JP2010531343A - 生分解性パッチ - Google Patents

Abstract

少なくとも１つの生体接着層、および少なくとも１つの非生体接着層を含む生分解性パッチであって、該生体接着層は、少なくとも１つのポリアフロン分散体、および少なくとも１つの生体接着ポリマーを含み、該ポリアフロン分散体は少なくとも１つの医薬活性剤を含む。

Description

本発明は、医薬活性剤を含む生分解性パッチに関する。構成物は、哺乳動物の表面、特に哺乳動物の皮膚面および/または粘膜面に接着し、医薬活性剤を特定の標的部位に局所送達するように設計されている。

生分解性担体は、当該分野で公知であり、ゲル、ペースト、錠剤、およびフィルムが挙げられる。通常、粘膜接着デバイスは、粘膜に適用した際に接着するように設計されたフィルムまたはパッチの形態をとる。

最近、生体接着層および非生体接着層を有する生分解性デバイスが開発されている。例えば、米国特許第5,800,832号は、粘膜面に適用するための水溶性かつ生分解性の医薬送達デバイスを開示している。デバイスは、接着層および非接着裏打ち層を含む。しかし、米国特許5,800,832号の送達デバイスは、医薬活性剤が層の成分と適合せず、これにより活性剤の沈殿が生じうるという短所がある。このような場合には、活性剤は、構成物の層内で均一に分布できない。このような非適合性は、全クラスの活性剤が粘膜接着デバイスに取り込まれるのを妨げ得る。

米国特許出願2003/0194420(A1)は、非生体接着裏打ち層、生体接着層、および活性剤を含む構成物を含む生分解性かつ水溶性の担体デバイスであって、該生分解性かつ水溶性の担体デバイスの形成後に、該構成物を非生体接着裏打ち層または生体接着層のいずれかの表面に置く、デバイスを開示している。米国特許第5,800,832号とは異なり、米国特許出願2003/0194420(A1)は、活性剤をデバイスの表面に置くことに依存する、粘膜接着デバイスの調製プロセスを記載している。米国特許出願2003/0194420(A1)の短所の１つは、活性剤が、デバイスの活性含有層に均一に分布せず、その結果、制御放出ができないことである。

従来技術の医薬送達剤の少なくともいくつかの問題に対処することが求められている。特に、水難溶性のものを含む幅広い種類の薬剤を送達可能な生分解性パッチを開発することが求められている。

従って、少なくとも１つの生体接着層および少なくとも１つの非生体接着層を含む生分解性パッチであって、該生体接着層は少なくとも１つのポリアフロン分散体および少なくとも１つの生体接着ポリマーを含み、該ポリアフロン分散体は少なくとも１つの医薬活性剤を含む、生分解性パッチを提供する。

本発明の別の態様によれば、疾病、感染、または疾患を治療するためのパッチの使用が提供される。特に、本発明の別の態様によれば、鬱病、糖尿病、薬物中毒、癲癇、真菌感染症、痛風、高血圧、マラリア、片頭痛、パーキンソン病、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、湿疹、局所もしくは全身の疼痛、高コレステロール、炎症、不眠症、原虫感染症、条虫感染症、不整脈、血栓症、狭心症、アレルギー反応、甲状腺失調、乾癬、水分貯留、または胃腸感染症を治療するために、本明細書に記載するパッチの使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、鬱病、糖尿病、薬物中毒、癲癇、真菌感染症、痛風、高血圧、マラリア、片頭痛、パーキンソン病、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、湿疹、局所もしくは全身の疼痛、高コレステロール、炎症、不眠症、原虫感染症、条虫感染症、不整脈、血栓症、狭心症、アレルギー反応、甲状腺失調、乾癬、水分貯留、または胃腸感染症を治療する薬剤を製造するために、本明細書に記載するパッチの使用が提供される。

別の態様によれば、医薬活性剤を含むポリアフロン分散体を形成すること、該ポリアフロン分散体を生体接着ポリマーと混合して、生体接着層を形成すること、および該生体接着層の上に非生体接着層を置くことを含む、本明細書に記載するパッチの作製方法が提供される。

別の態様によれば、非生体接着層を形成すること、および該非生体接着層の上に生体接着層を置くことを含む、本明細書に記載するパッチの作製方法であって、該生体接着層は医薬活性剤を含むポリアフロン分散体および生体接着ポリマーを含む、作製方法が提供される。

本明細書で使用するポリアフロン分散体とは、(ａ)疎水性液体混和相、(ｂ)第１の相とは混和しないまたは実質的に混和しない第２の疎水相、および(ｃ)１つ以上の界面活性剤を含む特定の種類の疎水性液体中親水性液体、または親水性液体中疎水性液体の分散体を意味し、分散相または不連続相は、小滴(例えば、ミクロン径からサブミクロン径、ただし大体は少なくとも１ミクロン径)の形態をとり、全体的に以下の特徴を有し、これらの特徴により、ポリアフロン分散体は従来または一般的なエマルジョンおよび他の分散物とは区別される：
１．分散相の体積分率(Φ_ip)は0.7を上回り、0.97まで高くてもよい、安定した形態で存在し得る。(Φ_ipは、分率として表される、不連続相対連続相の体積比である)。
２．ポリアフロン分散体の顕微鏡像(Φ_ipは0.7を上回る)は、個々の小滴が密接して押された多面体形状の凝集体の外観を有し、見かけは気泡体に似ている。この形状では、分散体はゲル様性質を有し、ゲルポリアフロン分散体(Gel Polyaphron Dispersion, GPD)と称される。
３．安定したポリアフロン分散体は、全組成に対して、３％重量未満、より典型的には２％重量未満の界面活性剤濃度で形成され得る。
４．ゲルポリアフロン分散体(上記２に記載の通り)は、界面活性剤はそれ以上添加せずに連続相をさらに添加することにより、ゲル様性質が消える任意の程度まで希釈され得る。Φ_ipが0.7未満になったら、内相の個々の小滴は分離して球形の形状を有し、安定および無傷のままでいるが、それでも、緩い会合により結合して、(二相の相対密度に応じて)希釈分散体の上に浮くか、底に沈む。この希釈形態では、小滴はそれぞれ、コロイド状液体アフロン(Colloidal Liquid Aphron, CLA)と称される。希釈分散体を単純に振とうすると直ぐに、コロイド状液体アフロンの均質かつ安定した分散体が再形成される。
上記各特徴およびそれらの組合せにより、本発明のポリアフロン分散体は、これらの特徴を全ては持たない従来エマルジョンおよび他の分散物とは明らかに区別される。ポリアフロン分散体は、以下の参考文献に開示されている。Sebba：“Biliquid Foams”, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474および“The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film”, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396、Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams”, phD Thesis, University of Bristol, 2005、Crutchley“The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”, phD Thesis, The University of Leeds, 2006、ならびにLyeおよびStuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136。アフロンは、US-A-4,486,333およびWO97/32559にも開示されている。

ポリアフロン分散体は、「２液発泡体(biliquid foams)」、「高内相エマルジョン(HIPE)」、「高内相比エマルジョン(HIPRE)」、および「ゲルエマルジョン」と呼ばれる場合がある。上記特徴を有する分散体を指すこのような記載は全て、本発明において使用するポリアフロン分散体である。

上記または以下に記載する各態様は、特に反対のことを明記しない限り、他の１つ以上の態様と組み合わせられてもよい。特に、好適または有利であると記載する任意の特徴を、好適または有利であると記載する他の１つ以上の任意の特徴と組み合わせてもよい。

本発明の生分解性パッチは、生体組織、疾患または創傷の局所的な治療に使用され得る。皮膚に適用し、活性剤を経皮送達してもよい。

パッチは、口または他種類の粘膜面等、体液の影響を受けやすい哺乳動物の湿った面に適用される場合に特に役に立つ。粘膜面としては、角膜、結膜、鼻腔、頬、舌下、肺、胃、腸、子宮、膀胱、直腸および膣の面が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明のパッチを、面、好ましくは粘膜面に、適用および接着させると、医薬活性剤が標的部位、周囲組織、および他の体液に送達される。デバイスは、適用部位における効果的な薬剤送達に適した滞留時間を提供することが好ましい。

本発明者らは、驚くべきことに、従来技術において認められる、特定のポリマーと医薬活性剤との互換性(および均一な分布)の問題の少なくともいくつかに対処できることを発見した。特に、これらの問題は、生体接着ポリマー、および少なくとも１つの医薬活性剤を含むポリアフロン分散体を含む生体接着層を製剤化することで対処し得る。ポリアフロン分散体を含むポリマーは、所望の形状に成形可能な単一の均質塊に形成できる。このような生体接着層は、ポリマーが溶解および/または分解するのに伴う、特定期間にわたる１つ以上の医薬活性剤の制御放出を提供する。ポリアフロン分散体は、生体接着層の全体に分布され得るため、好ましくは生体接着層の全体に均一に分布され得るため、医薬活性剤の実質的に一定の放出プロファイルが得られる。さらに、医薬活性剤は溶媒和状態で、生体接着層全体にわたり均一に分布され得る。これは、油溶性活性剤について特に有利であり、この場合、活性剤はポリアフロン分散体の油相に溶解され得る。

本発明の生分解性パッチの利点の１つは、パッチを、例えば口腔等に配置した際に、非生体接着層の存在が、粘膜への医薬活性剤の放出を管理する助けになることである。これにより、口内への活性剤の非能率な損失が減り、従って、薬剤送達の効率が改善される。さらに、医薬活性剤がポリアフロン分散体中に溶媒和状態で存在し得るため、粘膜、皮膚または他の身体面への良好な浸透が得られる。従って、本発明の生分解性パッチは、ヒト/動物による効率的な摂取を可能にする適切な形態で、特定の位置における医薬活性剤の高濃度での送達を可能にする。さらに、医薬活性剤を適切な溶媒に溶解できることで、例えば粘膜への送達を増加するために、(パッチが設計される特定の用途に)適切な濃度の医薬活性剤を含むパッチを提供することができる。

本発明のさらなる利点は、ポリアフロン分散体の特性により提供される。本発明において、ポリアフロン分散体は生分解性パッチに含まれる。生分解性パッチが溶解および/または分散した際に、ポリアフロン分散体小滴が放出され、個々の小滴として残る。従って、放出されたポリアフロン小滴は、癒着して大きい小滴を作るリスクは最小限に、離散および分離した実体として存在できる。つまり、離散した小滴は、それらの高い表面積を維持し、そこから医薬活性剤分子が、局所または全身摂取のために粘膜中にまたは粘膜を通って拡散できる。これは、例えば、エマルジョンがポリマーマトリックスに取り込まれている場合にはポリマーマトリックスが溶解するにつれてエマルジョンが癒着しがちであるエマルジョンとは対照的である。

本発明のさらなる利点は、１つを上回るポリアフロン分散体がパッチ中に存在し得ることである。各ポリアフロン分散体は、連続相または非連続相で存在し得る１つ以上の医薬活性剤を含み得る。これにより、従来の送達方法では互いに適合しない医薬活性剤を、有害な安定性の問題無しに、標的部位に送達するために同じパッチ中に包含しうるパッチが提供される。

本明細書で使用する「生分解性パッチ」という用語は、ヒト/動物の表面上に置いてパッチを使用する場合に、一般的にあり得る条件下で、ポリアフロン分散体、つまりは医薬活性剤がパッチから放出されるように、パッチの成分が分散および/または溶解することを意味する。これにより、天然の体液がパッチをゆっくりと溶解および侵食して溶かし、パッチが一定の時間にわたり溶解/崩壊可能になる。さらに、あるいはまた、ヒト/動物の表面上にあるパッチの物理的な磨耗が、パッチの分散および/または溶解を助け得る。バンドエイド、経皮デバイスおよび他の非水溶性フィルム系とは異なり、使用者は、治療後にパッチを取らなくてもよい。

パッチは、水または水性環境(唾液、胃液、または開いた創傷からの血漿)と接触しておかれた場合、パッチが崩壊および/または溶解して、ポリアフロン分散体および医薬活性剤を放出するように設計されることが好ましい。

本発明において使用できる適切なポリマーは、水分散性および/または水溶性であり得る。あるいはまた、またはさらに、ポリマーは酸溶解を受けることができる。生分解性パッチの分解は、酸/塩基条件および/または酵素作用と、パッチを構成しているポリマーとの相互作用の結果であり得る。生体接着層/非生体接着層中の１つ以上のポリマーを注意深く選択することで、層の分散および/または溶解の速度を制御することができる。これはまた、１つ以上の医薬活性剤の放出速度を変化させることも可能にする。

崩壊/溶解の適切な期間は、パッチの意図する用途に応じる。パッチを経口用途のために設計する場合、典型的に少なくとも50％、より好ましくは少なくとも60％、さらにより好ましくは少なくとも80％の生体接着層が、舌下腔に置かれてから20分以内、より好ましくは10分以内に、さらにより好ましくは７分以内に崩壊および/または溶解する。生分解性パッチを皮膚用途のために設計する場合、生体接着層の崩壊および/または溶解速度は、もっと遅いことが有利であることが理解されよう。皮膚に対する用途の場合、生体接着層の崩壊および/または溶解は、成分の選択に応じて数分から数時間または数日かかってもよい。

生体接着層は生体接着ポリマーを含む。本明細書で使用する「生体接着ポリマー」という用語は、粘膜または皮膚組織等の生物学的表面に、好ましくは長時間にわたり接着するポリマーを指す。

生体接着ポリマーは当該分野で公知である(例えば、米国特許第5,474,768号)。米国特許第5,474,768号の実施例２は、生体接着ポリマーにより互いに接着させた、新しく切除したウサギ胃組織の二枚の層を分離するのに必要な力を測定する手順を開示している。この実施例で定義された手順を用いたところ、生体接着ポリマーは、新しく切除され接着された２枚のウサギ胃組織を分離するのに、少なくとも約50ダイン/cm²の力を必要とする材料として定義され得る。

生体接着層は粘膜表面または皮膚組織に接着するように設計される一方で、非生体接着層はこのような面に有意には接着しないように設計されることが理解されよう。従って、例えば、本発明の生分解性パッチが舌下用途のためのものである場合、生体接着層は、舌下領域の粘膜組織に接着し、通常の使用においては生体侵食(および薬剤送達)が起きるまでは外れない。この例においては、非生体接着層は、舌にくっつかず、従ってパッチが外れるような競合的な接着が無いくらい十分に非生体接着性である。

適切な生体接着ポリマーとしては、ポリアクリル酸、修飾ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、セチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、多糖類、ペクチン、キトサン、プルラン、トラガカント、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアガム、加工デンプン、ガントレッツポリマー(メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー)、およびそれらの混合物が挙げられる。生体接着層は、ポリビニルアルコールを含むことが好ましい。これらのポリマーは、架橋されてもよい。他の生体接着ポリマーも、適切な粘膜接着性質および/または皮膚接着性質を有していれば本発明において使用され得ることが理解されよう。

生体接着の程度は、分子量および官能性(ポリビニルアルコールの場合には加水分解の程度)と共に改善する。当業者には、生体接着の目的のために使用するポリマーの度合い(grade)が分かるであろう。

ポリマーの形態は、パッチの生体接着性に影響を与えうることが理解されよう。ポリマーが、使用場所への適用前に部分的に水和されている場合、典型的に、ポリマーが脱水されてその後使用場所の環境により水和される場合よりも、生体接着性が劣る。ポリマーは、例えば、粘膜、唾液および/または血液との相互作用によって、後に水和され得る。

生体接着層は、生体接着層の総重量に対して、好ましくは1〜99％重量、より好ましくは10〜70％重量、さらにより好ましくは40〜60％重量の生体接着ポリマーを含む。

本発明の生体接着層および/または非生体接着層は、フィルム形成ポリマーを含み得る。適切なフィルム形成ポリマーは当該分野で周知であり、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、プルラン、加工デンプン、ポリアクリル酸(高分子量)、酢酸デンプン、ポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニルコポリマー、キサンタンガム、乳酸のコポリマー、カプロラクトン、グリコール酸、およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。架橋または可塑化フィルム形成ポリマーも、層の溶解速度を変えるために使用され得る。

非生体接着層は、非生体接着層の総重量に対して、好ましくは0〜99％重量、より好ましくは0〜30％重量、さらにより好ましくは0〜10％重量のフィルム形成ポリマーを含む。

生体接着層および/または非生体接着層において使用できる他の適切なポリマーは、温度変化の理由(例えば、ゼラチン)、または架橋の理由(例えば、カルシウムイオンによるアルギン酸塩の架橋)によりゾルゲル転移を受けることができ、例えば、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラギーン、アルギン酸塩、または当該分野で公知のその他の水分散性または水溶性成形可能ポリマーが挙げられる。上記の組合せも本明細書において使用できる。好ましいポリマーとしては、ゼラチンおよびカラギーナンガムが挙げられる。最も好ましくは、ポリマーはゼラチンである。

パッチを形成するために、またはパッチの一部を形成するために、乾燥ポリマー粉末も使用できる。適切な粉末形態のポリマーの例としては、修飾ポリアクリル酸(例えば、Noveon AA-1、Carbopol 974)、ガントレッツポリマー、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるがこれらに限定されない。

可塑剤またはその混合物を本発明において使用して、生分解性パッチをより弾力性およびしなやかさのあるものにしてもよい。可塑剤は、例えば、ポリアルコール有機酸、ヒドロキシ酸、アミン、酸アミン(acid amines)、スルホキシドおよびピロリドンからなる群より選択され得る。本発明の好適な実施形態では、可塑剤は、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、マルチトール(maltisorb(登録商標))、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラクチトール、トレハロース、ソルビタンエステル、ソルビトール無水物、およびそれらの混合物からなる群より選択される。

生体接着層は、好ましくは0〜30％重量、より好ましくは5〜20％重量、さらにより好ましくは10〜15％重量の可塑剤を含む(全てのパーセンテージは生体接着層の総重量に基づく)。

非生体接着層は、好ましくは0〜35％重量、より好ましくは5〜20％重量、さらにより好ましくは10〜15％重量の可塑剤を含む(全てのパーセンテージは非生体接着層の総重量に基づく)。

パッチの層の稠度は、成分を注意深く選択することで、ゲル様の稠度から固体の稠度まで多様であることが理解されよう。

可塑剤の量および選択は、最終生成物の堅さを決定する助けになることが理解されよう。これはまた、成形体の崩壊および/または溶解、ならびにその物理的および化学的安定性にも影響を与えうる。

本発明の層において使用されるポリマーは、酸性またはアルカリ性に対して感受性があるために、取り込まれている１つ以上の医薬活性剤の放出が、pHの変化または別の化学種の存在によって決定されるように選択されてもよい。

本発明の生分解性パッチは、生分解性パッチの総重量に対して、好ましくは1〜95％重量、より好ましくは10〜40％重量、さらにより好ましくは15〜25％重量の生体接着層を含む。

本発明の生分解性パッチは、生分解性パッチの総重量に対して、好ましくは5〜99％重量、より好ましくは60〜90％重量、さらにより好ましくは75〜85％重量の非生体接着層を含む。

驚くべきことに、生体接着層中のポリアフロン分散体の量は、生体接着層の総重量に対して60％重量の多さであってもよい。生体接着層中のポリアフロン分散体の量は、生体接着層の総重量に対して、好ましくは少なくとも20％重量、より好ましくは少なくとも30％重量、さらにより好ましくは40％重量である。

ポリアフロン分散体の不連続相は、製薬上許容可能な油相を含むことが好ましい。アフロンの不連続相に使用され得る油の例としては、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、タラ肝油、トウモロコシ油、綿実油、月見草油、魚油、グレープシード油、マスタードシード油、オリーブ油、パーム核油、ヤシ油、ピーナッツ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、スクアレン、スクアラン、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、コムギ胚芽油、硬化ヒマシ油、硬化ココナッツ油、硬化綿実油、硬化ヤシ油、硬化ダイズ油、部分硬化ダイズ油、硬化植物油、修飾トリグリセリド、カプリル/カプリン酸グリセリド、画分トリグリセリド、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリカプロアート、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸/リノール酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸/ステアリル酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、リノール酸グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、主にC₈-C₁₂脂肪酸鎖を含む合成中鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、修飾トリグリセリド、画分トリグリセリド、およびそれらの混合物が挙げられる。

本発明において使用できるモノおよびジグリセリドの例としては、加水分解ココナッツ油(例えば、Capmul MCM)、加水分解トウモロコシ油(例えば、Maisine 35-1)を含む、15〜40の炭素原子を有するプロピレングリコールモノおよびジエステルが挙げられる。

モノグリセリドおよびジグリセリドは、8〜16の炭素鎖長を有するグリセロールのモノ-またはジ-飽和脂肪酸エステルである。

エッセンシャルオイルも本発明において使用できる。

適切な酸化防止剤を油に添加してもよい。

生体接着層は、生体接着層の総重量に基づき、好ましくは1〜60％重量、より好ましくは10〜50％重量、さらにより好ましくは20〜40％重量の製薬上許容可能な油を含む。

ポリアフロン分散体の親水性連続相は、水を含むことが好ましい。親水性連続相はさらに、脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはグリセロール、またはそれらの混合物等の共溶媒、ならびに/あるいはゲル化剤、増粘剤、レオロジー修飾剤、および安定剤を含んでいてもよい。適切なゲル化剤としては、アルギン酸ガムまたはそれらの塩、グァーガム、イナゴマメガム、キサンタンガム、アカシアガム、ゼラチン、ヒドロキシメチル-セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそれらの塩、ベントナイト、マグネシウムケイ酸アルミニウム、「カルボマー」(アクリル酸の架橋ポリマーの塩)、グリセリルポリメタクリレートもしくはグリコールに入ったそれらの分散液、ポリビニルピロリドンポリマーもしくはその水分散性コポリマー、またはこれらのポリマーおよびガムのいずれかの適切な混合物が挙げられる。

あるいはまた、親水相は、非水性または本質的に非水性であってもよい。親水相は、例えば、脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはグリセロール、またはそれらの混合物であり得る。

本発明で使用する界面活性剤は、１つ以上のポリアフロン分散体の一方または両方の相に取り込むことができる。本発明で使用する界面活性剤は、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオンまたは非イオン界面活性剤、25〜60エトキシ基を含む硬化ヒマシ油/ポリオキシエチレングリコール付加物、25〜45エトキシ基を含むヒマシ油/ポリオキシエチレングリコール付加物、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span 20もしくはSpan 80)、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー(例えば、Pluronic L121もしくはPluronic F68)、またはそれらの混合物であることが好ましい。

他の適切な界面活性剤も使用できることが理解されよう。

本発明の生分解性パッチは、生分解性パッチに対して、好ましくは５％重量未満、より好ましくは２％重量未満、さらにより好ましくは１％重量未満の界面活性剤含む。

医薬活性剤は、ポリアフロン分散体の連続相または非連続相のいずれにおいても実質的に存在し得る。あるいはまた、医薬活性剤は、連続相および非連続相の両方に実質的に存在し得る。これは、一つには、具体的な相における医薬活性剤の可溶性によって決まる。

生体接着層は、生分解性パッチの総重量に基づき、好ましくは0.0001〜60％重量、より好ましくは0.1〜50％重量、さらにより好ましくは1〜30％重量の医薬活性剤を含む。しかし、医薬活性剤の好適な量は複数の因子に依存することが理解されよう。例えば、提案されるパッチの適用方法(すなわち、皮膚または舌下)、使用する具体的な医薬活性剤、活性剤の可溶性、および治療目的に依存する。

医薬活性剤が「水難溶性薬剤」である場合、ポリアフロン分散体の油相に溶解されることが好ましい。本明細書で使用する水難溶性という用語は、１％重量未満の量で水に溶解する薬剤を意味する。本実施形態では、ポリアフロン分散体の形成時に共乳化剤を、水難溶性薬剤の可溶化を達成するのに十分な量で使用することが好都合であるかもしれない。適切な共乳化剤は、ホスホグリセリド、リン脂質(例えば、レシチン)、または室温にて液体である遊離脂肪酸(例えば、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはリノレン酸)である。

医薬活性剤は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安剤、鎮静剤、睡眠剤、神経弛緩剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、脂質調節剤、抗狭心症剤、甲状腺剤、栄養剤、解熱剤、抗菌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、視床下部ホルモン、下垂体ホルモン、性ホルモン、プロスタグランジン、ワクチン、鎮咳剤、局部麻酔薬、免疫グロブリン、血清、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、遺伝子療法のためのウイルスベクター、またはそれらの治療的混合物から選択され得る。

刺激剤はニコチンであることが好ましい。

本発明で使用できる医薬活性剤の例として、以下のものが挙げられる。

鎮痛剤および抗炎症剤：アセクロフェナク、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ブプレノルフィン、ベノリラート、カプサイシン、セレコキシブ、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、メクロフェナム酸(meclofamate)、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ(refocoxib)、スリンダク、スキシブゾン、トルメチン、ジロートン。

駆虫剤：アルベンダゾール、ヒドロキシナフトエ酸ベフェニウム、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキサンテル、プラジカンテル、ピランテル、チアベンダゾール。

抗不整脈剤：アミオダロン、ジソピラミド、キニジン硫酸塩。

抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキシン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメタキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム、セフプロジル(cefrozil)、フシジン酸、ムシプロシン(muciprocin)、ニフロキサジド、オキサシリン、スパルフロキサシン、スルファドキシン、テリスロマイシン、トロバフロキサシン。

抗凝固剤：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン、クロピドグレル、チロフィブラン(tirofibran)。

抗鬱剤：アモキサピン、マプロチリン、トリミプラミン、パロキセチン、セルトラリン。

抗糖尿病剤：アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、インスリン、トルブタミド、ロシグリタゾン(rasiglitazone)、ピオグリタゾン、およびグリメピリド。

抗癲癇剤：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシイミド、メチルフェノバルビトン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシイミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸、およびチアガビン。

抗真菌剤：アジスロマイシン、オキシコナゾール、トルナフタート、ボリコナゾール、アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。

抗痛風剤：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン(sulphinpyrazone)。

抗高血圧剤：アムロジピン、ベニジピン、カンデサルタンシレキセチル、クロニジン、ダロジピン、ジアゾキシド、エプロサルタン、フェロジピン、イルベサルタン、イリノテカン、イスラジピン、ロサルタン、ミノキシジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テルミサルタン、バルサルタン。

抗マラリア剤：アモジアキン、クロロキン、ハロファントリン、メフロキン、プログアニル、ピリメタミン、硫酸キニーネ。

抗片頭痛剤：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、ピゾチフェン、アルピロプリド、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン。

抗ムスカリン剤：アトロピン、ベンズヘキソール、ビペリデン、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、トロピカミド。

抗腫瘍剤および免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール(anastrazole)、アザチオプリン、ビカルタミド、ブスルファン、クロラムブシル、クロベタゾール、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ゲフィチニブ、レトロゾール、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ニルタミド(nilutanide)、パクリタキセル、プロカルバジン、シロリムス、タクロリムス、タモキシフェン、テストラクトン、トレミフェン(toremifine)。

抗原虫剤：クリオキノール、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニド、ジニトルミド、フルゾリドン(furzolidone)、メトロニダゾール、ニトロフラゾン、チニダゾール、アトバコン、オルニダゾール。

抗甲状腺剤：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。

抗ウイルス剤：アデホビルジピボキシル(adefovir dipovoxil)、アンプレナビル、エファビレンツ、ロピナビル、ネルフィナビル、ペンシクロビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル。

抗不安剤、鎮静剤、睡眠剤、および神経弛緩剤：アリピプラゾール、エスゾピクロン(eszopaclone)、パロキセチン、セルチンドール、ザレプロン、ゾルピデム、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。

βブロッカー：ナドロール、ピンドロール。

気管支拡張剤および抗喘息剤：ザフィルルカスト、ジロートン。

強心剤：ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。

コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオコルトロン(flucortolone)、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロベタゾン、デソニド、モメタゾン、リメキソコン(rimexocone)。

利尿剤：アセタゾールアミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。

抗パーキンソン病剤：ブロモクリプチン、アポモルヒネ、セレギリン。

勃起不全剤：シルデナフィル、バルデナフィル(vardenifil)、タダラフィル。

胃腸剤：ビサコジル、シメチジン、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、ドロペリドール、ドロナビノール、ナビロン、パロノセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ピゾチフェン、メサラジン、オメプラゾール、スルファサラジン。

抗ヒスタミン剤：シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、メクロジン、オキサトミド、テルフェナジン、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、ブラマジン(bramazine)(ブロモジフェンヒドラミン)、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カバスチン、カレバスチン、セチリジン、クロルサイクリジン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、クロルフェノキサミン、クロロピリレン、シンナリジン、クレマスチン、クロシニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デプトロピン、デスロラチジン、ジフェニルヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、ドキシルアミン、エバスチン、エンブラミン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルナリジン、ハロピラミン、ヒスタピロジン、ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、イソチペンジル、レボカバスチン、ロラタジン、メブヒドロリン、メクロジン、メフェニドラミウム、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、オロパタジン、オキサトミド、オキソメマジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、ピメチキセン、プロメタジン、プロメタジン、プロピオマジン、ピロブタミン、ルパタジン、セタスチン、タラスチン、テメラスチン、テルフェナジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、トリペレナミン、トリプロリジン、トリトクアリン。

脂質調節剤：ベザフィブラート、クロフィブラート、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコール。

硝酸塩および他の抗狭心症剤：硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール

栄養剤：βカロテン、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB12。
オピオイド鎮痛剤：コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、メプタジノール、モルヒネ、ペンタゾシン、フェンタニル。

性ホルモン：クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、結合型エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルベストロール(stibestrol)、テストステロン、チボロン。

刺激剤：デクスアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、ニコチン。

ウイルスベクターは、レトロウイルス(モロニーマウス白血病ウイルス等)、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、またはナノ加工物質(Ormosil等)であり得る。

活性剤は、モノクローナル抗体であってもよい。

製薬上許容可能な塩、異性体およびそれらの誘導体を、これらの薬剤と置き換えてもよい。適切な製薬上許容可能な塩としては、例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩(embonate)が挙げられる。治療上有効である場合には、医薬活性剤の混合物を使用してもよい。

本発明の生分解性パッチは、単位投薬形態で提供されることが好ましい。各パッチ投薬量は、0.05mg〜500mg、特に0.1mg〜20mgの医薬活性剤を含むことができる。好ましい単位投薬量は、使用される具体的な医薬活性剤、および意図するパッチの適用方法に依存する。

パッチが頬または舌下パッチである場合、多様な香味料が添加されてもよい。任意の適切な量および種類の人工および/または天然香味料が、感覚上許容可能な手法で使用できる。例えば、香味料は、パッチの総重量の0.1％〜20％重量、好ましくは0.5％〜5％重量を構成し得る。香味料としては、例えば、エッセンシャルオイル、合成香味料または混合物が挙げられ、シトラスオイル、果実精油、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、他のミントオイル、クローブオイル、ウィンターグリーンオイル、アニス等の植物および果実由来のオイル、メントール、オイカリプトール、チモール等の殺菌性質のある香味成分、ならびにこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。

着色料がパッチに含まれていてもよい。これらとしては、例えば、薬物用途に適した天然食品着色料および染料が挙げられ、パッチ全体の0.01％〜1.5％重量で存在し得る。

好適な実施形態では、非生体接着層は、香味料および/または着色料を含む。

別の実施形態では、非生体接着層は、少なくとも１つのポリアフロン分散体を含む。ポリアフロン分散体は、香味料、着色料、矯味組成物、および/または香料、もしくは臭気中和/マスキング成分を含み得る。

本発明のパッチは、乳白剤、または乳白剤の混合物を含み得る。乳白剤は、不透明なパッチを得るために、またはパッチ中に分散させた光感受性医薬活性剤を保護するために添加され得る。乳白剤は、パッチの総重量に対して、0.01％〜5％重量、好ましくは0.1％〜3％重量の量で存在し、二酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化鉄、ベントナイト粘土、およびタルクからなる群より選択され得る。好ましくは、乳白剤は二酸化チタンである。

パッチは、崩壊剤、充填剤、および増量剤を含んでいてもよい。塩および他の低分子量高溶解性物質も含まれて、分解を助けてもよい。さらにおよび/または代替的に、塩の存在は、パッチの浸透圧プロセスおよび安定化に影響を与えうる。パッチ中の増量剤および充填剤の存在は、パッチの加工および作製を助けるのに有用であり得る(例えば、乾燥の迅速化)。さらに、これらは、パッチの最終的な溶解および性能を支援し得る。パッチは、パッチの乾燥総重量に基づいて、0.1〜40％重量、好ましくは5〜30％、より好ましくは15〜25％重量の増量剤および/または充填剤を含み得る。

適切な増量剤および充填剤の例としては、炭酸カルシウム、色素、フュームドシリカ、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、マグネシウムケイ酸アルミニウム、ベントナイト、およびカオリン粘土である。

本発明の一実施形態では、医薬活性剤は、ニコチンであり、非生体接着層は香味料を含む。

本発明の一実施形態では、生分解性パッチは、生体接着層および非生体接着層を含む舌下パッチであり、該生体接着層はポリアフロン分散体および生体接着ポリマーを含み、該ポリアフロン分散体は医薬活性剤を含む。医薬活性剤はニコチンであることが好ましい。本実施形態では、非生体接着ポリマーは、ゼラチンおよび香味料を含むことが好ましい。生体接着層は、ポリビニルアルコールおよび/またはポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。口腔では、非生体接着層が使用者の舌の裏面に接触するように、生体接着層は舌下腔の底に接着する。この実施形態はいくつかの利点を有する。特に、本実施形態の製剤は、強力で、柔軟性があり、かつ心地よいパッチを提供する。さらに、非生体接着層中に存在する香味料は、矯味機能を提供する。これは、医薬活性剤が不愉快な味、例えば、ニコチンである場合に、特に役に立つ。

生体接着層および非生体接着層で使用されるポリマーを注意深く選択することにより、生体接着層または非生体接着層の一方が他方の層よりも速い速度で溶解および/または分散するように生分解性パッチが設計され得ることが理解されよう。例えば、パッチが舌下パッチであって、非生体接着層が矯味剤または香味料を含む場合、非生体接着層の方が生体接着層よりもゆっくりとした速度で溶解および/または分散することが好ましい。

生分解性パッチは、１つを上回る生体接着層および/または非生体接着層を含んでもよい。

生分解性パッチの大きさおよび形状は、該パッチの所望の用途に応じて決定され、例えば、必要に応じて、口腔で溶解するように、開いた創傷に塗布するように、または直腸もしくは膣に挿入するようにされ得る。適切な形状としては、ディスク、楕円、四角、長方形および平行六面体が挙げられる。非生体接着層の表面積は、生体接着層の表面積よりも大きいことが好ましい。

生体接着層および非生体接着層がフィルムである場合、デバイスの厚みは、各層の厚みに応じて異なりうる。二層の厚みは、好ましくは0.05〜3mm、より好ましくは0.2〜2mm、さらに最も好ましくは0.3〜1.5にわたる。各層の厚みは、デバイスの総厚みの10〜99％、好ましくは30〜60％にわたり得る。

本明細書に記載する生分解性パッチは、生体接着層および/または非生体接着層の一方または両方に設けられる少なくとも１枚の剥がせるシートをさらに含んでいてもよい。扱いを簡単にし、便利にするために、剥がせるシートは、少なくとも生体接着層には設けられる。該剥がせるシートに適した材料は、当該分野で周知であり、例えば、ポリエチレン、テレフタル酸ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、およびポリ酢酸ビニルが挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の生分解性パッチは、劣化を防ぐために、気密パッケージ系に入れられて提供されてもよい。適切な系は当該分野で周知である。

頬または舌下送達における生分解性パッチの使用の１つの利点は、内臓吸収とは異なり、医薬活性剤が、口腔から全身循環の血液がすぐに(所望の効果を発揮する前にほとんどが代謝されてしまう)肝臓を通らない場所に入ることである。肝臓代謝を回避することにより、医薬活性剤の生体利用効率が劇的に改善される。乾燥フィルム、即溶(quick dissolving)錠剤、ロゼンジ等の他の頬送達投薬形態とは異なり、本発明のパッチは、吸収されやすい形態で放出されるために比較的高濃度の医薬活性剤、特に油溶性医薬活性剤を有する一方で、生体接着層および非生体接着層を、使用のために柔軟、しなやか、および使い心地よく製剤化できるという利点がある。当該分野で公知の多くの頬送達投薬形態は、水難溶性薬剤を送達するのに適していない。本発明のパッチは、生体接着層によって適所に保たれ得るため、有利なことに医薬活性剤が嚥下によって無くなることはほぼなく、従って、より一貫した用量が提供される。

本発明の一実施形態では、生分解性パッチは、第１の医薬活性剤を含む第１のポリアフロン分散体、およびさらに第２の医薬活性剤を含む第２のポリアフロン分散体を含む生体接着層を含む。第１および第２の医薬活性剤は同じであってもまたは異なっていてもよい。本実施例において、医薬活性剤は、例えば、ナドロールおよびロラゼパム(不安症の場合)、アゼラスチンおよびケトプロフェン(抗ヒスタミンおよび疼痛の場合)、シンバスタチンおよびエゼチミブ(ezetimbe)(コレステロール吸収阻害剤と組み合わされたスタチン)であり得る。

本発明の一実施形態では、本明細書に記載する生分解性パッチを含む創傷包帯が提供される。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載する生分解性パッチを含む生分解性カプセルが提供される。生分解性カプセルを作製するのに適切な材料は、当該分野で周知であり、例えば、酢酸フタル酸セルロース等の腸溶剤でコーティングされたHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)が挙げられる。カプセルが患者の腸内系を移動する際に、カプセルが所望の位置に到達するまで、カプセルはパッチの保護カバーとして作用する。カプセルは、その後、溶解、分解または崩壊して、パッチが粘膜に接着して医薬活性剤を送達し、溶解、分解または崩壊させるように設計される。

本発明によれば、医薬活性剤を含むポリアフロン分散体を形成すること；該ポリアフロン分散体および生体接着ポリマーを混合して生体接着層を形成すること；ならびに該生体接着層の上に非接着層を置くことを含む、本明細書で定義するパッチの作製方法が提供される。

生体接着層は、生体接着ポリマーを、一時的な表面または既存の層に印刷することによって形成されてもよい。

別の態様では、非生体接着層を形成すること；および該非生体接着層の上に生体接着層を置くことを含む、本明細書に記載する生分解性パッチの作製方法であって、該生体接着層は、医薬活性剤および生体接着ポリマーを含むポリアフロン分散体を含む、方法が提供される。

非生体接着層は、非生体接着ポリマーを、一時的な表面または既存の層に印刷することによって形成されてもよい。

一実施形態において、生体接着層が、ポリアフロン分散体を含む生体接着フィルム形成ポリマーを含む場合、生体接着層は、フィルム形成ポリマーを流し入れて乾燥させることにより形成され得る。フィルムが乾燥している場合、非生体接着層を生体接着層の上に置いて乾燥させるか(非生体接着層がフィルム形成ポリマーを含む場合)、またはゾルゲル転移を受けてもよい(例えば、ゼラチンが使用されている場合)。

層は、第２の層を適用する前に、乾燥していても、一部乾燥していても、または湿っていてもよい。

生体接着層および/または非生体接着層は、印刷、フィルムディッピング、フィルムコーティング、フィルム成型、スピンコーティングまたは噴霧の後に乾燥等、当該分野で公知の技術により形成され得る。コーティング溶液は、ドクターブレード、押出し、ローラー、噴霧、ブラシペインティング、またはワイピングを含む様々な方法を用いて塗布され得る。層は、一時的な表面または既存の層等の適切な支持体上に作製され得る。溶液は、所望の厚みに塗布され、(所望であれば)炉または好ましくは加熱ガス(空気等)の流れにより乾燥される。一時的な表面は、ポリマー被覆紙、マイラー、または任意の他の適切な変形不可能で不浸透性の基板であり得る。この表面は、コーティングおよび硬化/乾燥プロセスの間のフィルムの寸法が安定するように保持するが、所望の際には得られた層/パッチから(例えば、剥離により)離れることが好ましい。フィルムを、この基板上で、適切な所望の寸法に切断し、得られた製品を離すことが望ましいかもしれない。コーティング溶液の固体含量、得られる溶液粘度、および塗布されるコーティングの厚みにより、成型表面上に堆積させるコーティングフィルムの量が決定される。

本明細書で定義する生分解性パッチの作製方法において、医薬品の任意の劣化または損失を回避または減少するために、適切な工程を踏むことができる。当業者は、採用され得る適切な工程に気づくであろう。これらには、温度、雰囲気、汚染物質および光の制御が挙げられる。例えば、パッチの作製方法は、医薬品の分解または汚染を避けるために、不活性ガス流中で、適切なろ過、および暗い環境における低温度乾燥を必要とするかもしれない。他の具体的な因子にも対処する必要があるかもしれず、これらは当業者には明らかである。

粉末化ポリマーを、別の湿った(または部分的に湿った)ポリマー層上、または完全に乾燥した粘着層上のいずれかに添加することで、パッチに取り込むことが出来る。「湿った」形式の場合、過剰水がポリマーを水和させる助けになり、既存のポリマー層に固定させる。存在する水の量は、通常、粉末ポリマーを完全に水和/溶解するのに十分な量ではなく、接着するのに十分な程度である。この系をその後さらに乾燥させる。「粘着」系の場合、高度に可塑化された基層を流し入れ、完全に乾燥される。その後、粉末をこの層に対して過剰量で適用すると、該層に備わっている粘着性により所定の割合が基層にくっつく。

追加の相溶化(架橋)ポリマーを、生体接着層と非生体接着層との間に使ってもよい。追加の相溶化(架橋)ポリマーは、生体接着層と非生体接着層とを互いに結合させて、使用時の分離を阻止、または実質的に阻止する。

本発明の一実施形態では、本明細書に記載の生分解性パッチをヒトまたは動物の粘膜に適用することを含む、本明細書に記載の生分解性パッチをヒトまたは動物に投与する方法が提供される。粘膜としては、角膜、結膜、鼻腔、頬、舌下、肺、胃、腸、子宮、膀胱、直腸および膣の面が挙げられるがこれらに限定されない。本方法は、鬱病、薬物中毒、糖尿病、癲癇、真菌感染症、痛風、高血圧、マラリア、片頭痛、パーキンソン病、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、湿疹、局所もしくは全身の疼痛、高コレステロール、炎症、不眠症、原虫感染症、条虫感染症、不整脈、血栓症、狭心症、アレルギー反応、甲状腺失調、乾癬、水分貯留、または胃腸感染症のために使用できる。生分解性パッチは、例えば手でまたは手術中に、患者/哺乳動物の粘膜上に局部的に配置されることができる。代替的および/または追加的に、生分解性パッチは、患者/哺乳動物の粘膜上に間接的に配置されることができる(例えば、本発明のパッチを経口投与に適したカプセル内に封入する)。

本発明の別の実施形態では、以下のパーツを備えるキットが提供される：
(i)医薬活性剤および少なくとも１つの生体接着ポリマーを含む少なくとも１つのポリアフロン分散体を含む少なくとも１つの生体接着層；ならびに
(ii)少なくとも１つの非接着層。

以下の実施例は、本発明をさらに説明する。

ポリアフロン調製
適切な容器に、ポリアフロン分散体の水相を入れる。スイープ攪拌機または軌道ミキサーを使用して攪拌しながら、一定の速度で油相を添加する。油添加の終了後も、油滴の大きさが安定し、所望の大きさになるまで攪拌を続けた。

ポリアフロン分散体１ ％(w/w/) 重量(g)
油相
ダイズ油 71.7 21.51
Cremophor RH 40 (BASF) 1.0 0.3
ニコチン 17.3 5.19
水相
Poloxamer 188 (10w/w%)(BASF)含有
脱ミネラル水(Demin water) 8.2 2.46
ニコチン 1.8 0.54
100 30

ポリアフロン分散体２ ％(w/w/) 重量(g)
油相
ダイズ油 79.9 23.97
Cremophor RH 40 (BASF) 1.0 0.3
ニコチン 9.1 2.73
水相
Poloxamer 188 (10w/w%)(BASF)含有
脱ミネラル水 9.1 2.73
ニコチン 0.9 0.27
100 30

ポリアフロン分散体３ ％(w/w/) 重量(g)
油相
ダイズ油 88.5 53.4
酢酸ビタミンＥ 0.5 0.3
Span 80 1.0 0.6
水相
Poloxamer 188 (10w/w%)含有
脱ミネラル水 10.0 6.0
100 60

ポリアフロン分散体４ ％(w/w/) 重量(g)
油相
Waglinol 3/9280 78.5 23.55
ライム香味料051.182/T 10.0 3.0
Oleth 10 0.75 0.225
Etocas 29 0.75 0.225
水相
Poloxamer 188 (10w/w%)含有
脱ミネラル水 10.0 3.0
100 30

ポリアフロン分散体５ ％(w/w/) 重量(g)
油相
ダイズ油 83.55 25.06
ニコチン 5.55 1.67
ソルビタンモノオレエート 0.90 0.27
水相
Poloxamer 188 (10w/w%)含有
脱ミネラル水 10.0 3.0
100 30

ポリアフロン分散体６ ％(w/w/) 重量(g)
油相
イブプロフェン 6.6 0.66
(-)メントール 2.2 0.22
501500ミント香味料 8.90 0.89
Cremophor RH 40 0.90 0.09
Span 80 0.60 0.06
オリーブ油 80.80 8.08
水相
Poloxamer 188 (10w/w%)含有
脱ミネラル水 10.0 1.00
100 10.00

生体接着層の調製
適切な容器を使用して、生体接着層の成分を低い剪断条件下で混合した。生体接着溶液４および５を80℃まで加熱して、ポリ(ビニルアルコール)を溶解し易くした。
生体接着層４を高剪断(2000rpm)混合に供して、色素粒子が確実に十分に分布するようにした。

生体接着層６は、低剪断攪拌しながら、55℃まで加熱することにより作製した。系は使用時までこの温度で維持した。

生体接着層１ ％(w/w/) 重量(g)
ポリビニルアルコール溶液含有
脱ミネラル水(20%w/w) 87.3 10
ポリアフロン分散体１ 8.4 0.96
グリセリン 4.3 0.50
100 11.46

生体接着層２ ％(w/w/) 重量(g)
ポリビニルアルコール溶液含有
脱ミネラル水(20%w/w) 87.3 10
ポリアフロン分散体２ 8.4 0.96
グリセリン 4.3 0.50
100 11.46

生体接着層３ ％(w/w/) 重量(g)
ポリビニルアルコール溶液含有
脱ミネラル水(20%w/w) 91.30 91.30
ポリアフロン分散体３ 8.70 8.70
100 100

生体接着層４ ％(w/w/) 重量(g)
水 50.83 15.25
ポリ(ビニルアルコール)
(Gohsenol EG-05, 日本合成化学) 15.73 4.72
二酸化チタン
(C47-060, Suncroma) 3.48 1.04
ソルビトール 9.43 2.83
塩化ナトリウム 4.71 1.41
ポリアフロン分散体５ 15.82 4.75
100.00 30.00

生体接着層５ ％(w/w/) 重量(g)
ポリ(ビニルピロリドン)
(Polyplasdone K32, ISP) 32.35 9.71
塩化ナトリウム 1.80 0.54
ソルビトール 13.88 4.16
ポリ(ビニルアルコール)(Gohsenol EG-05) 5.32 1.60
水 21.24 6.37
ポリアフロン分散体６ 25.41 7.62
100.00 30.00

生体接着層６ ％(w/w/) 重量(g)
ポリ(ビニルピロリドン)K90 10.0 5.0
キシリトール 5.0 2.5
ゼラチン 20.0 10.0
水 56.00 28.00
食用色素 0.25 0.12
ポリアフロン分散体６ 8.75 4.38
100 50.0

非生体接着ポリマー溶液の調製
非生体接着ポリマー溶液１〜５を溶解し、低剪断攪拌により50℃にて、均質な混合液が生成されるまで混合した。
非生体接着ポリマー溶液６を、低剪断攪拌により85℃にて、均質な混合液が生成されるまで混合した。全ての溶液を、使用時まで高温で保持した。

非生体接着ポリマー溶液１ ％(w/w/) 重量(g)
ゼラチンGPグレード 30 30
脱ミネラル水 55 55
グリセリン 15 15
100 100

非生体接着ポリマー溶液２ ％(w/w/) 重量(g)
ポリアフロン分散体３ 10 1
非生体接着ポリマー溶液１ 90 9
100 10

非生体接着ポリマー溶液３ ％(w/w/) 重量(g)
ポリアフロン分散体４ 10 1
非生体接着ポリマー溶液１ 90 9
100 10

非生体接着ポリマー溶液４ ％(w/w/) 重量(g)
ゼラチン 28.24 3.53
ソルビトール 20.00 2.50
水 51.76 6.47
100.00 12.5

非生体接着ポリマー溶液５ ％(w/w/) 重量(g)
ゼラチン 24.53 21.18
ソルビトール 24.53 21.18
微結晶セルロース
(Chemfields PH101) 5.79 5.00
青色食品色素 0.17 0.15
メタ重亜硫酸ナトリウム 0.03 0.03
水 44.95 38.82
100.00 86.36

非生体接着ポリマー溶液６ ％(w/w/) 重量(g)
κカラギーナン 2.0 0.8
微結晶セルロース 15.0 6.0
キシリトール 5.0 2.0
水 78.0 31.2
100 40.0

補助層
全ての補助層は手で混合した。

補助層１ ％(w/w/) 重量(g)
ポリ(ビニルアルコール)(Gohsenol EG-05)溶液
含有脱ミネラル水(25.5% wt/wt) 87.76 8.78
ソルビトール 1.73 0.17
スクロース 10.51 1.05
100.00 10.00

補助層２
Noveon AA-1粉末(修飾ポリ(アクリル酸)、Noveon)。

補助層３ ％(w/w/) 重量(g)
ソルビトール 11.84 4.50
キシリトール 11.84 4.50
ポリ(ビニルピロリドン)
(Polyplasdone K90)溶液
含有脱ミネラル水 13.8% wt/wt(ISP Corp) 76.32 29.0
100.00 38.0

補助層４ ％(w/w/) 重量(g)
ペクチン(Kelco) 25.0 2.00
Gantrez MS-955 25.0 2.00
アルギン酸ナトリウム(Keltone LVCR) 25.0 2.00
加工デンプン(Cargill 03302) 25.0 2.00
100.00 8.00

生分解性パッチの調製
生分解性パッチ：実施例１
生体接着層１の一部を、テフロン（登録商標）ビーカーに入れて、均一な薄いフィルムを形成し、周囲条件下で２日間にわたって乾燥させて、乾燥フィルムを形成した(約0.3g)。円板ディスク(直径約1.5cm)を、生体接着層１を乾燥させて生成した乾燥フィルムから切断した。これは、計算上2.69mgの総ニコチン量を有した。ディスクを溝付き金属ブロックの上に置き、少量のポリビニルアルコール溶液(20% w/w)を次の層との結合剤としてコーティングした。50℃のゼラチン溶液(非生体接着ポリマー溶液１)を、このディスクにかけて、冷却させた。冷却後、金属ブロックからサンプルを離して、瓶に入れて、フィルムが乾燥するのを防いだ。サンプルは、非生体接着層に付着した生体接着層を有する生分解性パッチであった。

生分解性パッチ：実施例２
実施例１と同じ方法を用いて、生体接着層２を乾燥させることで乾燥フィルムを得た。円板ディスクを、乾燥フィルムから切断した。これは、計算上1.80mgの総ニコチン量を有した。実施例１に記載したようにディスクをコーティングした。使用したゼラチンサンプルは、非生体接着ポリマー溶液２であった。サンプルは、非生体接着層に付着した生体接着層を有する生分解性パッチであった。

生分解性パッチ：実施例３
生分解パッチのウェットオンウェット生成
上記したものの代替的なアプローチでは、湿った生体接着層を使用し、乾燥する前に非生体接着層を適用して、フィルムを空気乾燥させた。手順は以下の通りであった：
１．幅25 mm、深さ2 mmの溝を有する適切な金属ブロックの上に、薬剤を充填した生体接着層３を、フィルムが約100μmの厚みを有するようにかける。このために、溝の上位より低い位置に配置された適切なドクターブレードを使用する。溝の約30 mmが完成したフィルムによって被覆されないように、生体接着フィルムを配置する。
２．必要量の非生体接着溶液３を、溝の被覆されていない部分に入れる。ドクターブレードを用いて、ブレードが金属ブロックの上部と同一平面を有するように、非生体接着フィルムを湿っている生体接着フィルムの上にかける。
３．空気乾燥させて、２層フィルムを取り外し、所望の大きさに切断する。

生分解性パッチ：実施例４
非生体接着層３を、1mmフィルム塗布器を用いてポリカーボネートシートに流し、硬化および空気乾燥させる。乾燥したら、補助層１を非生体接着層の上に適用する。層が完全に乾燥する前に、補助層２をはたきつけた。粉末の部分的な溶媒化は、層間の互換性を助ける。

別に生体接着層３を、300μmフィルム塗布器を用いてポリカーボネート基板に塗布し乾燥させる。乾燥フィルムに充填される油は29.9％ w/wである。乾燥後、直径1 cmの円を、穿孔器を用いて切断した。

その後、生体接着層の小さい円を、接着を促すための水滴と共に、粉末層に適用した。生体接着フィルムを中心として、穿孔器を用いて1.5 cmの円を切断して、同心円板を形成した。

生分解性パッチ：実施例５
生体接着層４および非生体接着層４を使用したこと以外は、実施例４と同じ手順に従った。

生分解性パッチ：実施例６
非生体接着ゼラチン層、生体接着粉末から構成される水和補助層、およびポリアフロン含有生体接着層で構成。生体接着層３を、300μmフィルム塗布器を用いてポリカーボネート基板に適用し、乾燥させる。

非生体接着層３を、700μmフィルム塗布器を用いてポリカーボネートシートに流し、硬化させたが乾燥はさせない。そして、Methocel 40-100(Dow Chemicals)およびGantrez MS-955(ISP)の80：20配合の混合粉末を適用する。粉末はゼラチン層から水和させ、乾燥するままにする。ポリ(ビニルアルコール)(Gohsenol EG-05)30％溶液の小滴を、架橋層として作用するように、Methocel/Gantrez層に適用し、予め形成された生体接着層を固定する。

生分解性パッチ：実施例７
生体接着層５を、600μmフィルム塗布器を用いてポリカーボネート基板に流し、乾燥させる。乾燥後、穿孔器を用いて直径1.0 cmの円を切断する。

別に非生体接着層５を、0.8mmフィルム塗布器を用いてポリカーボネートシート上に流し、硬化および空気乾燥させる。乾燥後、補助層３を非生体接着層(＜50μm)に適用する。次いで、直ぐに生体接着層の小さい円を適用し、その直後に補助層４を過剰量はたきつけて、空気乾燥させる。
乾燥した過剰粉末をはたき落としたら、生体接着フィルムを中心として、穿孔器を用いて直径1.5 cmの円を切断して、同心円板を形成した。

本発明者らのうちの２名が系をテストした。約1.5mgのニコチンを含むパッチを活性/生体接着層を下にして口内の舌下領域に置き、10秒間そこに保持して生体接着層を付着させた。約４分のモニタリング後、両者とも、安静時心拍数が上昇し、喫煙時に似た感覚の影響を報告した。その後のプラシーボ系でのテストでは、有意な生理的影響を生じなかった。両者とも、約７分後にパッチが完全に溶解し、実験中のニコチン味が最小限にしかわからなかったことを報告した。

生分解性パッチ：実施例８
非生体接着層６を、700μmフィルム塗布器を用いてポリカーボネート基板に適用し、20分間冷却する。

その後、生体接着層の700μmフィルムを、非生体接着層の上に流し、冷却させた。次に、直径1.5cmの円板を、コルク穿孔器を用いて両層を貫くように切断した。そして、生体接着層を、予め形成されたポリ(酢酸ビニル)シートに適用して保存し易くした。その後、使用の必要に応じてパッチの裏面の層を剥がすことができる。

Claims (21)

1. 少なくとも１つの生体接着層および少なくとも１つの非生体接着層を含む生分解性パッチであって、該生体接着層は少なくとも１つのポリアフロン分散体および少なくとも１つの生体接着ポリマーを含み、該ポリアフロン分散体は少なくとも１つの医薬活性剤を含む、生分解性パッチ。
2. 前記生体接着層および/または非生体接着層が、フィルム形成ポリマーを含む、請求項１に記載のパッチ。
3. 前記フィルム形成ポリマーが、ポリアクリル酸、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物から選択される、請求項２に記載のパッチ。
4. 前記生体接着ポリマーが、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、プルラン、トラガカント、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のパッチ。
5. 前記非生体接着層が、ゼラチン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および/またはカラギーナンガムを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のパッチ。
6. 前記生体接着層および/または非生体接着層が、ポリマーの温度変化または架橋によってゾルゲル転移を受けることができるポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のパッチ。
7. 前記非生体接着層が少なくとも１つのポリアフロン分散体を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のパッチ。
8. 前記非生体接着層が、香味料、および/または着色料、および/または矯味剤、および/または崩壊剤、および/または可塑剤、および/または密封剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のパッチ。
9. 前記生体接着層が、香味料、および/または着色料、および/または矯味剤、および/または崩壊剤、および/または可塑剤、および/または密封剤、および/または浸透促進剤、および/または唾液分泌促進剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のパッチ。
10. 前記唾液分泌促進剤がクエン酸である、請求項９に記載のパッチ。
11. 前記医薬活性剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安剤、鎮静剤、睡眠剤、神経弛緩剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、脂質調節剤、抗狭心症剤、甲状腺剤、栄養剤、解熱剤、抗菌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、視床下部もしくは下垂体ホルモン、性ホルモン、プロスタグランジン、ワクチン、鎮咳剤、局部麻酔薬、免疫グロブリン、血清、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、遺伝子療法のためのウイルスベクター、またはそれらの治療的混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のパッチ。
12. 前記刺激剤がニコチンである、請求項１１に記載のパッチ。
13. 前記抗糖尿病剤がインスリンである、請求項１１に記載のパッチ。
14. パッチの総重量に基づいて、0.0001％〜60％重量の医薬活性剤を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のパッチ。
15. 治療によるヒトまたは動物体の治療方法において使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパッチ。
16. 鬱病、薬物中毒、糖尿病、癲癇、真菌感染症、痛風、高血圧、マラリア、片頭痛、パーキンソン病、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、湿疹、局所もしくは全身の疼痛、高コレステロール、炎症、不眠症、原虫感染症、条虫感染症、不整脈、血栓症、狭心症、アレルギー反応、甲状腺失調、乾癬、水分貯留、または胃腸感染症の治療において使用する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパッチ。
17. 鬱病、糖尿病、薬物中毒、癲癇、真菌感染症、痛風、高血圧、マラリア、片頭痛、パーキンソン病、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、湿疹、局所もしくは全身の疼痛、高コレステロール、炎症、不眠症、原虫感染症、条虫感染症、不整脈、血栓症、狭心症、アレルギー反応、甲状腺失調、乾癬、水分貯留、または胃腸感染症を治療するための医薬品の製造おける、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパッチの使用。
18. 医薬活性剤を含むポリアフロン分散体を形成すること；該ポリアフロン分散体および生体接着ポリマーを混合して生体接着層を形成すること；ならびに該生体接着層の上に非生体接着層を置くことを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパッチの作製方法。
19. 非生体接着層を形成すること；および該非生体接着層の上に生体接着層を置くことを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパッチの作製方法であって、該生体接着層は、医薬活性剤および生体接着ポリマーを含むポリアフロン分散体を含む、方法。
20. 前記生体接着層が、生体接着ポリマーを一時的な表面または既存の層のいずれかの上に、印刷、フィルムディッピング、フィルムコーティング、フィルム成型、スピンコーティング、または噴霧することにより形成される、請求項１８または１９に記載の方法。
21. 前記非生体接着層が、非生体接着ポリマーを一時的な表面または既存の層のいずれかの上に、印刷、フィルムディッピング、フィルムコーティング、フィルム成型、スピンコーティング、または噴霧することにより形成される、請求項１８または１９に記載の方法。