に溶解した。溶液をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で酸性化し、ＤＣＭ(１０mL)で希釈し、次いで相分離カートリッジを通した。有機相を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(３４mg、２９％)：1H NMR δ 2.70(6H, s), 3.13(2H, s), 3.65(2H, t), 3.70(2H, t), 3.81(2H, d), 7.50-7.53(1H, m), 7.59-7.61(2H, m), 7.67(1H, d), 7.94-7.98(2H, m), 8.66(1H, s); MS 511。
実施例４４：２−クロロ−Ｎ−[(６−ピロリジン−３−イルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(１.５mL)中の２−クロロベンズアミド(２３mg、０.１５mmol)および塩化オキサリル(２μL、０.２mmol)の溶液を、１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。これにｔｅｒｔ−ブチル３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルホニルピロリジン−１−カルボキシレート(中間体４９、５０mg、０.１３mmol)を添加し、懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。１滴のＨＣｌ(濃)およびＭｅＯＨ(１mL)を添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物をＭｅＣＮ(５mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２６mg、４３％)：1H NMR δ 2.22(1H, m), 3.18-3.27(2H, m), 3.47-3.49(2H, m), 4.28(1H, m), 7.48-7.52(1H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.66(1H, d), 7.94-7.97(1H, m), 8.01(1H, d), 8.71(1H, s); MS 435。
実施例４５：２−クロロ−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(０.１８mL、２.１mmol)を、ＴＨＦ(１５mL)中２−クロロ−５−ピリジン−２−イルベンズアミド(中間体４、０.４７ｇ、２.０mmol)の懸濁液に添加し、混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール(０.４１ｇ、１.８mmol)を添加し、次いで混合物を１００℃で、マイクロ波中１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに懸濁させた。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。沈殿が静置により濾液中に形成され、濾過して、表題化合物を固体として得た(９０mg、１０％)：1H NMR δ 3.24(3H, s), 7.46-7.50(1H, m), 7.69-7.78(1H, m), 7.96-8.04(3H, m), 8.07-8.20(1H, m), 8.25-8.29(1H, m), 8.39(1H, d), 8.66(1H, s), 8.72(1H, d), 11.86(1H, s); MS 487。
実施例４６：２−クロロ−５−(ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(０.０６４mL、０.７４mmol)をＴＨＦ(３.５mL)中２−クロロ−５−ピラゾール−１−イルベンズアミド(中間体１３、０.１６ｇ、０.７０mmol)の懸濁液に添加し、混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール(０.１４ｇ、０.６３mmol)を添加し、次いで混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに懸濁させた。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を固体として得た(０.１５ｇ、４６％)：1H NMR δ 3.25(3H, s), 6.60(1H, m), 7.72(1H, d), 7.81(1H, d), 7.96(2H, s), 8.02-8.06(1H, m), 8.18(1H, d), 8.58(1H, d), 8.66(1H, s), 11.83(2H, s); MS 476。
実施例４７−５７
Figure 2011500546
 次の実施例化合物を実施例４６の一般法により、市販の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾールおよび適当なベンズアミド類(中間体６、１４、１６、１９−２０、２４、２６−７、２９、３７および３９)を使用して製造した。
Figure 2011500546
Figure 2011500546
実施例４７−５７
４７：２−クロロ−５−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
４８：２−クロロ−５−(１−ピロリジニル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
４９：２−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５０：２−クロロ−５−(２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５１：２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５２：２−クロロ−５−シクロペンチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５３：２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５４：２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリン−４−イルベンズアミド
５５：２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５６：２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５７：２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピリミジン−２−イル)ベンズアミド
実施例５８：４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート
Figure 2011500546
 実施例５８を、実施例４６の一般法により、市販の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾールおよび３−カルバモイル−４−クロロフェニルメタンスルホネート(中間体２８)を使用して製造した。粗固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１−１５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(０.５１ｇ、５０％)：1H NMR δ 3.20(3H, s), 3.42(3H, s), 7.48-7.52(1H, m), 7.66-7.69(2H, m), 7.91(2H, s), 8.62(1H, s), 11.75(1H, s), 11.82(1H, s); MS(M-H)-502。
実施例５９：２−クロロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例５９を、実施例４６の一般法により、市販の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾールおよび２−クロロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド(中間体３０)を使用して製造した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体として得た(２０mg、４％)：1H NMR δ 2.25(3H, s), 7.07-7.11(1H, m), 7.19(1H, d), 7.35(1H, d), 7.91-7.97(2H, m), 8.13(1H, s), 8.64(1H, s). MS 508。
実施例６０：２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例６０を、実施例５９の一般法により、市販の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾールおよび２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド(中間体３１)を使用して製造して、表題化合物を固体として得た(２６mg、５％)：1H NMR δ 1.77-1.90(1H, m), 2.16-2.27(7H, m), 2.87(1H, m), 3.01-3.10(1H, m), 3.24(3H, s), 3.40(1H, m), 3.47(1H, m), 6.65-6.69(1H, m), 6.77(1H, d), 7.29(1H, d), 7.92(2H, d), 8.13(1H, s), 8.63(1H, s); MS 522。
実施例６１：２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(０.２７mL、３.０６mmol)を、ＴＨＦ(１２mL)中の２−クロロ−５−エチニルベンズアミド(中間体９、０.５０ｇ、２.７８mmol)に添加し、溶液を６０℃で３０分間、窒素下に加熱した。溶液を冷却し、真空で濃縮して、粗イソシアネートを得た。ＴＨＦ中イソシアネート溶液(６mL)を、ＴＨＦ(６mL)中６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(０.６４ｇ、２.７８mmol)の撹拌している溶液に６０℃で５分間にわたり滴下し、溶液を６０℃で９０分間窒素下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(×２)および飽和塩水で洗浄した。有機相を３０分間静置し、得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を灰白色固体として得た(０.３４ｇ、２８％)：1H NMR δ 3.25(3H, s), 4.41(1H, s), 7.54-7.71(2H, m), 7.79(1H, s), 7.96(2H, s), 8.66(1H, s), 11.59-12.05(2H, m); MS 434。
実施例６２：２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ピロリジン(０.１mL、１.２mmol)を、ＭｅＣＮ(４mL)中５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(中間体３３、０.２０ｇ、０.４０mmol)の懸濁液に添加し、溶液を１５分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.14g, 71%): 1H NMR δ 1.73(4H, d), 2.56(4H, s), 3.23(3H, s), 3.71(2H, s), 7.46-7.57(3H, m), 7.87-7.94(2H, m), 8.59(1H, s), 11.5(2H, br s); MS 493。
実施例６３：２−クロロ−５−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ５−(２−ブロモエトキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(中間体３５、０.１８ｇ、０.３４mmol)およびジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、０.３４mL、０.６８mmol)をＭｅＣＮ(３mL)に懸濁させ、反応混合物を１４０℃で、マイクロ波中１５分間加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、次いで濾過し、固体を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色油状物として得た(１０mg、６％)：MS 497。
実施例６４：２,５−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(１０mL)中の(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバメート(中間体４４、０.３０ｇ、０.８２mmol)および２,５−ジクロロベンズアミド(０.１７ｇ、０.９０mmol)の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５mL、１.５mmol)で処理し、反応混合物を６５℃で４時間窒素下に加熱した。混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６mL、０.６mmol)で処理し、６５℃で２時間加熱し、次いでさらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ中１Ｍ、０.３mL、０.３mmol)を添加し、反応混合物を６５℃で一夜加熱した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.３mL、０.３mmol)を添加し、混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで混合物をＨ２Ｏ(４mL)で希釈し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２.５mL、ｐＨ４−５)で酸性化した。混合物を次いでＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし(３mL)、次いで濾過し、ＭｅＯＨ(１０mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(０.１２ｇ、５１％)：1H NMR δ 3.25(3H, s), 7.64(2H, s), 7.81(1H, s), 7.96(2H, s), 8.67(1H, s), 11.77(2H, s); MS 444。
実施例６５：２−クロロ−５−メチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例６５を、実施例６４の一般法により、市販の２−クロロ−５−メチルベンズアミドおよび(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバメート(中間体４４)を使用して製造して、表題化合物を白色固体として得た(６０mg、２０％)：1H NMR δ 2.35(3H, s), 3.25(3H, s), 7.35-7.41(1H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.96(2H, s), 8.67(1H, s), 11.72(1H, s), 11.85(1H, s); MS 422。
実施例６６：２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例６６を、実施例６４の一般法により、２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０)および(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバメート(中間体４４)を使用して製造した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１４mg、７％)：1H NMR δ 3.26(3H, s), 6.33(2H, t), 7.50(2H, t), 7.67(1H, d), 7.80-7.83(1H, m), 7.98-8.00(3H, m), 8.70(1H, s), 11.82(2H, s); MS 475。
実施例６７：２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ２−クロロ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド(中間体１５、０.２５ｇ、１.１２mmol)、４−フルオロフェニル６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバメート(中間体４４、０.４１ｇ、１.１２mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ、３.３７mL、３.３７mmol)をＴＨＦ(２０mL)に懸濁し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦで希釈し、次いでＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で中和し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(５８mg、１１％)：1H NMR δ 3.20(3H, s), 7.77(1H, d), 7.92(2H, s), 7.99-8.05(1H, m), 8.19(1H, s), 8.26(1H, s), 8.62(1H, s), 9.33(1H, s), 11.68-11.97(2H, m); MS 477。
実施例６８：２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例６８を、実施例６７の一般法により、２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド(中間体１２)および(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバメート(中間体４４)を使用して製造して、表題化合物を無色固体として得た(９２mg、９％)：1H NMR δ 3.20(3H, s), 7.63(1H, d), 7.80-8.05(4H, m), 8.39(1H, s), 8.63(1H, s), 9.11(1H, s), 11.76-11.93(2H, m); MS 493。
実施例６９：２−クロロ−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例６９を、実施例６７の一般法により、２−クロロ−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアミド(中間体４１)および(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバメート(中間体４４)を使用して製造して、表題化合物を褐色固体として得た(３０mg、１７％)：1H NMR δ 3.26(3H, s), 7.29(1H, s), 7.78(1H, d), 7.89-7.94(2H, m), 7.97(2H, s), 8.10(1H, d), 8.58(1H, s), 8.67(1H, s), 11.66-12.23(2H, m); MS 476。
実施例７０：２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−ニトロベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(０.０９６mL、１.１０mmol)および２−クロロ−５−ニトロベンズアミド(０.２０ｇ、１.００mmol)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、次いで残渣をＤＣＥ(３mL)で希釈して、粗２−クロロ−５−ニトロベンゾイルイソシアネートの溶液を得た。トリメチルアルミニウム(ヘキサン中２Ｍ、０.７５mL、１.５０mmol)をＤＣＥ(１０mL)中の６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(０.２３ｇ、１.００mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３５mL、１.９９mmol)に添加し、次いで溶液を５分間窒素下に撹拌し、次いで０℃に冷却した。粗２−クロロ−５−ニトロベンゾイルイソシアネートの溶液を反応混合物に１０分間にわたり０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＴＨＦ(２０mL)で希釈し、次いでＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２０mL)、次いで飽和塩水(１０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体を得て、それを次いでＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を灰白色固体として得た(０.１３ｇ、２７％)：1H NMR δ 3.24(3H, s), 7.90(1H, d), 7.96(2H, s), 8.35-8.39(1H, m), 8.58(1H, s), 8.65-8.71(1H, m), 11.84(1H, s); MS 455。
実施例７１：２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジエチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(９９μL、１.１５mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)中２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０、０.２３ｇ、１.０５mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を冷却し、６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７、０.４０ｇ、１.０５mmol)を添加し、次いで懸濁液を６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルアミン(３２５μL、３.１４mmol)を添加し、次いで反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１４ｇ、２４％)：1H NMR δ 1.03-1.10(6H, m), 1.81-1.90(2H, m), 2.54-2.57(2H, m), 2.79-2.99(4H, m), 3.40-3.46(2H, m), 6.33(2H, t), 7.48(2H, t), 7.66(1H, d), 7.81(1H, dd), 7.89-7.99(3H, m), 8.63(1H, s); MS 574。
実施例７２−７４
Figure 2011500546
 次の実施例化合物を実施例７１の一般法により、６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７)、２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０)および市販のアミン類を使用して製造した。
Figure 2011500546
実施例７２−７４
７２：２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
７３：２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペラジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
７４：Ｎ−[[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
実施例７５：２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 イソプロピルアミン(１３６μL、１.５９mmol)を、撹拌しているＴＨＦ(５mL)中の２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４８、０.２５ｇ、０.４０mmol)の溶液に添加し、反応混合物を１００℃で、マイクロ波中１５分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、固体をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏでトリチュレートし、次いで逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１０ｇ、４５％)：1H NMR δ 1.18(6H, d), 1.90(2H, t), 2.97(2H, m), 3.23(1H, m), 3.52(2H, t), 6.33(2H, t), 7.49(2H, t), 7.67(1H, d), 7.81-7.84(1H, m), 7.92-7.95(1H, m), 7.98(1H, s), 8.03(1H, d), 8.49(1H, br s), 8.69(1H, s), 11.94(1H, s), 11.99(1H, s); MS 560。
実施例７６：２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例７６を、実施例７５の一般法により、２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４８)および市販の２−メトキシエチルアミンを使用して製造して、表題化合物を白色固体として得た(６３mg)：1H NMR δ 1.94(2H, m), 3.00(2H, m), 3.07(2H, m), 3.28(3H, s), 3.49(2H, d), 3.54(2H, m), 6.33(2H, s), 7.49(2H, s), 7.67(1H, d), 7.82(1H, d), 7.90-8.05(4H, m), 8.68(1H, br s), 11.95(1H, s), 12.01(1H, s); MS 576。
実施例７７：２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(９９μL、１.１５mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)中２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０、０.２３ｇ、１.０４mmol)の懸濁液に添加し、混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱し、次いで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルホニルピロリジン−１−カルボキシレート(中間体５２、０.４０ｇ、１.０４mmol)を添加した。懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱し、次いで反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２−１５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１２ｇ、２２％)：1H NMR δ 2.02-2.15(2H, m), 3.04-3.07(2H, m), 3.36-3.41(2H, m), 4.06-4.10(1H, m), 6.30(2H, t), 7.48(2H, t), 7.59(1H, d), 7.72-7.75(1H, m), 7.75-7.85(3H, m), 8.45(1H, s), 9.50(1H, br s); MS 530。
実施例７８：２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例７８を、実施例７７の一般法により、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルホニルピロリジン−１−カルボキシレート(中間体５４)および２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０)を使用して製造して、表題化合物を白色固体として得た(６６mg)：1H NMR δ 2.18-2.28(2H, m), 3.19-3.29(2H, m), 3.44-3.50(2H, m), 4.30(1H, m), 6.33(2H, t), 7.49(2H, t), 7.67(1H, d), 7.80-7.83(1H, m), 7.94-8.02(3H, m), 8.70(1H, s); MS 530。
実施例７９：２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピペラジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(１５８μL、１.８３mmol)を、ＴＨＦ(４mL)中２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０、０.３７ｇ、１.６６mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。混合物を冷却し、６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−アミン(０.４０ｇ、１.６６mmol)を添加し、次いで懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。混合物を冷却し、デカントし、溶液を真空で濃縮し、次いで残渣をＴＨＦ(４mL)で希釈した。ピペラジン(０.４３ｇ、４.９９mmol)を溶液に添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、固体をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏでトリチュレートし、次いで濾過して、表題化合物を白色固体として得た(０.１４ｇ、１５％)：1H NMR δ 2.33-2.37(4H, m), 2.63(2H, t), 2.66-2.73(4H, m), 3.48(2H, t), 6.29(2H, t), 7.47(2H, t), 7.50-7.60(2H, m), 7.65-7.72(3H, m), 8.20(1H, s), 9.20(1H, br s); MS 573。
実施例８０−８２
Figure 2011500546
 次の実施例化合物を実施例７９の一般法により、６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−アミン、２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０)および市販のアミン類を使用して製造した。
Figure 2011500546
実施例８０−８２
８０：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
８１：Ｎ−[[６−[２−(アゼチジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
８２：２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(プロパン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
実施例８３：２−ブロモ−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例８３を、の一般法により実施例７９、６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−アミン、２−ブロモ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４３)および市販のイソプロピルアミンを使用して製造した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(７５mg、４％)：1H NMR δ 0.98(6H, d), 2.88(1H, m), 2.95(2H, m), 3.50(2H, m), 6.30(2H, d), 7.45(2H, d), 7.62-7.66(1H, m), 7.73(1H, d), 7.82(3H, m), 8.14(1H, s), 8.48(1H, s); MS 592。
実施例８４：２−ヨード−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ヨウ化銅(Ｉ)(０.２６μL、７.５４μmol)を、ジオキサン(２mL)中のヨウ化ナトリウム(０.０１２mL、０.３０mmol)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(１.６０５μL、０.０２mmol)および２−ブロモ−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド(実施例８３、８９mg、０.１５mmol)に窒素下添加し、反応混合物を脱気し、数回窒素でパージし、次いで１００℃で２２時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(２mg、２％)：1H NMR(MeOD)δ1.17(6H, d), 3.16-3.23(2H, m), 3.52(2H, t), 4.68-4.73(1H, m), 6.23(2H, s), 7.18-7.20(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.62(1H, t), 7.91(3H, m), 8.29(1H, s), 8.51(1H, s); MS 638。
実施例８５：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 Ｎ−メチルピペラジン(０.３１mL、２.８７mmol)を、ＴＨＦ(１５mL)中の２−クロロ−Ｎ−(６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド(中間体４８、０.６０ｇ、０.９６mmol)に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をＴＨＦ(２５mL)およびＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、次いでＨ２Ｏ(２０mL)および飽和塩水(１０mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１１ｇ、１９％)：1H NMR δ 1.66-1.76(2H, m), 2.36-2.43(9H, m), 2.70(4H, s), 3.35(2H, t), 6.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.60(1H, d), 7.72-7.75(1H, m), 7.84-7.91(3H, m), 8.16(1H, s), 8.54(1H, s); MS 601。
実施例８６：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(０.２６mL、３.０１mmol)を、ＴＨＦ(１５mL)中２−クロロ−５−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド(中間体４、０.７０ｇ、３.０１mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７、１.０４ｇ、２.７１mmol)を少しずつ添加し、懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、１−メチルピペラジン(１.０mL、９.０３mmol)を少しずつ添加し、懸濁液を１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(０.１１ｇ、６％)：1H NMR δ 1.66-1.76(2H, m), 2.27-2.41(9H, m), 2.58(4H, s), 3.28-3.36(2H, m), 7.39-7.44(1H, m), 7.70(1H, d), 7.86-7.97(3H, m), 8.07(1H, d), 8.24-8.28(1H, m), 8.36-8.37(1H, m), 8.59(1H, s), 8.70(1H, d), 11.30(2H, br s); MS(M-H)+ 611。
実施例８７−９４
Figure 2011500546
 次の実施例化合物を実施例８６の一般法により、６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７)、ベンズアミド類(各々中間体１６、１３、２９、３７、３９、２８、２６および１９)および市販の１−メチルピペラジンを使用して製造した。
Figure 2011500546
Figure 2011500546
実施例８７−９４
８７：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
８８：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
８９：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド
９０：２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
９１：２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
９２：４−クロロ−３−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート
９３：２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
９４：２−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
実施例９５：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ２−クロロ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド(中間体１５、０.４１ｇ、１.８６mmol)、４−フルオロフェニル６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバメート(中間体５８、０.９２ｇ、１.８６mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ、５.５８mL、５.５８mmol)をＴＨＦ(３５mL)に懸濁し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦで希釈し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で中和し、次いで真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１１ｇ、９％)：1H NMR δ 1.66-1.77(2H, m), 2.30-2.42(11H, m), 2.56-2.62(2H, m), 3.33(2H, t), 7.78(1H, d), 7.82-7.90(2H, m), 8.01-8.06(1H, m), 8.16(1H, d), 8.30(1H, s), 8.52(1H, s), 9.38(1H, s), 10.46-12.85(2H, m); MS 603。
実施例９６：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 実施例９６を、実施例９５の一般法により、２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド(中間体１２)および４−フルオロフェニル６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバメート(中間体５８)を使用して製造して、表題化合物を黄色固体として得た(０.１３ｇ、１０％)：1H NMR δ 1.59-1.72(2H, m), 2.24-2.36(11H, m), 2.49-2.58(2H, m), 3.25-3.31(2H, m), 7.59(1H, d), 7.77-7.89(3H, m), 7.93(1H, d), 8.36(1H, s), 8.51(1H, s), 9.09(1H, s), 10.72-12.16(2H, m); MS 619。
実施例９７：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(ジエチルアミノ)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(６.５２mL、７４.７９mmol)を、ＴＨＦ(４００mL)中の２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド(中間体２９、１８ｇ、７４.７９mmol)に添加し、反応混合物を６０℃で２時間窒素下に加熱した。ＴＨＦ(２００mL)中の６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７、２６.０ｇ、６７.９９mmol)溶液を反応混合物に添加し、懸濁液を６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、ジエチルアミン(２１.１０mL、２０３.９６mmol)を添加した。懸濁液を１６時間撹拌し、次いで５０℃で９０分間加熱した。ＤＭＦ(１００mL)を添加し、反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いでジエチルアミン(２１.１０mL、２０３.９６mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で一夜加熱した。ヨウ化ナトリウム(５.５６mL、１３５.９７mmol)およびジエチルアミン(２１.１０mL、２０３.９６mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で３日間加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦ(２００mL)およびＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、次いでＨ２Ｏ(２×３００mL)および飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでＭｅＯＨでトリチュレートして、表題化合物を灰白色固体として得た(１３.４０ｇ、３３％)：1H NMR δ 0.96(6H, t), 1.71-1.81(2H, m), 2.55-2.73(6H, m), 3.26-3.56(6H, m), 3.74(4H, t), 7.07-7.14(1H, m), 7.19(1H, d), 7.38(1H, d), 7.91(2H, q), 8.61(1H, s), 10.84-11.95(2H, m); MS 594。
実施例９８：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(ジエチルアミノ)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ジエチルアミン(２８.３mL、２７３.３９mmol)を、ＴＨＦ(３００mL)中の２−クロロ−Ｎ−(６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(中間体６０、５７.４ｇ、９１.１３mmol)に添加し、懸濁液を１６時間窒素下に撹拌した。ジエチルアミン(９.４mL、９１.１３mmol)を添加し、混合物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ(１：１、２００mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(１００mL)および飽和塩水(１００mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−２０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(０−２０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体を得て、それをＨ２Ｏでトリチュレートし、次いでＭｅＯＨでスラリー化し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いでＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過して、表題化合物を灰白色固体として得た(７.２６ｇ、１４％)：1H NMR δ 1.08(6H, t), 1.91-1.99(2H, m), 3.04(6H, q), 3.45(2H, t), 6.60(1H, d), 7.72(1H, d), 7.81(1H, s), 7.90-8.05(2H, m), 8.06(1H, d), 8.17(1H, d), 8.57(1H, d), 8.65(1H, d); MS 575。
実施例９９：２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド
Figure 2011500546
 ２−クロロ−５−モルホリノベンズアミド(中間体２９、０.７２ｇ、３.０mmol)および塩化オキサリル(０.２８mL、３.１５mmol)をＴＨＦ(１５mL)に懸濁し、１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体５６、１.０７ｇ、２.７０mmol)を添加し、次いで反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をアセチルクロライド(１０mL)およびＭｅＯＨ(５０mL)の混合物に溶解した。溶液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(５０mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。懸濁液を濾過して、粗２−クロロ−５−モルホリノ−Ｎ−(６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(１.０２ｇ、１.８１mmol)を得て、それをギ酸(２０mL)に溶解し、次いでホルムアルデヒド(Ｈ２Ｏ中３７％ｗ／ｗ、２.０mL)を添加し、溶液を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いで溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ(３×１５０mL)で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.２３ｇ、１５％)：1H NMR δ 1.56-1.63(2H, m), 1.83-1.97(4H, m), 2.18(3H, s), 2.88(2H, d), 3.18(4H, t), 3.75(4H, t), 7.09-7.12(1H, m), 7.20(1H, d), 7.38(1H, d), 7.83-7.86(1H, m), 7.94(1H, d), 8.57(1H, d), 11.65(2H, br s); MS 578。
実施例１００：２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 アセチルクロライド(３０mL、４２１.９mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(２−クロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾイル)ウレイド)ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体５９、１５ｇ、２３.２５mmol)を氷冷ＭｅＯＨ(５００mL)に添加し、懸濁液を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ(３００mL)およびＡｃＯＨ(６０mL)に懸濁させ、次いで水(３７％、１４mL)中ホルムアルデヒドの溶液およびナトリウムシアノボロハイドライド(４.４０ｇ、７０mmol)を添加し、懸濁液を３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏに懸濁し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を添加した。懸濁液を濾過し、固体をＨ２Ｏ、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を固体として得た(９.９５ｇ、７７％)：1H NMR δ 1.64-1.74(2H, m), 1.95(2H, d), 2.35(2H, m), 2.40(3H, s), 3.12(2H, d), 6.61-6.62(1H, m), 7.72(1H, d), 7.82-7.86(2H, m), 7.96(1H, d), 8.02-8.05(1H, m), 8.17(1H, d), 8.57-8.58(1H, m), 8.61-8.62(1H, m), 11.60(2H, br s); MS 559。
次の実施例化合物を類似の方法で製造した：
実施例１０１ ２,６−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１０２ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１０３ ２−ブロモ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１０４ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−ニトロ−ベンズアミド
実施例１０５ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェニル−ベンズアミド
実施例１０６ ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１０７ ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１０８ ２−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１１０ ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１１１ ２−クロロ−３,４−ジメトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１１２ ２,６−ジフルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１１３ ２−クロロ−４−メチルスルホニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１１５ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
実施例１１６ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド
実施例１１７ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
実施例１１８ ２−ヨード−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１１９ ２−クロロ−４−(２,５−ジメチルピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２０ Ｎ−[[６−[２−(カルバモイルメトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
実施例１２１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２２ ２−[２−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルエトキシ]酢酸
実施例１２３ ２−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２４ ２−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２５ ２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２６ ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２７ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェノキシ−ベンズアミド
実施例１２８ ２−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１２９ ２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１３０ ２−エチルスルファニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１３１ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(フェノキシメチル)ベンズアミド
実施例１３２ ２−メチルスルファニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１３３ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェニルスルファニル−ベンズアミド
実施例１３４ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド
実施例１３５ ２−エチルスルホニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１３６ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−プロパン−２−イル−ベンズアミド
実施例１３７ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンズアミド
実施例１３８ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−スルファモイル−ベンズアミド
実施例１３９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペリジルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４０ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−プロパン−２−イル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４１ ２−エチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−エチル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４３ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[１−(シクロプロピルメチル)−３−ピペリジル]スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４５ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−モルホリン−４−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４７ Ｎ−[[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
実施例１４８ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−クロロプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１４９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５０ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−チアジナン−４−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５３ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジエチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５５ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５７ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−フルオロピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５８ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１５９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６０ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６１ ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６３ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−エチルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６５ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−メチル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６７ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−メチルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６８ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−プロパン−２−イルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１６９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７０ Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例１７１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７３ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−エチル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−プロパン−２−イル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７５ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[１−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ピペリジルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７７ ２−クロロ−４,５−ジフルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７８ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(ピリジン−２−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１７９ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８０ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ニトロ−ベンズアミド
実施例１８１ ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例１８２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[１−(シクロプロピルメチル)−４−ピペリジル]スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８３ Ｎ−[[６−(アゼチジン−３−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
実施例１８４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−メチル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８５ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−エチルアゼチジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−プロパン−２−イルアゼチジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８７ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(ピリジン−３−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８８ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１８９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９０ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピリジン−２−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−メトキシプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９３ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−イミダゾール−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９４ ２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９５ ６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[(３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９７ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−エチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例１９８ Ｎ−[[６−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
実施例１９９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２００ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジメチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０３ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０５ ｔｅｒｔ−ブチル４−[３−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルプロピル]ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２０６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペラジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０７ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[４−(２−シアノエチル)ピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０８ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２０９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２１０ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２１１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ジエチルアミノブチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２１２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−４−(３−メチルピラゾール−１−イル)ベンズアミド
実施例２１３ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[３−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルシクロブチル]カルバメート
実施例２１４ Ｎ−[[６−(３−アミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド
実施例２１５ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−メチルアミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２１６ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジメチルアミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２１７ ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２１８ ｔｅｒｔ−ブチル４−[２−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルエチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２１９ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ピペリジルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２２０ ２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 塩化オキサリル(０.９７９mL、１１.２mmol)をＴＨＦ(５０mL)中の２−クロロ−５−エチニルベンズアミド(中間体９、１.６９ｇ、９.４１mmol)に窒素下添加した。得られた溶液を６０℃で９０分間撹拌した。溶液を次いで濃縮し、高真空ラインで５分間乾燥させて、粗イソシアネートを得た。ＴＨＦ(５mL)中のアシルイソシアネートの溶液を、ＴＨＦ(５０mL)中撹拌している６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(３.６０ｇ、９.４１mmol)の溶液に６０℃で、５分間にわたり窒素下に添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に１−メチルピペラジン(３.１３mL、２８.２mmol)を添加し、反応を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＴＨＦ(１００mL)で希釈し、連続的に水(５０mL)、および飽和塩水(５０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配０〜４０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(１.７０ｇ、３２％)をベージュ色固体として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=560.15; HPLC tR=1.49分
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.73(2H, m), 2.28(3H, s), 2.31-2.40(m, 6H), 2.50-2.52(4H, m), 3.38(2H, q), 4.37(1H, s), 7.54-7.60(2H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.86(2H, m), 8.48(1H, s)。
実施例２２１ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
実施例２２２ ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)シクロブチル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミドおよび
実施例２２３ Ｎ−[[６−(３−アセトアミドシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロベンズアミド
実施例２２４ ２−クロロ−Ｎ−[[６−(イソプロピルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＴＨＦ(１０mL)中の２−クロロベンズアミド(１２６mg、０.８０mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(７６μL、０.８８mmol)を添加した。得られた溶液をガラス溶解チューブ中、約９０分間６０℃に加熱し、次いでＲＴに冷却した。これに２−アミノ−６−スルホニルベンゾチアゾールクロライド(２００mg、０.８０mmol)(注意、ガス発生！)を一度に添加し、懸濁液を６０℃でさらに９０分間加熱し、次いで反応を室温に再冷した。イソプロピルアミン(２０６μL、２.４１mmol)を、次いで一度に添加し、反応をさらに１時間、室温で撹拌した。生成物が溶液から沈殿し、濾過により回収し、ＭｅＯＨ、続いてＥｔ２Ｏおよびイソヘキサンで洗浄して、２−クロロ−Ｎ−[[６−(イソプロピルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミドを微白色固体として得た(１００mg、３８％)。
m/z(ESI+)(M+H)+=433; HPLC tR=2.50分。
実施例２２５ ２−クロロ−Ｎ−(６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ジエチルアミン(０.６７mL、６.５０mmol)を、ＴＨＦ(７mL)中の(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−(３−(２−クロロベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルスルホニル)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート(中間体６８、０.０９５ｇ、０.１３mmol)に２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を溶離剤として水(０.１％ギ酸含有)およびＭｅＣＮの混合物を徐々に極性を下げながら使用する、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)カラム、５μ シリカ、直径３０mm、長さ１００mm)を使用して溶出した。粗生成物を０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２−クロロ−Ｎ−(６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(３.００mg、４.５３％)を白色固体として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=509; HPLC tR=2.38分。
1H NMR(400.132MHz, CDCl3)d 1.03(d, 6H), 1.37(s, 6H), 2.74(m, 1H), 2.86(s, 2H), 7.47(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.85(d, 1H), 7.93(s, 2H), 8.36(s, 1H)
実施例２２６ ２−クロロ−５−エチル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ＭｅＯＨ(２０ml)およびＴＨＦ(２０mL)中の２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例２２０、４００mg、０.７１mmol)および８０mg(２０％)Ｐｔ／Ｃを、１atmの水素雰囲気および３０℃で１時間撹拌した。反応は非常にゆっくりしか進まず、そのためさらに３２０mg(８０重量％)Ｐｔ／Ｃを添加し、反応を２時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦで徹底的に洗浄し、蒸発乾固して、ガム状物を得て、それをエーテルでトリチュレートして、クリーム色固体を得た(２６０mg、６４％)。m/z(ESI+)(M+H)+=564.17; HPLC tR=1.55分
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.16(3H, m), 1.66-1.73(2H, m), 2.27(3H, s), 2.31-2.40(6H, m),2.48-2.50(4H, m), 2.64(2H, q), 3.32(2H, t), 7.37(1H, d), 7.43-7.44(2H, m), 7.83-7.88(2H, m), 8.53(1H, s)。
実施例２２７ ５−(１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 アセチルクロライド(０.０３２ml、０.４４０mmol)を、ＤＭＦ(５mL)中の２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンズアミド(実施例２４９、２００mg、０.４００mmol)、およびトリエチルアミン(０.１１３ml、０.８１０mmol)に空気中添加した。得られた溶液を環境温度で２時間撹拌した。反応を蒸発乾固し、１０mlの水を添加して、粗生成物を固体として得た。粗生成物を０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、５−(１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(９５mg、４４％)を白色固体として得た。1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.90(3H, d), 2.05-2.30(2H, m), 3.20(3H, s), 3.30-3.45(2H, m), 3.50-3.60(2H, m), 5.09-5.15(1H, m), 7.10-7.15(1H, m), 7.28(1H, d), 7.49-7.52(1H, m), 7.95(2H, s), 8.65(1H, s)。
実施例２２８(Ｓ)−２−クロロ−５−((１−イソプロピルピペリジン−３−イル)メトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
Figure 2011500546
 ２−ヨードプロパンを、ＤＭＦ(１０mL)中の(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピペリジン−３−イルメトキシ)ベンズアミド(中間体１７４ｃ)、および炭酸カリウムに添加した。得られたスラリーを７０℃で２時間撹拌した。反応を蒸発乾固した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(Ｓ)−２−クロロ−５−((１−イソプロピルピペリジン−３−イル)メトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(１３０mg、)をクリーム色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=565.26; HPLC tR=1.39分
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.11(6H, m), 1.57-1.65(1H, t), 1.76(2H, s), 2.11(1H, s), 2.30-2.45(2H, m), 2.87-2.91(3H, m), 3.20(4H, t), 3.97(2H, t), 7.11(1H, t), 7.20-7.22(1H, m), 7.40-7.45(1H, m), 7.90(2H, q), 8.55(1H, d)。
次の化合物は、記載の異なる構成要素を使用し、類似の方法で製造した。構成要素番号は、ＥＸ(ＥＸ＝実施例番号)を使用しない限り、中間体の番号に対応する。
塩化オキサリルカップリング、次いで所望のアミンとの反応を使用する、実施例９９の形成についての記載に従う方法を、方法Ａと呼ぶ。
塩化オキサリルカップリング、次いでスルホンアミド形成を使用する、実施例２２４の形成についての記載に従う方法を、方法Ｂと呼ぶ。
複数構成要素を結合させるために活性カルバメート法を使用する、実施例９５の形成についての記載に従う方法を、方法Ｃと呼ぶ。
還元的アミノ化法を使用する、中間体１２２の形成についての記載に従う方法を、方法Ｄと呼ぶ。
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミン−保護基を除去するために酸を使用する、実施例１００の形成についての記載に従う方法を、方法Ｅと呼ぶ。
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
Figure 2011500546
実施例２３５ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.26(1H, s), 2.83(6H, s), 3.27(3H, s), 3.52-3.55(2H, m), 3.64-3.69(1H, m), 4.00(1H, br s), 6.76-6.79(1H, m), 6.88(1H, s), 7.39(1H, d), 7.98(2H, s), 8.69(1H, s)。
実施例２３６ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.58(2H, s), 1.96(2H, s), 2.51(1H, m), 2.60(3H, s), 2.78(2H, t), 3.36(6H, s), 3.88(2H, d), 7.11(1H, d), 7.20(1H, s), 7.35(1H, d), 7.92(2H, d), 8.63(1H, s)。
実施例２３７ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.74(2H, m), 2.18(3H, s), 6.11(1H, s), 7.67(2H, d), 7.78(1H, s), 7.85-7.91(2H, m), 8.56(1H, d)。
実施例２３９ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.03(6H, t), 1.90-2.23(2H, m), 2.53(3H, s), 2.75(4H, m), 3.08-3.18(2H, m), 3.24(3H, s), 3.44-3.56(3H, m), 6.67-6.70(1H, m), 6.79(1H, d), 7.30(1H, d), 7.94-7.96(2H, m), 8.13(1H, s), 8.64(1H, t), 11.7(1H, s)。
実施例２４０ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ1.69(2H, q), 2.25-2.32(9H, m), 3.31(2H, m), 6.55(1H, t), 7.57-7.61(1H, m), 7.66-7.69(2H, m), 7.78-7.79(1H, m), 7.81-7.86(2H, m), 8.12-8.13(1H, m), 8.50(1H, s)。
実施例２４１ 1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 1.68-1.76(2H, m), 2.31-2.33(2H, m), 2.36-2.44(2H, m), 2.65-2.68(4H, m), 3.32(3H, s), 3.36(4H, t), 6.59(1H, t), 7.82(1H, d), 7.89-7.97(3H, m), 8.09(1H, s), 8.23(1H, d), 8.63(1H, s), 11.6(1H, s)。
実施例２４２ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.75(2H, m), 2.35-2.38(2H, m), 2.42(1H, s), 2.47(4H, s), 2.51(1H, d), 2.65-2.67(1H, m), 2.75(3H, br s), 3.16(1H, d), 3.34(2H, m), 3.99(3H, s), 6.53(1H, t), 7.48(1H, s), 7.75(1H, d), 7.88-7.91(1H, m), 7.94(1H, d), 7.99(1H, s), 8.25(1H, d), 8.62(1H, d)。
実施例２４３ 1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 1.46(9H, s), 1.56-1.65(2H, m), 1.96-2.02(2H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.32(3H, s), 3.69-3.76(2H, m), 4.65-4.71(1H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.38(1H, s), 7.54(1H, d), 8.03(2H, s), 8.73(1H, s), 11.80(1H, s), 11.92(1H, s)。
実施例２４４ 1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 1.57-1.65(2H, m), 1.85-1.91(2H, m), 2.22(3H, s), 2.28-2.34(2H, m), 2.64-2.70(2H, m), 3.13(3H, s), 4.35-4.41(1H, m), 7.00-7.03(1H, m), 7.14(1H, d), 7.33(1H, d), 7.76-7.82(2H, m), 8.47(1H, d), 11.40(2H, s)。
実施例２４５ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.34(6H, s), 1.75(4H, s), 2.93(4H, s), 3.15-3.19(4H, m), 3.73-3.75(4H, m), 7.09-7.12(1H, m), 7.21(1H, d), 7.38(1H, d), 7.84(1H, d), 7.96(1H, d), 8.61(1H, s)。
実施例２４６ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.22(6H, d), 1.37(6H, s), 3.15(5H, s), 3.14-3.17(4H, m), 3.73(4H, t), 7.09-7.12(1H, m), 7.20(1H, d), 7.38(1H, d), 7.88-7.91(1H, m), 7.99(1H, d), 8.68(1H, s)。
実施例２４７ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.59(6H, s), 3.24(3H, s), 7.29-7.33(1H, m), 7.51-7.53(1H, m), 7.64(1H d, J=8.1 Hz), 7.96(2H, s), 8.09(2H d, J=8.7 Hz), 8.24-8.26(1H, m), 8.66(1H, s), 11.78(1H, s), 11.86(1H, s)。
実施例２４８ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.40(9H, s), 2.07(1H, s), 2.16(1H, s), 3.24(3H, s), 3.34-3.46(3H, m), 3.56(1H, d), 5.05(1H, s), 7.13-7.16(1H, m), 7.29(1H, s), 7.48(1H, d), 7.96(2H, s), 8.66(1H, s), 11.72-11.89(2H, m)。
実施例２４９ 1H NMR(400.132MHz, DMSO)d 2.00-2.08(m, 1H), 2.10-2.22(m, 1H), 3.16(s, 3H), 3.27(m, 4H), 5.09(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.23(s, 1H)。
実施例２５０ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.84(1H, m), 2.24-2.31(1H, m), 2.33(3H, s), 2.44(1H, d), 2.66-2.79(2H, m), 2.83-2.87(1H, m), 3.22(3H, s), 4.91-4.94(1H, m), 7.03-7.06(1H, m), 7.14(1H, d), 7.43(1H, d), 7.86-7.92(2H, m), 8.57(1H, s)。
実施例２５１ 1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 3.15-3.19(6H, m), 3.32(3H, s), 6.75(1H, d), 7.31(1H, d), 7.64-7.75(2H, m), 8.04(2H, s), 8.28-8.33(1H, m), 8.38-8.41(1H, m), 8.74(1H, s), 11.83-12.09(2H, m)。
実施例２５２ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.39-1.40(9H, m), 3.17-3.18(3H, m), 3.70-3.80(2H, m), 4.35-4.45(2H, m), 4.95-5.05(1H, m), 7.06(1H, s), 7.14(1H, s), 7.49(1H, s), 7.97(2H, s), 8.67(1H, s), 11.76(1H, s), 11.84(1H, s)。
実施例２５３：1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 3.25 3H, s), 3.98-4.02(2H, m), 4.43-4.48(2H, m), 5.09-5.15(1H, m), 7.07-7.10(1H, m), 7.18(1H, d), 7.49-7.52(1H, m), 7.95(2H, s), 8.65(1H, t)。
実施例２５４ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.54-1.63(2H, m), 1.87(2H, d), 2.05(2H, t), 2.24(3H, s), 2.94(2H, d), 3.22-3.29(1H, m), 6.64(1H, t), 7.79-7.82(1H, m), 7.87-7.93(3H, m), 8.12(1H, d), 8.30(1H, t), 8.50(1H, s), 11.35-11.70(2H, s)。
実施例２５５ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.50-1.60(2H, m), 1.81-1.92(4H, m), 2.14(3H, s), 2.84(2H, d), 3.00(4H, t), 3.16-3.24(1H, m), 3.72(4H, t), 3.88(3H, s), 7.11(1H, s), 7.16(1H, s), 7.82-7.84(1H, m), 7.92(1H, d), 8.56(1H, d), 11.66(2H, s)。
実施例２５６ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.34(3H, t), 1.77-1.82(2H, m), 2.01(2H, d), 2.52(1H, s), 2.61(2H, t), 3.28(3H, d), 3.85(3H, s), 4.08(2H, q), 7.13(1H, s), 7.27(1H, s), 7.85-7.87(1H, m), 7.98(1H, d), 8.61(1H, d)。
実施例２５７ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 2.53(3H, s), 3.22(3H, s), 3.47(2H, q), 4.05-4.09(2H, m), 4.89-4.95(1H, m), 7.01-7.04(1H, m), 7.11(1H, d), 7.46(1H, d), 7.90-7.95(2H, m), 8.60-8.62(1H, m)。
実施例２５８ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) ae 1.52-1.62(2H, m), 1.85(2H, d), 1.98(2H, t), 2.19(3H, s), 2.89(2H, d), 3.01(4H, t), 3.20(1H, m), 3.75(4H, t), 7.41(1H, s), 7.69(1H, s), 7.79-7.82(1H, m), 7.89(1H, d), 8.51(1H, d), 11.60(2H, s)。
実施例２５９ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) ae 1.53-1.63(2H, m), 1.86(2H, d), 2.05(2H, t), 2.23(3H, s), 2.95(2H, d), 3.21(1H, m), 6.57-6.58(1H, m), 7.79-7.82(2H, m), 7.85-7.91(2H, m), 8.02(1H, s), 8.20-8.21(1H, m), 8.46(1H, s), 11.45(2H, s)。
実施例２６０ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.77(2H, d), 2.07(2H, d), 2.29(3H, s), 2.63(3H, s), 2.77-2.83(2H, m), 3.38(2H, d), 3.48(1H, d), 6.51(1H, t), 7.62(1H, s), 7.69(1H, s), 7.74(1H, d), 7.84-7.87(1H, m), 7.96(1H, d), 8.06(1H, s), 8.58(1H, d)。
実施例２６１ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.38(3H, t), 1.51-1.61(2H, m), 1.84(2H, d), 1.94(2H, t), 2.17(3H, s), 2.87(2H, d), 3.18-3.24(1H, m), 4.27(2H, q), 6.53-6.54(1H, m), 7.44(1H, s), 7.75-7.76(1H, m), 7.80-7.82(1H, m), 7.90(1H, d), 7.98(1H, s), 8.29-8.30(1H, m), 8.53(1H, d), 11.63(2H, s)
実施例２６２ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.35(11H, s), 1.84(2H, d), 2.60-2.70(2H, s), 3.40-3.45(1H, m)3.93-3.99(5H, m), 6.52-6.53(1H, m), 7.49(1H, s), 7.76(1H, d), 7.84-7.87(1H, m), 8.01(2H, s), 8.25-8.26(1H, m), 8.60(1H, s)。
実施例２６３ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.70-1.79(2H, m), 2.04(2H, d), 2.85(2H, q), 3.34(2H, d), 3.99(3H, s), 6.52-6.53(1H, m), 7.49(1H, s), 7.75(1H, s), 7.84-7.87(1H, m), 7.99(2H, d), 8.25-8.26(1H, m), 8.52(1H, d), 8.63(1H, d), 9.07(1H, d), 11.77(1H, s)。
実施例２６４ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.50-1.58(2H, m), 1.80(2H, d), 1.83(1H, s), 1.86(1H, s), 2.12(3H, s), 2.82(2H, d), 3.12(1H, t), 3.96(3H, s), 6.50(1H, t), 7.39(1H, s), 7.70-7.73(3H, m), 7.83(1H, s), 8.23(1H, d), 8.33(1H, s)。
実施例２６５ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 1.50-1.61(2H, m), 1.83(2H, d), 1.93(2H, t), 2.11(3H, s), 2.15(3H, s), 2.86(2H, d), 3.16-3.24(1H, m), 3.88(3H, s), 6.21-6.23(1H, m), 7.46(1H, s), 7.54(1H, d), 7.63(1H, s), 7.80-7.83(1H, m), 7.91(1H, d), 8.53(1H, d), 11.60(2H, s)。
実施例２６６ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 2.22(6H, s), 3.16(3H, s), 3.50(2H, s), 7.45-7.48(1H, m), 7.50-7.58(2H, m), 7.90-7.95(2H, m), 8.62(1H, s), 11.70(2H, s)。
実施例２６７ 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.37(6H, d), 1.58-1.62(2H, m), 1.85-2.00(4H, m), 2.20(3H, s), 2.90(2H, d), 3.23(1H, m), 4.96(1H, m), 6.57-6.58(1H, m), 7.52(1H, s), 7.79(1H, d), 7.84-7.86(1H, m), 7.93(1H, d), 8.02(1H, s), 8.30-8.31(1H, m), 8.56(1H, d), 11.70(2H, br s)。
実施例２６８ ２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミドは、実施例２３３および２３５に類似の方法で製造した。
実施例２６９ ２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノシクロブトキシ)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミドは、実施例２４３に類似の方法で製造した。
実施例２７０ ２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミドは、実施例２３３および２３５に類似の方法で製造した。
出発物質の製造
中間体１：２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド。
ＴＨＦ(１０mL)中の２−クロロベンズアミド(０.１６ｇ、１.０mmol)の溶液に塩化オキサリル(９５μL、１.１mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。これに６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−アミン(０.２４ｇ、１.０mmol)を添加し、懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。有機相をデカントし、蒸発させて、表題化合物(０.３０ｇ、７１％)を得て、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 6.21(1H, d), 6.36(1H, d), 7.16(1H, dd), 7.50-7.52(1H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.66-7.68(1H, m), 7.87-7.90(1H, m), 7.97(1H, d), 8.66(1H, d), 11.81(2H, s); MS 422。
中間体２：メチル２−クロロ−５−ピリジン−２−イルベンゾエート
ＴＨＦ(１００mL)中のメチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート(８.０ｇ、２７mmol)、２−ピリジンボロン酸Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステル(１４.５ｇ、５４mmol)、酢酸パラジウム(０.３０ｇ、１.３５mmol)、炭酸カリウム(７.４６ｇ、５４.０mmol)、トリフェニルホスフィン(１.４２ｇ、５.４mmol)およびヨウ化銅(２.０６ｇ、１０.８mmol)の懸濁液を、６５℃で一夜窒素下に加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＤＣＭ(２５０mL)に懸濁し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−５０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た(３.０ｇ、４９％)：1H NMR δ 3.90(3H, s), 7.39-7.43(1H, m), 7.69(1H, d), 7.89-7.95(1H, m), 8.05(1H, d), 8.24-8.28(1H, m), 8.54(1H, d), 8.68-8.70(1H, m); MS 248。
中間体３：２−クロロ−５−ピリジン−２−イル安息香酸
ＭｅＯＨ(１２０mL)中のメチル２−クロロ−５−ピリジン−２−イルベンゾエート(中間体２、３.０ｇ、１２.１mmol)の溶液に水酸化カリウム(２.０ｇ、３６.３mmol)を添加し、溶液を６０℃で窒素下に一夜加熱した。反応混合物を氷酢酸で酸性化し、真空で濃縮し、次いで固体をＨ２Ｏ(１００mL)に懸濁し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を固体として得て(３.０ｇ)、それを次反応に粗製のまま使用した：MS 234。
中間体４：２−クロロ−５−ピリジン−２−イルベンズアミド
ＴＨＦ(１００mL)中の２−クロロ−５−ピリジン−２−イル安息香酸(中間体３、３.０ｇ、１２.８mmol)の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１.０Ｍ、１５.５mL、１５.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(５.０mL、２８.３mmol)を添加し、溶液を一夜窒素下に撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、３００mL、１５０mmol)を添加し、懸濁液を真空で濃縮し、次いで固体をＨ２Ｏ(１００mL)に懸濁し、濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１.９ｇ、６４％)：1H NMR δ 7.36-7.41(1H, m), 7.58(1H, d), 7.63(1H, s), 7.87-7.95(2H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.10-8.14(2H, m), 8.66-8.69(1H, m); MS 233。
中間体５：メチル２−クロロ−５−(ピリミジン−２−イル)ベンゾエート
ＴＨＦ(８０mL)中２−ブロモピリミジン(２.８ｇ、１７.６３mmol)、４−クロロ−３−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(４.２ｇ、１９.５９mmol)、酢酸パラジウム(０.２２ｇ、０.９８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.０２８ｇ、３.９２mmol)の混合物を６５℃で一夜加熱し、次いで反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、真空で濃縮した。残渣ＥｔＯＡｃ(２００mL)および飽和塩水(２００mL)に分配し、有機相を乾燥させ、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−５０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２.０ｇ、４２％)：MS 249。
中間体６：２−クロロ−５−(ピリミジン−２−イル)ベンズアミド
８８０アンモニア(２００mL)を、ＭｅＯＨ(１３０mL)中のメチル２−クロロ−５−(ピリミジン−２−イル)ベンゾエート(中間体５、２.０ｇ、８.２mmol)に添加し、反応混合物を一夜撹拌し、次いで濾過して、表題化合物を白色固体として得て(１.０ｇ、５４％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 7.47-7.51(1H, m), 7.64(2H, d), 7.99(1H, s), 8.37-8.41(2H, m), 8.92-8.94(2H, m); MS 234。
中間体７：メチル２−クロロ−５−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート
ヨウ化銅(Ｉ)(４.９１μL、０.１５mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(０.２０ｇ、０.２９mmol)をトリエチルアミン(８０mL)中のメチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート(４.３ｇ、１４.５０mmol)およびエチニルトリメチルシラン(３.０７mL、２１.８mmol)に添加し、懸濁液を４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得た(３.４９ｇ、９０％)：1H NMR δ 0.00(9H, s), 3.62(3H, s), 7.31-7.42(2H, m), 7.61(1H, d)。
中間体８：２−クロロ−５−エチニル安息香酸
水酸化ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１６.３５mL、３２.７０mmol)を、ＭｅＯＨ(７０mL)中のメチル２−クロロ−５−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート(中間体７、３.４９ｇ、１３.０８mmol)に添加し、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得て(２.２５ｇ、９５％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 4.36(1H, s), 7.51-7.65(2H, m), 7.82(1H, d), 13.58(1H, s); MS(M-H)-179。
中間体９：２−クロロ−５−エチニルベンズアミド
クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１Ｍ、１４.９５mL、１４.９５mmol)を、ＴＨＦ(４０mL)中の２−クロロ−５−エチニル安息香酸(中間体８、２.２５ｇ、１２.４６mmol)およびＤＩＰＥＡ(４.７７mL、２７.４１mmol)に添加し、溶液を６時間撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、２４９mL、１２４.５９mmol)を添加し、懸濁液を１５分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、次いでＨ２Ｏで洗浄して、表題化合物をオレンジ色固体として得て(１.７４ｇ、７８％)、それを次反応に粗製のまま使用した。
中間体１０：メチル２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)ベンゾエート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３３.５mg、０.０３mmol)を、トルエン(２mL)中の５−(トリブチルスタンニル)チアゾール(０.３３ｇ、０.８７mmol)およびメチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート(０.１７ｇ、０.５８mmol)に添加し、溶液を脱気し、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンで希釈し、次いでＨ２Ｏ(３mL)中セシウムフルオライド(０.３ｇ)の溶液を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＨ２Ｏ(×２)および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−５０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(９８mg、６７％)：1H NMR δ 3.89(3H, s), 7.65(1H, d), 7.83-7.94(1H, m), 8.05(1H, d), 8.42(1H, s), 9.14(1H, s); MS 254。
中間体１１：２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)安息香酸
水酸化ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２Ｍ、４２.４mL、８４.７４mmol)を、ＭｅＯＨ(８０mL)中のメチル２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)ベンゾエート(中間体１０、４.３ｇ、１６.９５mmol)に添加し、溶液を２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で酸性化し、沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、表題化合物を薄黄色固体として得て(３.３５ｇ、８２％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 7.61(1H, d), 7.84(1H, d), 8.02(1H, s), 8.42(1H, s), 9.13(1H, s), 12.78-14.47(1H, m); MS 240。
中間体１２：２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド
ＤＩＰＥＡ(５.３６mL、３０.７５mmol)を、ＴＨＦ(５０mL)中の２−クロロ−５−(チアゾール−５−イル)安息香酸(中間体１１、３.３５ｇ、１３.９８mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中１Ｍ、１６.７７mL、１６.７７mmol)に添加し、溶液を２時間撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、２８０mL、１３９.８mmol)を添加し、懸濁液を１０分間撹拌し、次いで反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏに溶解した。得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得て(２.０４ｇ、６１％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 7.55(1H, d), 7.62-7.78(3H, m), 7.96(1H, s), 8.40(1H, s), 9.12(1H, s); MS 239。
中間体１３：２−クロロ−５−ピラゾール−１−イルベンズアミド
ＤＭＦ(５０mL)中のピラゾール(０.８９ｇ、１３.０４mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％、０.５２ｇ、１３.０４mmol)を添加し、懸濁液を１５分間撹拌し、次いで２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(２.２７ｇ、１３.０４mmol)を添加し、溶液を１５分間撹拌し、次いで１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ(５０mL)に懸濁し、次いで固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(５−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.４８ｇ、１７％)：1H NMR δ 6.56(1H, m), 7.57-7.61(1H, m), 7.68(1H, s), 7.77(1H, d), 7.87-7.96(3H, m), 8.58(1H, d); MS 222。
中間体１４：２−クロロ−５−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−ベンズアミド
中間体１４を、中間体１３の一般法により、市販の１,２,３−トリアゾールおよび２−クロロ−５−フルオロベンズアミドを使用して製造して、表題化合物を白色固体として得た(８０mg、３％)：1H NMR δ 7.67-7.73(2H, m), 8.02-8.07(3H, m), 8.17(2H, s); MS 223。
中間体１５：２−クロロ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド
ＤＭＳＯ(４０mL)中の２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(６.６６ｇ、３８.３mmol)の溶液に、炭酸カリウム(１０.６１ｇ、７６.７mmol)および１,２,４−トリアゾール(７.９５ｇ、１１５.１mmol)を添加し、懸濁液を１５０℃で１８時間窒素下に加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水(×３)および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.９５ｇ、１１％)：1H NMR δ 7.64(1H, d), 7.73(1H, s), 7.85-7.90(1H, m), 7.93(1H, d), 7.99(1H, s), 8.23(1H, s), 9.34(1H, s); MS 223。
中間体１６：２−クロロ−５−(１−ピロリジニル)ベンズアミド
ＤＭＦ(１５mL)中の２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(１.０ｇ、５.８mmol)の溶液に、ピロリジン(２.４mL、２９.０mmol)を添加し、溶液を２００℃で、マイクロ波中１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、固体をＨ２Ｏ(３０mL)に懸濁し、濾過し、乾燥させ、次いでＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を固体として得て(０.２０ｇ、１５％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 1.90-1.98(4H, m), 3.20(4H, t), 6.52-6.55(2H, m), 7.15-7.19(1H, m), 7.41(1H, s), 7.67(1H, s); MS 225。
中間体１７：エチル２−クロロ−５−シクロプロピルベンゾエート
エチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート(５.０ｇ、１９.０mmol)、シクロプロピルボロン酸(２.１２ｇ、２４.７mmol)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(０.７０ｇ、０.９５mmol)およびトリカリウムホスフェート(１４.１ｇ、６６.４mmol)を、トルエン(８０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)の脱気した混合物に添加し、懸濁液を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得た(２.１１ｇ)：1H NMR δ 0.61-0.72(2H, m), 0.91-1.01(2H, m), 1.31(3H, t), 1.94-2.03(1H, m), 4.31(2H, q), 7.21-7.25(1H, m), 7.41(1H, d), 7.47(1H, d)。
中間体１８：２−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸
エチル２−クロロ−５−シクロプロピルベンゾエート(中間体１７、２.１１ｇ、９.３９mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(１.９７ｇ、４７.０mmol)を添加し、溶液を一夜静置し、次いで６０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ(１５０mL)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で洗浄した。水性相をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｍ)で酸性化し、ＤＣＭ(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得て(１.７５ｇ、９６％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 0.66-0.71(2H, m), 0.94-1.01(2H, m), 1.93-2.02(1H, m), 7.18-7.21(1H, m), 7.37(1H, d), 7.46(1H, d), 13.24(1H, s); MS(M-H)-195。
中間体１９：２−クロロ−５−シクロプロピルベンズアミド
ＴＨＦ(１００mL)中の２−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸(中間体１８、１.７５ｇ、８.９mmol)の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１.０Ｍ、１１mL、１１mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.５mL、２０mmol)を添加し、溶液を一夜窒素下に撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、４００mL、２００mmol)を添加し、懸濁液を真空で濃縮し、次いで残渣をＤＣＭ(２５０ml)およびＨ２Ｏ(２５０mL)に分配し、水性相をＤＣＭ(１００mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.７５ｇ、４３％)：1H NMR δ 0.61-0.76(2H, m), 0.88-1.01(2H, m), 1.90-1.99(1H, m), 7.11(2H, m), 7.30(1H, d), 7.50(1H, s), 7.78(1H, s); MS 196。
中間体２０：２−クロロ−５−(２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル)−ベンズアミド
ＤＭＦ(１０mL)中の２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(０.５０ｇ、２.８８mmol)の溶液に、３−ピロリン(１.０９mL、１４.４mmol)を添加し、溶液を２００℃で、マイクロ波中１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を白色固体として得て(０.１４ｇ、２２％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 4.04(4H, s), 6.02(2H, s), 6.52-6.55(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.44(1H, s), 7.70(1H, s); MS 223。
中間体２１：メチル２−クロロ−５−シクロペント−２−エニル−ベンゾエート
ＤＭＦ(６mL)およびＤＩＰＥＡ(６mL)中のメチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート(１.８０ｇ、６.０mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(０.１４ｇ、０.６０mmol)、トリ−ｏ−トルイルホスフィン(０.３７ｇ、１.２mmol)およびシクロペンテン(３mL)を添加し、反応混合物を１５０℃で、マイクロ波中５０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ(５０mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)に分配し、有機相を飽和塩水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、次いで粗生成物をＤＣＭ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得て(０.４５ｇ)、それを次反応に粗製のまま使用した。
中間体２２：２−クロロ−５−シクロペント−２−エニル−安息香酸
ＭｅＯＨ(２０mL)中のメチル２−クロロ−５−シクロペント−２−エニル−ベンゾエート(中間体２１、０.４５ｇ、１.９mmol)の溶液に、水酸化カリウム(０.２１ｇ、３.８mmol)を添加し、溶液を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ(２０mL)に溶解し、次いでＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ)で酸性化し、ＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得て(０.４４ｇ)、それを次反応に粗製のまま使用した。
中間体２３：２−クロロ−５−シクロペント−２−エニルベンズアミド
ＴＨＦ(２０mL)中の２−クロロ−５−シクロペント−２−エニル−安息香酸(中間体２２、０.４４ｇ、１.９８mmol)の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１.０Ｍ、２.４mL、２.４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.７６mL、４.３５mmol)を添加し、溶液を一夜窒素下に撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、４０mL、２０mmol)を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ(２０ml)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配し、水性相をＤＣＭ(２０mL)で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.３０ｇ、６８％)：1H NMR δ 1.56-1.66(1H, m), 2.31-2.44(3H, m), 3.89-3.93(1H, m), 5.72-5.76(1H, m), 5.95-5.99(1H, m), 7.17-7.20(2H, m), 7.35-7.38(1H, m), 7.51(1H, s), 7.80(1H, s); MS 222。
中間体２４：２−クロロ−５−シクロペンチルベンズアミド
ＥｔＯＡｃ(１５mL)中の２−クロロ−５−シクロペント−２−エニルベンズアミド(中間体２３、０.３０ｇ、１.３５mmol)の溶液に、１０％白金炭素(６０mg)を窒素下に添加した。懸濁液を水素下に４時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得て(０.２７ｇ、８９％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 1.44-1.81(6H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.95-3.04(1H, m), 7.27-7.30(2H, m), 7.35(1H, m), 7.51(1H, s), 7.80(1H, s); MS 224。
中間体２５：２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド
８８０アンモニア(１００mL)中のメチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート(５.０ｇ、２６.８mmol)を１７時間撹拌し、次いで反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)に懸濁した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ(７５mL)およびイソヘキサン(７５mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体として得て(３.０２ｇ、６６％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 6.76-6.80(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.44(1H, s), 7.76(1H, s), 9.65(1H, s)。
中間体２６：２−クロロ−５−エトキシベンズアミド
ＤＭＦ(１０mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(中間体２５、０.５３ｇ、３.０６mmol)の溶液に、炭酸カリウム(１.０６ｇ、７.６５mmol)およびエチルブロマイド(０.５７mL、７.６５mmol)を添加し、懸濁液を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.４７ｇ、７７％)：1H NMR δ 1.31(3H, t), 4.04(2H, q), 6.95-6.98(2H, m), 7.32-7.35(1H, m), 7.52(1H, s), 7.79(1H, s); MS 200。
中間体２７：２−クロロ−５−シクロペンチルオキシベンズアミド
ＤＭＦ(１０mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(中間体２５、０.５３ｇ、３.０６mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.８５ｇ、６.１２mmol)およびシクロペンチルブロマイド(０.４０mL、４.０mmol)を添加し、懸濁液を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.４５ｇ、６１％)：1H NMR δ 1.63(6H, d), 1.84-1.98(2H, m), 4.79-4.83(1H, m), 6.90-6.96(2H, m), 7.29-7.35(1H, m), 7.51(1H, s), 7.79(1H, s); MS 240。
中間体２８：３−カルバモイル−４−クロロフェニルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロライド(０.７４mL、９.６２mmol)を、ＤＣＭ(４０mL)中のトリエチルアミン(２.７０mL、１９.２３mmol)および２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(中間体２５、１.５０ｇ、８.７４mmol)に滴下し、懸濁液を４５分間窒素下に撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１.３０ｇ、６０％)：1H NMR δ 3.42(3H, s), 7.38-7.43(2H, m), 7.60(1H, d), 7.70(1H, s), 7.95(1H, s)。
中間体２９：２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(１.０ｇ、５.７６mmol)およびモルホリン(２.５１mL、２８.８１mmol)をＮＭＰ(１０mL)に溶解し、反応混合物を１８０℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、Ｈ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。粗固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(０.２２ｇ、１５％)：1H NMR δ 3.11(4H, t), 3.72(4H, t), 6.93-6.99(2H, m), 7.26(1H, d), 7.47(1H, s), 7.74(1H, s); MS 241。
中間体３０：２−クロロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド
ＤＭＳＯ(６０mL)中の２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(５.２１ｇ、３０.０mmol)の溶液に、炭酸カリウム(８.２９ｇ、６０.０mmol)および１−メチルピペラジン(１６.６mL、１５０mmol)を添加し、懸濁液を１３０℃で９０分間、次いで１５０℃で４８時間窒素下に加熱した。反応混合物を冷却し、水(５００mL)に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ(４×４００mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を白色固体として得て(３.０５ｇ、４０％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 2.20(3H, s), 2.42(4H, t), 3.14(4H, t), 6.91-6.97(2H, m), 7.23(1H, d), 7.45(1H, s), 7.73(1H, s); MS 254。
中間体３１：２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
中間体３１を、中間体３０の一般法により、２−クロロ−５−フルオロベンズアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して製造して、表題化合物を固体として得た(１.７１ｇ、５５％)：1H NMR δ 1.75-1.82(1H, m), 2.10-2.19(7H, m), 2.76(1H, m), 3.01(1H, t), 3.17-3.45(3H, m), 6.53-6.56(2H, m), 7.16-7.19(1H, m), 7.42(1H, s), 7.67(1H, s); MS 268。
中間体３２：５−ブロモメチル−２−クロロベンズアミド
ＭｅＣＮ(１２５mL)中の２−クロロ−５−メチルベンズアミド(３.７ｇ、２１.８mmol)の懸濁液に、ＮＢＳ(３.９ｇ、２１.８mmol)およびＡＩＢＮ(０.１８ｇ、１.０９mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２.３ｇ、４２％)：1H NMR δ 4.71(2H, s), 7.44-7.50(3H, m), 7.60(1H, s), 7.89(1H, s); MS 250。
中間体３３：５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
中間体３３を、実施例４６の一般法により、市販の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾールおよび５−ブロモメチル−２−クロロベンズアミド(中間体３２)を使用して製造して、表題化合物を薄黄色固体として得た(０.６６ｇ)；MS 504。
中間体３４：５−(２−ブロモエトキシ)−２−クロロベンズアミド
ＴＨＦ(３０mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(中間体２５、０.５５ｇ、３.１９mmol)の撹拌している溶液に、トリフェニルホスフィン(１.０ｇ、３.８３mmol)、２−ブロモエタノール(０.２７mL、３.８３mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(０.８１ｇ、３.５１mmol)を添加し、溶液を一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(５−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.３６ｇ、４０％)：1H NMR δ 3.80(2H, t), 4.34(2H, t), 7.01(1H, d), 7.03(1H, d), 7.35-7.38(1H, m), 7.54(1H, s), 7.82(1H, s); MS 280。
中間体３５：５−(２−ブロモエトキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
中間体３５を、実施例４６の一般法により、市販の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾールおよび５−(２−ブロモエトキシ)−２−クロロベンズアミド(中間体３４)を使用して製造して、表題化合物を薄黄色固体として得た(０.１８ｇ、４４％)。
中間体３６：メチル２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
ＭｅＯＨ(１２０mL)中のメチル２−クロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート(２.２６ｇ、１１.２５mmol)の溶液に、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(１.７５mL、１１.８１mmol)を添加し、溶液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−２５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.８８ｇ、３１％)：1H NMR δ 2.37(3H, s), 3.88(3H, s), 6.31(1H, t), 7.60-7.61(1H, m), 7.70-7.78(2H, m), 7.94-7.95(1H, m); MS 251。
中間体３７：２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(中間体３６、０.８７ｇ、３.４７mmol)に、８８０アンモニア(８０mL)およびＭｅＯＨ(６０mL)を添加し、溶液を４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.６２ｇ、７６％)：1H NMR δ 2.37(3H, s), 6.29(1H, t), 7.56-7.63(4H, m), 7.66(1H, s), 7.97(1H, s); MS 236。
中間体３８：メチル２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
中間体３８を、中間体３６の一般法により、市販のメチル２−クロロ−５−ヒドラジニルベンゾエートおよびアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールを使用して製造して、表題化合物を白色固体として得た(０.９４ｇ、３３％)：1H NMR δ 2.27(3H, s), 3.89(3H, s), 6.37(1H, d), 7.64-7.67(1H, m), 7.95-8.00(1H, m), 8.20(1H, d), 8.45(1H, d); MS 251。
中間体３９：２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(中間体３８、０.８０ｇ、３.１９mmol)に、８８０アンモニア(８０mL)およびＭｅＯＨ(６０mL)を添加し、懸濁液を４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得て(０.７５ｇ、１００％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 2.26(3H, s), 6.35(1H, d), 7.53-7.57(1H, m), 7.66(1H, s), 7.81-7.86(2H, m), 7.94(1H, s), 8.44(1H, d); MS 236。
中間体４０：２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
ＴＨＦ(１００mL)中の２−クロロ−５−ピロール−１−イル安息香酸(６.５ｇ、２９.３mmol)の懸濁液に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１.０Ｍ、２９.３mL、２９.３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１０.７mL、６１.６mmol)を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、２５０mL、１２５mmol)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏ(２００mL)およびＤＣＭ(２００mL)に懸濁し、濾過し、Ｈ２Ｏ(×２)、Ｅｔ２Ｏおよびイソヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得て(５.１ｇ、７８％)、それを次反応に粗製のまま使用した: 1H NMR δ 6.28(2H, d), 7.43(2H, d), 7.51-7.54(1H, m), 7.62(2H, t), 7.65(1H, s), 7.93(1H, s); MS 222。
中間体４１：２−クロロ−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアミド
ヨウ化銅(Ｉ)(９.５５mg、０.０５mmol)を、ＭｅＯＨ(４mL)中の２−クロロ−５−ボロノベンズアミド(０.２０ｇ、１.００mmol)およびイミダゾール(８２mg、１.２０mmol)に添加し、溶液を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(８６mg、３９％)：1H NMR δ 7.18(1H, t), 7.68-7.71(1H, m), 7.75(1H, s), 7.77-7.81(1H, m), 7.84(1H, d), 7.88(1H, t), 8.00(1H, s), 8.39(1H, s); MS 222。
中間体４２：２−ブロモ−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)安息香酸
ジメトキシテトラヒドロフラン(３.０mL、２３.１mmol)を、ＡｃＯＨ(２０mL)中の５−アミノ−２−ブロモ安息香酸(５.０ｇ、２３.１mmol)の撹拌している溶液に添加し、反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２０：８０)で希釈し、シリカゲルを通して濾過し、次いで濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得て(４.２０ｇ、６８％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 6.28(2H, t), 7.43(2H, t), 7.63-7.67(1H, m), 7.75(1H, d), 7.87(1H, d), 13.57(1H, s); MS 267。
中間体４３：２−ブロモ−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド
ＴＨＦ(２００mL)中の２−ブロモ−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)安息香酸(中間体４２、４.２０ｇ、１５.８mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(６.０７mL、３４.７mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中１Ｍ、１８.９mL、１８.９mmol)を添加し、溶液を５時間窒素下に撹拌した。アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍ、３００mL)を添加し、懸濁液を真空で濃縮し、次いでＨ２Ｏに懸濁し、濾過して、表題化合物を灰白色固体として得て(４.７０ｇ、９７％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 6.28(2H, t), 7.43(2H, t), 7.53-7.57(1H, m), 7.65(3H, m), 7.91(1H, s); MS 306。
中間体４４：(４−フルオロフェニル)Ｎ−(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバメート
Figure 2011500546
 ＤＣＭ(５０mL)中の２−アミノ−６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール(３.０ｇ、１３.１４mmol)およびピリジン(１.３０mL、１５.７７mmol)に、０℃で、４−フルオロフェニルクロロホルメート(２.１０mL、１５.７７mmol)を２分間にわたり窒素下に滴下した。反応混合物を環境温度に温め、２時間撹拌し、次いで濾過し、Ｈ２Ｏ(１００mL)、Ｅｔ２Ｏ(２００mL)およびイソヘキサン(１００mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体として得て(４.１３ｇ、８６％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 3.25(3H, s), 7.28-7.34(2H, m), 7.38-7.41(2H, m), 7.93-7.97(2H, m), 8.65(1H, s), 12.95(1H, s); MS 367。
中間体４５：６−(３−クロロプロピルスルファニル)ベンゾチアゾール−２−アミン
ＭｅＣＮ(２５０mL)中の２−アミノベンゾチアゾール−６−チオール(１０.０ｇ、５４.８６mmol)の撹拌している溶液に、炭酸カリウム(１１.３８ｇ、８２.３０mmol)および１−クロロ−３−ヨードプロパン(６.１９mL、５７.６１mmol)を添加し、反応混合物を８５℃で１時間窒素下に加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をＭｅＣＮ(２×１００mL)で洗浄し、次いで濾液を真空で濃縮し、得られた固体をイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得て(１６ｇ)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 1.89-1.97(2H, m), 2.98(2H, t), 3.72(2H, t), 7.23-7.30(2H, m), 7.55(2H, s), 7.75(1H, s); MS 259。
中間体４６：６−(３−クロロプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン
ＤＣＭ(２５０mL)中の６−(３−クロロプロピルスルファニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４５、１６.３ｇ、８９.９２mmol)の撹拌している溶液に、ｍＣＰＢＡ(３２.６ｇ、１８８.８mmol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、次いで水性メタ重亜硫酸ナトリウム(１０％ｗ／ｖ、１００mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２００mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで得られた固体をイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物をオレンジ色固体として得て(９.９ｇ、３８％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 1.95-2.02(2H, m), 3.37-3.39(2H, m), 3.68(2H, t), 7.49(1H, d), 7.67-7.70(1H, m), 8.05(2H, s), 8.25(1H, d); MS 291。
中間体４７：６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン
アセトン(１００mL)中の６−(３−クロロプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４６、６.０ｇ、２０.６３mmol)の撹拌している溶液に、ヨウ化ナトリウム(３０.９mL、２０６.３mmol)を添加し、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(２００mL)で希釈し、次いで水(２００mL)および飽和塩水(１００mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで得られた固体をイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物をオレンジ色固体として得て(７.１ｇ、９０％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 2.04(2H, q), 3.27(2H, t), 3.33(2H, t), 7.48-7.51(1H, m), 7.66-7.70(1H, m), 8.06-8.07(2H, s), 8.24(1H, d); MS 381。
中間体４８：２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド
ＴＨＦ(１５mL)中の２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド(中間体４０、０.５８ｇ、２.６２mmol)の懸濁液に塩化オキサリル(２４８μL、２.８８mmol)を添加し、溶液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７、１.０ｇ、２.６２mmol)を添加し、懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をＭｅＯＨ、次いでＥｔ２Ｏでトリチュレートして、表題化合物をオレンジ色固体として得て(０.５０ｇ、３０％)、それを次反応に粗製のまま使用した：１H NMR δ 2.07(2H, m), 3.28(2H, t), 3.40-3.44(2H, m), 6.33(2H, t), 7.49(2H, t), 7.68(1H, d), 7.81-7.84(1H, m), 7.92-7.94(1H, m), 8.01(2H, d), 8.69(1H, s), 11.89(2H, s); MS 629。
中間体４９：ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ(１００mL)中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシレート(１.７ｇ、６.４mmol)の溶液に、２−アミノベンゾチアゾール−６−チオール(１.２ｇ、６.４mmol)および炭酸カリウム(１.２ｇ、８.３mmol)を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで２４時間加熱還流した。反応混合物を６０℃に冷却し、次いでＭｅＯＨ(１０mL)および水素化ホウ素ナトリウム(０.３ｇ)を添加し、反応混合物を３時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１００mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)に分配した。水性相をＤＣＭ(５０mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−８０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(１.１ｇ、４９％)：1H NMR δ 1.38(9H, s), 1.77(1H, s), 2.14(1H, s), 3.12-3.17(1H, m), 3.35-3.41(1H, m), 3.48-3.54(1H, m), 3.76(1H, s), 7.27(2H, s), 7.56(2H, s), 7.77(1H, s); MS(M-tBu)+ 296。
中間体５０：ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルホニルピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ(１００mL)中のｔｅｒｔ−ブチル３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート(中間体４９、１.１ｇ、３.１３mmol)の撹拌している溶液に、ｍＣＰＢＡ(１.６３ｇ、９.３９mmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)を添加した。有機相を分離し、乾燥させ、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を赤色／褐色固体として得た(０.６８ｇ、５７％)：１H NMR δ 1.36(9H, s), 2.14(2H, s), 3.22(2H, m), 3.44(1H, m), 3.56(1H, m), 4.02(1H, s), 7.47(1H, d), 7.64-7.68(1H, m), 8.03(2H, s), 8.23(1H, d); MS(M-tBu)+ 328。
中間体５１：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ(３００mL)およびＥｔＯＨ(３０mL)中のｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシレート(６.４ｇ、２４.０mmol)の溶液に、２−アミノベンゾチアゾール−６−チオール(４.０ｇ、２２.１mmol)、炭酸カリウム(４.３ｇ、３１.１mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(２.７ｇ、７１.４mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(５００mL)およびＨ２Ｏ(５００mL)で希釈した。水性相を分離し、ＤＣＭ(１００mL)で抽出し、次いで合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得て(８.８ｇ)、それを次反応に粗製のまま使用した：MS 350。
中間体５２：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルホニルピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ(２５０mL)中のｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート(中間体５１、８.８４ｇ、２５.２mmol)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(１３.２ｇ、５２.１mmol)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を水性メタ重亜硫酸ナトリウム(１０％ｗ／ｖ、３００mL)の添加によりクエンチし、次いで有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３００mL)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、ｍＣＰＢＡ(６.１ｇ、２６mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水性メタ重亜硫酸ナトリウム(１０％ｗ／ｖ、３００mL)の添加によりクエンチし、有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３００mL)で洗浄し、次いで真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１０−１００％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.６５ｇ、７％)：1H NMR δ 1.36(9H, d), 2.14(2H, s), 3.22(2H, m), 3.38-3.67(2H, m), 4.02(1H, m), 7.47(1H, d), 7.64-7.68(1H, m), 8.04(2H, s), 8.23(1H, d); MS 382。
中間体５３：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体５３を、中間体５１の一般法により、市販の２−アミノベンゾチアゾール−６−チオールおよびｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して製造して、表題化合物を黄色固体として得た(８.８ｇ)：1H NMR δ 1.39(9H, s), 1.75-1.79(1H, m), 2.08-2.13(1H, m), 3.17(1H, m), 3.35-3.41(1H, m), 3.48-3.54(1H, m), 3.76(1H, s), 7.28(2H, s), 7.56(2H, s), 7.77(1H, s); MS(M-tBu)+ 296。
中間体５４：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルホニルピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ(２５０mL)中のｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イル)スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート(中間体５３、８.８４ｇ、２５.２mmol)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(１３.２ｇ、５２.１mmol)を添加し、溶液を９０分間撹拌し、次いで水性メタ重亜硫酸ナトリウム(１０％ｗ／ｖ、１５０mL)でクエンチした。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１５０mL)で洗浄し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得て(６.４ｇ)、それを次反応に粗製のまま使用した。
中間体５５：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イルチオ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ(９００mL)中のｔｅｒｔ−ブチル４−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２０.９ｇ、７４.８２mmol)の溶液に、ＥｔＯＨ(１００mL)、２−アミノベンゾチアゾール−６−チオール(１３.６４ｇ、７４.８２mmol)、炭酸カリウム(１３.４４ｇ、９７.２６mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(７.９１mL、２２４.５mmol)を添加し、懸濁液を８０℃で１６時間窒素下に加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ(９００mL)およびＤＣＭ(９００mL)に分配した。水性相をＤＣＭ(５００mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得て(２５.１ｇ、９２％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 1.29-1.34(2H, m), 1.38(9H, s), 1.81-1.85(2H, m), 2.85-2.87(2H, m), 3.20(1H, m), 3.81(2H, m), 7.28(2H, d), 7.54(2H, s), 7.77(1H, t); MS(M-tBu+H)+ 310。
中間体５６：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ(９００mL)中のｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イルチオ)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体５５、３１.８ｇ、８７.００mmol)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(４３.１ｇ、１８２.７０mmol)を少しずつ添加し、溶液を４５分間撹拌し、次いで水性メタ重亜硫酸ナトリウム(２０％ｗ／ｖ、５００mL)を添加した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた。静置により沈殿が形成され、それを濾過して、表題化合物(２３.４０ｇ、３９％)を得た。濾液を真空で濃縮し(１００mL)、静置により沈殿が形成され、それを濾過して、表題化合物(９.９０ｇ、２９％)を得た。合わせた生成物を粗製のまま次反応に使用した：1H NMR δ 1.31-1.39(11H, m), 1.83-1.86(2H, m), 2.68-2.71(2H, m), 3.38(1H, t), 3.98-4.01(2H, m), 7.49(1H, d), 7.61-7.64(1H, m), 8.01(2H, s), 8.17(1H, d); MS(M-H)-396。
中間体５７：６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン
Figure 2011500546
 １−メチルピペラジン(１２.１９mL、１０９.８８mmol)をＴＨＦ(２５０mL)中の６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７、２８ｇ、７３.２５mmol)および炭酸カリウム(１１.０５mL、１８３.１３mmol)に添加し、懸濁液を２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、次いで残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−２０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(０.６５ｇ、７％)：MS 355。
中間体５８：４−フルオロフェニル６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバメート
４−フルオロフェニルクロロホルメート(４.０mL、３０.４２mmol)を、ＤＣＭ(４００mL)中の６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体５７、１１.３ｇ、２８.９７mmol)およびＤＩＰＥＡ(７.０mL、８６.９２mmol)に添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０−１０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(２.８ｇ、２０％)：MS 493。
中間体５９：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(２−クロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾイル)ウレイド)ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2011500546
 ＤＣＥ(３００mL)中の２−クロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(中間体１３、９.１２ｇ、４１.１５mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(５.３８mL、６１.７２mmol)を添加し、懸濁液を６５℃で９０分間加熱した。ジオキサン(３００mL)を添加し、反応混合物を真空で濃縮した。ＤＭＦ(５０mL)中のｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾチアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体５６、１５.５４ｇ、３９.０９mmol)の溶液を、濃縮混合物(３２０mL)に８０℃で添加し、溶液を８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、一夜撹拌した。沈殿を濾過して、表題化合物を固体として得て(１４.９５ｇ、５９％)、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 1.33-1.41(10H, m), 1.87(2H, d), 2.54(1H, t), 2.68-2.68(1H, m), 2.73(1H, d), 3.51(1H, t), 3.98-4.02(2H, m), 6.62-6.63(1H, m), 7.74(1H, d), 7.83(1H, d), 7.86-7.89(1H, m), 8.00(1H, d), 8.05-8.07(1H, m), 8.21(1H, s), 8.62(1H, d), 8.63(1H, s), 11.91(2H, s); MS 645。
中間体６０：２−クロロ−Ｎ−(６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
塩化オキサリル(０.２７５mL、３.１５mmol)を、ＴＨＦ(１５mL)中の２−クロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(中間体１３、０.６７ｇ、３.００mmol)に添加し、反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。反応混合物を冷却し、６−(３−ヨードプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−アミン(中間体４７、１.０３ｇ、２.７０mmol)を添加し、懸濁液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱した。この工程を２６回繰り返し、次いで反応混合物を合わせ、真空で濃縮し、アセトン(３９１mL)中のヨウ化ナトリウム(１８.６４mL、４５５.９６mmol)に添加し、懸濁液を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ(１：１、３００mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(１００mL)および飽和塩水(１００mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を固体として得て、それを次反応に粗製のまま使用した：1H NMR δ 2.06-2.09(2H, m), 3.25-3.29(4H, m), 6.61(1H, s), 7.71(1H, d), 7.81(1H, s), 7.87-8.09(3H, m), 8.19(1H, s), 8.57(2H, d); MS 630。
中間体６１：エチル２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロパノエート
水素化ナトリウム(０.９６６ｇ、２４.１mmol)を、０℃に冷却したＤＭＦ(３０mL)中の２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−チオール(４.００ｇ、２２.０mmol)に１０分間にわたり窒素下に少しずつ添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後エチル２−ブロモイソブチラート(３.５４mL、２４.１mmol)を添加し、２５℃に温め、１.５時間撹拌した。反応混合物を水(５００mL)で希釈し、黄色沈殿を濾取し、水で洗浄した。物質を粗製で使用した。m/z(ESI+)(M+H)+=297; HPLC tR=2.00分。
中間体６２：２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロパン酸
水酸化ナトリウム(６０.４mL、１２０.７mmol)を、エタノール(５０mL)およびＴＨＦ(５０mL)中のエチル２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロパノエート(中間体６１、７.１６ｇ、２４.１mmol)に２５℃で添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロパン酸(２.６１ｇ、４０％)を黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=269; HPLC tR=1.40分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.37(6H, s), 7.30-7.30(1H, m), 7.72(1H, s), 7.75(1H, t), 12.50(1H, s)。
中間体６３：２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−プロパンアミド
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(２.５２mL、１４.６mmol)を、ＤＭＦ(２０mL)中のイソプロピルアミン(１.２５mL、１４.６mmol)、２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロパン酸(２.６１ｇ、９.７３mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(２.２４ｇ、１１.７mmol)に２５℃で窒素下に添加した。得られた溶液を０.４８６molarで２.５時間撹拌した。反応は不完全であり、さらにイソプロピルアミン(１.２５mL、１４.６mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(２.２４ｇ、１１.７mmol)を添加し、溶液を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応は不完全であり、従って温度を５０℃に上げ、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で抽出し、さらに水(１００mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を０〜７０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド(０.６５５ｇ、２１.７６％)を黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=310; HPLC tR=1.44分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 1.14-1.17(6H, d), 1.48(6H, s), 4.02-4.07(1H, m), 5.45(2H, s), 6.57(1H, d), 7.36-7.38(1H, m), 7.44(1H, d), 7.67(1H, d)
中間体６４：２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミン
ボラン−メチルスルフィド錯体(２.１２mL、４.２３mmol)を、ＴＨＦ(２０mL)中の２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド(中間体６３、６５５mg、２.１２mmol)に室温窒素下に添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応は不完全であり、さらにボラン−メチルスルフィド錯体(２.１２mL、４.２３mmol)を添加し、溶液を６０℃でさらに１時間撹拌した。ＭｅＯＨ(２０.０mL)を反応混合物にゆっくり(発熱)添加し、それをさらに３０分間還流した。反応混合物をシリカに吸着させた。粗生成物をＤＣＭ中０〜５％７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(２１３mg、３４.１％)を黄色ガム状物として得て、２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド(１８９mg、２８.９％)を黄色ガム状物として得た。
中間体６６：(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート
ＴＨＦ(１４mL)中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート(２０２mg、０.７８mmol)を、ＴＨＦ(２１mL)および水(７mL)中の６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(中間体６４、２１０mg、０.７１mmol)および炭酸ナトリウム(６.７０mL、３.３５mmol)に２５℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で希釈し、水(２×１００mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート(６９.０mg、１８％)を無色ガム状物として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=518; HPLC tR=3.10分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 0.90-1.2(12H, broad hump), 3.28(3H, s), 4.17(1H, s), 4.50-4.62(2H, m), 5.59(2H, s), 7.26-7.30(2H, m), 7.36(3H, t), 7.42-7.44(1H, m), 7.55(2H, d), 7.68(1H, s), 7.73(2H, d)。
中間体６７：(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−(３−(２−クロロベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート
塩化オキサリル(０.０１９mL、０.２２mmol)を、ＤＣＥ(５mL)中の２−クロロベンズアミド(３１.１mg、０.２０mmol)に２５℃で添加した。得られた溶液を８５℃で９０分間撹拌した。ジオキサン(５mL)を反応混合物に添加し、ＤＣＥ(５mL)を大気圧での蒸留により除去し、９０℃で蒸留するフラクションを回収した。反応混合物を８５℃に冷却し、その後：(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート(中間体６６、６９.０mmol、０.１３３mmol)をジオキサン(３mL)中の懸濁液として添加した。反応混合物をさらに９０分間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、粗生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−(３−(２−クロロベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート(１２２mg、１３１％)を黄色ガム状物として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=699; HPLC tR=3.94分。
中間体６８：(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−(３−(２−クロロベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルスルホニル)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート
カリウムモノ過硫酸三塩(triple salt)(０.０８８ｇ、０.１４０mmol)を、一度にＴＨＦ(６mL)および水(３mL)中の(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(２−(３−(２−クロロベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロピル(イソプロピル)カルバメート(中間体６７、０.０９１ｇ、０.１３mmol)に２５℃で添加した。得られた懸濁液を２５℃で５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
中間体６９：(Ｓ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
ＤＭＳＯ(３５mL)中の(Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン(５.９２ｇ、５１.９mmol)の溶液を、２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(３.００ｇ、１７.３mmol)および炭酸カリウム(１.９７ml、３４.６mmol)に添加した。懸濁液を１５０℃で６日間加熱した。反応混合物を冷却し、水(１０００mL)に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ(４×２５０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、褐色固体を得た。粗固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、真空下で乾燥させて、(Ｓ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド(２.７５ｇ、５９.４％)を灰白色固体として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=268; HPLC tR=0.59分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.80(1H, m), 2.16-2.21(7H, m), 2.77(1H, m), 2.99-3.06(1H, m), 3.21-3.27(1H, m), 3.44(1H, m), 6.56(2H, m), 7.20(1H, m), 7.49(1H, s), 7.74(1H, s)１個のＣＨは不可視。
中間体７０：(Ｒ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
炭酸カリウム(３.９８ｇ、２８.８mmol)を、ＤＭＳＯ(５０mL)中の２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(２.５ｇ、１４.４０mmol)および(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(４.９３ｇ、４３.２mmol)に添加した。得られた懸濁液を１５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水(３×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。カラムを開け、中身を５０／５０ メタノール／ＤＣＭ(１０００ml)で１時間スラリー化した。シリカを濾取し、液を濃縮して褐色固体を得た。(Ｒ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド(１.２０ｇ、３１.１％)。m/z(ESI+)(M+H)+=268.33; HPLC tR=1.48分。
1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 1.78-1.91(1H, m), 2.16-2.31(8H, m), 2.79-2.86(1H, m), 3.07(1H, t), 3.22-3.34(1H, m), 3.45-3.53(1H, m), 6.57-6.64(2H, m), 7.25(1H, d), 7.54(1H, s), 7.79(1H, s)。
中間体７１：メチル２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ベンゾエート
メチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート(１.００ｇ、３.３７mmol)、炭酸セシウム(０.３６０mL、４.５０mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.０７０ｇ、０.１１mmol)、酢酸パラジウム(II)(０.０２５ｇ、０.１１mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピペリジン(０.５１９ｇ、４.０５mmol)をジオキサン(１８mL)に懸濁し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１２０℃で３時間、マイクロ波リアクターで加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物をセライトを通して濾過した。粗生成物を０〜１０％ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ベンゾエート(０.４５６ｇ、６８.３％)を黄色油状物として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=297.45; HPLC tR=1.01分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 1.56-1.66(2H, m), 1.93(2H, d), 2.24-2.29(1H, m), 2.31(6H, s), 2.71-2.78(2H, m), 3.71(2H, d), 3.92(3H, s), 6.94-6.97(1H, m), 7.27-7.28(1H, m), 7.33(1H, d)。
中間体７２：２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ベンゾエート(中間体７２、４５８mg、１.５４mmol)を、ＭｅＯＨ(４０mL)中のアンモニア(６０mL、１０８０mmol)で処理した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨを使用して溶出し、純粋フラクションを蒸発乾固して、２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ベンズアミド(３６５mg、８４％)をクリーム色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=282.33; HPLC tR=0.64分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 1.60(2H, m), 1.91-1.94(2H, m), 2.24-2.29(1H, m), 2.31(6H, s), 2.72-2.79(2H, m), 3.74(2H, d), 5.85-5.91(1H, s), 6.49-6.51(1H, s), 6.91-6.94(1H, m), 7.24(1H, d), 7.37(1H, d)
中間体７３：２−クロロ−５−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(２０mL)中の２−クロロ−５−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)安息香酸(０.５００ｇ、１.９９mmol)の溶液に、環境温度で、窒素下にＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.６５９mL、３.９９mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(２.７９mL、２.７９mmol)を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジオキサン中アンモニア溶液(０.５Ｍ、４０mL、２０mmol)に注いだ。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に懸濁した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、２−クロロ−５−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.３５８ｇ、７１.９％)を固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=250; HPLC tR=1.53分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.18(3H, s), 2.34(3H, d), 6.11(1H, s), 7.54-7.55(1H, m), 7.57-7.61(2H, m), 7.71(1H, s), 8.01(1H, s)
中間体７７：メチル２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンゾエート
メチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート(１.００ｇ、３.３７mmol)、炭酸セシウム(１.６４８ｇ、５.０６mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.１０５ｇ、０.１７mmol)、酢酸パラジウム(II)(０.０３８ｇ、０.１７mmol)およびＮ,Ｎ−ジエチルピロリジン−３−アミン(０.５７６ｇ、４.０５mmol)をジオキサン(１５mL)に懸濁し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１２０℃で２時間、マイクロ波リアクター中で加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物をセライトを通して濾過して、その後真空で濃縮した。粗生成物を０〜５％ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物を単離したが、まだ極性の低い不純物を含んだ。粗生成物をＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出し、純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンゾエート(０.２５７ｇ、２４.５２％)を褐色ガム状物として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=311; HPLC tR=1.16分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 0.96(6H, t), 1.80-1.85(1H, m), 2.11-2.17(1H, m), 2.54-2.63(4H, m), 2.99(1H, t), 3.15-3.22(2H, m), 3.40-3.44(2H, m), 6.53-6.56(2H, m), 7.16-7.18(1H, m), 7.42(1H, s), 7.67(1H, s)。
中間体７８：２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンゾエート(中間体７７、２５７mg、０.８３０mmol)を、ＭｅＯＨ(２０mL)中のアンモニア(３０mL、５４０mmol)で処理した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＳＡＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨを使用して溶出し、純粋フラクションを蒸発乾固し、エーテルでトリチュレートし、濾過して、２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンズアミド(１８０mg、７３.６％)をベージュ色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=296; HPLC tR=0.73分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 0.96(6H, t), 1.80-1.85(1H, m), 2.11-2.17(1H, m), 2.54-2.63(4H, m), 2.99(1H, t), 3.15-3.22(2H, m), 3.40-3.44(2H, m), 6.53-6.56(2H, m), 7.16-7.18(1H, m), 7.42(1H, s), 7.67(1H, s)。
中間体７９：２−クロロ−３−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド
塩酸、３７％(２５mL)中の３−アミノ−２−クロロ安息香酸(２.００ｇ、１１.７mmol)の懸濁液に、０℃で、水(１０.０mL)中の亜硝酸ナトリウム(０.９６５ｇ、１３.９９mmol)の冷溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(１０mL)中の塩化錫(II)二水和物(７.８９ｇ、３５.０mmol)の溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を乾燥させて、粗２−クロロ−３−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド(２.６０ｇ、１００％)を固体として得た。これを精製せずに次工程に使用した。1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 7.11-7.14(1H, m), 7.24-7.26(1H, m), 7.33(1H, t), 7.58(1H, s)。
中間体８０：メチル２−クロロ−３−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド
氷冷メタノール(２００mL)に、(注意深く)アセチルクロライド(４０mL、５６２mmol)を添加した。この得られた溶液に、粗２−クロロ−３−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド(中間体７９、２.６０ｇ、１１.７mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、メチル２−クロロ−３−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(２.７６ｇ、１００％)を固体として得た。1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.85(3H, s), 7.24-7.26(1H, m), 7.30-7.32(1H, m), 7.43(1H, t), 8.24(1H, s), 10.20(2H, br. s)。
中間体８１：メチル２−クロロ−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
エタノール(２５mL)中の粗メチル２−クロロ−３−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(中間体８０、２.７６ｇ、１１.６mmol)の懸濁液に、マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(１.９２mL、１１.６mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ(５０mL)に懸濁し、濾過し、乾燥させて、メチル２−クロロ−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.７６ｇ、１００％)を黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=237; HPLC tR=1.84分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.89(3H, s), 6.53-6.54(1H, m), 7.60(1H, t), 7.72-7.74(1H, m), 7.76(1H, d), 7.83-7.85(1H, m), 8.14-8.15(1H, m)。
中間体８２：２−クロロ−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.７５ｇ、１１.６mmol)を、３７％水性アンモニア(２５０mL、１１.６mmol)およびメタノール(２００mL)に懸濁し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を約２０mLに濃縮した。水性相をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、２−クロロ−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(１.３１ｇ、５１％)を固体として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=222; HPLC tR=0.99分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 6.53(1H, t), 7.50-7.54(2H, m), 7.56-7.60(1H, m), 7.66(1H, s), 7.75(1H, d), 7.98(1H, s), 8.08(1H, d)。
中間体８３：２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニル安息香酸
０℃に冷却した塩酸、３７％(５０mL)中の５−アミノ−２,４−ジクロロ安息香酸(５.００ｇ、２４.３mmol)の懸濁液に、水(２５.０mL)中の亜硝酸ナトリウム(２.０１ｇ、２９.１mmol)の冷容液を、内部温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(２０mL)中の塩化錫(II)(１３.８ｇ、７２.８mmol)溶液を温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌した。固体を濾取し、冷水(５０mL)で洗浄し、乾燥させた。粗２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニル安息香酸(６.２８ｇ、１００％)をさらに精製せずに使用した。1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 7.53(1H, s), 7.67(1H, s), 8.30(1H, s), 10.64(2H, brs)。
中間体８４：メチル２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート
アセチルクロライド(１２.０mL、１６８mmol)を、０℃に冷却したＭｅＯＨ(１５０mL)に１０分間にわたり滴下した。得られた溶液に、２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニル安息香酸、ＨＣｌ(中間体８３、６.７２ｇ、２２.４mmol)を添加した。混合物を２０℃に温め、３日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗メチル２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート(６.２５ｇ、１０３％)をオレンジ色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。m/z(ESI+)マスイオンは見られなかった；HPLC tR=1.25分. 1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 3.88(3H, s), 7.56(1H, s), 7.75(1H, s), 8.46(1H, brs), 10.44(2H, brs)。
中間体８５：メチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(４.０８mL、２４.８mmol)を、ＥｔＯＨ(８０mL)中のメチル２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート(中間体８４、６.６９ｇ、２４.８mmol)に２０℃で一度に添加した。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗メチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(３.８４ｇ、５７％)。粗生成物を０〜４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(３.８４ｇ、５７％)を黄色油状物として得て、それは静置により結晶化した。
m/z(ESI+)(M+H)+=271, 273; HPLC tR=2.26分。
1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 3.94(3H, s), 6.63-6.64(1H, m), 7.87(1H, d), 8.08(1H, s), 8.12(1H, s), 8.29(1H, d)。
中間体８６：２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(中間体８５、３.８４ｇ、１４.２mmol)を、８８０アンモニア(１５０mL)に一度に添加し、懸濁液を形成させた。ＭｅＯＨ(７５mL)を添加して濁った溶液を得て、それを２０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水(１００mL)に再懸濁し、ＮａＨＣＯ３(飽和、水性、１００mL)で処理した。得られた固体を濾取し、水(５０mL)で洗浄し、乾燥させて、オレンジ色固体を得た。これをエーテル(１００mL)でトリチュレートし、濾取し、乾燥させて、２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(２.０９ｇ、５８％)を得て、それをさらに精製することなく使用した。m/z(ESI+)(M+H)+=256, 258; HPLC tR=1.40分。
1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 6.55-6.56(1H, m), 7.63(1H, s), 7.73(1H, s), 7.79(1H, d), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s), 8.17(1H, d)。
中間体８７：２−クロロ−４,５−ジニトロ安息香酸
９５％硫酸(４０mL)に、赤色発煙硝酸(６mL、１４４mmol)、続いて２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(１０.０ｇ、４９.６mmol)を添加した。懸濁液を９０℃で４０分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで氷水(４００mL)でクエンチした。懸濁液を濾過し、水で洗浄して、２−クロロ−４,５−ジニトロ安息香酸(１１.６ｇ、９５％)を固体として得た。粗製で使用した。
中間体８８：２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸
メタノール(５５mL)中の２−クロロ−４,５−ジニトロ安息香酸(１１.６ｇ、４７.０mmol)の溶液に、メタノール(５５mL)中の水酸化カリウム(５.７９ｇ、１０３mmol)を添加した。反応混合物を５０℃に加熱しながら撹拌した。４０分後、この濃厚懸濁液水(２２０mL)で希釈し、得られた溶液を塩酸で酸性化した。得られた沈殿濾過により回収して、２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸(７.１６ｇ、６６％)を白色固体として得た。m/z(ESI-)(M-H)-=230; HPLC tR=1.60分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 4.01(3H, s), 7.55(1H, s), 8.39(1H, s), 13.58(1H, br s)。
中間体８９：メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート
氷冷メタノール(６００mL)に、アセチルクロライド(１２０mL、１.６０mol)(注：発熱)を添加した。これに、２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸(７.１６ｇ、３０.９mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で３時間温めた。溶液を蒸発させて、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(７.５０ｇ、９９％)を白色固体として得た。マスイオンは検出されなかった；RT=2.06分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.86(3H, s), 4.03(3H, s), 7.60(1H, s), 8.41(1H, s)。
中間体９０：メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート
メタノール(３００mL)中のメチル２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(７.５０ｇ、３０.５mmol)の懸濁液に、塩化錫(II)(２９.０ｇ、１５２mmol)を一度に添加した(反応混合物は黄色に変わり、徐々に均質となった)。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水(３００mL)で希釈した。これを次いで飽和水性重炭酸ナトリウムで中和した(注：泡 − 少量のＥｔＯＡｃの添加により消泡し得る)。この得られた懸濁液に、ＥｔＯＡｃ(３００mL)を添加した。混合物は分離することが非常に困難であると考えられたため、濾過して沈殿した錫残渣を除去した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(５.３０ｇ、８０％)を褐色油状物として得た。これを精製せずに次工程に使用した。m/z(ESI+)(M+H)+=216; HPLC tR=1.58分。
中間体９１：カリウム５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート
エタノール(１２５mL)中のメチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(５.３０ｇ、２４.６mmol)の溶液に、水酸化カリウム(１.５２ｇ、２７.０mmol)を添加した。得られた褐色溶液を７０℃で２時間撹拌した。水(２mL)を添加し、反応混合物をさらに１時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、カリウム５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(５.８９ｇ、１００％)を褐色固体として得た。これを次工程に精製せずに使用した。m/z(ESI-)(M-H)-=200; HPLC tR=0.90分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.71(3H, s), 6.59(1H, s), 6.80(1H, s)。
中間体９２：２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシ安息香酸ヒドロクロライド
塩酸、３７％(６０mL)中のカリウム５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(５.８９ｇ、２４.６mmol)の懸濁液に、−１０℃で、水(２４.０mL)中の亜硝酸ナトリウム(２.０４ｇ、２９.５mmol)の冷溶液を、温度を０℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(２５mL)中の塩化錫(II)二水和物(１６.６ｇ、７３.７mmol)の溶液を温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を−１０℃〜０℃で２.５時間撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を乾燥させて、粗２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシ安息香酸ヒドロクロライド(４.００ｇ、６４.３％)を固体として得た。これを精製せずに次工程に使用した。濾液を約１００mLに濃縮し、次いで濾過して、第二回目の生成物を得た(約７.５０ｇ)。物質を粗製で次工程に使用した
中間体９４：メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシベンゾエートヒドロクロライド
氷冷メタノール(５００mL)に、(注意深く)アセチルクロライド(１００mL、１.４０mol)を添加した。得られた溶液に、粗２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシ安息香酸ヒドロクロライド(４.００ｇ、１５.８mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシベンゾエートヒドロクロライド(４.２２ｇ、１００％)を固体として得た。
中間体９５：メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
エタノール(１００mL)中の粗メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシベンゾエートヒドロクロライド(４.２２ｇ、１５.８mmol)の懸濁液に、マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(４.０５mL、２４.６mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。粗生成物を０〜４０％イソヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(１.５００ｇ、３５.６％)を黄色油状物として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=267; HPLC tR=2.13分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.84(3H, s), 3.99(3H, s), 6.51-6.52(1H, m), 7.45(1H, s), 7.74(1H, d), 8.19(1H, s), 8.24-8.25(1H, m)。
中間体９６：２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(１.５０ｇ、５.６２mmol)を３７％水性アンモニア(１００mL、５.６２mmol)およびメタノール(８０mL)に懸濁し、室温で一夜撹拌した。反応は完了まで至らなかったため、反応混合物を蒸発させ、新たにアンモニア(１００mL、５.６２mmol)およびメタノール(８０mL)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。粗生成物を水(５０mL)およびＮａＨＣＯ３(飽和水性)(５０mL)と撹拌した。得られた固体を濾取し、水(５０mL)、次いでエーテル(５０mL)で洗浄し、次いで一夜乾燥させて、２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.６７２ｇ、４７.５％)を白色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=252; HPLC tR=1.30分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.93(3H, s), 6.50(1H, t), 7.36(1H, s), 7.57(1H, s), 7.73-7.74(2H, m), 7.88(1H, s), 8.21(1H, d)。
中間体９８：ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム(４.８３ｇ、３５.０mmol)を、ＤＭＦ(４０mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(１.５０ｇ、８.７４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(４.８８ｇ、１７.５mmol)に２０℃で添加した。得られた懸濁液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ(５００mL)に再溶解し、連続的に水(２００mL)および飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を５０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２.５９ｇ、８３％)を白色固体として得た。
m/z(ESI+)(M-tBu)+=209, 301; HPLC tR=2.15分. 1H NMR(400.132MHz, DMSO) δ 1.39(9H, s), 1.45-1.54(2H, m), 1.85-1.91(2H, m)。
中間体１００：２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンズアミド
アセチルクロライド(０.１９５mL、２.７４mmol)を、注意深く、０℃に冷却したＭｅＯＨ(２.００mL)に滴下した。得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチル４−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(８３.６mg、０.１４mmol)で処理し、２０℃で３時間撹拌した。物質を粗製で使用した。
中間体１０６：２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(９.９９mL)中の２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチルプロパン酸(中間体６２、１.３４ｇ、４.９９mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１.２０ｇ、６.２４mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(０.６１０ｇ、４.９９mmol)の撹拌している溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でピロリジン(０.４５９mL、５.４９mmol)を添加した。添加完了時、混合物を環境温度で６時間撹拌し、水(１５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカクロマトグラフィーに付し、固体を得て、それをジエチルエーテルでトリチュレートして、２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン(０.７００ｇ、４３％)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.5(s, 6H), 1.75-1.95(m, 4H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.9-4.0(m, 2H), 5.4(s, 2H), 7.2(d, 1H), 7.35(d, 1H)および7.5(s, 1H)。
中間体１０９：６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
テトラヒドロフラン(２０mL)中の２−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン(６４３mg、２.００mmol)の撹拌している溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でボラン−テトラヒドロフラン錯体(１０.０mL、１０.０mmol)を添加した。添加完了時、混合物を環境温度で１６時間撹拌し、メタノール(２０mL)の滴下により処理し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それをメタノール(１０mL)に取り込み、ジオキサン中４Ｍ塩化水素(１０mL)で処理した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２５mL)に取り込み、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として１０％メタノールを使用するジクロロメタン溶液でシリカクロマトグラフィーに付して、６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(３４０mg、５５.３％)を得た。1H NMR(CDCl3): δ 1.2(s, 6H), 1.7(dt, 4H), 2.5(s, 2H), 2.6(dt, 4H), 5.3(s, 2H), 7.2(d, 1H), 7.35(d, 1H)および7.5(s, 1H)。
中間体１１０：６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
メタノール(５.００mL)中の６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(１５４mg、０.５０mmol)の撹拌している溶液に塩酸(１.５０mL、１.５０mmol)、続いて水(０.１１ml)中タングステン酸ナトリウム二水和物(３.３０mg、１０.０２μmol)を添加した。混合物を５５℃に加熱し、過酸化水素(０.１４６ml、１.６５mmol)で処理した。添加完了時、混合物を５５℃で３０分間加熱し、環境温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５mL)で処理し、メタノールを真空で蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルでトリチュレートして、６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(１０６mg、６２.３％)を得た。1H NMR(DMSO d6) : δ 1.2(s, 6H), 1.6(dt, 4H), 2.5(dt, 4H), 2.7(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.95(s, 2H)および8.15(s, 1H)。
中間体１１２：メチル２−クロロ−５−(３−ニトロピリジン−２−イル)ベンゾエート
２−ブロモ−３−ニトロピリジン(１.２５ｇ、６.１６mmol)、４−クロロ−３−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(１.３２ｇ、６.１６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.３６ｇ、０.３１０mmol)および炭酸ナトリウム(０.６５３ｇ、６.１６mmol)をトルエン(１５mL)およびエタノール(１５.０mL)に懸濁し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１００℃で５時間、マイクロ波リアクターリアクターで加熱し、ＲＴに冷却した。反応は不完全であり、さらに２−ブロモ−３−ニトロピリジン(０.６２５ｇ、３.０８mmol)を添加し、混合物を１００℃でさらに１時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル(２５mL)で徹底的に濯ぎ、水(１×５０mL)、次いで塩水(１×５０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を１０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−５−(３−ニトロピリジン−２−イル)ベンゾエート(１.１００ｇ、６１.０％)を黄色固体として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=293.25; HPLC tR=2.31分. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.94(3H, s), 7.48-7.52(1H, m), 7.54-7.56(1H, m), 7.57-7.60(1H, m), 8.10-8.11(1H, m), 8.21-8.23(1H, m), 8.87-8.89(1H, m)。
中間体１１３：メチル５−(３−アミノピリジン−２−イル)−２−クロロベンゾエート
酢酸エチル(４０mL)中のメチル２−クロロ−５−(３−ニトロピリジン−２−イル)ベンゾエート(０.９００ｇ、３.０８mmol)および１０％パラジウム炭(０.１ｇ、０.９４mmol)を、水素雰囲気下、大気圧および室温で５時間撹拌した。反応は不完全であり、さらにパラジウム、１０％ｏｎ 炭(０.１００ｇ、０.９４０mmol)を添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空で除去して、メチル５−(３−アミノピリジン−２−イル)−２−クロロベンゾエート(０.６０ｇ、７４.３％)を明褐色油状物として得て、それは静置により固化し、それを精製せずに使用した。m/z(ESI+)(M+H)+=263.28; HPLC tR=0.83分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 3.80(2H, s), 3.93(3H, s), 7.06-7.12(2H, m), 7.56(1H, d), 7.78-7.80(1H, m), 8.14-8.15(1H, m), 8.20(1H, d)。
中間体１１４：メチル２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンゾエート
ホルムアルデヒド(０.６８５mL、９.１４mmol)を、ギ酸(２０mL)中のメチル５−(３−アミノピリジン−２−イル)−２−クロロベンゾエート(０.８００ｇ、３.０５mmol)に添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。これを酢酸エチル(２×５０mL)に分配し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンゾエート(０.４２８ｇ、４８％)を薄黄色油状物として得た。m/z(ESI+)(M+3H)+=293.24; HPLC tR=1.46分. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.61(6H, s), 3.94(3H, s), 7.16-7.20(1H, m), 7.34-7.36(1H, m), 7.49(1H, d), 8.03-8.06(1H, m), 8.28-8.30(1H, m), 8.41(1H, d)。
中間体１１５：２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
３５％アンモニアのメタノール溶液(６０mL、１.０８mol)を、メタノール(３０mL)中のメチル２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンゾエート(４２８mg、１.４７mmol)に添加した。得られた溶液を室温で週末の間撹拌した。メタノールを真空で除去し、白色沈殿が得られた。フラスコを氷水で冷やし、沈殿を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンズアミド(３００mg、７３.９％)を白色結晶固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。m/z(ESI+)(M+H)+=276.24; HPLC tR=0.85分. 1H(400MHz, CDCl3) δ 1.67(2H, s), 2.61(6H, s), 7.16-7.20(1H, m), 7.34-7.36(1H, m), 7.46(1H d, J=8.4 Hz), 7.98-8.00(1H, m), 8.26-8.27(1H, m), 8.31(1H d, J=2.2 Hz)
中間体１１６：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン(９４mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(４.３８ｇ、２３.４mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(６.１１mL、３５.１mmol)の撹拌している溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロライド(２.１７３mL、２８.１mmol)を添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチル(１２５mL)に取り込み、水、クエン酸溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として、イソヘキサン中５０％酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーに付して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(４.９２ｇ、７９％)を得た。1H NMR(CDCl3)δ: 1.4(s, 9H), 2.0-2.2(m, 2H), 3.0(s, 3H), 3.4-3.6(m, 4H)および5.2(dt, 1H)。
中間体１１７：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート
２０mL マイクロ波バイアル中アセトニトリル(１０.０mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(３４３mg、２.００mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(５５７mg、２.１０mmol)の撹拌している溶液に、炭酸セシウム(１.９５ｇ、６.００mmol)を添加した。混合物を１２０℃で、マイクロ波中１時間加熱し、環境温度に冷却し、常圧にし、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチル(２５mL)に取り込み、酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として、酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーに付して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(５１０mg、７４.９％)を得た。1H NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 2.0-2.1(m, 2H), 3.4-3.6(m, 4H), 4.8(br s, 1H), 5.9(s, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(d, 1H)および7.2-7.3(m, 2H)。
中間体１１８：６−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
２個のマイクロ波バイアルに分け、平行して行い、ジメチルアミン(エタノール中３３％溶液)(２.７３mL、１５.２mmol)、２,６−ジブロモピリジン(１.８０ｇ、７.６０mmol)をアセトニトリル(３０mL)に溶解し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１３０℃で１時間、マイクロ波リアクターで加熱し、ＲＴに冷却した。反応は完了せず、さらにジメチルアミン(エタノール中３３％溶液)(０.９１mL、５.０６mmol)を添加し、混合物をさらに３０分間、１３０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ(５０mL)に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および水(５０mL)で連続的に洗浄した。有機層を相分離カートリッジを通すことにより乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得た。６−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン(１.５４ｇ、１００％)。m/z(ESI+)(M+H)+=201.22 + 203.18(equal heights); HPLC tR=2.40分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 1.54(1H, s), 3.06(6H, s), 6.36-6.38(1H, m), 6.66(1H, d), 7.22-7.26(1H, m)。
中間体１１８ｂ：メチル２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンゾエート
６−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン(０.９３８ｇ、４.６６mmol)、４−クロロ−３−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(１.００ｇ、４.６６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２６９ｇ、０.２３０mmol)および炭酸ナトリウム(０.９８９ｇ、９.３３mmol)をトルエン(１.５mL)およびエタノール(１.５mL)に懸濁し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１００℃で５時間、マイクロ波リアクターで加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ(２５mL)に再溶解し、水(２５mL)で洗浄した。有機層を相分離カートリッジを通すことにより乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(勾配０〜１２.５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンゾエート(０.９００ｇ、６６.４％)を無色ガム状物として得た。ｍ／ｚ明白なマスイオン無し＝；HPLC tR=1.12分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.09(6H, s), 3.89(3H, s), 6.67(1H, d), 7.19-7.21(1H, m), 7.58-7.65(1H, m), 8.21-8.24(1H, m), 8.44(1H, d)
中間体１１９：２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
アンモニア(３９.９mL、６４４mmol)を、ＭｅＯＨ(４０mL)中のメチル２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンゾエート(０.８８ｇ、３.０３mmol)に環境温度で空気中一度に添加した。得られた混合物を環境温度で３日間激しく撹拌した。(最後の２４時間に５０℃で８時間加熱)溶媒の減圧下での除去により、粗物質を得た。水(２５mL)中で撹拌し、濾過し、乾燥させた(高真空)。２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ベンズアミド(０.６２０ｇ、７４.３％)を無色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=276.24; HPLC tR=1.20分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.09(6H, s), 6.65(1H, d), 7.19(1H, d), 7.53(1H, t), 7.57-7.61(2H, m), 7.93(1H, s), 8.06-8.09(2H, m)。
中間体１２０：２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド
メタノール(２００mL)中のメチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート(１８.７ｇ、１００mmol)の撹拌している溶液に、アンモニア(３３９mL、５.０１mol)を添加し、混合物を５０℃で３日間加熱した。混合物を真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチル(５００mL)に取り込み、２Ｍ クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルのイソヘキサン溶液から結晶化させて、２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(１３.８ｇ、８０％)を得た。物質を粗製で使用した。
中間体１２１：６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
アセチルクロライド(７４mL、１.０４mol)を、メタノール(１Ｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１５.５ｇ、３９.０mmol)に添加した。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、エーテルでトリチュレートして、ＨＣｌ塩のクリーム色固体を得て、それを濾取し、乾燥させた。m/z(ESI+)(M+H)+=298.12; HPLC tR=0.56分
中間体１２２：６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
メタノール(３０mL)中のホルムアルデヒド(１０.８mL、１４５mmol)を、メタノール(９５０mL)および酢酸(３０mL)中の６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(ＨＣｌ塩)(２０.２ｇ、６０.５mmol)、ナトリウムシアノボロハイドライド(７.６０ｇ、１２１mmol)の撹拌している溶液に、２０℃で、１０分間にわたり窒素下に滴下した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３(約１５０mL)で中和した。混合物を酢酸エチル(２×５００mL)で抽出し、有機を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(１２.１ｇ、６４％)を薄黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=312.14; HPLC tR=0.64分。
中間体１２３：４−フルオロフェニル６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバメート
４−フルオロフェニルクロロホルメート(４.９４mL、３７.６mmol)を、ＤＭＦ(１００mL)中の６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(１０.６ｇ、３４.２mmol)、およびピリジン(５.５３ml、６８.４０mmol)に空気中滴下した。得られた溶液を環境温度で一夜撹拌した。反応を真空で蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)およびＴＨＦ(３００mL)で希釈し、水(２００mL)で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を白色固体として得た(１.２ｇ)。さらに物質を白色固体が沈殿するまで水性層を濃縮することにより得ることができ、これを一夜濾過し、乾燥させて、４−フルオロフェニル６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバメート(４.００ｇ、総収量５.２０ｇ、３４％)を得た。物質をさらに精製せずに使用した。
m/z(ESI+)(M+H)+=450.14; HPLC tR=1.52分
中間体１２４：メチル２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
エーテル中トリメチルシリルジアゾメタン２Ｍ溶液(１４.２mL、２８.４mmol)を、トルエン(７０mL)およびメタノール(３５.０mL)中の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸(４.８０ｇ、２１.９mmol)の撹拌している溶液に、１５分間にわたり添加した。得られた溶液を環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸(３.７５mL、６５.６mmol)でクエンチし、環境温度で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、メチル２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート(５.１１ｇ、１００％)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
中間体１２５：２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド
０℃に冷却した塩酸、３７％(５０mL)中の５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ安息香酸(５.１２ｇ、２７.０mmol)の懸濁液に、水(２５.０mL)中の亜硝酸ナトリウム(２.００ｇ、２９.１mmol)の冷溶液を温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(２０mL)中の塩化錫(II)(１３.８ｇ、７２.８mmol)の溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌した。固体を濾取し、冷水(５０mL)で洗浄し、高真空で乾燥させた。粗２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド(３.９４ｇ、６０％)をさらに精製せずに使用した。m/z(ESI-)(M-H)-=203; HPLC tR=0.40分。
中間体１２６：メチル２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド
アセチルクロライド(８.７２mL、１２２mmol)を、メタノール(１５０mL)に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド(３.９４ｇ、１６.４mmol)を添加した。得られた反応を５０℃に温め、この温度で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、粗メチル２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(４.１７ｇ、１００％)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
m/z(ESI+)(M+H)+=219; HPLC tR=1.06分。
中間体１２８：メチル２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(２.６９mL、１６.４mmol)を、エタノール(８０mL)中のメチル２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(４.１７ｇ、１６.４mmol)に、環境温度で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を１０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、エチル２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(０.０５７ｇ、１.３％)を白色固体として得た、メチル２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.２８ｇ、５５％)を白色固体として得て、２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)安息香酸(０.０２５ｇ、０.６％)を黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=269; HPLC tR=2.47分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.33(3H, t), 4.35(2H, q), 6.61-6.62(1H, m), 7.85-7.85(1H, m), 7.90(1H, d), 8.26-8.29(2H, m)。
中間体１２９：２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
アンモニア(２８％ｗ／ｗ溶液)(１００mL、８.６０mmol)／ＭｅＯＨ(２０mL)中のメチル２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.１９ｇ、８.６０mmol)の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。反応を環境温度に冷却し、得られた固体を濾取し、乾燥させて、２−クロロ−４−フルオロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(１.５２ｇ、７４％)を白色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H+CH3CN)+=281; HPLC tR=1.37分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 6.59-6.60(1H, m), 7.69(1H, s), 7.79(1H, d), 7.84(1H, d), 7.88(1H, d), 7.99(1H, s), 8.25(1H, t)。
中間体１３０：メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート
ナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ)(４８.１mL、２４.０mmol)を、メタノール(１５０mL)中のメチル２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート(５.１１ｇ、２１.９mmol)の溶液に環境温度で添加した。得られた溶液を環境温度で２分間撹拌し、その間に沈殿が形成された。反応混合物をＥｔ２Ｏ(４００mL)で希釈し、水(１００mL)および飽和塩水(１００mL)で連続的に洗浄した。有機層は沈殿を含み、それを濾取し、乾燥させて、生成物を得た。濾液を蒸発させて、さらに生成物を得た。これらの２つのバッチはＴＬＣで同一であったため、合わせて、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(５.３７ｇ、１００％)を薄黄色固体として得た。物質を粗製で次工程に使用した。
中間体１３１：メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート
塩化錫(II)(５.２３mL、１０８.９１mmol)を、メタノール(２００mL)中のメチル２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(５.３５ｇ、２１.７８mmol)の懸濁液に環境温度で窒素下に添加した。得られた懸濁液を６５℃で９０分間撹拌した。懸濁液は、この間に黄色溶液へと溶解した。反応を真空で蒸発させ、残渣を水(３００mL)に溶解し、次いで注意深く飽和ＮａＨＣＯ３溶液で〜ｐＨ９まで処理した。得られた懸濁液をＤＣＭ(３×２５０mL)で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、塩水(１００mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を２０〜６０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(２.６８ｇ、５７.１％)を黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=216; HPLC tR=1.64分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.77(3H, s), 3.83(3H, s), 5.08(2H, s), 6.89(1H, s), 7.15(1H, s)。
中間体１３２：メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−モルホリノベンゾエート
ビス(２−ブロモエチル)エーテル(０.２６mL、２.０９mmol)、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(３００mg、１.３９mmol)および炭酸カリウム(５７７mg、４.１７mmol)をＤＭＡ(４mL)に懸濁し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１４０℃で２時間、マイクロ波リアクター中で加熱し、ＲＴに冷却した。反応をスケールアップし、２回、さらにメチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエート(１.１４ｇ、１.３９mmol)を使用して繰り返した。全３回の反応物を後処理のために合わせた。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)に再溶解し、水(５０mL)および飽和塩水(５０mL)で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ中０.５〜１％７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−モルホリノベンゾエート(２.０６ｇ、６０％)を黄色固体として得た。m/z(ESI+)(M+H)+=286; HPLC tR=1.96分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 3.04-3.07(4H, m), 3.86-3.91(10H, m), 6.89(1H, s), 7.44(1H, s)。
中間体１３３：２−クロロ−４−メトキシ−５−モルホリノベンズアミド
アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(５０mL、２２８７.０７mmol)およびアンモニア(２８％ｗ／ｗ溶液)(１５０mL、６.８９mmol)中のメチル２−クロロ−４−メトキシ−５−モルホリノベンゾエート(１.９７ｇ、６.８９mmol)の溶液を、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、固体をアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(５０mL、２.２８mol)およびアンモニア(２８％ｗ／ｗ溶液)(１５０mL、６.８９mmol)に溶解し、７５℃でさらに４日間加熱した。反応を環境温度に冷却し、得られた固体を濾取し、氷冷ＭｅＯＨで洗浄して、２−クロロ−４−メトキシ−５−モルホリノベンズアミド(０.８８０ｇ、４７％)を白色固体として得た。濾液を２Ｍ ＨＣｌで〜ｐＨ３に酸性化し、得られた固体を濾取し、ＭｅＯＨから再結晶して、２−クロロ−４−メトキシ−５−モルホリノ安息香酸(０.４８０ｇ、２５.６％)を白色固体として得た。
m/z(ESI+)(M+H)+=272; HPLC tR=1.44分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.95(4H, t), 3.71(4H, t), 3.86(3H, s), 7. 05(1H, s), 7.32(1H, s), 12.95(1H, s)
中間体１３６：ｔｅｒｔ−ブチル３−(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン(１１５mL)中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート(５.００ｇ、２８.９mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(７.５４mL、４３.３mmol)の撹拌している溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロライド(２.６８mL、３４.６mmol)を添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチル(１２５mL)に取り込み、水(５０mL)、水性１Ｍ クエン酸(５０mL)溶液、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として、イソヘキサン中５０％酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート(６.２３ｇ、８６％)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 3.05(s, 3H), 4.1(dd, 2H), 4.3(dd, 2H)および5.2(dt, 1H)。
中間体１３７：ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート
２×２０mL マイクロ波バイアル中のアセトニトリル(３０.０mL)およびＤＭＡ(６.０mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(２.０５ｇ、１２.０mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル３−(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート(３.３０ｇ、１３.１mmol)の溶液に、炭酸セシウム(１１.７ｇ、３５.８mmol)を添加した。混合物を１２０°で、マイクロ波中１時間加熱し、環境温度に冷却し、常圧にし、真空で蒸発させて、残渣を得て、それをジエチルエーテル(１２５mL)に取り込み、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として酢酸を使用するシリカクロマトグラフィー、次いで溶離剤として酢酸を使用する塩基性アルミナでクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート(０.３８０ｇ、９.７％)を得た。
中間体１３８：２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸
水(２０mL)中の水酸化ナトリウム(１.２０ｇ、３０.０mmol)の溶液に、酸化銀(Ｉ)(１.１６ｇ、５.００mmol)を添加し、混合物を５０℃に加熱し、２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(１.０７ｇ、５.００mmol)で処理した。添加完了時、混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルから結晶化させて、２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸(０.８９３ｇ、７７％)を得た。1H NMR(DMSOd6) : δ 1.3(t,3H), 3.8(s, 3H), 4.0(q, 2H), 7.05(s, 1H), 7.35(s, 1H)および13.0(s, 1H)。
中間体１４０：２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシベンズアミド
ジクロロメタン(６２.８mL)中の２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸(３.６２ｇ、１５.７mmol)の撹拌している輸液に、塩化オキサリル(１.６４mL、１８.８mmol)および乾燥ジメチルホルムアミド(１滴)を添加し、混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させて、残渣を得て、それをジクロロメタン(６２.８mL)に取り込み、アンモニア(１７.１mL、７８４mmol)に０℃で添加した。添加完了時、混合物を環境温度にし、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシベンズアミド(３.３８ｇ、９４％)を得た。1H NMR(DMSOd6) : δ 1.3(t,3H), 3.8(s, 3H), 4.0(q, 2H), 7.05(d, 2H), 7.4(s, 1H)および7.65(s, 1H)。
中間体１４３：２,４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸
硝酸(２.６６mL、６２.８mmol)を、硫酸(５０mL)中の２,４−ジクロロ安息香酸(１０.０ｇ、５２.４mmol)に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１０分間冷却し、その後沈殿を濾過により回収した。物質を一夜真空オーブンで乾燥させ、粗２,４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸(１６.７ｇ、１３５％)をクリーム色固体として得た。この物質を次反応にさらに精製することなく使用した。m/z(ES-)(M-H)-=234; HPLC tR=1.98分。
中間体１４４：メチル２,４−ジクロロ−５−ニトロベンゾエート
ジアゾメチルトリメチルシラン(エーテル中２Ｍ)(３１.８mL、６３.６mmol)を、メタノール(３０mL)／トルエン(９０mL)中の２,４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸(１０.０ｇ、４２.４mmol)に、環境温度で１０分間にわたり窒素下に少しずつ添加した。得られた溶液を環境温度で２０分間撹拌した。酢酸を、発泡が止むまで反応に添加した(〜５mL)。反応を環境温度でさらに３０分間撹拌し、次いで真空蒸発した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶して、メチル２,４−ジクロロ−５−ニトロベンゾエート(４.００ｇ、３８％)を黄色固体として得た。m/z(EI+)M+=249; tR=11.72分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) 3.90(3H, s), 8.18(1H, s), 8.54(1H, s)。
中間体１４６：メチル５−アミノ−２,４−ジクロロベンゾエート
メタノール(３０mL)中のメチル２,４−ジクロロ−５−ニトロベンゾエート(１.００ｇ、４.００mmol)および白金(炭素上１０％)(５０.０mg、０.２６mmol)を、１atmの水素雰囲気下および環境温度で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を１０〜４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル５−アミノ−２,４−ジクロロベンゾエート(０.８００ｇ、９１％)を白色固体として得た。m/z(ES+)(M+MeCN+H)+=261; HPLC tR=2.05分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.81(3H, s), 5.78(2H, s), 7.24(1H, s), 7.42(1H, s)。
中間体１５１：メチル２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート
０℃に冷却した、塩酸、３７％(５０mL)中のメチル５−アミノ−２,４−ジクロロベンゾエート(５.００ｇ、２２.７mmol)の懸濁液に、水(２５.０mL)中の亜硝酸ナトリウム(１.８８ｇ、２７.３mmol)を温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(２０mL)中の塩化錫(II)(１２.９ｇ、６８.２mmol)の溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌した。固体を濾取し、冷水(５０mL)で洗浄し、高真空で乾燥させた。粗メチル２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート(５.４０ｇ、１０１％)をさらに精製せずに使用した。m/z(ES+)(M+MeCN+H)+=276; HPLC tR=1.40分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 3.88(3H, s), 7.53(1H, s), 7.75(1H, s), 8.43(1H, s), 10.00(2H, s)。
中間体１５２：２,４−ジクロロ−５−モルホリノベンズアミド
アンモニア(水中２８％ｗ／ｗ)(２０mL、２.３８mmol)中のメチル２,４−ジクロロ−５−モルホリノベンゾエート(中間体１４６、６９１mg、２.３８mmol)の懸濁液を、アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(５.０mL、２.３８mmol)で処理した。得られた溶液を一夜環境温度で撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗物質。粗生成物を１０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２,４−ジクロロ−５−モルホリノベンズアミド(２８２mg、４３.０％)を白色固体として得た。m/z(ES+)(M+H)+=275; HPLC tR=1.55分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 3.06-3.08(4H, m), 3.85-3.90(4H, m), 5.90(1H, s), 6.49(1H, s), 7.45(1H, s), 7.55(1H, s)。
中間体１５３：メチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
１,１,３,３−テトラメトキシプロパン(３.７８mL、２３.０mmol)を、ＭｅＯＨ(８０mL)中のメチル２,４−ジクロロ−５−ヒドラジニルベンゾエート(５.４０ｇ、２３.０mmol)に環境温度で窒素下に添加した。得られた溶液を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を５〜２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.６７ｇ、４３％)を薄黄色油状物として得て、それは静置により結晶化した。m/z(ES+)(M+H)+=271; HPLC tR=2.27分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 3.86(3H, s), 6.42-6.44(1H, m), 7.59(1H, s), 7.70(1H, d), 7.84-7.84(1H, m), 8.08(1H, s)。
中間体１５４：２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
アンモニア(水中２８％ｗ／ｗ)(８０mL、９.５２mmol)／アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(２０mL、１４０.０mmol)中のメチル２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.５８ｇ、９.５２mmol)の溶液を、環境温度で１８時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを真空蒸発により除去し、得られた溶液をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、２,４−ジクロロ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(２.１３０ｇ、８７％)を白色固体として得た。m/z(ES+)(M+H)+=257; HPLC tR=1.75分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 6.56-6.57(1H, m), 7.80(1H, d), 7.96(1H, s), 8.00(1H, s), 8.2。
中間体１５５：２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
硝酸(１.４８mL、３５.２mmol)を、硫酸(２５mL)中の２−クロロ−４−メチル安息香酸(５.００ｇ、２９.３１mmol)に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１０分間冷やし、その後沈殿を濾過により回収した。物質を一夜真空オーブンで乾燥させ、粗生成物をベージュ色固体として得て、それは異性体および出発物質の混合物であった。これをエタノール／水から再結晶して、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸(３.２５ｇ、５１％)をベージュ色結晶固体として得た。m/z(ES-)(M+H)+=214.24; HPLC tR=1.75分. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.67(3H, s), 7.52(1H, s), 8.70(1H, s)。
中間体１５６：メチル２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート
アセチルクロライド(５２.８mL、７４２.１５mmol)を、ＭｅＯＨ(５００mL)に０℃で注意深く少しずつ添加し、５分間撹拌した。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸(３.２０ｇ、１４.８mmol)を添加し、溶液を５０℃で４.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、メチル２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート(３.４１ｇ、１００％)を黄色固体として得た。m/z(ES+)(M-H-NO2)=182.40; HPLC tR=2.41分。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.65(3H, s), 3.97(3H, s), 7.47(1H, s), 8.54(1H, s)。
中間体１５７：メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メチルベンゾエート
パラジウム、炭上１０％(０.３１０ｇ、２.９１mmol)を、メチル２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート(３.１０ｇ、１３.５mmol)に添加した。得られた混合物を環境温度で２.５時間、水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、粗メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メチルベンゾエート(２.５５ｇ、９５％)を黄色油状物として得た. m/z(ES+)(M+H)+=200.30; HPLC tR=1.81分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 2.15(3H, s), 3.89(3H, s), 7.11(1H, s), 7.15(1H, s)。
中間体１５８：メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メチルベンゾエート
水中の亜硝酸ナトリウム(１.０６ｇ、１５.３mmol)の冷溶液を、塩酸、３７％(６０mL)中のメチル５−アミノ−２−クロロ−４−メチルベンゾエート(２.５５ｇ、１２.８mmol)に、０℃で、内部温度を５℃以下に維持する速度で滴下した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。塩酸(２０mL)中の塩化錫(II)(７.２７ｇ、３８.３mmolの溶液を、温度を５℃以下に維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を３℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、冷水(１０mL)で洗浄し、フィルターで乾燥させて、粗メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メチルベンゾエート(２.００ｇ、６２％)を薄褐色固体として得た。
m/z(ES-)(M-H-Cl)-=249.07; HPLC tR=0.97分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.22(3H, s), 3.85(3H, s), 7.355(1H, s), 7.374(1H, s), 10.26(3H, s)。
中間体１５９：メチル２−クロロ−４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
１,１,３,３−テトラメトキシプロパン(１.３１mL、７.９６mmol)を、エタノール(５０mL)中のメチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メチルベンゾエート(２.００ｇ、７.９６mmol)に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのアイソクラティック勾配を使用して、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(１.０４ｇ、５２％)を黄色油状物として得て、それは週末の間の静置により固化した. m/z(ES+)(M+H)+=251.28; HPLC tR=2.26分. 1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 2.29(3H, s), 3.91(3H, s), 6.46(1H, t), 7.43(1H, s), 7.62(1H, d, J=2.56Hz), 7.73(1H, d, J=1.80Hz), 7.87(1H, s)。
中間体１６０：２−クロロ−４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(１.０４ｇ、４.１５mmol)をメタノール中７Ｎアンモニア(５０mL、４.１５mmol)に溶解した。得られた溶液を環境温度で３時間撹拌した。反応は不完全であり、従って温度を５０℃に上げ、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応を冷却し、３５％アンモニア溶液(５０mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ。溶媒を蒸発させて、黄色ガムを得て、それをエーテルでトリチュレートして、２−クロロ−４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.８００ｇ、８２％)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 2.29(3H, s), 6.17(1H, s), 6.45(1H, t, J=2.28Hz), 6.54(1H, s), 7.39(1H, s), 7.62(1H, d, J=2.28Hz), 7.72(1H, d, J=2.04Hz), 7.81(1H, s)。
中間体１６１：メチル２−クロロ−４−エトキシ−５−ニトロベンゾエート
ブタン−２−オン(１２１mL)中のメチル２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート(５.００ｇ、２１.６mmol)およびヨードエタン(２.０７mL、２５.９mmol)の撹拌している溶液に、炭酸カリウム(８.９５ｇ、６４.８mmol)を添加し、撹拌している混合物を６０°で１６時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、濾過し、濾液を真空で蒸発させて、残渣を得て、それを水(５０mL)に取り込み、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を１Ｍ クエン酸溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルを溶離剤として使用してアルミナでクロマトグラフィーに付して、メチル２−クロロ−４−エトキシ−５−ニトロベンゾエート(２.７２ｇ、４８％)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.45(t, 3H), 3.85(s, 3H), 4.2(q, 2H), 7.05(s, 1H)および8.4(s, 1H)。
中間体１６３：メチル５−アミノ−２−クロロ−４−エトキシベンゾエート
メタノール(２７５mL)およびテトラヒドロフラン(１３７mL)中のメチル２−クロロ−４−エトキシ−５−ニトロベンゾエート(５.３５ｇ、２０.６mmol)の溶液に、白金(０.８０４ｇ、０.２１mmol)を添加し、混合物を環境温度で水素ガス雰囲気下に５時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(２５mL)で洗浄し、濾液を真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−エトキシベンゾエート(３.８８ｇ、８２％)を得た。1H NMR(CDCl3): δ 1.45(t,3H), 3.85(s, 2H), 3.9(s, 3H), 4.1(q, 2H), 6.8(s, 1H)および7.25(s, 1H)。
中間体１６５：２−クロロ−４−エトキシ−５−ヒドラジニル安息香酸
０℃に冷却した、塩酸、３７％(３０mL)中のカリウム５−アミノ−２−クロロ−４−エトキシベンゾエート(５.０９ｇ、２０.１mmol)の懸濁液に、水(２０.０mL)中の亜硝酸ナトリウム(１.６６ｇ、２４.０mmol)の溶液を温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(２０mL)中の塩化錫(II)(１１.１ｇ、６０.２mmol)の溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌した。固体を濾取し、冷水(１００mL)で洗浄し、高真空で乾燥させた。粗２−クロロ−４−エトキシ−５−ヒドラジニル安息香酸(４.０６ｇ、８８％)をさらに精製せずに使用した。m/z(ES-)(M-H)-=229; HPLC tR=0.73分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.37(3H, t), 4.18(2H, q), 7.10(1H, s), 7.53(1H, s), 10.10(3H, s), 12.70(1H, br s)。
中間体１６６：メチル２−クロロ−４−エトキシ−５−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド
アセチルクロライド(８.１１mL、１１４mmol)を、メタノール(１５０mL)に０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後２−クロロ−４−エトキシ−５−ヒドラジニル安息香酸ヒドロクロライド(４.０６ｇ、１５.２mmol)を添加した。得られた反応を５０℃に温め、この温度で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、粗メチル２−クロロ−４−エトキシ−５−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(３.８０ｇ、８９％)を得て、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.37(3H, t), 3.83(3H, s), 4.19(2H, q), 7.14(1H, s), 7.53(1H, s), 7.82(1H, s), 10.10(3H, s)。
中間体１６７：メチル２−クロロ−４−エトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(２.２３mL、１３.５mmol)を、ＭｅＯＨ(６０mL)中のメチル２−クロロ−４−エトキシ−５−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド(３.８０ｇ、１３.５mmol)に、環境温度で窒素下に添加した。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−４−エトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.６０ｇ、６８％)を黄色固体として得た。m/z(ES+)(M+H)+=281; HPLC tR=2.40分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.37(3H, t), 3.84(3H, s), 4.28(2H, q), 6.52-6.53(1H, m), 7.42(1H, s), 7.74-7.74(1H, m), 8.22(1H, s), 8.29(1H, d)。
中間体１６８：２−クロロ−４−エトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
アンモニア(水中２８％ｗ／ｗ)(３００mL、９.１２mmol)／アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(５０mL、３５０mmol)中のメチル２−クロロ−４−エトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.５６ｇ、９.１２mmol)の溶液を、環境温度で４８時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧下除去し、得られた溶液をＤＣＭ(２５０mL)および水(１００mL)に分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭ(２×５０mL)で再抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−４−エトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(１.８２ｇ、７５％)を薄黄色固体として得た。
m/z(ES+)(M+H)+=266; HPLC tR=1.54分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.35(3H, t), 4.22(2H, q), 6.50-6.51(1H, m), 7.34(1H, s), 7.52(1H, s), 7.73(1H, d), 7.77(1H, s), 7.83(1H, s), 8.25(1H, d)。
中間体１６９：メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシベンゾエート
この化合物をメチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾエートから、中間体１５８に記載の方法を適合させることにより製造した。
中間体１７０：メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
エタノール(１００mL)中の粗メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシベンゾエートヒドロクロライド(３.４０ｇ、１２.７mmol)の懸濁液に、マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(４.０５mL、２４.６mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、一夜放置し、蒸発させた。粗生成物を０〜４０％イソヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(１.９５ｇ、５７％)を黄色油状物として得て、それは静置により薄黄色固体に固化した。1H NMR(400.13MHz, CDCl3) δ 3.90(3H, s), 3.96(3H, s), 6.44-6.45(1H, m), 7.11(1H, s), 7.72(1H, d), 8.03(1H, d), 8.38(1H, s)。
中間体１７１：２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.５０ｇ、９.３７mmol)を、メタノール(１５０mL)中撹拌し、これにアンモニアの３３％水溶液(３００mL)を添加した。得られた混合物を環境温度で５０時間撹拌した。反応を真空で蒸発させて、メタノールを除去し、その際白色固体が溶液から析出した。固体を濾取し、空気乾燥させて、２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.９９０ｇ、４２.０％)を白色固体として得た。粗製で使用した。
中間体１７２：メチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート
密閉マイクロ波バイアル中、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸(４８１mg、２.０４mmol)、水酸化カリウム(４５８mg、８.１７mmol)、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル(６９.４mg、０.１６mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３７.４mg、０.０４mmol)の撹拌している混合物に、窒素雰囲気下、脱気水(１mL)および１,４−ジオキサン(１mL)を添加した。撹拌混合物を８０℃で４時間加熱し、環境温度に冷却した。混合物を塩酸(８.１７mL、８.１７mmol)で処理し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それをジエチルエーテル(６mL)およびメタノール(６mL)の混合物に取り込み、０℃で(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(１.２８mL、２.５５mmol)で処理した。添加完了時、混合物を環境温度にし、さらに１０分間撹拌した(Ｎ.Ｂ. 反応は完了しなかった；さらに０.７２mL(トリメチルシリル)ジアゾメタン添加)、次いで酢酸(０.３５１ml、６.１３mmol)で処理した。混合物を環境温度で２０分間撹拌し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチル(２５ml)に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、メチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート(２５９mg、６７.９％)。
中間体１７３：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン(７２.５mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３.９０ｇ、１８.１mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(４.７３mL、２７.１mmol)の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロライド(１.６８mL、２１.７mmol)を添加した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチル(１２５mL)に取り込み、水、クエン酸溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として、イソヘキサン中５０％酢酸エチルでシリカクロマトグラフィーに付して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４.９８ｇ、９４％)を得た。1H NMR(CDCl3): δ 1.2-1.3(m, 3H), 1.4(s, 3H), 1.6(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.95(s, 3H), 3.7(m, 1H), 3.9(m,1H)および4.05(m, 2H)。
中間体１７４ａ：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
３×２０mL マイクロ波バイアル中、ＤＭＡ(３９.８mL)中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアミド(２.４６ｇ、１４.３mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４.２１ｇ、１４.３mmol)の撹拌している溶液に、炭酸セシウム(１４.０ｇ、４３.０mmol)を添加した。混合物を１２０°でマイクロ波中２時間加熱し、環境温度に冷却し、常圧にし、水(６００mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(３×２００mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルを溶離剤としてシリカクロマトグラフィーに付し、固体を得て、それを酢酸エチル／イソヘキサンから結晶化させて、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４.１６ｇ、７９％)を得た。1H NMR(CDCl3): δ 1.2-1.3(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.4(m, 2H), 1.6(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.8(m, 2H), 3.8(dd, 2H), 5.9(s, 1H), 6.4(s, 1H), 6.85(dd, 1H), 7.2(d, 1H)および7.3(dd, 1H)。
中間体１７４ｂ：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
３個のマイクロ波バイアルに各ＴＨＦ(１２mL)中(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((３−カルバモイル−４−クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ)および４−フルオロフェニル６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバメートを等しく分け、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１２０℃で１０分間、マイクロ波リアクターで加熱し、ＲＴに冷却した。反応物を合わせ、２Ｎ ＨＣｌの添加により中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水(２５mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(をクリーム色固体として得た。m/z(ES+)(M+H)+=623; HPLC tR=2.93分。
中間体１７４ｃ：(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピペリジン−３−イルメトキシ)ベンズアミド
アセチルクロライド(１.５４ml、２１.７mmol)を、ＭｅＯＨ(２５mL)に、２２℃で１５分間にわたり空気中滴下し、これに、次いで(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(５００mg、０.８０mmol)を添加した。得られた溶液を５５℃で２時間撹拌した。反応を蒸発乾固し、少量のジエチルエーテルでトリチュレートし、濾取して、(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピペリジン−３−イルメトキシ)ベンズアミド(４３５mg、９７％)を白色固体として得た。
m/z(ES+)(M+H)+=523; HPLC tR=1.35分。
中間体１７５：メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエートおよびメチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート。
４,４−ジメトキシブタン−２−オン(２.０８ｇ、１５.７mmol)を、メタノール(１００mL)中のメチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−メトキシベンゾエートヒドロクロライド(中間体１６９、４.２０ｇ、１５.７mmol)に、環境温度で窒素下に添加した。得られた溶液を６５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を４０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２個の生成物を得た。生成物の異なるバッチを合わせて、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(０.９６４ｇ、２１％)を黄色固体として得て、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(０.７５８ｇ、１７％)を黄色固体として得た。m/z(ES+)(M+H)+=281; HPLC tR=2.03分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.08(3H, s), 3.82(3H, s), 3.89(3H, s), 6.21(1H, q), 7.45(1H, s), 7.53(1H, d), 7.78(1H, s)。
中間体１７７：２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
アンモニア(水中２８％ｗ／ｗ)(５０mL、２.６０mmol)／アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(１０mL、７０.０mmol)中の、メチル２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(７２９mg、２.６０mmol)の溶液を、環境温度で１６時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧下除去し、得られた溶液をＤＣＭ(５０mL)および水(２０mL)に分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭ(２×２０mL)で再抽出した。合わせた有機層を塩水(１５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(５７２mg、８３％)を薄黄色固体として得た。m/z(ES+)(M+H)+=266; HPLC tR=1.36分. 1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 2.08(3H, s), 3.83(3H, s), 6.20(1H, q), 7.35(1H, s), 7.37(1H, s), 7.50-7.53(2H, m), 7.84(1H, s)。
中間体１７８：５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド
５−(ブロモメチル)−２−クロロベンズアミド(中間体３３、６７０mg、２.７０mmol)、および塩化オキサリル(０.２５９mL、２.９７mmol)をＴＨＦ(１２mL)に懸濁し、マイクロ波チューブに密閉した。反応を１２０℃で５分間、マイクロ波リアクターで加熱し、ＲＴに冷却した。他のマイクロ波チューブ中、６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(中間体４４、６１６mg、２.７０mmol)とＴＨＦ(２mL)をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４７０mL、２.７０mmol)と撹拌し、これに、撹拌しながら、アシルイソシアネートの粗溶液を添加した。反応混合物を再びマイクロ波で、１２０℃でさらに５分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで水(２０mL)でトリチュレートし、粘性薄黄色固体を得た。この固体を、次いで、トリチュレートし、ＭｅＯＨ(２０mL)中に撹拌して入れ、濾取し、少量のメタノールおよびジエチルエーテルで徹底的に洗浄して、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド(５７４mg、４２.３％)をクリーム色固体として得た。物質を粗製のまま次工程およびＢｒのアミンでの置換に使用した。
中間体１７９：２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸(５５.０ｇ、０.２５０mol)を、水酸化ナトリウム(１.２５Ｌ、２.５０mol)に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化し、沈殿した固体濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(５３.２ｇ、９８％)を得た。
中間体１８０：メチル２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート
０℃で撹拌しているメタノール(１.４５Ｌ)に、アセチルクロライド(０.２９０Ｌ、４.０７mmol)を滴下した。添加完了時、混合物を環境温度にし、さらに１０分間撹拌し、次いで２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(１７.７ｇ、８１.５mmol)で処理した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを高真空で乾燥させて、メチル２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート(１７.２ｇ、９１％)を得た。
中間体１８５：メチル２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾエート
ブタン−２−オン(８４mL)中のメチル２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート(３.５１ｇ、１５.１６mmol)および２−ヨードプロパン(２.２７mL、２２.７mmol)の撹拌している溶液に、炭酸カリウム(６.２８ｇ、４５.５mmol)を添加し、混合物を還流下に８５℃で３日間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを水(７５mL)に取り込み、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルを溶離剤として使用してアルミナでクロマトグラフィーに付して、メチル２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾエート(３.２８ｇ、７９％)を得た。
中間体１８６：メチル５−アミノ−２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾエート
メタノール(１３０mL)およびテトラヒドロフラン(６４.９mL)中のメチル２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾエート(５.３３ｇ、１９.５mmol)の撹拌している溶液に、白金(０.７６０ｇ、０.１９mmol)を添加し、混合物を環境温度で水素ガス雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(２５mL)で洗浄し、濾液を真空で蒸発させて、残渣を得て、それを溶離剤として２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾエート(３.７０ｇ、７８％)を得て、それは、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで〜１５％の脱クロロ化合物を含むことが示された。逆相クロマトグラフィーでの分離により、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾエート(３.０４ｇ、６４％)およびメチル３−アミノ−４−イソプロポキシベンゾエート(０.３１５ｇ、７.９％)を得た。1H NMR(CDCl3); δ 1.3(d, 6H), 3.75(s, 2H), 3.8(s, 3H), 4.5(dq, 1H), 6.7(s, 1H)および7.2(s, 1H)。
中間体１８９：メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−イソプロポキシベンゾエート
−１０℃で、塩酸、３７％(４０mL)中のメチル５−アミノ−２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾエート(２.９５ｇ、１２.１mmol)の懸濁液に、水(１２mL)中の亜硝酸ナトリウム(１.００ｇ、１４.５mmol)の冷溶液を、温度を０℃以下に維持しながら滴下した。得られた溶液を氷浴で３０分間撹拌し、その後塩酸、３７％(１２mL)中の塩化錫(II)(６.８９ｇ、３６.３mmol)の溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体水(２００mL)で洗浄した{これは、不純物を残して、生成物を水性相に取り込む可能性がある}。水性相を５０mLまで濃縮し、これにより生成物の沈殿を引き起こした。これを濾過し、乾燥させて、メチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−イソプロポキシベンゾエート(２.９０ｇ、８１％)をＨＣｌ塩として白色固体として得た。
m/z(Ionization Method)Ion Type=No Ion; HPLC tR=1.09分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.30(6H, d), 3.82(3H, s), 4.78-4.84(1H, m), 7.15(1H, s), 7.52(1H, s), 7.61(1H, s), 9.74(3H, s)。
中間体１９０：メチル２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート
エタノール(１００mL)中のメチル２−クロロ−５−ヒドラジニル−４−イソプロポキシベンゾエート塩酸塩(２.９０ｇ、９.８３mmol)の溶液に、マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(３.２４mL、１９.６mmol)を添加した。溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。粗生成物を０〜５０％イソヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液の溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.１９０ｇ、７６％)をクリーム色固体として得た。
中間体１９１：２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
メタノール(１５０mL)中のメチル２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート(２.１９ｇ、７.４３mmol)の溶液に、３０％(ｗ／ｗ)水性アンモニア(２００mL)を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで反応混合物を５５℃で３時間温めた。反応混合物を白色沈殿が形成されるまで濃縮した。これを濾過し、乾燥させて、２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.６４７ｇ、３１.１％)を白色固体として得た。
中間体１９２：２−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−(６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
ＴＨＦ(１０mL)中の２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.５４６ｇ、１.９５mmol)の溶液に、塩化オキサリル(０.１８７mL、２.１５mmol)を添加した。溶液を１２０℃で、マイクロ波中５分間加熱し、次いで室温に冷却した。バイアルを排気し、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.６９８ｇ、１.７６mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で５分間再加熱した。７滴の濃ＨＣｌを添加し、懸濁液を１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させて、固体を得た。これをメタノールに懸濁し、濾過し、乾燥させて、２−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−(６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド(０.４１８ｇ、３４％)を白色固体として得た。
m/z(ES+)(M+H)+=603; HPLC tR=1.69分。
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6) δ 1.33(6H, d), 1.68-1.78(2H, m), 2.04(2H, d), 2.85(2H, m), 3.34(2H, m), 3.57-3.64(1H, m), 4.91-4.97(1H, m), 6.53-6.54(1H, m), 7.51(1H, s), 7.75(1H, d), 7.85-7.87(1H, m), 7.99-8.03(2H, m), 8.27-8.28(1H, m), 8.35(1H, br s), 8.63(1H, s), 8.85(1H, br s), 11.75(1H, s), 11.94(1H, s)。
中間体１９３：２−アミノベンゼンチアゾール−６−スルホニルクロライド
硝酸カリウム(６９４mg、６.８６mmol)およびスルフリルクロライド(５５１μL、６.８６mmol)を、乾燥アセトニトリル(１０mL)中の２−アミノベンゾチアゾール−６−チオール(０.５０ｇ、２.７４mmol)の溶液に、０℃で、Ｎ２下ゆっくり添加した。反応を２時間、０℃で撹拌し、室温に一夜温めた。反応を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、薄黄色固体を得て、それをイソヘキサンでトリチュレートして、粗生成物をオレンジ色固体として得た。収量＝３５０mg。(〜５１％収率)。
中間体１９４：ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−カルバモイル−４−クロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ(６０mL)中の２−クロロ−５−フルオロベンズアミド(５.２１ｇ、３０.０mmol)の溶液に、炭酸カリウム(８.２９ｇ、６０.０mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(１６.８ｇ、９０.０mmol)を添加した。得られた懸濁液を、窒素下、１５０℃で９０分間、次いで１５０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水(５００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４００mL)で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(２０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−カルバモイル−４−クロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.９６０ｇ、９.４％)を灰白色固体として得た。m/z(ESI-)(M-H)-=338; HPLC tR=2.12分。
中間体１９５：６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
メタノール(２２.７mL)中の６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(６７０mg、２.２７mmol)の撹拌している溶液に、塩酸(６.８０mL、６.８０mmol)、続いて水(０.５mL)中のタングステン酸ナトリウム二水和物(１５.０mg、０.０５mmol)の溶液を添加した。混合物を５５°に加熱し、過酸化水素(０.６６mL、７.４８mmol)で処理した。添加完了時、混合物を５５℃で１時間加熱し、環境温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２３mL)で処理し、メタノールを真空で蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、残渣を得て、それを酢酸エチルでトリチュレートして、６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(２９９mg、４０％)を得た。1H NMR δ (DMSO d6) : 0.9(d, 6H), 1.2(s, 6H), 2.55-2.65(m, 1H), 2.65(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.6(d, 1H), 8.0(s, 2H)および8.15(s, 1H)。

Claims (13)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2011500546
     〔式中、
    Ｒ１はハロ、ニトロ、１個、２個または３個のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ１−４アルキル基、フェノキシＣ１−４アルキル基、ピロリル、基ＲａＳ(Ｏ)ｎ(Ｏ)ｏ(式中、Ｒａはフェニルまたは１個以上のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、ｎは０、１または２であり、そしてｏは０である。ただし、ｎが２であるとき、ｏは０または１である)であり；ここで、置換基Ｒ１の任意の芳香環は次：ハロ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基の１個以上で所望により置換されていてよく；
    Ｒ２はＨ、ハロ、１個、２個または３個のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｏ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、スルファモイル、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ＲｂおよびＲｃは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、窒素、ＳまたはＳＯ２を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基または基−ＮＲ５Ｒ６の１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、飽和または部分的に不飽和の３〜７員ヘテロ環式環であり；そしてｐ＝０、１、２、３、４、５または６である)であるか、またはＲ２は−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)で所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基であるか；またはＲ２は５または６員ヘテロアリール環であり、その各々は１個以上のＣ１−４アルキル基または１個以上のアミノ基−ＮＲｂＲｃ(式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義の通りである)で所望により置換されていてよく；またはＲ２は基(Ｏ)ｕＲ７(式中、ｕは０または１であり、そしてＲ７は１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、それは、所望により架橋および／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であり、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよい)であり；
    Ｒ３はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、クロロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇ{式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、そしてアルキレン鎖は１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｆおよびＲｇは独立してＨ、１個以上のフルオロで所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基(１個以上のフルオロおよび／または１個以上のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよい)、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、フェニルＣ１−４アルキル基、基(ＣＨ２)ｖ−ＲＬ(式中、ｖは０、１、２または３であり、そしてＲＬは炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む３〜１０員ヘテロ環式環、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは所望により架橋しおよび／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であってよく、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよい)であるか；
    またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなる酸素、窒素、ＳまたはＳＯ２を含んでよい飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：フルオロ、シアノで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたは基−ＮＲｈＲｉの１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、ＲｈおよびＲｉは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である}であるか；
    またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−Ａ−(ＣＨ２)ｓ−Ｒｊ(式中、ｒは２、３または４であり、ｓは２、３または４であり、ＡはＮ(Ｒｋ)−、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしていずれのアルキレン鎖も１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｊはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ、基−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル基−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)であるか；
    またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−Ａ−(ＣＨ２)ｓ−ＮＲｍＲｎ(式中、ｒは２または３であり、ｓは２または３であり、ＡはＮ(Ｒｋ)−、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしていずれのアルキレン鎖も１個、２個、３個または４個のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてよく、そしてＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である)であるか；
    またはＲ３は基(ＣＨ２)ｔ−Ｒｏ(式中、ｔは０、１、２または３であり、そしてＲｏは炭素架橋した飽和または部分的に不飽和の１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む３〜１０員ヘテロ環式環であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、それは、所望により架橋および／または所望によりベンゼン環に縮合した二環式であり、任意の環は次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよいか；またはＲｏは、所望により次：ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基の１個以上で置換されていてよい、１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む芳香族性５または６員ヘテロ環式基である)であるか；
    またはＲ３はＣ３−１０シクロアルキル基(所望により１個以上の式−ＮＲｐＲｑの基で置換されていてよく、ここで、ＲｐおよびＲｑは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基である)であり；
    ここで、基Ｒ３の任意の利用可能な脂肪族炭素原子は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシで置換されていてよい。ただし、この方法で６個所を超える位置が置換されない；
    そして、基Ｒ３の任意の利用可能な芳香族性炭素原子は、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシで置換されていてよい。ただし、この方法で４個所を超える位置が置換されない；
    Ｒ４はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、または独立して上記の基ＲａＳ(Ｏ)ｎ(Ｏ)ｏ、１個以上のＮ、ＳまたはＯを含む、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員ヘテロ環式基であり、ここで、ＳはＳＯまたはＳＯ２であるその酸化形でもよく、これは次：ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、所望により１個以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイル、ベンゾイル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−３アルキル)アミノまたはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル(式中、後三者の各基は１個以上のヒドロキシおよび／またはＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてよい)の１個以上で所望により置換されていてよか；またはＲ４は所望により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいピロリルまたはピラゾリルであり；
    そしてｍは０、１、２または３である。〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式(ＩＡ)
    Figure 2011500546
     〔式中、
    Ｒ１はハロであり；
    Ｒ２はＣ２−４アルキニル基、Ｃ１−４アルキルＳＯ２Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、ニトロ、基ＲｂＲｃＮ(ＣＨ２)ｐ−(式中、ｐは０または１であり、そしてＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は次：Ｃ１−４アルキル基または基−ＮＲｄＲｅの１個以上で所望により置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)；Ｃ１−４アルコキシ基(所望により基ＮＲｄＲｅで置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−４アルキル基である)であるか；またはＲ２はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、この各々は、所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよく；
    Ｒ３はＣ１−４アルキル基または基−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲｆＲｇ(式中、ｑは２または３であり、そしてＲｆおよびＲｇは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基であるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに酸素または窒素を含んでよい飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環式環は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい)であるか、
    またはＲ３は基−(ＣＨ２)ｒ−ＮＨ−(ＣＨ２)ｓ−Ｒｊ(式中、ｒは２または３であり、ｓは２または３であり、そしてＲｊはＣ１−４アルコキシ基である)であるか；
    またはＲ３は所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい、１個のＮを含む炭素架橋飽和４〜６員ヘテロ環式環である。〕
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(ＩＡ)
    Figure 2011500546
     〔式中、
    Ｒ１はブロモ、クロロおよびヨードであり；
    Ｒ２はシクロプロピル、シクロペンチル、エトキシ、エチニル、シクロペンチルオキシ、ニトロ、ピロール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、[１,２,３]−トリアゾール−１−イル、[１,２,４]−トリアゾール−１−イル、１−ピロリジニル、２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−(ジメチルアミノ)エトキシ、メチルスルホニルオキシ、３−メチルピラゾール−１−イル、５−メチルピラゾール−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルであり；そして
    Ｒ３はメチル、ピロリジン−３−イル、(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル、(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル、２−(イソプロピルアミノ)エチル、３−(イソプロピルアミノ)プロピル、３−(ジエチルアミノ)プロピル、３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピル、３−(ピペラジン−１−イル)プロピル、２−(アゼチジン−１−イル)エチル、３−(アゼチジン−１−イル)プロピル、２−(プロパン−２−イルアミノ)エチル、３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル、２−(２−メトキシエチルアミノ)エチル、３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルまたは１−メチル−４−ピペリジニルである。〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がクロロである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 次の１個以上から選択される化合物：
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−モルホリン−４−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ジメチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−メチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ジエチルアミノエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピペラジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチル−メチル−アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(プロパン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエチル−メチル−アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[２−(ブタン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[２−(アゼチジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(エチル−(２−メトキシエチル)アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロペンチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１−フェニルエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(オキソラン−２−イルメチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロブチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(メチル−(オキソラン−２−イルメチル)アミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メチル−１−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メチルプロピルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−フルオロエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(１−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(シクロプロピルメチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(ノルボルナン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(１Ｓ,４Ｓ)−３−オキサ−６−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−６−イル]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−プロパン−２−イルオキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−[(１−メチルシクロプロピル)アミノ]エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−メトキシエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−ピロリジン−３−イルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(１−ピロリジニル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−シクロペンチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリン−４−イルベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピリミジン−２−イル)ベンズアミド；
    ４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート；
    ２−クロロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２,５−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−メチル−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−ニトロベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジエチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペラジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピペラジン−１−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[２−(アゼチジン−１−イル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(プロパン−２−イルアミノ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−５−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−ヨード−Ｎ−(６−(２−(イソプロピルアミノ)エチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ４−クロロ−３−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート；
    ２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(チアゾール−５−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(ジエチルアミノ)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(ジエチルアミノ)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２,６−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−ニトロ−ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェニル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−３,４−ジメトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２,６−ジフルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メチルスルホニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
    ２−ヨード−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−(２,５−ジメチルピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[２−(カルバモイルメトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−[２−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルエトキシ]酢酸；
    ２−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェノキシ−ベンズアミド；
    ２−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−エテニルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−エチルスルファニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(フェノキシメチル)ベンズアミド；
    ２−メチルスルファニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−フェニルスルファニル−ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
    ２−エチルスルホニル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−プロパン−２−イル−ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−スルファモイル−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペリジルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−プロパン−２−イル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−エチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−エチル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[１−(シクロプロピルメチル)−３−ピペリジル]スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(プロパン−２−イルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−モルホリン−４−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−クロロプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−チアジナン−４−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジエチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−フルオロピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−エチルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−メチル−３−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−メチルピロリジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−プロパン−２−イルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−エチル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−プロパン−２−イル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[１−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−３−イル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ピペリジルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−４,５−ジフルオロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(ピリジン−２−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−４−ニトロ−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[[１−(シクロプロピルメチル)−４−ピペリジル]スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−(アゼチジン−３−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(１−メチル−４−ピペリジル)スルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−エチルアゼチジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１−プロパン−２−イルアゼチジン−３−イル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(ピリジン−３−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ピリジン−２−イルエチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−メトキシプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−イミダゾール−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−[(６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[(３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−エチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジメチルアミノプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−[３−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルプロピル]ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ピペラジン−１−イルプロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−[４−(２−シアノエチル)ピペラジン−１−イル]プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(３−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ジエチルアミノブチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−４−(３−メチルピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[３−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルシクロブチル]カルバメート；
    Ｎ−[[６−(３−アミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロ−ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−メチルアミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(３−ジメチルアミノシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−[２−[２−[(２−クロロベンゾイル)カルバモイルアミノ]ベンゾチアゾール−６−イル]スルホニルエチル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(４−ピペリジルメチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[２−(４−ピペリジル)エチルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−[３−(２−メトキシエチルアミノ)シクロブチル]スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    Ｎ−[[６−(３−アセトアミドシクロブチル)スルホニルベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]−２−クロロベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(イソプロピルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エチル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ５−(１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−クロロ−５−((１−イソプロピルピペリジン−３−イル)メトキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[(６−スルファモイル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(メチルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[６−(ジメチルスルファモイル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    (Ｒ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
    (Ｓ)−２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(６−(３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−クロロ−５−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(１−(イソプロピルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−３−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイルカルバモイル)フェノキシ)アゼチジン−１−カルボキシレート；
    ５−(アゼチジン−３−イルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メチル−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(２−クロロ−４−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾイル)ウレイド)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−((ジメチルアミノ)メチル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノ−１−ピペリジル)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド；または
    ２−クロロ−５−(３−ジメチルアミノシクロブトキシ)−Ｎ−[(６−メチルスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)カルバモイル]ベンズアミド
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 次の１個以上から選択される化合物：
    ２−クロロ−５−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(６−(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−[[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル]ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル]ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−エチル−Ｎ−(６−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−(６−(２−メチル−１−(ピロリジン−１−イル)プロパン−２−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド；
    ２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−(６−(１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルカルバモイル)−５−モルホリノベンズアミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. 医薬としての、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
  8. 肥満または過体重の処置、体重増加の予防、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害、糖尿病の処置、メタボリック症候群の処置、プラダー・ウィリー症候群の処置、癌または鬱血性心不全に起因するカヘキシーの処置、加齢またはＡＩＤＳによる消耗、または慢性肝不全または慢性閉塞性肺疾患の処置のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. 肥満または過体重の処置、体重増加の予防、食欲および／または空腹感の調節、摂食障害および真性糖尿病の処置のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. 肥満または２型糖尿病の処置に使用するための、請求項２〜４および６のいずれかに記載の化合物。
  11. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と共に含む、医薬製剤。
  12. 肥満および／または糖尿病の処置に有用な他の治療剤と組み合わせた、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  13. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法であって：
    ａ)式(II)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
    のベンズアミドと、式(III)
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ３は前記で定義の通りである。〕
    のアミンを、塩化オキサリルの存在下、所望により不活性溶媒の存在下、所望により塩基の存在下、所望によりルイス酸の存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｂ)式(IV)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
    の化合物とアミンを、所望により不活性溶媒の存在下、環境温度から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｃ)式(Ｖ)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
    の化合物とアミンを、所望により不活性溶媒の存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｄ)式(VI)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りである。〕
    のカルバメートと、式(II)のベンズアミドを、所望により不活性溶媒の存在下、塩基の存在下、環境温度から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｅ)式(VII)：
    Figure 2011500546
     の化合物と式(II)のベンズアミドを、塩化オキサリル、続いてアミンの存在下、所望により不活性溶媒の存在下、５０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｆ)式(VIII)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
    の化合物とアミンを、所望により不活性溶媒の存在下、環境温度から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｇ)式(IX)：
    Figure 2011500546
     の化合物と式(II)のベンズアミドを、塩化オキサリル、続いてアミンの存在下、所望により不活性溶媒の存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｈ)式(Ｘ)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
    の化合物と式(XI)
    Figure 2011500546
     〔式中、ＲｘおよびＲｙは上記で定義の通りである。〕
    のアミンを、所望により不活性溶媒の存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、Ｒ３が基−(ＣＨ２)２−ＮＲｘＲｙであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ＲｘおよびＲｙが上記で定義の通りである式(Ｉ)Ｉの化合物を得るか；または
    ｉ)式(Ｘ)の化合物とアルコールまたはそのアルコキシド塩を、所望により不活性溶媒の存在下、アルコールを使用するとき塩基の存在下、０℃から溶媒沸点の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｊ)式(Ｘ)の化合物と塩基または加水分解剤、所望により不活性溶媒の存在下、環境温度から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか；または
    ｋ)式(XII)：
    Figure 2011500546
     〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義の通りである。〕
    の化合物とヨウ化銅(Ｉ)、およびリガンドを、所望により添加剤の存在下、所望により不活性溶媒の存在下、８０−１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る
    ことを含む、方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528412A (ja) * 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
KR101218882B1 (ko) 2007-10-10 2013-01-07 노파르티스 아게 스피로피롤리딘, 및 ｈｃｖ 및 ｈｉｖ 감염에 대한 그의 용도
WO2011022393A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors
WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
AR085509A1 (es) 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
US10481164B2 (en) * 2012-03-26 2019-11-19 Amgen Inc. Method for using light scattering in real time to directly monitor and control impurity removal in purification processes
ES2940659T3 (es) 2016-03-22 2023-05-10 Helsinn Healthcare Sa Ureas asimétricas de bencenosulfonilo y usos médicos de las mismas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0198244A2 (de) * 1985-03-30 1986-10-22 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Neue Benzoylharnstoffe
WO2000054729A2 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3126541B2 (ja) * 1993-03-26 2001-01-22 千寿製薬株式会社 ベンゾチアゾール誘導体、その製法及びその用途
WO2002057370A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Dispers-reactive dyes containing acetoxymethylsulfone or vinylsulfone and their process
WO2005025567A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzothiazole derivatives for the treatment of diabetes
US20050070712A1 (en) * 2003-09-26 2005-03-31 Christi Kosogof Pyrimidine derivatives as ghrelin receptor modulators
US20050171131A1 (en) 2003-09-26 2005-08-04 Christi Kosogof Diaminopyrimidine derivatives as growth hormone secrectgogue receptor (GHS-R) antagonists
WO2005037845A1 (en) 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0198244A2 (de) * 1985-03-30 1986-10-22 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Neue Benzoylharnstoffe
WO2000054729A2 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528412A (ja) * 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤

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