JP2010534484A - グリコサミノグリカンを拮抗するmcp−1突然変異体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
図1:MCP−1突然変異体の配列、野生型ケモカインに関する突然変異体に下線する。
(a)タンパク質及びGAGリガンド分子を含有する複合体、例えば該タンパク質に結合させたヘパラン硫酸(HS)、ヘパリン、ケラチン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸及びヒアルロン酸等を提供すること、
(b)該複合体と、タンパク質を開裂することができるプロテアーゼ、例えばトリプシンのような開裂試薬とを接触すること、その際前記のGAGリガンド分子は、該GAGリガンド分子が結合されるタンパク質の領域においてタンパク質の開裂を阻害し、そしてそれによって該タンパク質は、前記の結合GAGリガンド分子によって阻害されない領域中で開裂し、かつ
(c)開裂されたペプチドを単離及び検出すること、その際タンパク質の領域における開裂の欠如が、該GAGリガンド分子がその領域と結合されるタンパク質ことを示す、
を含むUS 6107565号において詳細に記載されている方法を使用することによって測定されることもできる。検出は、例えばLC−MS、ナノHPLC−MS/MS又は質量分析法によってでありうる。
− GAG結合に含まれるタンパク質の領域を同定すること、
− 少なくとも1つの塩基性又は電子供与性アミノ酸、有利にはArg、Lys、His、Asp及びGln残基をあらゆる位置で導入(置換又は挿入)することによって、又はGAG結合と干渉する少なくとも2つのアミノ酸を削除することによって、新たなGAG結合部位を設計すること、
− シリカにおいて得られた突然変異体タンパク質の立体構造安定性を調べること、
− 野生型のタンパク質cDNAを提供すること(又はcDNAを得ること)、
− PCR関連突然変異生成に関する鋳型としてこれを使用して、前記の変化をアミノ酸配列に導入すること、
− 突然変異体遺伝子を好適な発現系(生物学的に要求された翻訳後修飾に依存する原核生物又は真核生物)中にサブクローンすること、
− 増加されたGAG結合アフィニティーに関する生体内判定基準の突然変異体タンパク質の発現、精製及び特徴付け:Kd GAG(突然変異体)≦10uM、
− 遠UV CD分光法又は1−D NMR分光法による構造維持に関して試験すること
であってよい。
本発明によって、改良されうる野生型のMCP−1領域のN末端領域は、最初の1〜10のN末端アミノ酸を含有する。本発明のMCP−1突然変異体タンパク質は、削除されたN末端アミノ酸残基2〜8個を有することができる。残基2〜8([1+9−76]hMCP−1)の切り捨ては、走化性を誘導することができないタンパク質を生じる。
[式中、Z1は、P及びA、G、Lの群から選択され、有利にはAであり、
Z2は、R及びKの群から選択され、
Z3は、K及びRの群から選択され、
X1は、Y及びAからなる群から選択され、有利にはAであり、
X2は、S、R、K、H、N及びQからなる群から選択され、有利にはKであり、
X3は、R、K、H、N及びQからなる群から選択され、有利にはRであり、
X4は、V、R、K、H、N及びQからなる群から選択され、有利にはKであり、
かつ、n及び/又はmは、0もしくは1のどちらかであってよく、かつ少なくとも2つの位置X2、X3又はX4が改良される]によって記載されうる。
本発明のために使用された頚動脈損傷モデル及び動物モデルを、Christian Weber教授(Universitaetsklinikum Aachen)の研究所において実施した。
遠UV CD分光法によるMCP−1突然変異体の二次構造要素の解析は、アルファ/ベータ/ターンの全体の比をタンパク質の設計中に維持することが示された。さらに、タンパク質のアンフォールディングの研究は、特にMet− MCP−1 Y13AS21KQ23Rが、それらのタンパク質の変異体の同様の安定性を示す、野生型のタンパク質と比較して非常に類似したアンフォールディングの遷移パラメータを呈することを示した。wtMCP−1に見出されるHS結合によって誘導された小さな二次構造変化もまた、MCP−1突然変異体において再生した(図1におけるwtMCP−1及びMet−MCP−1 Y13AS21KQ23Rの比較による例示として)。しかしながら、双方のタンパク質の安定性は、温度で誘導されるアンフォールディング研究によって決定された、HSの存在で著しく改善された。これは、他のケモカインに反して、HSは、それらの二次構造よりも強いMCP−1変異体の折り畳みを付与することを意味する。これは、部分的に、伸長されることによって、より小型の折り畳み及び従ってより大きな安定性を導く、GAG結合に対する構造誘導を経験するGAGsの不在で、部分的にMCP−1の未構造化された形であってよい。
Biacore 3000システムを使用して、表面プラズモン共鳴(SPR)による増加されたGAG結合アフィニティーを決定した。ストレプトアビジンを被覆したCM4センサーチップ上へのビオチン化HSの固定を、確立されたプロトコルに従って実施した(28)。実際の結合相互作用を、25℃で、0.01%(v/v)P20界面活性剤(BIAcore AB)を含有するpH7.4のPBS中で記録した。種々のタンパク質濃度の流速60μl/分での2.5分の注入を、緩衝液中で5分の解離期間及び完全な再生のために1M NaClのパルスに従った。それぞれのセンソグラム(sensogram)のプラトーに対応する、HS表面へ結合するタンパク質の最小の反応シグナルを、スキャッチャードプロット解析及び平衡解離定数(Kd値)の計算のために使用した。図3においては、wtMCP−1のスキャッチャードプロット及び2つの突然変異体を示す。wtMCP−1は、Kd値1.26μMを得て、Met−MCP−1 Y13AS21Kは676nMをもたらし、かつMet−MCP−1 Y13AS21KQ23Rは152nMを得た。これは、後者の突然変異体において、HSに関するアフィニティーが、>8の因数で改善されていることを意味する。Met−MCP−1 Y13AS21KV47K突然変異体は、天然のHSリガンドに関するアフィニティーにおけるあらゆる改善を呈さなかった。
優性−陰性MCP−1突然変異体を得るために、MCP−1のGPCR活性を、改善されたGAG結合アフィニティーに加えて、ノックアウトした。これを、位置13にあるチロシン残基をアラニン残基によって置き換えることによって、及びN末端のメチオニン残基を維持することによって行った。これは、Met−MCP−1 Y13AS21KQ23R突然変異体の場合におけるCa流入及びThp−1走化性の完全な欠如によって例示されるように、MCP−1に関連するCCR2活性の完全なノックアウトを導いた(図4及び5)。この突然変異体の、標的の単球細胞に対するその高いアフィニティーのGPCレセプターを活性することができないことは、増加させたGAG結合アフィニティーとの組合せで、生体内でのMCP−1活性の効力のある阻害剤を導くために期待されている。
単球の遊走に対するMet−MCP−1 Y13A S21K Q23Rの効果を、エクスビボモデルにおいて研究した。この目的のために、アポリポタンパクE−欠乏(Apoe)−/−マウスを、アテローム発生の食餌の1週間後に、ワイヤー誘導内皮剥離損傷させた(1)。24時間後に、頚動脈を、記載されているようにエクスビボでの潅流のために単離した(1)。頚動脈を、1、5又は10μg/mlの濃度で30分間、Met−MCP−1 Y13AS21KQ23Rで5μl/分で予め潅流した。Mono Mac6細胞(1’106/ml)を、カルセイン−AMで標識し、2回洗浄し、そして頚動脈を介して潅流した。損傷した血管壁との付着相互作用を、ストロボスコープ落射蛍光照明(Drelloscop 250、Drello)及びOlympus BX51電子顕微鏡を使用して潅流の10分後に記録した。この方法によって、Met−MCP−1 Y13AS21KQ23Rによって単球付着の濃度依存阻害を観察した(図6を参照)。
Lewisラットを、最終濃度2.5mg/mlまで結核菌株H37RA(BD、Heidelberg、ドイツ国)で強化させた、完全なフロイント補助剤中で、15μgPDSAg(網膜ペプチド)を含有する乳化剤200μlの合計容量を有する双方の後足中に免疫を与えた。PBS0.5ml中で溶解させたMet−MCP−1 Y13AS21KQ23R突然変異体100μg(又は対照としてPBSのみ)を、活動免疫後1日から19日まで毎日腹腔内に適用した。疾患の経時を、動物の毎日の試験によって、検眼鏡で測定した。ブドウ膜炎を、記載されているように(Gong J. H. and Clark−Lewis L1 J. Exp.Med. 181 (2), 631−640 (1995))臨床的に選別し、そして全ての目の平均臨床スコアを、群及び日毎に示した。図7から見出すことができるように、Met−MCP−1 Y13AS21KQ23R突然変異体は、疾患の進行に対して著しい影響を有した。ブドウ膜炎が、最終的に失明を導くT細胞及び単球の目の蓄積によって特徴付けられるために、Met−MCP−1 Y13AS21KQ23Rの治療効果を、主に単球及び好塩基球を構成するCCR2で活性化された白血球の遊走のその阻害に当てることができる。
C57/B6マウスを、一般的な麻酔法(ケタミン100mg/kg及びキシラジン10mg/kg、腹腔内)下で挿管し、そして陽圧換気を、齧歯類用の呼吸マスクを使用して酸素及びイソフラン0.2%で維持した。心臓を、左開胸術を介して露出し、そしてMlを、2mmのシリコン管を覆って左前下行動脈(LAD)の縫合閉塞によってもたらした。その縫合を、30分後に、シリコン管を切断することによって開き、そして再潅流を再確認した。擬似手術したマウスにおいては、縫合を、同時間、開いたままにした。筋肉層及び皮膚の切開を、絹糸縫合で閉じた。動物実験は、地方自治体によって認証され、かつドイツ国動物保護法に従った。
Claims (20)
- 野生型のMCP−1タンパク質と比較して増加されたGAG結合アフィニティー及び低減されたGPCR活性を有するMCP−1突然変異体タンパク質であって、該MCP−1タンパク質が、少なくとも1つの塩基性及び/もしくは電子供与性アミノ酸の挿入、又は少なくとも2つの塩基性及び/もしくは電子供与性アミノ酸による少なくとも2つのアミノ酸の置換による構造維持法で改良されることを特徴とする、MCP−1突然変異体タンパク質。
- 野生型のMCP−1タンパク質のN末端領域の最初の1〜10のアミノ酸の少なくとも1つのアミノ酸が、少なくとも1つのアミノ酸の付加、欠失及び/又は置換によって改良されることを特徴とする、請求項1に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 塩基性及び/又は電子供与性アミノ酸によって置換された前記のアミノ酸が、非塩基性アミノ酸であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 構造維持法における改良が、遠−UV CD分光法によって測定される、30%未満、有利には20%未満の野生型のMCP1構造からの改良された構造の偏向であることを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 前記の塩基性アミノ酸が、R、K、Hからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 前記の電子供与性アミノ酸が、N又はQからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 位置21、23及び/又は47にある少なくとも2つのアミノ酸が改良されることを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 位置13にあるYが、Aに置換されることを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- N末端 Metを含有する、請求項1から8までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- N末端アミノ酸残基2〜8が欠失された、請求項1から9までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質。
- 一般式
[式中、Z1が、P及びA、G、Lの群から選択され、有利にはAであり、
Z2が、R及びKの群から選択され、
Z3が、K及びRの群から選択され、
X1が、Y及びAからなる群から選択され、有利にはAであり、
X2が、S、R、K、H、N及びQからなる群から選択され、有利にはKであり、
X3が、R、K、H、N及びQからなる群から選択され、有利にはRであり、
X4が、V、R、K、H、N及びQからなる群から選択され、有利にはKであり、
かつ、n及び/又はmが、0もしくは1のどちらかであってよく、かつ少なくとも2つの位置X2、X3又はX4が改良される]で示されるアミノ酸配列を含有することを特徴とする、MCP−1突然変異体タンパク質。 - Met−MCP−1 Y13A S21K V47K、Met−MCP−1 Y13A S21K Q23R及びMet−MCP−1 Y13A S21K Q23R V47Kの群から選択されることを特徴とする、MCP−1突然変異体タンパク質。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載のタンパク質をコードすることを特徴とする、単離されたポリ核酸分子。
- 配列表番号7、配列表番号8もしくは配列表番号9のヌクレオチド配列、又はそれらの少なくとも一部分を含有する、単離されたポリ核酸分子。
- 請求項13又は14に記載の単離されたDNA分子を含有することを特徴とする、ベクター。
- 請求項15に記載のベクターで形質移入されることを特徴とする、組換え細胞。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載のタンパク質、又は請求項13又は14に記載のポリ核酸分子、又は請求項15に記載のベクター、及び製剤学的に認容性のキャリヤーを含有することを特徴とする、医薬品組成物。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質、請求項13又は14に記載のポリ核酸分子、又は請求項15に記載のベクターの、それぞれの野生型のタンパク質の生物学的活性を生体内で阻害又は抑制するための方法における使用。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載のMCP−1突然変異体タンパク質、請求項13又は14に記載のポリ核酸分子、又は請求項15に記載のベクターの、慢性もしくは急性の炎症性疾患又は自己免疫状態の治療のための薬剤を製造するための方法における使用。
- 前記の炎症性疾患が、リウマチ様関節炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全又は虚血再灌流障害を含む群から選択されることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
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