JP2011005245A - 剣山型マイクロニードルの製造方法およびマイクロニードル - Google Patents
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Abstract
【解決手段】液体吐出装置と微細な内径の多連ノズルを使用して、熔融樹脂を基板に1回以上吐出させ、密着した溶融樹脂を引き伸ばして微小針を形成することにより、所望のサイズの微小針を製造する方法であって、得られたマイクロニードルの微小針は、1段又は複数段の樹脂層を持ち、それが全体として一体となった伸展型の微小針を形成している。本発明は、熔融樹脂を基板に1回以上吐出させ、密着した溶融樹脂を引き伸ばして微小針を製造することを特徴とするマイクロニードルの製造方法とこの製造方法によって得られた特徴的な微小針を持つマイクロニードルに関するものである。
【選択図】 図5
Description
また、使用する樹脂に応じて、多連ノズルの温度、樹脂基板の温度等の条件とノズルと樹脂基板の引き離し速度や距離を適宜選択することにより、針の高さと太さを変化させることができ、所望の樹脂製のマイクロニードルを容易に製造できることを見出し、本発明を完成することが出来た。
(1)液体吐出装置と微細な内径の多連ノズルを使用して、樹脂製のマイクロニードルを製造する方法であって、
樹脂を溶融し、液体吐出装置を用いて多連ノズルから吐出させ、基板に熔融樹脂を接着させる、
接着された溶融樹脂を引き伸ばして微小針を形成する、
ことを特徴とする、樹脂製のマイクロニードルの製造方法。
(2)上記樹脂が生体内分解性樹脂である、上記(1)記載のマイクロニードルの製造方法。
(3)上記基板が生体内分解性樹脂製の基板である、上記(1)または(2)に記載のマイクロニードルの製造方法。
(4)液体吐出装置と微細な内径の多連ノズルを使用して、樹脂製のマイクロニードルを製造する方法であって、
樹脂を溶融し、液体吐出装置を用いて多連ノズルから吐出させ、基板に熔融樹脂を接着させる、
多連ノズルと基板を引き離すと共に、熔融樹脂を1回以上多連ノズルから吐出する、
多連ノズルと基板の間を複数回の吐出溶融樹脂で充填する、
多連ノズルと基板を引き離し、吐出熔融樹脂を伸展させて微小針を形成する、
ことを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法。
(5)樹脂が、PLA、PGA、PLGAのいずれかであることを特徴とする、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法。
(6)樹脂の基板が融点までの温度で加熱されている、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の製造方法。
(7)樹脂がPGAである、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の製造方法。
(8)微小針の先端部の鋭利化を行なうため、更に次のa)またはb)の加工を行うことを特徴とする、上記(1)〜(7)のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法であって、
a)微小針が形成され、溶融樹脂の硬化後に、再度熔融樹脂を多連ノズルから吐出する、
多連ノズルと基板を引き離し、再度吐出された熔融樹脂を伸展させて微小針を形成する、あるいは、
b)微小針が形成され、溶融樹脂の硬化後に、高温に加熱した多連ノズルを微小針に接触させる、
微小針の先端を溶融させ、
多連ノズルと基板を引き離し、再度熔融された樹脂を伸展させて微小針を形成する、
ことを特徴とする、マイクロニードルの製造方法。
樹脂製の微小針が1段または多段の樹脂形状を持ち、
基板上に、上記微小針が密着して設置されており、
上記樹脂形状が、引き伸ばされて形成される微小針に全体としてなっている、
ことを特徴とする、樹脂製のマイクロニードル。
(10)樹脂製のマイクロニードルであって、
樹脂製の微小針が2段の樹脂形状を持ち、
上記該微小針の底部の樹脂形状は、円錐台状であり、
上記微小針の上部の樹脂形状は、側面が急な勾配の弧状の円錐状である、
ことを特徴とする、上記(9)記載の樹脂製のマイクロニードル。
(11)樹脂製のマイクロニードルであって、
樹脂製の微小針が3段の樹脂形状を持ち、
上記該微小針の底部の樹脂形状は、円錐台状であり、
上記微小針の中央部の樹脂形状は、側面が急な勾配の弧状の円錐状である、
上記微小針の先端部の樹脂形状は、鋭利な針形状である、
ことを特徴とする、上記(9)記載の樹脂製のマイクロニードル。
(12)上記樹脂がPLA、PGA、PLGAのいずれかであることを特徴とする、上記(9)〜(11)のいずれかに記載の樹脂製のマイクロニードル。
(13)樹脂製の微小針であって、
樹脂製の微小針が2段の樹脂形状を持ち、
上記該微小針の底部の樹脂形状は、円錐台状であり、
上記微小針の上部の樹脂形状は、側面が急な勾配の弧状の円錐状である、
ことを特徴とする、樹脂製の微小針。
(14)樹脂製の微小針であって、
樹脂製の微小針が3段の樹脂形状を持ち、
上記該微小針の底部の樹脂形状は、円錐台状であり、
上記微小針の中央部の樹脂形状は、側面が急な勾配の弧状の円錐状である、
上記微小針の先端部の樹脂形状は、鋭利な針形状である、
ことを特徴とする、樹脂製の微小針。
図1に示される製造方法(熔融樹脂の1段階吐出法)では、まず第1の段階では、樹脂(例えばPGA等の生体内分解性の樹脂)を熔融させ、ノズル(1)から熔融樹脂を少量吐出させる。Z昇降ステージ等の微小距離移動装置に設置した樹脂(例えばPGA等の生体内分解性の樹脂)の基板(2)を上昇させる。
第2の段階では、ノズル(1)と基板とで熔融樹脂を基板に密着させ、少量吐出した熔融樹脂を基板(2)に密着固定する。この時、ノズル(1)の先端と基板(2)の間隔は、熔融樹脂の吐出量と関係するので、マイクロニードルの微小針の形成(針の高さと根元の径)に大きく影響する。従って、この間隔は50μm以上が好ましく、より好ましくは、約200μm前後であれば微小針の高さが約500μm前後以上の高い針が得られることが分かった。その、微小針の根元の径は、約200μm前後の幅となり、細い微小針が得られることが分かった。
第3の段階では、基板(2)を降下させ、ノズル(1)の間の熔融樹脂を伸展し冷却させる。基板の降下速度が遅い場合(例えば100μm/sec)、形成される微小針の高さは低く、太い針が出来る傾向にあり、基板の降下速度が速い場合(例えば500μm/sec)、形成される微小針の高さは高く、細い針が出来る傾向にあった。
第4の段階では、熔融樹脂が糸状に伸展され、樹脂の表面張力により糸状に形成された樹脂が切断されて固化し、微小針が形成される。基板が引き離される移動距離が小さければ(例えば600μm)、微小針の高さが低くて(約350μm)、太い針が出来やすい傾向にあった。反対に、移動距離が大きければ(例えば1000μm)、微小針の高さが高くて(約500μm)、細い針が出来やすい傾向にあった。
なお、基板(2)とノズル(1)はどちらが移動してもよい。上記のように相対的な距離が変化すればよい。
第2の段階では、ノズル(1)と樹脂基板(2)を接近させる。これにより、熔融樹脂と樹脂基板(2)を密着させる。その後、樹脂基板(2)を降下させ、ノズル(1)と樹脂基板(2)の間を一定の距離だけ引き離す。
第3の段階では、更に熔融樹脂を吐出させ、引き離した距離の間を熔融樹脂で充填する。この吐出された熔融樹脂量が、微小針の形状(高さと太さ)に大きく影響する。例えばノズル(1)と樹脂基板(2)を約200μm引き離し、その間を熔融樹脂で充填すると、長い微小針(約500μm)を得ることができるようになった。
第4の段階では、図1の場合と同様に基板(2)を降下させ、ノズル(1)の間の熔融樹脂を伸展し冷却させる。第2の段階で少量吐出され基板に密着した熔融樹脂と、第3の段階でその上に吐出された熔融樹脂が、合わせて一体として伸展される。
第5の段階では、最初に吐出された熔融樹脂がほぼ円錐台状の土台となり、その上に第2回目に吐出された熔融樹脂が糸状に伸展され、細くなった部分が熔融樹脂の表面張力で切断されて、微小針を形成ずる。例えばノズル(1)と樹脂基板(2)を約200μm引き離し、熔融樹脂の吐出量や樹脂基板の移動速度等を調整することにより、図5で示されるようなマイクロニードルが作成できる。微小針の様子を拡大した写真が図6の左図であり、それを側面図として表したものが図6の右図である。
本発明の「多連ノズル」とは、作製するマイクロニードルの微小針の位置に対応して、約300μm〜1mmの間隔で、微小なノズルをアレイ状に設置したものである。例えば外径350〜830μm、内径約150〜390μmのニードルを使用することができ、ニードルの本数も必要に応じて50本〜500本設置することができる。
生体内分解性樹脂とは、生体内で分解性を有する樹脂状の高分子化合物のことであり、例えば、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)等の脂肪族ポリエステル(ポリ脂肪酸エステル)、例えばマルトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール等の多糖類を挙げることができる。中でも、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体が好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が特に好ましい。また、多糖類としては、マルトースが好適である。
本発明の「基板」とは、金属製、Si製、ガラス製あるいは樹脂製の水平な均一平面を持つ平板を言う。金属製基板として、例えばステンレス製、銅製、ニッケル製、真鍮製の平板を挙げることができる。Si製基板としては、例えばシリコンウェハー等の平板を挙げることができる。ガラス製基板としては、汎用のガラス平板を使用することが可能であり、例えばマイクロカバーグラス等のガラス平板を挙げることができる。樹脂製基板としては、前述の合成樹脂や生体内分解性樹脂の平板を言う。
本発明の製造方法において、熔融樹脂の2段階吐出法では、第1回目と第2回目の溶融樹脂を吐出する際のノズル(1)と基板(2)の距離は、前記と同様に、作製する微小針の大きさに依存して、第1回目と第2回目の溶融樹脂吐出時のノズル(1)と基板(2)の距離を適宜選択することが出来る。例えば約500μmの高さの微小針を作製する場合には、第1回目に熔融樹脂を吐出させる場合のノズル(1)と基板(2)の距離は、約50〜300μmである。好ましくは、約50〜250μmを挙げることができる。第1回目の熔融樹脂の吐出後、ノズル(1)と基板(2)の距離を更に約200〜500μm引き離す。好ましい引き離し距離は、約200〜300μmを挙げることができる。ノズル(1)と基板(2)の引き離しを行なうと共に、第2回目の溶融樹脂の吐出を行なって、ノズル(1)と基板(2)の間を樹脂で充填する。第2回目の熔融樹脂を吐出させ、ノズル(1)と基板(2)の間に熔融樹脂を充填した後に、基板を降下させる。降下させる距離は、約400〜1000μmである。好ましくは、約600〜700μmを挙げることができる。その際の基板の降下速度は、約200〜400μm/secが好適である。
あるいは、微小針を整形後、高温に加熱した多連ノズルを微小針の先端に接触させることにより微小針の先端10〜200μmを溶融させ、速度400〜700μm/secで引き離すことに同様の結果が得られる。これにより、微小針の先端部分は、図9に示されるように鋭利になった。
本発明のマイクロニードルは、熔融樹脂の1回以上の吐出方法によって得られるものであり、形成される微小針は、熔融樹脂の吐出回数に対応して、以下のような特徴を有している。即ち、吐出回数が1回(1段階吐出法)の場合、図1の最終段階図に示されるように側面が急な弧状の円錐状の微小針が基板に設置される。
吐出回数が2回(2段階吐出法)の場合、図6の右図に示されるような側面図の形状を持ち、図6の左図(微小針の拡大写真)で示される。微小針の形状は、多連ノズル(1)と基板(2)の距離、熔融樹脂の吐出量、基板の移動速度、外部温度等で影響を受けるが、特徴的な形状としては、例えば、生体内分解性樹脂の基板上に、同じ生体内分解性樹脂の微小針が2段重ねの形状を持っている。該微小針の2段重ねの底部の形状は、円錐台状であり、その上に設置される該微小針の上部の形状は、側面が急な弧状の円錐状である。そして全体的に見て、ほぼ一体となった微小針が伸展方法で形成されている。
吐出方法が3回(3段階吐出法)の場合、2段階吐出法と同じであり、同様に多連ノズル(1)と基板(2)の距離、熔融樹脂の吐出量、基板の移動速度、外部温度等で影響を受ける。これらのパラメーターを選択することにより、例えば図9に示されるように、3個の部分で構成されている微小針を製造することができる。即ち、基板に密着する底部は円錐台状となっており、中央部は緩やかな円錐状から円柱状となっている。上部の先端部は、鋭い円錐状となっており、先端部の径は約10μmと鋭利になっている。従って、微小針の皮膚への穿刺性を向上させるため、この手法を用いて、微小針の先端部の鋭利化を図ることが出来る。
更に、基板として、ガラス基板等の非樹脂製の基板を使用することにより、作製された微小針を冷却し、衝撃等を与えることにより、容易に基板から微小針を剥離することができる。これにより、微小針のみを取得することができる。
図1に示されるように、本発明の製造プロセスは、以下のプロセスからなっている。まず、ステンレス製の多連ノズル(1)(10本×10本)をマイクロカバーガラス基板(2)に対して、約300μm程度の間隔を置いて垂直に設置する。また、Z昇降ステージ(中央精機製ALV−600−H1M)の水平表面上に135℃のホットプレートを設置し、ホットプレート上にマイクロカバーガラス基板(2)を設置した。次いで、溶融したPGAをディスペンサーを用いてノズル(1)から吐出させながら、ガラス基板(2)を上昇させて多連ノズル(1)に近づけ、基板(2)とノズル(1)の距離が200μm以下になるように設定した。その後、基板(2)を降下させ(移動速度500μm/sec以下、移動距離700μm以上)、溶融PGAを冷却し、引き伸ばしながら微小針の形成を行なった。
得られた微小針を図3に示す。この結果から、微小針を形成する場合、ノズルと基板の間隔と、引き離す時の移動距離が大きく影響することが分かった。また、移動速度は微小針のテーパーに影響することが分かった。移動距離は、微小針の高さに大きく影響する。例えば、吐出する熔融樹脂の量が一定の場合、上記間隔が50μm以下であれば基板に熔融樹脂が押し広げられるため、微小針の根元の径が約300〜400μmと幅広くなり、微小針の高さも、約350μm前後と低くなっている。一方、上記間隔が200μm前後であれば、基板に熔融樹脂が押し広げられずに接着するため、微小針の根元の径は約200μm前後と細くなっており、微小針の高さも約500μm以上のシャープな微小針が出来るようになった。
細く長い微小針を有するPGAマイクロニードルを作製するために、溶融したPGAをPGA基板に密着固定させる必要がある。そこで、PGA基板の温度とその他の微小針の形状に関する条件の検討をおこなった。
溶融PGAを吐出するノズル(1)の温度は、250℃とし、吐出量(吐出圧力を0.2MPa、吐出時間を4sec)を固定した。
PGA基板(2)の温度を150℃から徐々に下げ、微小針の先端まできちんと材料が硬化し、針形状が整形できるPGA基板の温度域を測定した。PGA基板の温度を下げていくに従って、徐々に吐出後の溶融PGAが固まりやすくなった。基板温度が95℃以下になると溶融PGAの密着性も悪くなることが分かった。
以上の結果、PGA基板の温度を95℃付近に設定すると、溶融PGAがPGA基板に密着して、しかも良好な形状の微小針が得られることが分かった。
また、溶融PGAをノズル(1)から吐出させた時に、溶融PGAをノズル(1)とPGA基板(2)とで密着させると、生成した微小針は基板(2)に強く密着することが分かった。しかし、ノズルと基板とで熔融PGA樹脂を接着させて引き延ばすだけでは500μm以上の高い針を得ることが難しかった。その理由として、ノズルと基板とで熔融PGA樹脂を接着させだけでは溶融PGAが横に広がり、高さ方向の材料が得られないためであると考えられた。
溶融したPGAをPGA基板に密着固定させ、また500μm以上の高い微小針を作製するために、実施例2の条件に準じて、次の2段階の吐出プロセスを採用した。即ち、ステンレス製の多連ノズル(1)からPGAを吐出させると同時に、多連ノズルをPGA基板(2)に接着させる。これにより、PGA基板に溶解したPGAを密着させる。次に該ノズルと基板を200μmほど引き離し、更に溶融したPGAを吐出する。その後、更に該ノズルと基板を引き離すことによって、図4〜図6で示されるマイクロニードルが得られた。
図4から、マイクロニードルの微小針は、高さが約500μm、微小針の先端部の太さは約100μm以下、微小針の根元の太さは約150μmであることが分かった。
なお、同じ操作を繰り返してPGAマイクロニードルの製造を行なったが、安定した微小針の製造が実施できた。微小針の高さの変動も20%以内であった。
実施例3と同様にして、PGAの2段階吐出法により、多連ノズル(1)とPGA基板(2)の間に充填された熔融PGAを引き離し、糸状に伸展した時に、更に熔融PGAを0.2MPa,0.1secの量を吐出する。その後、更に基板を約100μm、移動速度500μm/secで引き離す。
あるいは、微小針を整形後、高温に加熱した多連ノズルを微小針に接触させることにより微小針の先端100μmを溶融させ、速度500μm/secで引き離す。
以上の操作により、微小針が鋭利になったマイクロニードルを製造することができた。例えば、後者の方法を用いて微小針の先端の鋭利化加工を施した結果、図9で示されるマイクロニードルが得られた。
得られた微小針の形状は、図9に示されるように、微小針は吐出された熔融樹脂の回数により3つの部分で構成されている。微小針の下部を構成する円錐台状の部分は、根元の径が約200μmであり、上部の径が約150μmである。中央部は径が約70〜80μmの緩やかな円錐状となっている。上部の先端部は、鋭い円錐状となっており、先端部の径は約10μmとなっていた。微小針全体の高さも、約800μmとなっていた。
(1)細く伸びた円錐状微小針:
実施例3で得られた微小針は、図6の拡大写真に示されるように、製造方法(溶融PGAの2段階吐出工程)を反映した形状を示している。微小針の根元部分は、多連ノズルをPGA基板に接近させた際に、溶融したPGAが挟まれて少し溢れ出したことを示す形状(少し変形した円錐台状)となっている。その上に、2度目の溶融PGAの吐出とPGAの引き伸ばし工程によって形成された細く伸びた円錐状の微小針が形成されている。
上記円錐台の形状は、平均(±30μm)として下部が約400μmであり、上部が約300μmであった。また、その上に形成される細く伸びた円錐状の微小針は、下部が約200〜250μmであり、急速に細くなっている。下部から円錐の長さの1/3の所で、微小針の幅は、約100μmとなっている。微小針の先端部は約50〜90μmであった。
(2)ローソク状微小針:
実施例1に準じて、溶融PGAの吐出量を増加させ、多連ノズルとガラス基板の引き離し速度を遅くすることにより、図7に示されるローソク状の微小針を製造することができた。
実施例3と同様の方法で、PGA製のマイクロニードルデバイスとPLA製のマイクロニードルを作製し、これらマイクロニードルの穿刺性を評価した。へアレスラットを用いて、各マイクロニードルをヘアレスラットの皮膚に設置し、各マイクロニードルを指で皮膚に押し付けた。その後、各マイクロニードルを除去した後、該当部分をゲンチアナバイオレット溶液で染色した。皮膚が穿刺された部分は、青く染まるので、穿刺された個所が読み取れることになる。
PGA製のマイクロニードルを用いた場合の皮膚穿刺の結果を図8に示した。これで示されるように、へアレスラットの皮膚には、微小針に対応する形で穿刺された箇所が規則正しい青色のスポットとして現れている。また、使用前後でのPGA製のマイクロニードルの変化をチェックしたが、微小針が折れているところはなかった。このように、本発明方法(ディスペンサー方法)で作製されたマイクロニードルは、充分実用可能であることが示された。
また、PLA製のマイクロニードルについて同様の評価試験を行ったが、その結果、PGAの方が、PLAよりも充分強いことが明らかとなった。
2 マイクロニードルの基板
3 熔融樹脂
Claims (12)
- 液体吐出装置と微細な内径の多連ノズルを使用して、樹脂製のマイクロニードルを製造する方法であって、
樹脂を溶融し、液体吐出装置を用いて多連ノズルから吐出させ、基板に熔融樹脂を接着させる、
接着された溶融樹脂を引き伸ばして微小針を形成する、
ことを特徴とする、樹脂製のマイクロニードルの製造方法。 - 上記樹脂が生体内分解性樹脂である、請求項1記載のマイクロニードルの製造方法。
- 上記基板が生体内分解性樹脂製の基板である、請求項1または2に記載のマイクロニードルの製造方法。
- 液体吐出装置と微細な内径の多連ノズルを使用して、樹脂製のマイクロニードルを製造する方法であって、
樹脂を溶融し、液体吐出装置を用いて多連ノズルから吐出させ、基板に熔融樹脂を接着させる、
多連ノズルと基板を引き離すと共に、熔融樹脂を1回以上多連ノズルから吐出する、
多連ノズルと基板の間を複数回の吐出溶融樹脂で充填する、
多連ノズルと基板を引き離し、吐出熔融樹脂を伸展させて微小針を形成する、
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法。 - 樹脂が、PLA、PGA、PLGAのいずれかであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法。
- 樹脂の基板が融点までの温度で加熱されている、請求項1〜5のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法。
- 樹脂がPGAである、請求項1〜6のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法。
- 微小針の先端部の鋭利化を行なうため、更に次のa)またはb)の加工を行うことを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法であって、
a)微小針が形成され、溶融樹脂の硬化後に、再度熔融樹脂を多連ノズルから吐出する、
多連ノズルと基板を引き離し、再度吐出された熔融樹脂を伸展させて微小針を形成する、あるいは、
b)微小針が形成され、溶融樹脂の硬化後に、高温に加熱した多連ノズルを微小針に接触させる、
微小針の先端を溶融させ、
多連ノズルと基板を引き離し、再度熔融された樹脂を伸展させて微小針を形成する、
ことを特徴とする、マイクロニードルの製造方法。 - 樹脂製のマイクロニードルであって、
樹脂製の微小針が1段または多段の樹脂形状を持ち、
基板上に、上記微小針が密着して設置されており、
上記樹脂形状が、引き伸ばされて形成される微小針になっている、
ことを特徴とする、樹脂製のマイクロニードル。 - 樹脂製のマイクロニードルであって、
樹脂製の微小針が2段の樹脂形状を持ち、
上記該微小針の底部の樹脂形状は、円錐台状であり、
上記微小針の上部の樹脂形状は、側面が急な勾配の弧状の円錐状である、
ことを特徴とする、請求項9記載の樹脂製のマイクロニードル。 - 樹脂製のマイクロニードルであって、
樹脂製の微小針が3段の樹脂形状を持ち、
上記該微小針の底部の樹脂形状は、円錐台状であり、
上記微小針の中央部の樹脂形状は、緩やかな勾配の弧状の円錐状である、
上記微小針の先端部の樹脂形状は、鋭利な円錐状である、
ことを特徴とする、請求項9記載の樹脂製のマイクロニードル。 - 上記樹脂がPLA、PGA、PLGAのいずれかであることを特徴とする、請求項9〜11のいずれかに記載の樹脂製のマイクロニードル。
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