JP2010537973A - 臍帯血由来の間葉系幹細胞を含むIL−8またはGRO−α発現細胞に関連する疾患の診断、予防または治療用の組成物 - Google Patents
臍帯血由来の間葉系幹細胞を含むIL−8またはGRO−α発現細胞に関連する疾患の診断、予防または治療用の組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[1]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物。
[2]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、UCB−MSCが脳腫瘍の遺伝子治療のためのキャリアとして機能する、薬学的組成物。
[3]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、抗腫瘍遺伝子がUCB−MSCに導入された、薬学的組成物。
[4]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、抗腫瘍遺伝子がUCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子から選択される、薬学的組成物。
[5]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、抗腫瘍遺伝子がUCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子から選択され、腫瘍抑制遺伝子がホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)の遺伝子、Maspinの遺伝子、RUNX3の遺伝子、Caveolin−1の遺伝子、nm23の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、Brush−1の遺伝子、腫瘍増殖の阻害因子(ING−4)の遺伝子、Survivinの遺伝子、X染色体連鎖性アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)の遺伝子、神経アポトーシス阻害タンパク質(NAIP)の遺伝子、およびそれらの遺伝子を調節するタンパク質の遺伝子からなる群から選択されてもよい、薬学的組成物。
[6]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、抗腫瘍遺伝子がUCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子から選択され、アポトーシス誘導因子遺伝子が、サイトカインの遺伝子、インターロイキンの遺伝子、腫瘍壊死因子(TNF)の遺伝子、インターフェロン(INF−α、INF−β、INF−γ)の遺伝子、コロニー刺激因子(CSF)の遺伝子、p53の遺伝子、Apaf−1の遺伝子、TRAILの遺伝子、カスパーゼの遺伝子、Baxの遺伝子、Badの遺伝子、FADDの遺伝子、JNKの遺伝子、p38キナーゼの遺伝子、およびそれら遺伝子を調節するタンパク質の遺伝子からなる群から選択されてもよい、薬学的組成物。
[7]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、抗腫瘍遺伝子がUCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子から選択され、細胞周期調節遺伝子が、cdc2の遺伝子、サイクリン(サイクリンA、サイクリンD、サイクリンE)の遺伝子、cdc25Cの遺伝子、p21WAFの遺伝子、p16INK4の遺伝子、CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、E2Fの遺伝子、それらのアンチセンスまたはSiRNAおよびそれらの遺伝子を調節するタンパク質の遺伝子からなる群から選択されてもよい、薬学的組成物。
[8]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、抗腫瘍遺伝子がUCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子から選択され、血管新生抑制遺伝子が、トロンボスポンジン−1の遺伝子、エンドスタチンの遺伝子、タムスタチンの遺伝子、カンスタチン(canstatin)の遺伝子、バスタチン(vastatin)の遺伝子、レスチン(restin)の遺伝子、血管内皮増殖抑制因子の遺伝子、マスピン(maspin)の遺伝子、アンジオポエチンの遺伝子、プロラクチン16−kd断片の遺伝子、およびエンドレペリン(endorepellin)の遺伝子からなる群から選択されてもよい、薬学的組成物。
[9]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、プロドラッグ転換酵素遺伝子がUCB−MSCに導入された、薬学的組成物。
[10]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、プロドラッグ転換酵素遺伝子が、UCB−MSCに導入され、前記プロドラッグ転換酵素遺伝子が、シトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子から選択される、薬学的組成物。
[11]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、脳腫瘍と関連する遺伝子のアンチセンスまたはSiRNAがUCB−MSCに導入された、薬学的組成物。
[12]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、脳腫瘍と関連する遺伝子のアンチセンスまたはSiRNAが、UCB−MSCに導入され、脳腫瘍と関連する遺伝子が、Rasファミリーの遺伝子、c−mycの遺伝子、ablの遺伝子、erbB−1の遺伝子、EGF−Rの遺伝子、Baxの遺伝子、Apaf−1相互作用タンパク質(APIP)の遺伝子、Wnt−1誘導性分泌タンパク質1(WISP−1)の遺伝子、Wntの遺伝子、Raf−1の遺伝子、Srcの遺伝子、Aktの遺伝子、Erk−1、2の遺伝子、およびBcL−2の遺伝子からなる群から選択されてもよい、薬学的組成物。
[13]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、腫瘍崩壊ウイルスがUCB−MSCに導入された、薬学的組成物。
[14]UCB−MSCを含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物であって、腫瘍崩壊ウイルスがUCB−MSCに導入され、該腫瘍崩壊ウイルスが単純ヘルペスウイルスおよびレオウイルス3型から選択される、薬学的組成物。
[15]脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物のいずれか一つであって、前記脳腫瘍が、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、上衣下細胞腫、神経節細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起細胞腫、視神経膠腫、聴神経腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、嚢胞、神経線維腫症、偽脳腫瘍、および結節硬化症からなる群から選択される、薬学的組成物。
[16]UCB−MSCを含む、脳腫瘍を診断するまたは脳腫瘍の治療経過をモニタリングするための組成物。
[17]UCB−MSCを含む、脳腫瘍を診断するまたは脳腫瘍の治療経過をモニタリングするための組成物であって、前記UCB−MSCが検出可能なマーカーで標識される、組成物。
[18]UCB−MSCを含む、脳腫瘍を診断するまたは脳腫瘍の治療経過をモニタリングするための組成物であって、前記UCB−MSCが検出可能なマーカーで標識され、前記検出可能なマーカーが、ルシフェラーゼを含む酵素に基づく蛍光検出剤およびTatペプチド誘導体化磁性ナノ粒子から選択される、組成物。
[19]脳腫瘍を診断するまたは脳腫瘍の治療経過をモニタリングするための組成物のいずれか一つであって、前記脳腫瘍が、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、上衣下細胞腫、神経節細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起細胞腫、視神経膠腫、聴神経腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、嚢胞、神経線維腫症、偽脳腫瘍、および結節硬化症からなる群から選択される、組成物。
[20]プロドラッグ転換酵素遺伝子を有する発現ベクター、UCB−MSC、および抗がん剤のプロドラッグを含む、脳腫瘍を治療するためのキット。
[21]プロドラッグ転換酵素遺伝子を有する発現ベクター、UCB−MSC、および抗がん剤のプロドラッグを含む、脳腫瘍を治療するためのキットであって、前記プロドラッグ転換酵素遺伝子が、シトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子から選択される、キット。
[22]プロドラッグ転換酵素遺伝子を有する発現ベクター、UCB−MSC、および抗がん剤のプロドラッグを含む、脳腫瘍を治療するためのキットであって、プロドラッグ転換酵素遺伝子が、シトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子から選択され、UCB−MSCが、プロドラッグ転換酵素遺伝子を有する発現ベクターでトランスフェクトされる、キット。
[23]脳腫瘍が星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、上衣下細胞腫、神経節細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起細胞腫、視神経膠腫、聴神経腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、嚢胞、神経線維腫症、偽脳腫瘍、および結節硬化症からなる群から選択される、上記のキットのいずれか一つ。
[24]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導する、遺伝子治療用の組成物。
[25]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、UCB−MSCが遺伝子治療のためのキャリアとして機能する、遺伝子治療用の組成物。
[26]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、抗腫瘍遺伝子が、UCB−MSCに導入された、遺伝子治療用の組成物。
[27]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、抗腫瘍遺伝子が、UCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択される、遺伝子治療用の組成物。
[28]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、抗腫瘍遺伝子が、UCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択され、腫瘍抑制遺伝子がホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)の遺伝子、Maspinの遺伝子、RUNX3の遺伝子、Caveolin−1の遺伝子、nm23の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、Brush−1の遺伝子、腫瘍増殖の阻害因子(ING−4)の遺伝子、Survivinの遺伝子、X染色体連鎖性アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)の遺伝子、神経アポトーシス阻害タンパク質(NAIP)の遺伝子、およびそれらの遺伝子を調節するタンパク質の遺伝子からなる群から選択されてもよい、遺伝子治療用の組成物。
[29]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、抗腫瘍遺伝子が、UCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択され、アポトーシス誘導因子遺伝子がサイトカインの遺伝子、インターロイキンの遺伝子、腫瘍壊死因子(TNF)の遺伝子、インターフェロン(INF−α、INF−β、INF−γ)の遺伝子、コロニー刺激因子(CSF)の遺伝子、p53の遺伝子、Apaf−1の遺伝子、TRAILの遺伝子、カスパーゼの遺伝子、Baxの遺伝子、Badの遺伝子、FADDの遺伝子、JNKの遺伝子、p38キナーゼの遺伝子、およびそれらの遺伝子を調節するタンパク質の遺伝子からなる群から選択されてもよい、遺伝子治療用の組成物。
[30]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、抗腫瘍遺伝子が、UCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択され、細胞周期調節遺伝子がcdc2の遺伝子、サイクリン(サイクリンA、サイクリンD、サイクリンE)の遺伝子、cdc25Cの遺伝子、p21WAFの遺伝子、p16INK4の遺伝子、CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、E2Fの遺伝子、それらのアンチセンスまたはSiRNAおよびそれらの遺伝子を調節するタンパク質の遺伝子からなる群から選択されてもよい、遺伝子治療用の組成物。
[31]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、抗腫瘍遺伝子が、UCB−MSCに導入され、抗腫瘍遺伝子が腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択され、血管新生抑制遺伝子が、トロンボスポンジン−1の遺伝子、エンドスタチンの遺伝子、タムスタチンの遺伝子、カンスタチン(canstatin)の遺伝子、バスタチン(vastatin)の遺伝子、レスチン(restin)の遺伝子、血管内皮増殖抑制因子の遺伝子、マスピン(maspin)の遺伝子、アンジオポエチンの遺伝子、プロラクチン16−kd断片の遺伝子、およびエンドレペリン(endorepellin)の遺伝子からなる群から選択されてもよい、遺伝子治療用の組成物。
[32]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、プロドラッグ転換酵素遺伝子が、UCB−MSCに導入された、遺伝子治療用の組成物。
[33]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、プロドラッグ転換酵素遺伝子が、UCB−MSCに導入され、前記プロドラッグ転換酵素遺伝子がシトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子からなる群から選択される、遺伝子治療用の組成物。
[34]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、腫瘍と関連する遺伝子に対するアンチセンスまたはSiRNAが、UCB−MSCに導入された、遺伝子治療用の組成物。
[35]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、腫瘍と関連する遺伝子に対するアンチセンスまたはSiRNAが、UCB−MSCに導入され、腫瘍と関連する遺伝子がRasファミリーの遺伝子、c−mycの遺伝子、ablの遺伝子、erbB−1の遺伝子、EGF−Rの遺伝子、Baxの遺伝子、Apaf−1相互作用タンパク質(APIP)の遺伝子、Wnt−1誘導性分泌タンパク質1(WISP−1)の遺伝子、Wntの遺伝子、Raf−1の遺伝子、Srcの遺伝子、Aktの遺伝子、Erk−1、2の遺伝子、およびBcL−2の遺伝子からなる群から選択されてもよい、遺伝子治療用の組成物。
[36]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、腫瘍崩壊ウイルスが、UCB−MSCに導入された、遺伝子治療用の組成物。
[37]細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達するための遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、腫瘍崩壊ウイルスが、UCB−MSCに導入され、腫瘍崩壊ウイルスが単純ヘルペスウイルスおよびレオウイルス3型からなる群から選択される、遺伝子治療用の組成物。
[38]細胞を含む部位に発生した疾患の診断または該疾患の治療経過モニタリング用の組成物であって、該組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞がIL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導する、組成物。
[39]細胞を含む部位に発生した疾患の診断または該疾患の治療経過モニタリング用の組成物であって、該組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞がIL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、前記UCB−MSCが検出可能なマーカーで標識される、組成物。
[40]細胞を含む部位に発生した疾患の診断または該疾患の治療経過モニタリング用の組成物であって、該組成物がUCB−MSCを含み、前記細胞がIL−8またはGRO−αを発現し、かつUCB−MSCの遊走性を誘導し、前記UCB−MSCが検出可能なマーカーで標識され、前記検出可能なマーカーが、ルシフェラーゼを含む酵素に基づく蛍光検出剤およびTatペプチド誘導体化磁性ナノ粒子からなる群から選択されてもよい、組成物。
臍帯血サンプルは、産婦の同意を得て、出産時に臍静脈から収集した。具体的に、44mLのCPDA−1抗凝固剤(緑十字、龍仁、京畿道、大韓民国)を含むUCB収集バッグの16ゲージの注射針を臍静脈に挿入し、重力によってUCBを収集した。全ての場合において、臍帯血収集物は、採取後48時間内に処理し、生存率は90%以上であった。
実施例1で調製したUCB−MSCをフィコールハイパック勾配(密度:1.077g/mL、Sigma社製)で遠心分離し、数回洗浄して不純物を除去した。10〜20%FBS(HyClone社)を含有した基本培地(α−MEM,GibcoBRL社)を得られた生成物に添加し、UCB−MSCを懸濁させた。UCB−MSCを、適した濃度で、10〜20%FBSを含有した基本培地に分けた後、5%CO2インキュベータ内37℃で、一週間に二回培地を交換しながら培養した(図1)。培養された細胞が単一層を形成すれば、位相差顕微鏡を利用し、紡錘状に増幅された間葉系幹細胞を確認した。その後、前記間葉系幹細胞が十分に増幅されるまで継代培養を反復した。
実施例2で培養したUCB−MSCを、文献[Barreda DAら,Developmental and Comparative Immunology,24:395−406,2000]に開示された方法によって、PKH−26(Sigma社)で染色した。まず、UCB−MSCを、トリプシンを利用して細胞培養用ディッシュから分離した後、2×107個の細胞をFBSを含まない培地で洗浄した。洗浄した細胞を遠心分離機を利用して集め、これを製造業者が提供するキットにおいて1mLのDiluent C中に懸濁した。その後、得られた細胞懸濁溶液(2×)を、PKH蛍光色素(2×)1mLと混合し、混合物を25℃で5分間反応させた。標識反応を停止させるために、等量のウシ胎仔血清(FBS)が含まれた培地を反応産物に添加した後、1分間静置させた。PKH−26で標識された細胞を遠心分離によって集めた後、10〜20%FBSが含まれた培地で三回洗浄し、実験に使用した。
ヒトUCB−MSC(hUCB−MSC)をPKH−26(Sigma)で染色した。前記染色されたUCB−MSCと他の腫瘍細胞株とを、トランスウェル・チャンバ(FALCON)で培養条件下で、共培養した(間葉系幹細胞:がん細胞株=1:5)。対照群として、がん細胞のない間葉系幹細胞を同じ条件で培養した。培養に使用したトランスウェル・チャンバは、図2に図示するように、下の区画(lower compartment)と上の区画(upper compartment)を含み、微細孔膜(microporous membrane)(8μmサイズ)によって、下の区画が上の区画から分離している。上の区画でPKH−26で標識したhUCB−MSCを培養し、下の区画では、ヒト脳腫瘍細胞株U87−MG、ヒト直腸がん細胞株LS174−T、ヒトBリンパ球NC−37、およびマウスの線維芽細胞NIH3T3の各々を培養した。1日、2日、および3日間それぞれ培養した後、位相差顕微鏡(×100)を利用してPKH−26で標識されたUCB−MSCの移動を同定し、移動したPKH26で標識されたUCB−MSCを計数した(図3)。また、KATO III、A549、PLC/PRF5、LN18、U138、およびU251のような腫瘍細胞株に対しても同じ実験を行い、PKH−26で標識されたUCB−MSCの移動を同定した。U−87 MG細胞によって調節された培地を、トランスウェル・チャンバの下の区画に置いた条件下で、同じ実験を行った(図4)。
トランスウェル・チャンバを利用して、U87−MGに対するBM−MSCの遊走性とU87−MGに対するUCB−MSCの遊走性を比較した。下の区画には、U87−MGがん細胞または培地を入れ、上の区画には、それぞれBM−MSCおよびUCB−MSCを入れた。すべての場合において、2日間培養した。結果として、UCB−MSCがBM−MSCよりU87−MGに対して強い遊走性を示すことが見出された(図5)。
4人のドナーから供与されたUCB−MSCを上の区画で、A549(肺がん細胞)、HeLa(子宮頸部がん細胞)、およびU87−MG(脳腫瘍神経膠腫細胞)をそれぞれ下の区画で、トランスウェル・チャンバ内で共培養した。その後、各場合におけるUCB−MSCの走化性インデックスを比較した(図6)。
間葉系幹細胞とU87−MG腫瘍細胞を含む3種のヒト細胞それぞれとを共培養して、培養培地を収集した。前記培養培地由来のサイトカインプロファイルを、サイトカイン抗体アレイを利用して検討した。
UCB−MSCの移動に対するIL−8、GRO−α、MCP−1(RND Systems,MN,米国)の効果を、トランスウェル移動分析を利用して測定した。PHK−26で標識されたUCB−MSCを上の区画に置き、下の区画には、いかなる細胞も入れなかった。UCB−MSCを、IL−8を含まない培地または異なる濃度の組換えヒトIL−8を含む培地で24時間培養した。その結果、IL−8で処理した場合、IL−8で処理しなかった場合と比較して、UCB−MSCがより移動したことを見ることができる(図9A)。
さまざまながん細胞から分泌されたIL−8の濃度と、それぞれのがん細胞に対するUCB−MSCの移動性との相関関係を調べた。図10Aは、U87 MG(脳腫瘍)、KATO III(胃がん)、A549(肺がん)、およびPLC/PRF5(肝臓がん)の細胞を培養した培地で、分泌されたIL−8の濃度を示すELISA結果である。1×105細胞当たりIL−8の濃度で測定した。分析したがん細胞株のうち、U87−MGがIL−8を最も多く産生した。このデータは、UCB−MSCがIL−8を産生する細胞に対して強い移動性向を有することを示唆した。さらに、他のヒト脳腫瘍細胞であるLN18,U138,U251細胞もやはり、U−87 MGと類似したIL−8濃度レベルを示した(図10B)。したがって、脳腫瘍細胞が分泌するIL−8に対してUCB−MSCが遊走性を有するということを示している。
BM−MSCがインビトロおよびインビボでU−87 MG細胞に向かって移動するということは知られているので、BM−MSCとUCB−MSCとのU−87 MG細胞に対する移動性と、IL−8に対する移動性とを比較した(図11)。図11Aは、下の区画B、すなわちU87 MGに向かって移動したBM−MSCとUCB−MSCとの遊走性を示したものであり、図11Bは、IL−8で14時間処理した場合、下の区画Bに移動したBM−MSCとUCB−MSCの遊走性を示したものである。図11を参照すれば、UCB−MSCがBM−MSCよりも多く移動した。従って、UCB−MSCは、IL−8に強く反応してさらに多く移動するが、BM−MSCの場合は、IL−8に比較的弱く反応したことが分かる。
UCB−MSCとBM−MSCとで、IL−8の受容体であるCXCR1およびCXCR2の発現レベルを、CXCR1およびCXCR2各々においてmRNAとタンパク質とを測定して比較した。図12Aは、CXCR1およびCXCR2においてmRNAを分離した後、CXCR1およびCXCR2プライマーを使用して実施したRT−PCRの結果を示す。分離されたRNAを定量するために、各試料にGAPDHを含めた。図12Bは、図12Aで得られたゲルの各mRNAバンド強度を濃度計で測定することによってCXCR1およびCXCR2の発現レベルを示した結果である(*および**、p<0.001,n=4)。UCB−MSCおよびBM−MSCから分離したRNAをすべてRT−PCR分析した結果、CXCR1およびCXCR2のPCR産物によるバンド密度が、BM−MSCに比べ、UCB−MSCでさらに高かった。図12Cは、抗CXCR1およびCXR2抗体を用いてUCB−MSCおよびBM−MSCを免疫染色し、CXCR1とCXCR2の発現レベルを特定することによって得た分析結果を示す(×400)。図12を参照すれば、UCB−MSCおよびBM−MSCは、CXCR1とCXCR2の高い発現レベルを示した。IL−8がCXCR1とCXCR2とに対する親和度が高いので、UCB−MSCのU−87 MGに対する上昇した移動性は、CXCR1およびCXCR2の上方制御された発現に起因したものであると見える。図12Dは、抗CXCR1およびCXCR2抗体で処理せずに二次抗体だけで処理したUCB−MSCおよびBM−MSCを免疫染色して、抗CXCR1およびCXCR2抗体の抗原特異性を特定することによって得た分析結果を示す。
UCB−MSCに遺伝子を導入する実験の例として、緑色蛍光タンパク質(GFP)を、amaxa biosystem社のヒトMSC neucleofectorを用いた電気穿孔法により過剰発現させた。4×105のUCB−MSCを二日間培養した後、GFPをコードする遺伝子5mgとヒトMSC nucelofector100mlとの混合液中に15分間静置し、エレクトロポレーターで遺伝子を導入した。得られたUCB−MSCをプレートに移し、24時間後にGFPの発現レベルを蛍光顕微鏡下で観察した。各間葉系幹細胞の細胞質で、GFPを観察できた(図13)。
Claims (42)
- 臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞を含む、脳腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物。
- 臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞が、脳腫瘍を治療するための遺伝子治療用のキャリアとして機能する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 抗腫瘍遺伝子が、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 抗腫瘍遺伝子が、腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍抑制遺伝子が、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)の遺伝子、Maspinの遺伝子、RUNX3の遺伝子、Caveolin−1の遺伝子、nm23の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、Brush−1の遺伝子、腫瘍増殖の阻害因子(ING−4)の遺伝子、survivinの遺伝子、X染色体連鎖性アポトーシス阻害タンパク質 (XIAP)の遺伝子、神経アポトーシス阻害タンパク質(NAIP)の遺伝子、およびそれらの遺伝子の調節と関連するタンパク質の遺伝子からなる群から選択される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- アポトーシス誘導因子遺伝子が、サイトカインの遺伝子、インターロイキンの遺伝子、腫瘍壊死因子(TNF)の遺伝子、インターフェロン(INF−α、INF−β、INF−γ)の遺伝子、コロニー刺激因子(CSF)の遺伝子、p53の遺伝子、Apaf−1の遺伝子、TRAILの遺伝子、カスパーゼの遺伝子、Baxの遺伝子、Badの遺伝子、FADDの遺伝子、JNKの遺伝子、p38キナーゼの遺伝子、およびそれらの遺伝子の調節と関連するタンパク質の遺伝子からなる群から選択される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 細胞周期調節遺伝子が、cdc2の遺伝子、サイクリン(サイクリンA、サイクリンD、サイクリンE)の遺伝子、cdc25Cの遺伝子、p21WAFの遺伝子、p16INK4の遺伝子、CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、E2Fの遺伝子、それらのアンチセンスまたはSiRNAおよびそれらの遺伝子の調節と関連するタンパク質の遺伝子からなる群から選択される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 血管新生抑制遺伝子が、トロンボスポンジン−1の遺伝子、エンドスタチンの遺伝子、タムスタチンの遺伝子、カンスタチン(canstatin)の遺伝子、バスタチン(vastatin)の遺伝子、レスチン(restin)の遺伝子、血管内皮増殖抑制因子の遺伝子、マスピン(maspin)の遺伝子、アンジオポエチンの遺伝子、プロラクチンの16−kd断片の遺伝子、およびエンドレペリン(endorepellin)の遺伝子からなる群から選択される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- プロドラッグ転換酵素遺伝子が、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記プロドラッグ転換酵素遺伝子が、シトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子から選択される、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 脳腫瘍と関連する遺伝子のアンチセンスまたはSiRNAが、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 脳腫瘍と関連する遺伝子が、Rasファミリーの遺伝子、c−mycの遺伝子、ablの遺伝子、erbB−1の遺伝子、EGF−Rの遺伝子、Baxの遺伝子、Apaf−1相互作用タンパク質(APIP)の遺伝子、Wnt−1誘導性分泌タンパク質1(WISP−1)の遺伝子、Wntの遺伝子、Raf−1の遺伝子、Srcの遺伝子、Aktの遺伝子、Erk−1、2の遺伝子、およびBcL−2の遺伝子からなる群から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍崩壊ウイルスが、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍崩壊ウイルスが、単純ヘルペスウイルスおよびレオウイルス3型から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記脳腫瘍が、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、上衣下細胞腫、神経節細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起細胞腫、視神経膠腫、聴神経腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、嚢胞、神経線維腫症、偽脳腫瘍、および結節硬化症からなる群から選択される、請求項1〜請求項14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞を含む、脳腫瘍を診断するまたは脳腫瘍の治療経過をモニタリングするための組成物。
- 前記臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞が、検出可能なマーカーで標識される、請求項16に記載の組成物。
- 前記検出可能なマーカーがルシフェラーゼを含む酵素に基づく蛍光検出剤およびTatペプチド誘導体化磁性ナノ粒子から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記脳腫瘍が星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、上衣下細胞腫、神経節細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起細胞腫、視神経膠腫、聴神経腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、嚢胞、神経線維腫症、偽脳腫瘍、および結節硬化症からなる群から選択される、請求項16〜請求項18のいずれか1項に記載の組成物。
- プロドラッグ転換酵素遺伝子を含む発現ベクター、臍帯血由来の間葉系幹細胞、および抗がん剤のプロドラッグを含む、脳腫瘍を治療するためのキット。
- 前記プロドラッグ転換酵素遺伝子が、シトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子から選択される、請求項20に記載のキット。
- 臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞が、プロドラッグ転換酵素遺伝子を有する発現ベクターでトランスフェクトされる、請求項に21記載のキット。
- 前記脳腫瘍が星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、上衣下細胞腫、神経節細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起細胞腫、視神経膠腫、聴神経腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、嚢胞、神経線維腫症、偽脳腫瘍、および結節硬化症からなる群から選択される、請求項20〜請求項22のいずれか1項に記載のキット。
- 細胞に治療的遺伝子またはその産物を伝達する遺伝子治療用の組成物であって、該遺伝子治療用の組成物が、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞を含み、細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつ臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞の遊走性(tropism)を誘導する、遺伝子治療用の組成物。
- 臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞が遺伝子治療のためのキャリアとして機能する、請求項24に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 抗腫瘍遺伝子が、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項24に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 抗腫瘍遺伝子が、腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス誘導因子遺伝子、細胞周期調節遺伝子および血管新生抑制遺伝子からなる群から選択される、請求項26に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 腫瘍抑制遺伝子が、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)の遺伝子、Maspinの遺伝子、RUNX3の遺伝子、Caveolin−1の遺伝子、nm23の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、Brush−1の遺伝子、腫瘍増殖の阻害因子(ING−4)の遺伝子、Survivinの遺伝子、X染色体連鎖性アポトーシス阻害タンパク質 (XIAP)の遺伝子、神経アポトーシス阻害タンパク質(NAIP)の遺伝子、およびそれらの遺伝子の調節と関連するタンパク質の遺伝子からなる群から選択される、請求項27に記載の遺伝子治療用の組成物。
- アポトーシス誘導因子遺伝子が、サイトカインの遺伝子、インターロイキンの遺伝子、腫瘍壊死因子(TNF)の遺伝子、インターフェロン(INF−α、INF−β、INF−γ)の遺伝子、コロニー刺激因子(CSF)の遺伝子、p53の遺伝子、Apaf−1の遺伝子、TRAILの遺伝子、カスパーゼの遺伝子、Baxの遺伝子、Badの遺伝子、FADDの遺伝子、JNKの遺伝子、p38キナーゼの遺伝子、およびそれらの遺伝子の調節と関連するタンパク質の遺伝子からなる群から選択される、請求項27に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 細胞周期調節遺伝子が、cdc2の遺伝子、サイクリン(サイクリンA、サイクリンD、サイクリンE)の遺伝子、cdc25Cの遺伝子、p21WAFの遺伝子、p16INK4の遺伝子、CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)の遺伝子、Rbタンパク質の遺伝子、E2Fの遺伝子、それらのアンチセンスまたはSiRNA、およびそれらの遺伝子の調節と関連するタンパク質の遺伝子からなる群から選択される、請求項27に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 血管新生抑制遺伝子が、トロンボスポンジン−1の遺伝子、エンドスタチンの遺伝子、タムスタチンの遺伝子、カンスタチン(canstatin)の遺伝子、バスタチン(vastatin)の遺伝子、レスチン(restin)の遺伝子、血管内皮増殖抑制因子の遺伝子、マスピン(maspin)の遺伝子、アンジオポエチンの遺伝子、プロラクチンの16−kd断片の遺伝子、およびエンドレペリン(endorepellin)の遺伝子からなる群から選択される、請求項27に記載の遺伝子治療用の組成物。
- プロドラッグ転換酵素遺伝子が、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項24に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 前記プロドラッグ転換酵素遺伝子が、シトシンデアミナーゼ遺伝子およびCYP2B1遺伝子からなる群から選択される、請求項32に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 腫瘍と関連する遺伝子のアンチセンスまたはSiRNAが、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項24に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 腫瘍と関連する遺伝子が、Rasファミリーの遺伝子、c−mycの遺伝子、ablの遺伝子、erbB−1の遺伝子、EGF−Rの遺伝子、Baxの遺伝子、Apaf−1相互作用タンパク質(APIP)の遺伝子、Wnt−1誘導性分泌タンパク質1(WISP−1)の遺伝子、Wntの遺伝子、Raf−1の遺伝子、Srcの遺伝子、Aktの遺伝子、Erk−1、2の遺伝子、およびBcL−2の遺伝子からなる群から選択される、請求項34に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 腫瘍崩壊ウイルスが、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞に導入された、請求項24に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 腫瘍崩壊ウイルスが、単純ヘルペスウイルスおよびレオウイルス3型からなる群から選択される、請求項36に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 細胞を含む部位に発生した疾患を診断するための、または疾患の治療経過をモニタリングするための組成物であって、該組成物が、臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞を含み、細胞が、IL−8またはGRO−αを発現し、かつ臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞の遊走性を誘導する、組成物。
- 前記臍帯血から単離された間葉系幹細胞および/または該間葉系幹細胞から増殖させた間葉系幹細胞が、検出可能なマーカーで標識される、請求項38に記載の組成物。
- 前記検出可能なマーカーが、ルシフェラーゼを含む酵素に基づく蛍光検出剤およびTatペプチド誘導体化磁性ナノ粒子からなる群から選択される、請求項39に記載の組成物。
- 前記IL−8またはGRO−αを発現する細胞が、脳腫瘍細胞、肝臓がん細胞、結腸がん細胞およびB細胞新生物細胞、例えば一般的なB急性リンパ性白血病細胞、前駆B急性リンパ性白血病細胞、B細胞慢性リンパ性白血病細胞、マントル細胞リンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞および濾胞性リンパ腫細胞からなる群から選択される、請求項24〜請求項37のいずれか1項に記載の遺伝子治療用の組成物。
- 前記IL−8またはGRO−αを発現する細胞が、脳腫瘍細胞、肝臓がん細胞、結腸がん細胞およびB細胞新生物細胞、例えば一般的なB急性リンパ性白血病細胞、前駆B急性リンパ性白血病細胞、B細胞慢性リンパ性白血病細胞、マントル細胞リンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞および濾胞性リンパ腫細胞からなる群から選択される、請求項38〜請求項40のいずれか1項に記載の組成物。
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