JP2011012054A

JP2011012054A - Ｐｄｅ５阻害剤と反鼻とを含有する医薬組成物

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Publication number: JP2011012054A
Application number: JP2010123246A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tsunoda; 健司角田; Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2009-06-02
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2011-01-20
Anticipated expiration: 2030-05-28
Also published as: JP5587671B2

Abstract

【課題】副作用の少ない低用量でかつ優れた陰茎勃起機能を発現する作用が増強された陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物の提供。
【解決手段】シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるＰＤＥ５阻害剤と、マムシの内臓を取り出し、皮を剥いで長く伸ばして乾燥した反鼻とを有効成分として含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻を含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。

ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。
ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。
性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。

ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。

近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。ＰＤＥ５阻害剤がＥＤに悩む患者の大部分を救った。

世界初のＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ）が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献２参照）。

一方、反鼻（ハンピ）はマムシの内臓を取り出し、皮を剥いで長く伸ばして乾燥したものである。成分としては、脂肪酸、タウリン、コレステロール、アミノ酸、ビタミンＢ群等を含有する。薬理作用としては、平滑筋収縮作用、体重増加、軽度ながら発情回数の増加、抗疲労、抗寒冷ストレス作用等が認められて、適用としては、滋養強壮、疲労回復を目的として内服される（以上、例えば、非特許文献３参照）。また、医薬品では滋養強壮剤に配合されている（例えば、非特許文献４参照）。

現在のところ、反鼻自体に勃起機能の治療又は改善作用があることを記載した文献は一つも見出せなかった。さらに、ＰＤＥ５阻害剤と反鼻との組合せは全く知られておらず、示唆もなされていない。

医療用医薬品集２００９年版ＪＡＰＩＣ２００８バイアグラ添付文書第１４版ファイザー２００８和漢薬物学南山堂１９８３ｐ．２０２−２０３ＯＴＣ医薬品辞典第１１版じほう２００８

ＥＤに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、ＰＤＥ５阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題があった。そこで、副作用の少ない低用量でのＰＤＥ５阻害剤投与で、充分かつ優れた陰茎勃起機能を発現する医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。

本発明者らはかかる課題を解決するために、数多くの併用成分につき試行錯誤を繰り返しながら、今日まで鋭意研究を進めてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤に動物系生薬である反鼻（ハンピ）を併用すると、ＰＤＥ５阻害剤の勃起作用が著しく増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻とを有効成分として含有する医薬組成物。

さらに、本発明の好適な態様は、以下に記すとおりである。
（２）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である（１）に記載の医薬組成物。
（３）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、反鼻を含有させることによって増強させるための（１）に記載の医薬組成物。
（４）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、反鼻を含有させることによって持続延長させるための（１）に記載の医薬組成物。
（５）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、反鼻を含有させることによって短縮させるための（１）に記載の医薬組成物。
（６）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（８）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。

さらに、本発明は、以下に記す発明も包含する。
（９）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻を同一の医薬組成物中に含有する（１）−（８）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
（１０）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻の使用。
（１１）
哺乳動物に（１）−（８）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。

本発明により、ＰＤＥ５阻害剤と反鼻とを含有する医薬組成物を性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物と反鼻を含有する医薬組成物とを同時に又は順次に投与することが出来る。
「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。

「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。

「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。

「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ＰＤＥ５を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル、ウデナフィル等を指す。

ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル、ウデナフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。また、反鼻も末、チンキ、流エキスが市販されており容易に入手できる。

本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ〜１２０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜７０ｍｇである。また、反鼻の含有量は反鼻末、反鼻チンキ、反鼻流エキスで異なるが原生薬換算で１０ｍｇ〜１６００ｍｇであり、好ましくは、１００ｍｇ〜８００ｍｇである。

これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。

なお、「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤及び反鼻を性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、別個に服用する場合でも時間間隔は３０分以内が望ましい。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
（実施例）錠剤
（成分）
（表１）
１錠中（ｍｇ）ａｂｃｄ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩２５ − − −
バルデナフィル塩酸塩水和物 − １０ − −
タダラフィル − − １０ −
ウデナフィル − − − １００
反鼻末２５０２５０２５０２５０
結晶セルロース８０８０８０１２０
乳糖６０６０６０９０
ステアリン酸マグネシウム２２２３
ヒドロキシプロピルセルロース適量適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（試験例）陰茎勃起効果確認試験
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠（登録商標、ファイザー製）を乳鉢ですり潰して使用した。同様に、バルデナフィル塩酸塩水和物およびタダラフィルもそれぞれ、市販の医療用レビトラ錠（登録商標、バイエル製）およびシアリス錠（登録商標、イーライリリー製）を乳鉢ですり潰して使用した。

また、反鼻および人参は市販のハンピチンキおよびニンジン流エキス（いずれも松浦薬業製）を使用した。

シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物およびタダラフィルは蒸留水で２ｍｇ／Ｋｇ濃度に希釈して５ｍＬ／Ｋｇ投与した。

また、ハンピチンキおよびニンジン流エキスはそのまま使用して５ｍＬ／Ｋｇ（原生薬換算で、反鼻として５００ｍｇ／Ｋｇおよび人参として５ｇ／Ｋｇ）投与した。シルデナフィルクエン酸塩と反鼻または人参の合剤は、シルデナフィルクエン酸塩を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した後にハンピチンキまたは人参流エキスを５ｍＬ／Ｋｇ投与した。
（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を北山ラベス（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
（３）試験方法
被験物質はゾンデまたはネラトンカテーテル１２号を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。

被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。
（４）試験結果
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表２〜表５に示す。また、各値とも１群３匹の平均値である。

なお、以下の表中、「シルデナフィル」はシルデナフィルクエン酸塩を、「バルデナフィル」はバルデナフィル塩酸塩水和物を示す。
（表２）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間シルデナフィル反鼻シルデナフィル(10mg/kg)
（ｍｉｎ） (10mg/Kg) (500mg/Kg) ＋反鼻(500mg/kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――
５０．００．００．０
１５３．４０．０８．６
３０３．２０．０５．８
４５５．００．０４．８
６０４．７０．０５．０
９００．７０．０２．６
１２００．７０．０３．０
１８００．００．０２．５
――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ３２７０６６９

（表３）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間シルデナフィル人参シルデナフィル(10mg/kg)
（ｍｉｎ） (10mg/Kg) (5g/Kg) ＋人参(5g/kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――
５０．００．００．０
１５２．５０．０１．８
３０５．８０．０３．４
４５６．００．０２．７
６０６．２０．０３．０
９０４．２０．００．０
１２０２．００．００．６
１８００．７０．００．５
――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ５８４０２２４

表２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤に勃起作用が認められた。また、反鼻単剤に勃起作用を有さないことが確認できた。しかし、シルデナフィルクエン酸塩に反鼻が併用された場合には、シルデナフィルクエン酸塩の勃起作用の増強効果及び持続効果が発現するという意外な事実が判明した。

なお、併用による増強効果はＡＵＣ（ｍｍ・ｍｉｎ）で評価するとシルデナフィルクエン酸塩単剤の２倍であった。

一方、表３の結果より、反鼻と同様に滋養強壮成分として汎用されている生薬である人参単剤は、反鼻単剤と同じく勃起作用を示さなかった。また、シルデナフィルクエン酸塩に人参が併用された場合には、シルデナフィルクエン酸塩の勃起作用を減弱するという意外な事実も判明した。このことから、反鼻によるシルデナフィルクエン酸塩の勃起作用の増強効果は、滋養強壮成分として汎用されている生薬の中でも反鼻に特有の有用な現象であることが明らかになった。

（表４）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間バルデナフィル反鼻バルデフィル(１mg/kg)
（ｍｉｎ） (１mg/Kg) (500mg/Kg) ＋反鼻(500mg/kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――
５０．００．００．０
１５０．００．００．０
３０３．２０．０１．６
４５４．２２．７４．５
６０５．００．０６．９
９０２．３０．０７．２
１２０３．２０．０５．２
１８０１．４０．０２．３
――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ４７８４１７６８
表４の結果より、バルデナフィル塩酸塩水和物単剤に勃起作用が認められ、反鼻単剤の勃起作用は殆どないことが確認できた。そして、バルデナフィル塩酸塩水和物に反鼻が併用された場合には、シルデナフィルクエン酸塩の場合と同様に、勃起作用の増強効果が発現することが確認できた。なお、併用による増強効果はＡＵＣ（ｍｍ・ｍｉｎ）で評価するとバルデナフィル塩酸塩水和物単剤の１．６倍であった。

（表５）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間タダラフィル反鼻タダラフィル(10mg/kg)
（ｍｉｎ） (10mg/Kg) (500mg/Kg) ＋反鼻(500mg/kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――
５１．４０．００．０
１５１．００．０４．４
３００．００．００．９
４５１．６０．００．０
６０１．７０．０２．０
９００．００．０２．１
１２００．００．０４．９
１８００．００．０３．６
――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ８６０５０４
表５の結果より、タダラフィル単剤に勃起作用が認められ、反鼻単剤の勃起作用はないことが確認できた。そして、タダラフィルに反鼻が併用された場合には、シルデナフィルクエン酸塩の場合と同様に、勃起作用の増強効果及び持続効果が発現することが確認できた。なお、併用による増強効果はＡＵＣ（ｍｍ・ｍｉｎ）で評価するとバルデナフィル塩酸塩水和物単剤の５．９倍であった。

Claims

ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻とを有効成分として含有する医薬組成物。
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である請求項１に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、反鼻を含有させることによって増強させるための請求項１に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、反鼻を含有させることによって持続延長させるための請求項１に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、又はタダラフィルである、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻を同一の医薬組成物中に含有する請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と反鼻の使用。