JP2010534203A - 不活性シールドコアを有する薬物製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
図1は、薬物を徐々に放出させる制御放出ビーズ10の、第1の例示的な実施形態の断面図を示す。例示的なビーズ10は、水溶性または水膨潤性材料で作製された不活性コア1を含む。種々の例示的な実施形態では、このコア1は、マルトース、ラクトース、デキストロース、またはスクロースなどの低分子量の糖で作製される。あるいはコア1は、デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性の多糖で作製される。様々な例示的な実施形態では、コア1は、部分的にまたは完全に水溶性の、医薬品として許容される無機塩で作製される。様々な例示的な実施形態では、コア1は、架橋アクリルまたはメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、またはクロスポビドンなどの、水膨潤性合成ポリマーで作製される。
ジンの(S)−鏡像異性体、トルテロジンの(S)−鏡像異性体の5−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるトルテロジンの塩、またはこれらの混合物である。様々な例示的な実施形態において、コーティング5中の薬物は、L−酒石酸トルテロジンである。
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールである。Opadry(登録商標)ClearおよびOpadry II(登録商標)Clearは、活性物質の放出速度を増大させるのに、孔形成剤として使用してもよい。例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、NaCl、およびマルトースなどの水溶性非ポリマー孔形成剤を、活性物質の放出速度を増大させるため、水不溶性ポリマーの放出制御層7中に存在させてもよい。
3が、コア1上に配置されている。薬物含有コーティング5は、非ポリマー水不溶性材料層3上に配置されている。制御放出コーティング21は、薬物含有層5上に配置されている。コア1とコーティング3および5との構成は、図1および2に示されるように、前述のビーズ10および20におけるコア1とコーティング3および5の構成と実質的に同一である。しかし、制御放出コーティング21は、ビーズ10上の制御放出コーティング7およびビーズ20上の制御放出コーティング11とは異なって、制御放出ポリマーの単層ではない。むしろコーティング21は、水不溶性非腸溶ポリマーの内部制御放出層7と、pH依存性腸溶ポリマーの外層11を含む。外層11のpH依存性腸溶ポリマーは、胃の酸性環境(pH1〜3)で不溶性であり、それによって、薬物が胃の中に全く放出されないようにする。これらの腸溶ポリマーは、腸の中性環境(pH6〜8)にビーズが進入するまで溶解しない。放出制御層11が腸内で溶解した後、ビーズ30の層7の水不溶性非腸溶ポリマーが徐々に浸食され、層5内の薬物は、内部放出制御層7を通した漏洩によってビーズから徐々に逃げていく。
ができる水溶性ポリマー31の1つまたは複数の層が堆積されている。あるいは水溶性ポリマー31は、即時放出のための活性成分を含有していてもよい。
された非ポリマー疎水性材料から形成されたシール層、該シール層上に配置された少なくとも1種の活性成分を含有する層、および該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に配置された、放出制御ポリマーの層を含む。様々な例示的な実施形態では、ビーズは、ビーズ10、ビーズ20、ビーズ30、ビーズ40、ビーズ45、またはこれらの混合物であってもよい。これらの制御放出カプセルは、ゼラチンシェル内に複数の制御放出ビーズを充填することによって、形成することができる。様々な例示的な実施形態では、制御放出カプセルは、シェル内にビーズを充填した後にポリマーコーティングで封止することができ;ポリマーコーティングは、親水性ポリマー材料、親水性ポリマー材料、または腸溶ポリマー材料から作製することができる。様々な例示的な実施形態では、制御放出カプセルは腸溶コーティングでコーティングされ、非腸溶コートビーズを含有し、これらの非腸溶コートビーズは、ビーズ10、ビーズ40、またはこれらの混合物であってもよい。
またはメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーまたはクロスポビドンなどの、水膨潤性合成ポリマーで作製してもよい。第1の工程55では、不活性コア50上にシール層を堆積させて、シールコートコア60を生成する。シール層は、非ポリマー疎水性材料から形成される。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、脂肪アルコール、脂肪カルボン酸、脂肪カルボン酸エステル、硬化油、トリグリセリド脂肪、蝋、またはこれらの混合物であってもよい。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、C12〜C20脂肪アルコール、C12〜C20脂肪カルボン酸、C12〜C20脂肪カルボン酸のエステル、硬化植物油、トリグリセリド脂肪、またはこれらの混合物であってもよい。様々な例示的な実施形態では、非ポリマー疎水性材料は、ステアリルアルコール;セチルアルコール;ステアリン酸;モノステアリン酸グリセリルなど、ステアリン酸と低級アルコールまたはポリオールとのエステル;セチルアルコールのエステル;硬化ヒマシ油;およびこれらの混合物であってもよい。
は、堆積前または堆積中に酸と混合してもよい。
クリレートと、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーのアンモニウム塩が含まれる。活性成分を含有する層上に腸溶ポリマーの層を堆積させる工程77は、腸溶ポリマーの非水性溶液または分散液で、活性成分を含有する層をコーティングすることによって;腸溶ポリマーの水性分散液で、活性成分を含有する層をコーティングすることによって;または腸溶ポリマーを酸性水溶液に溶かした溶液で、活性成分を含有する層をコーティングし、次いで腸溶ポリマーが中和するように、塩基水溶液で腸溶コートビーズを処理することによって行われる。腸溶コートビーズ90は、前述のように、制御放出錠剤またはカプセルの調製に使用してもよい。望みに応じて、腸溶コートビーズ90は、錠剤またはカプセルの調製前に、即時放出ビーズとしての使用に備えて保持されていた、活性成分コートビーズ70と組み合わせてもよい。これにより、ビーズが胃から腸内に入った後、薬物の第1の部分を即時放出させ、その後薬物の第2の部分を放出させる、剤形の調製が可能になる。
II(登録商標)Clearなどの市販の形で使用してもよい、有用な水膨潤性または水溶性ポリマーである。酸安定化L−酒石酸トルテロジンおよび水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤は、均質組成物として提供することができる。この組成物は、L−酒石酸トルテロジンと、酒石酸などの安定量の酸とを混合し;得られた酸安定化L−酒石酸トルテロジンを、水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤と混合し;混合物を圧縮して錠剤を形成しまたは混合物をカプセルシェルに充填することによって、調製することができる。最終剤形中のL−酒石酸トルテロジンの総量は、0.5から4mgに及んでもよい。
あってもよく、該水膨潤性または水溶性ポリマーを含有する層は、このコア層を取り囲む。この組成物は、L−酒石酸トルテロジンと、酒石酸などの安定量の酸とを混合し;得られた酸安定化L−酒石酸トルテロジンと崩壊剤とを混合し;得られた混合物を圧縮してL−酒石酸トルテロジン含有コアを形成することによって調製してもよい。次いでコアを、水膨潤性または水溶性ポリマー結合剤でコーティングする。
ン、シリカ、2酸化チタン、ゼラチン、トリグリセリド、またはこれらの混合物が含まれる。次いで酸安定化混合物を、カプセルシェルに充填する。さらなる工程では、カプセルをポリマーでコーティングしてもよい。ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマー、またはエチルセルロースなどの疎水性制御放出ポリマーであってもよい。
20〜25メッシュの糖球 2900gを、ロータ流動床コータに投入し、イソプロピルアルコールに溶解したステアリルアルコール725gの溶液を噴霧して、ステアリルアルコールコーティング付きビーズを生成した。同じロータ内で、ステアリルアルコールコーティング付きビーズ986.3gに対し、水およびイソプロピルアルコールを4:1の比で含有する混合溶液に26gのL−酒石酸トルテロジン、8.21gの酒石酸、および8.55gのOpadry(登録商標)Clear(コロルコンインコーポレイテッド社(Colorcon,Inc.)[米国(USA)所在]によって製造されたOpadry(登録商標)Clearは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。)を溶かした溶液を噴霧した。次いでビーズを、固形分比80:20w/wのSurelease(登録商標)およびOpadry(登録商標)Clearからなるエチルセルロース水性懸濁液の、持続放出コーティング液でコーティングする。
第4のロットでは、制御放出層内のSurelease(登録商標)固形分:Opadry Clear固形分の比が、82.5:17.5である。
20〜25メッシュの糖球を、ロータ流動床コータ内に投入し、イソプロピルアルコールに溶解したステアリルアルコールの溶液(20重量%ステアリルアルコール)を噴霧して、ステアリルアルコールコーティング付きビーズを生成した。同じロータで、ステアリルアルコールコーティング付きビーズをL−酒石酸トルテロジンおよびOpadry(登録商標)Clearでコーティングした。これは、3段階でコーティングを噴霧することによって、即ち水性Opadry(登録商標)Clearの初期コーティング、26gのL−酒石酸トルテロジンおよびOpadry(登録商標)Clearの溶液の第2のコーティング、およびOpadry(登録商標)Clearの第3のコーティングを噴霧することによって行われる。得られたL−酒石酸トルテロジン/Opadry(登録商標)Clearコーティングは、L−酒石酸トルテロジンとOpadry(登録商標)Clearの固形分を4:1の比で含有する。次いでビーズを、固形分比85:15w/wのSurelease(登録商標)およびOpadry(登録商標)Clearからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でコーティングする。
20〜25メッシュの糖球 1047.3gを、ロータ流動床コータ内に投入し、イソプロピルアルコール/水(9:1)に溶解したステアリン酸104.7gの溶液を噴霧して、ステアリン酸コーティング付きビーズを生成した。同じロータで、水およびイソプロピルアルコールを4:1の比で含有する混合溶液に、29.03gのL−酒石酸トルテロジンおよび14.51gのOpadry(登録商標)Clearを溶かした溶液を、ステアリン酸コーティング付きビーズ1045gに噴霧した。HPMCは、Opadry(登録商標)Clearとして得られる。次いでビーズを、固形分比が75:25w/wのSurelease(登録商標)およびOpadry(登録商標)Clearからなるエチルセルロース水性懸濁液の持続放出コーティング液でコーティングする。
Claims (50)
- 不活性コア、
該コア層上に配置され、非ポリマー疎水性材料から本質的になるシール層、
該シール層上に配置され、少なくとも1種の活性成分を含有する層、および
該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に配置された少なくとも1種の放出制御ポリマーの層
を備えたビーズを含む、制御放出薬物組成物。 - 前記非ポリマー疎水性材料が、脂肪アルコール、脂肪カルボン酸、脂肪カルボン酸エステル、硬化油、トリグリセリド脂肪、蝋、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記非ポリマー疎水性材料が、C12〜C20脂肪アルコール、C12〜C20脂肪カルボン酸、C12〜C20脂肪カルボン酸のエステル、硬化植物油、トリグリセリド脂肪、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記非ポリマー疎水性材料が、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸と低級アルコールまたはポリオールとのエステル、セチルアルコールのエステル、硬化ヒマシ油、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記不活性コアが水溶性または水膨潤性である、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記不活性コアが、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、および微結晶性セルロースからなる群から選択された不活性材料を含む、請求項5に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記不活性コアが架橋親水性ポリマーを含む、請求項5に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記少なくとも1種の活性成分が水溶性薬物である、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記水溶性薬物が、トルテロジン、ジルチアゼム、ベラパミル、ブプロピオン、メトホルミン、プロプラノロール、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、トラマドール、フルオキセチン、パロキセチン、ペントキシフィリン、これらの塩、またはこれらの混合物である、請求項8に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記少なくとも1種の活性成分が抗ムスカリン特性を有する、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記少なくとも1種の活性成分がムスカリン受容体拮抗薬を含む、請求項10に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記少なくとも1種の活性成分が、ジシクロミン、フラボキセート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、これらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されたムスカリン受容体拮抗薬を含む、請求項11に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記ムスカリン受容体拮抗薬が、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、これ
らの塩、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の制御放出薬物組成物。 - 前記ムスカリン受容体拮抗薬が、トルテロジンの(R)−鏡像異性体、トルテロジンの5−ヒドロキシメチル代謝物の(R)−鏡像異性体、トルテロジンの(S)−鏡像異性体、トルテロジンの(S)−鏡像異性体の5−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記ムスカリン受容体拮抗薬が酒石酸トルテロジンである、請求項11に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記放出制御ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、またはこれらの混合物を含む、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記放出制御ポリマーが、任意選択で少なくとも1種の水溶性または水移動性孔形成剤と組み合わせて、エチルセルロースを含む、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記水溶性または水移動性孔形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、メタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマーのアンモニウム塩、スクロース、ラクトース、マルトース、マンニトール、マルトデキストリン、NaCl、またはこれらの混合物である、請求項17に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記放出制御ポリマーが、腸溶ポリマーを含む、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記腸溶ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマーのアンモニウム塩である、請求項19に記載の制御放出薬物組成物。
- 腸溶ポリマーの層が、水不溶性である前記放出制御ポリマーの層上に配置されている、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 水溶性ポリマーの層が、前記放出制御ポリマーの層上に配置されている、請求項1に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記水溶性ポリマーの層が、即時放出のために少なくとも1種の第2の活性成分をさらに含み、該少なくとも1種の第2の活性成分は、前記シール層上に配置された前記層内の前記少なくとも1種の活性成分と同じかまたは異なっていてもよい、請求項22に記載の制御放出薬物組成物。
- 複数のビーズからなり、該ビーズのそれぞれが、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、非ポリマー疎水性材料から本質的になるシール層、
該シール層上に配置され、少なくとも1種の活性成分を含有する層、および
該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に配置された少なくとも1種の放出制御ポリマーの層
を含む、制御放出剤形。 - 錠剤である、請求項24に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項25に記載の制御放出剤形。
- 前記複数のビーズを型内で圧縮することによって形成された錠剤である、請求項25に記載の制御放出剤形。
- 前記錠剤が腸溶ポリマーでコーティングされ、前記放出制御ポリマーが非腸溶ポリマーである、請求項25に記載の制御放出剤形。
- 前記複数のビーズを含有するカプセルである、請求項24に記載の制御放出剤形。
- 前記カプセルが腸溶ポリマーでコーティングされ、前記放出制御ポリマーが非腸溶ポリマーである、請求項29に記載の制御放出剤形。
- 前記少なくとも1種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項29に記載の制御放出剤形。
- 制御放出薬物含有ビーズを作製する方法であって、
不活性コア上に、非ポリマー疎水性材料から本質的に成るシール層を堆積する工程、
該シール層上に、少なくとも1種の活性成分を含有する層を堆積する工程、および
該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に、少なくとも1種の放出制御ポリマーの層を堆積する工程
からなる方法。 - 前記放出制御ポリマーが、水不溶性の非腸溶ポリマーおよび腸溶ポリマーからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の活性成分を含有する層上に、放出制御ポリマーの層を堆積する前記工程が、
該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に、水不溶性非腸溶ポリマーの層を堆積する第1の工程、および
該水不溶性非腸溶ポリマーの層上に、腸溶ポリマーの層を堆積する第2の工程
を含む、請求項32に記載の方法。 - 前記不活性コア上にシール層を堆積する工程が、
前記非ポリマー疎水性材料の非水性溶液または分散液で該不活性コアを処理する工程、
前記非ポリマー疎水性材料の水性分散液で該不活性コアを処理する工程、または
溶融状態の前記非ポリマー疎水性材料で該不活性コアを処理する工程
によって行われる、請求項32に記載の方法。 - 少なくとも1種の活性成分を含有する層を堆積する工程が、
該少なくとも1種の活性成分および任意選択の結合剤からなる非水性溶液または分散液で、前記シール層をコーティングする工程、または
該少なくとも1種の活性成分および任意選択の結合剤からなる水性溶液または分散液で、該シール層をコーティングする工程
によって行われる、請求項32に記載の方法。 - 前記少なくとも1種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項36に記載の方法。
- 放出制御ポリマーの層を堆積する工程が、
該放出制御ポリマーの層の非水性溶液または分散液で、前記少なくとも1種の活性成分を含有する層をコーティングする工程、または
該放出制御ポリマーの層の水性溶液または分散液で、該少なくとも1種の活性成分を含有する層をコーティングする工程
によって行われる、請求項32に記載の方法。 - 前記放出制御ポリマーの層上に、水溶性ポリマーの層を堆積する工程をさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーの層が、前記シール層上に配置された前記層内の前記少なくとも1種の活性成分と同じかまたは異なっていてもよい少なくとも1種の第2の活性成分を含む、請求項39に記載の方法。
- 膀胱制御に問題のある哺乳動物を治療する方法であって、
請求項1に記載の複数のビーズを含む制御放出剤形を投与する工程を含み、少なくとも1種の活性成分が、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、これらの塩、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、これらの代謝物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、方法。 - 前記少なくとも1種の活性成分が、トルテロジンの(R)−鏡像異性体、トルテロジンの5−ヒドロキシルメチル代謝物の(R)−鏡像異性体、トルテロジンの(S)−鏡像異性体、トルテロジンの(S)−鏡像異性体の5−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ化合物、トルテロジンのプロドラッグ形態、薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の活性成分が酒石酸トルテロジンである、請求項41に記載の方法。
- 制御放出薬物組成物であって、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、C12〜C20脂肪アルコールまたはC12〜C20脂肪カルボン酸から本質的になる水不溶性シール層、
該水不溶性シール層上に配置され、酒石酸トルテロジンである少なくとも1種の活性成分を含有する層、
該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に配置された放出制御ポリマーの層
を含むビーズからなる、制御放出薬物組成物。 - pH6.8の水溶液中で、酒石酸トルテロジンの0次放出を示す、請求項44に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記放出制御ポリマーが可塑化エチルセルロースを含む、請求項44に記載の制御放出薬物組成物。
- 前記放出制御ポリマーが、可塑化エチルセルロースを少なくとも82.5重量%と、ヒプ
ロメロースおよびポリエチレングリコールの混合物を17.5重量%以下含む、請求項44に記載の制御放出薬物組成物。 - 複数の制御放出ビーズおよび複数の即時放出ビーズからなる財形であって、該制御放出ビーズのそれぞれが、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、非ポリマー疎水性材料から本質的になるシール層、
該シール層上に配置され、少なくとも1種の活性成分を含有する層、および
該少なくとも1種の活性成分を含有する層上に配置された放出制御ポリマーの層
を備える剤形。 - 前記放出制御ポリマーが、非腸溶性の水不溶性ポリマーまたは腸溶ポリマーである、請求項48に記載の剤形。
- 前記即時放出ビーズのそれぞれが、
不活性な水溶性または水膨潤性コア、
該コア層上に配置され、前記非ポリマー疎水性材料を含有するシール層、および
該シール層上に配置され、少なくとも1種の活性成分および水溶性ポリマー結合剤を含有する層
を含む、請求項48に記載の剤形。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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