JP2010531336A - システインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
システインプロテアーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010531336A JP2010531336A JP2010513917A JP2010513917A JP2010531336A JP 2010531336 A JP2010531336 A JP 2010531336A JP 2010513917 A JP2010513917 A JP 2010513917A JP 2010513917 A JP2010513917 A JP 2010513917A JP 2010531336 A JP2010531336 A JP 2010531336A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- mmol
- thiazol
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc1)ccc1S(*)(=O)=O Chemical compound *c(cc1)ccc1S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- XJZFVYLZEGPHGW-RKIVWQHUSA-N CC(C)C[C@@H](C(N(CC(C)C)[C@H](C1)COCC1=O)=O)NC(/C(/C)=C/C=C(\C(F)=C)/c1c[s]c(N2CCN(C)CC2)n1)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(N(CC(C)C)[C@H](C1)COCC1=O)=O)NC(/C(/C)=C/C=C(\C(F)=C)/c1c[s]c(N2CCN(C)CC2)n1)=O XJZFVYLZEGPHGW-RKIVWQHUSA-N 0.000 description 1
- JVYMDXUYSNUJKF-UHFFFAOYSA-N CC(c(c(F)c1)ccc1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(c(c(F)c1)ccc1C(OC)=O)=O JVYMDXUYSNUJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOZBRIDFXBCGY-NKWSAGKVSA-N CN(CC1)CCN1c1nc(-c(cc2)ccc2C(N[C@@H](C2CCCCC2)C(N(C[C@H](C2OC3)Cl)C2C3=O)=O)=O)c[s]1 Chemical compound CN(CC1)CCN1c1nc(-c(cc2)ccc2C(N[C@@H](C2CCCCC2)C(N(C[C@H](C2OC3)Cl)C2C3=O)=O)=O)c[s]1 DQOZBRIDFXBCGY-NKWSAGKVSA-N 0.000 description 1
- PFLWEGNCSPKLPL-GRKKQISMSA-N COC(CO[C@@H]1[C@@H](C2)OS(C)(=O)=O)(C1N2C(OCc1ccccc1)=O)OC Chemical compound COC(CO[C@@H]1[C@@H](C2)OS(C)(=O)=O)(C1N2C(OCc1ccccc1)=O)OC PFLWEGNCSPKLPL-GRKKQISMSA-N 0.000 description 1
- CHEPDPSMYKFNAN-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc1)ccc1C(CBr)=O)=O Chemical compound COC(c(cc1)ccc1C(CBr)=O)=O CHEPDPSMYKFNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZYTPVDTJYFAE-XWDNMSNZSA-N C[C@@]([C@H](C1)Cl)(C2N1C(OCc1ccccc1)=O)OCC2(OC)OC Chemical compound C[C@@]([C@H](C1)Cl)(C2N1C(OCc1ccccc1)=O)OCC2(OC)OC UJZYTPVDTJYFAE-XWDNMSNZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
[式中、
R2は、ロイシン、イソロイシン、シクロヘキシルグリシン、O−メチルスレオニン、4−フルオロロイシンまたは3−メトキシバリンの側鎖であり;
R3は、H、メチルまたはFであり;
Rqはトリフルオロメチルであり、Rq’はHであるか、またはRqおよびRq’は一緒になってケトであり;
Qは、p−(C1〜C6アルキルスルホニル)フェニル−または適宜置換された4−(C1〜C6アルキル)ピペラジン−1−イル−チアゾール−4−イル−部分である]
は、カテプシンKの不適当な発現または活性化によって特徴付けられる疾患(例えば骨粗鬆症、骨関節炎、関節リウマチまたは骨転移)の治療に有用である。
Description
UVWXYは概して、ジペプチドシステインプロテアーゼ阻害剤のP3およびP2(これらの記号は以下で説明する)に対応し、
Zは、特にO、S、メチレンまたは−NR−であり、
R’1は、アルキル、アルキルアリールなどであり、並びに
P1およびQは各々、特に、メチレンである]
の化合物を開示する。この特許出願の一般的記述ではP1およびQについて非常に広い範囲の置換基を前提としているが、いずれもが特徴付けまたは例証を欠き、またそれらの合成手順が全く提供されていない。実際、国際公開第02/05720号で示される唯一の合成手順は、P1またはQにおける置換基を全く満たしていない。該化合物は、特に、原生動物(例えば、トリパノソーマ)の感染治療において有用であると主張されている。
R2は、ロイシン、イソロイシン、シクロヘキシルグリシン、O−メチルスレオニン、4−フルオロロイシンまたは3−メトキシバリンの側鎖であり;
R3は、H、メチルまたはFであり;
Rqは示された立体化学を有するCF3であり、Rq’はHであるか;または
RqおよびRq’は一緒になってケトであり;
Qは、
R4は、C1〜C6アルキルであり;
R5は、H、メチルまたはFであり;
R6は、C1〜C6アルキルである)
である]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、プロドラッグまたはN−オキシドを提供する。
R2は、ロイシン、イソロイシン、シクロヘキシルグリシン、O−メチルスレオニン、4−フルオロロイシンまたは3−メトキシバリンの側鎖であり;
R3は、H、メチルまたはFであり;
R4は、C1〜C6アルキル、好ましくはメチルであり;
R5は、H、メチルまたはFである]
のエナンチオマー化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、N−オキシドまたは水和物が提供される。
R2およびR3は上記と同義であり、
Qは、式IIaで定義したN−アルキル−ピペラジニル−チアゾリル部分、または4−(C1〜C4アルキル)スルホニルフェニル部分であり国際公開第07/006716号で記載される、例えば式:
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、N−オキシドまたは水和物を含む。
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−4−[5−フルオロl−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−3−メチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−3−メチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−3−メチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−3−メチル−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−3−メチル−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−3−メチル−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−3−メチル−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−3−メチル−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−3−メチル−4−[5−フルオロl−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−3−フルオロ−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−3−フルオロ−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−プロピル]−3−フルオロ−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピル]−3−フルオロ−4−[5−フルオロl−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
並びに、それの医薬的に許容される塩、N−オキシドおよび水和物が含まれる。
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−4−[5.メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[5.メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−3−メチル−4−[5.フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
並びに、それの医薬的に許容される塩、水和物およびN−オキシドが含まれる。
N−[1−6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
で表される式IIの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、水和物またはN−オキシドが含まれる。
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
で表される式IIの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、水和物またはN−オキシドが含まれる。
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
で表される式IIの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、水和物またはN−オキシドが含まれる。
骨粗鬆症、
歯肉疾患(例えば、歯肉炎および歯周炎)、
パジェット病、
悪性高カルシウム血症、
代謝性骨疾患、
過剰な軟骨分解またはマトリックス分解を特徴とする疾患(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、
骨癌(異常増殖を含む)、
疼痛(特に慢性疼痛)
である。
を有する。
1)アルキルエステル(例えば、メチル、トリメチルシリルおよびtert−ブチル)、
2)アルアルキルエステル(例えば、ベンジルおよび置換ベンジル)、あるいは
3)弱塩基または穏やかな還元的方法(例えば、トリクロロエチルおよびフェナシルエステル)によって切断できるエステルが含まれる。
1)アシル基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp−トルエンスルホニル);
2)芳香族カルバメート基[例えば、ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはZ)および置換ベンジルオキシカルボニル、および9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)];
3)脂肪族カルバメート基[例えば、tertブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル、およびアリルオキシカルボニル];
4)環状アルキルカルバメート基(例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル);
5)アルキル基(例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル);
6)トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリル);並びに
7)チオールを含む基(例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル)。
好ましいα−アミノ保護基は、いずれかBocまたはFmocである。ペプチド合成のために適当に保護された、多くのアミノ酸誘導体は、市販品として入手可能である。
ii)NaOAc、Ac2O、DMF、130℃
iii)BF3xEt2O、Et3SiH、DCM
iv)TBDPS−Cl、Im−H、DMF
v)NaOMe
vi)SO2Cl2、Pyr、DCM
vii)PPh3、MeOH、H2O、次いでEt3N、50℃
viii)Boc2O、Et3N
ix)TBAF、THF
x)デス・マーチン・ペルヨージナン
xi)方法a:MeOH、TMOF、p−TsOH、次いでEt3N、Boc2O、次いでクロマトグラフィー、および最終的に、MeOH、AcCl;方法b:MeOH、AcCl、TMOF
ii.KF、18−クラウン−6、CH3CN、90℃、16時間、収率31%;
iii.HOAc、Br2、45℃、4時間、収率100%;
iv.4−メチルピペラジン−1−カルボチオアミド、エタノール、70℃、2時間、収率74%;
v.LiOH、THF、H2O、室温、16時間、収率79%。
出発物質の4−アセチル安息香酸メチルは、市販品として入手可能である。ケトンのα位のブロム化を酢酸中、臭素で行い、目的の4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステルを得た。続いて4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステルを、18−クラウン−6の存在下、90℃、フッ化カリウムで処理して、カラムクロマトグラフィーした後に、4−(2−フルオロ−アセチル)−安息香酸メチルエステルを得た。ケトンのα位のブロム化を酢酸中、臭素で繰り返し行い、目的の4−(2−ブロモ−2−フルオロ−アセチル)−安息香酸メチルエステルを得た。チアゾールの形成は通常、4−(2−ブロモ−2−フルオロ−アセチル)−安息香酸メチルエステルを、4−メチルピペラジン−1−カルボチオアミドと一緒に、70℃で2時間加熱して行う。冷却後、目的の4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−安息香酸メチルエステルが沈殿する。メチルエステルの脱保護を水酸化リチウム溶液で行い、目的の酸である、4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−安息香酸を、塩酸でワークアップして、一般に高収率で二塩酸塩として得る。
本発明の様々な態様は、これから以下の実施例を参考にしながら、例証としてのみ説明する。
P1構成要素の製造:
工程a)
化合物3:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.34 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.94 (d, 1H, J = 3.4), 4.19 (dd, 1H, J = 12.2, 5.0), 4.32 (dd, 1H, J = 8.0, 3.3), 4.37 (dd, 1H, J = 12.3, 3.5), 4.73 (d, 1H, J = 3.6), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.8).
化合物4:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.34 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.11 (d, 1H, J = 3.6), 4.21 (dd, 1H, J = 12.8, 6.2), 4.32 (dd, 1H, J = 8.3, 3.2), 4.65 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2), 4.73 (d, 1H, J = 3.5), 5.09 (ddd, 1H, J = 8.3, 6.1, 2.3), 5.89 (d, 1H, J = 3.5).
P−2にL−Leuをカップリング
P3構成要素
4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]安息香酸
N−[(S)−1−((3aS,6R,6aS)−6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド
N−[2−((3aS,6R,6aS)−6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−S−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
N−[(S)−1−((3aS,6R,6aS)−6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド
別のP3構成要素
3−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]安息香酸HCl塩
工程a)4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸メチル(9a)
両方の沈殿物からの沈殿物を合わせて、飽和NaHCO3(50mL)で懸濁した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、表題化合物をクリーム状の固形物として得た(1.76g)。
N−[(S)−1−((3aS,6R,6aS)−6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
トリエチルアミン(20μL)および三酸化硫黄ピリジン複合体(20mg、0.125mmol)に、工程a)からのアルコール(16.6mg、0.03mmol)のCH2Cl2(0.9mL)およびDMSO(0.45mL)溶液を加え、室温で攪拌した。
2時間後、さらなるトリエチルアミン(10μL)および三酸化硫黄ピリジン複合体(10mg)を加え、混合物を終夜攪拌して、ケトンへの酸化を完了させた。
混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、続いて飽和NaCl水で洗浄し。
有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、油状物を得た。
粗製物質をHPLC−MS(カラム;Sunfire PrepC18um 19×100mm;OBD 5 グラジエント 30〜80%BのA溶液、移動相A:10mMNH4OAc水溶液およびB:10mMNH4OAcの90%MeCN溶液)で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た(4.4mg)。NMR (CDCl3) delta ppm:1H (500 MHz, 回転異性体を2つ観測, 主要な回転異性体を記載する) 8.22 (m, 1H, フェニル H5), 7.56-7.54 (m, 2H, フェニル H2 and H6), 7.21 (m, 1H, チアゾール), 6.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NH), 4.94-4.85 (m, 2H, NHCHC=O and ClCCHO), 4.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz, (O=C)NCHC=O)), 4.56 (dd, 1H, J = 10.5, 7.0 Hz), 4.42 (m, 1H, ClCH), 4.32 and 4.14 (ABq, 1H each), 3.70 (dd, 1H, J = 10, 9 Hz), 3.59 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H, NMe), 1.8-1.6 (m, 3H, CH2CHMe2), 1.03 (d, 3H, J = 6.0 Hz, i-Pr), 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz, i-Pr); 19F (376 MHz) -112.9 (m, 主要な回転異性体, 84%) and -113.2 (m, 副次的な回転異性体, 16%). LCMS: モノアイソトピックモル質量 577.4 Da; ES+ = 578.4 (M+H)+, 596.5 [M+H2O+H]+.
別のP3/P2 構成要素
別のP3構成要素
ii.KF、アセトニトリル、18−クラウン−6、90℃、16時間;収率31%;
iii.AcOH、臭素、45℃、4時間、収率100%;
iv.4−メチル−ピペラジン−1−カルボチオ酸アミド、Δ、2時間、収率74%;LiOH、室温、16時間、収率100%。
(出発物質の入手可能性)
4−アセチル安息香酸メチルはアルドリッチから入手可能であり;4−メチル−ピペラジン−1−カルボチオ酸アミド−11の供給者はSciFinderで見つかる(例えば、ドイツのChem Pur Products Ltd)。
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
6−クロロ−3,3−ジメトキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸ベンジルエステル(68mg、0.20mmol)を、減圧した水素雰囲気下で、10%パラジウム木炭を用いる触媒の水素化により、脱保護した。2時間攪拌した後、懸濁液にセライトを通して濾過し、ロータリーエバポレーター(rotavapor)で濾液を蒸発させ、粗製の6−クロロ−3,3−ジメトキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロールを得て、HATUを用いてN−Boc−ロイシンを実施例2で記載したのと同じような方法でカップリングして、表題化合物を得た(78mg、93%)。MS m/z 421.2 (M+H)+.
[2−(6−クロロ−3,3−ジメトキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチルブチル]−カルバミン酸tertブチルエステル(78mg、0.185mmol)を酸性条件下(塩化アセチルのメタノール溶液)、実施例4で記載されているように脱保護し、次いで実施例2で記載したHATU条件を用いて、粗製のピロール塩酸塩中間体を4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−安息香酸のHCl塩とカップリングし、表題化合物を得た(98mg、85%)。MS m/z 624.2 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.91 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (dt, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).
N−[2−(6−クロロ−3,3−ジメトキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチルブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド(98mg、0.157mmol)を、実施例5で記載した酸性条件下で加水分解した。残渣をプレパラティブHPLCクロマトグラフィー(C8、グラジエント10〜90%MeCN/H2O)で精製し、純粋な表題化合物(41.8mg、46%)を2つの回転異性体の混合物として得た。ケトン(27%)[MS m/z 578.1 (M+H)+]および水和物(73%)[MS m/z 596.1 (M+H2O+H)+]。
6−クロロ−4−{4−メチル−2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミノ]−ペンタノイル}−テトラヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−3−オン
6−クロロ−3,3−ジメトキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸ベンジルエステル(55mg、0.16mmol)を、減圧した水素雰囲気下で、10%パラジウム木炭を用いる触媒の水素化により、脱保護した。2時間攪拌した後、懸濁液にセライトを通して濾過し、濾液を濃縮て得たアミンを、次いで4−メチル−2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4'−mエタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミノ]−ペンタン酸(76mg、0.17mmol)とカップリングし、実施例2で記載したHATU条件を用いて、国際公開第07/006716号の記載のように製造して、表題化合物を得た(101mg、50%)。
化合物13a(47mg、0.07mmol)を、実施例5で記載した酸性条件下で加水分解した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(EtOAc−P.エーテル=3:2)で精製して、純粋な表題化合物を得た(26mg)。[MS m/z 586.4.
6−クロロ−4−[4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−ペンタノイル]−テトラヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−3−オン
6−クロロ−3,3−ジメトキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸ベンジルエステル(35mg、0.10mmol)のベンジル基を、減圧した水素雰囲気下で、10%パラジウム木炭を用いる触媒の水素化により、除去した。2時間攪拌した後、懸濁液にセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで得たアミンを、実施例2で記載したHATU条件を用いて、実施例11工程d(42mg、0.09mmol)の酸とカップリングし、表題化合物を得た(45mg)。
化合物14a(47mg、0.07mmol)を、実施例5で記載した酸性条件下で加水分解した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(CH2Cl2−アセトン=2:1 + 0.05%DIEA)で精製し、純粋な表題化合物を得た(20mg)。
P1構成要素の別の合成
実施例1の工程g)を以下のように最適化した:工程g)の最初の反応から得た、上記に示した一環式および二環式アミン混合物(約1.8mmol)を、酢酸エチル(25ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.5ml)を加えた。溶液を3時間還流し、LC−MSでモニターし、次いでさらなるトリエチルアミン(1.5ml)を加え、反応混合物をさらに15時間還流した。次いで、反応混合物を約0℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(0.38ml、2.7mmol)を1回で加え、次いで室温に戻した。反応液をTLC(4:1および3:2のヘキサン−酢酸エチル、紫外線およびAMC染色で視覚化)でモニターし、4時間後反応混合物を酢酸エチル(15ml)で希釈し、10%クエン酸水(3×25ml)および飽和炭化水素ナトリウム水(3×25ml)で連続して洗浄し、次いで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーして(段階グラジエント溶離、酢酸エチルのヘキサン溶液、10〜20%)、続いて適当なフラクションを濃縮し、減圧下で終夜乾燥して、生成物を無色の泡沫として得た(0.57g、1.06mmol)。NMR data (400 MHz, 298 K, CDCl3): 1H, δ 1.02 and 1.10 (2 s, 9H, C(CH3)3), 3.13 (m, 1H, CHH), 3.59 and 3.80 (2 m, 2 x 1H, CH2), 3.99-4.15 (m, 2H, CHH and CH), 4.34, 4.42, 4.46 and 4.68 (4 brs, 2H, major and minor CH), 4.84 (m, 1H, CH), 4.92-5.16 (m, 2H, CH2), 7.11-7.80 (m, 15 H, ArH).
N−[(S)−1−((3aS,6S,6aS)−6−クロロ−3−オキソ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド
ii. オルトギ酸トリメチル、pTsOH、MeOH、8時間、60℃;
iii. Pd(OH)2、H2、MeOH、48時間、室温;
iv. Boc2O、10%Na2CO3、16時間、0℃〜室温;
v. HCl、CH2CH2/Py、CBzCl
vi. CH2CH2/Et3N、MsCl
vii. DMF、LiCl
次いでこの構成要素をN−脱保護し、実施例5で記載した合成の残りを取り込み、N−[(S)−1−((3aS,6aS)−6R−クロロ−3−オキソ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミドを得た。
N−[(1S)−1−((3aS,6aR)−3−オキソ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド
N−[(1S)−1−((3aS,6aR)−3−オキソ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド
カテプシンKタンパク分解触媒活性の測定
カテプシンKの常套的アッセイは、例えばPDBに記載されているようなヒト組換え酵素を用いて行う。
ID BC016058 標準;mRNA;HUM;1699 BP.
DE ホモサピエンスカテプシンK(濃化異骨症)、mRNA(cDNAクローンMGC:23107
RX MEDLINE; RX PUBMED;12477932.
DR RZPD;IRALp962G1234.
DR SWISS−PROT;P43235;
本アッセイでは、384ウェルプレートフォーマットにおいて、バキュロウイルス発現ヒトカテプシンSおよびBachemから入手可能なboc−Val−Leu−Lys−AMC蛍光基質を用い、それによって7つの試験化合物を既知のカテプシンS阻害剤コンパレータを含む陽性対照と同時に試験することができる。
12.5% DMSO(280μl/ウェル)を96深ウェルポリプロピレンプレートの2つの縦列の横列B〜Hに加える。基質(70μl/ウェル)を横列Aに加える。2×250μl/ウェルのアッセイ緩衝液(100mMリン酸ナトリウム、100mM NaCl、pH6.5)を横列Aに加え、混合し、プレートの横列Hまで2倍希釈する。
アッセイ緩衝液(100μl/ウェル)を96ウェルV底ポリプロピレンプレートの縦列2〜5および7〜12の横列4つに加える。アッセイ緩衝液(200μl/ウェル)を縦列1および6に加える。
上記方法を、以下の修正を施して、カテプシンLのKiを決定するのに用いる。
潜在的阻害剤を種々の濃度の試験化合物を用いて、上記アッセイによりスクリーニングする。反応は、基質と阻害剤の緩衝溶液に酵素を加えることにより開始した。Ki値を方程式1:
に従って計算した。
A:50ナノモル未満
B:50〜500ナノモル
C:501〜1000ナノモル
D:1001〜5000ナノモル
E:5001〜10000ナノモル
F:10000ナノモルを超える
本発明の化合物および示された比較の実施例について、その代謝安定性をサイトゾルアッセイで試験し、すなわち;それらの化合物を市販品として入手可能なヒト肝臓のサイトゾルフラクションでインキュベートし、化合物の消失をHPLCまたはLC/MSによってモニターした。プールされたヒト肝臓のサイトゾルフラクションは、単一個体からの血液と比べて異常値を示すことが少なく、また全血と異なり冷凍貯蔵できる。したがって、サイトゾルアッセイは、インビボ環境(例えば、全血にさらされた場合)における化合物の安定性への指標として試験される、一貫したアッセイを提供する。
この実施例では、ヒト消化管細胞を通過する阻害剤の輸送を測定する。アッセイでは、よく知られたCaco−2細胞を、40〜60の通過数で用いる。
一般に、すべての化合物は2〜4ウェルで試験する。側底および先端ウェルはそれぞれ1.5mLおよび0.4mL輸送緩衝液(TB)を含み、試験物質の標準濃度は10μMである。さらに、すべての試験溶液および緩衝液は1%DMSOを含む。試験前に、輸送プレートを10%血清が含まれる培養液で30分間プレコート(pre−coat)することによって、プラスチック物質への非特異的結合を回避する。21〜28日後、フィルター支持体上の培養細胞は浸透性試験の準備が整っている。
一般に、すべての化合物は2〜4ウェルで試験する。側底および先端ウェルは、それぞれ1.55mLおよび0.4mLのTBを含み、試験物質の標準濃度は10μMである。さらに、全ての試験溶液および緩衝液は1%DMSOを含む。試験前に、輸送プレートを10%血清が含まれる培養液で30分プレコートすることによって、プラスチック物質への非特異的結合を回避する。
から計算する。
DMF ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
Ac アセチル
TLC 薄層 クロマトグラフィー
DMAP ジメチルアミノピリジン
EtOAc 酢酸エチル
Claims (26)
- R2がロイシン、イソロイシン、O−メチルスレオニン、4−フルオロロイシンまたは3−メトキシバリンの側鎖である、請求項1から3のいずれかの化合物。
- R2が4−フルオロロイシン、または好ましくはロイシンの側鎖である、請求項4の化合物。
- R3がフルオロまたはメチルであり、好ましくはベンジルアミドに対してメタ位にある、請求項1から5のいずれかの化合物。
- R3がフルオロである、請求項6の化合物。
- R3がメチルである、請求項6の化合物。
- R3がHである、請求項1から5のいずれかの化合物。
- R5がフルオロである、請求項1から9のいずれかの化合物。
- R5がメチルである、請求項1から9のいずれかの化合物。
- R5がHである、請求項1から9のいずれかの化合物。
- R4がメチルである、請求項1から12のいずれかの化合物。
- R6がメチルであり、並びにR2が4−フルオロロイシンまたは好ましくはロイシンの側鎖である、請求項1の化合物。
- N−[1−6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−フルオロ−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド;
N−[2−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]ベンズアミド;
N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
から選択される請求項1の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、水和物またはN−オキシド。 - N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−3−フルオロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
である請求項1の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、水和物またはN−オキシド。 - N−[1−(6−クロロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド
である請求項1の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、水和物またはN−オキシド。 - 薬物として使用するための、請求項1から17のいずれかの化合物。
- 請求項1から17のいずれかの化合物、およびそれの医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- カテプシンKによってもたらされる疾患の、治療における、または治療剤の製造における、請求項1から17のいずれかの化合物の使用。
- カテプシンKによってもたらされる疾患の、治療剤または予防剤の製造における、請求項1から17のいずれかの化合物の使用。
- 疾患が:
骨粗鬆症、
歯肉疾患(例えば、歯肉炎および歯周炎)、
パジェット病、
悪性高カルシウム血症、
代謝性骨疾患、
過剰な軟骨分解またはマトリックス分解を特徴とする疾患(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、
骨癌(異常増殖を含む)、
疼痛
から選択される、請求項20または21のいずれかの使用。 - 治療または予防が必要な患者に、請求項1から17のいずれかの化合物の安全で有効な量を投与することを特徴とする、カテプシンKによってもたらされる疾患の治療方法または予防方法。
- 疾患が:
骨粗鬆症、
歯肉疾患(例えば、歯肉炎および歯周炎)、
パジェット病、
悪性高カルシウム血症、
代謝性骨疾患、
過剰な軟骨分解またはマトリックス分解を特徴とする疾患(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、
骨癌(異常増殖を含む)、
疼痛
から選択される、請求項23の方法。 - カテプシンKによってもたらされる疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から17のいずれかの化合物。
- 疾患が:
骨粗鬆症、
歯肉疾患(例えば、歯肉炎および歯周炎)、
パジェット病、
悪性高カルシウム血症、
代謝性骨疾患、
過剰な軟骨分解またはマトリックス分解を特徴とする疾患(例えば、骨関節炎および関節リウマチ)、
骨癌(異常増殖を含む)、
疼痛
から選択される、請求項25の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92943707P | 2007-06-27 | 2007-06-27 | |
US60/929,437 | 2007-06-27 | ||
EP07123771.3 | 2007-12-20 | ||
EP07123771 | 2007-12-20 | ||
PCT/EP2008/058136 WO2009000877A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-26 | Cysteine protease inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010531336A true JP2010531336A (ja) | 2010-09-24 |
JP2010531336A5 JP2010531336A5 (ja) | 2011-06-02 |
JP5501961B2 JP5501961B2 (ja) | 2014-05-28 |
Family
ID=40020008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010513917A Expired - Fee Related JP5501961B2 (ja) | 2007-06-27 | 2008-06-26 | システインプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7893067B2 (ja) |
EP (1) | EP2167507B1 (ja) |
JP (1) | JP5501961B2 (ja) |
KR (1) | KR101552150B1 (ja) |
CN (1) | CN101687880B (ja) |
AR (1) | AR067363A1 (ja) |
AU (1) | AU2008267166B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0813763A2 (ja) |
CA (1) | CA2690344C (ja) |
DK (1) | DK2167507T3 (ja) |
EA (1) | EA017395B1 (ja) |
ES (1) | ES2573229T3 (ja) |
HK (1) | HK1140480A1 (ja) |
MX (1) | MX2009013789A (ja) |
MY (1) | MY149191A (ja) |
PL (1) | PL2167507T3 (ja) |
TW (1) | TWI419893B (ja) |
WO (1) | WO2009000877A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200908771B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7893067B2 (en) * | 2007-06-27 | 2011-02-22 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
GB0817424D0 (en) | 2008-09-24 | 2008-10-29 | Medivir Ab | Protease inhibitors |
WO2010137944A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | N.V. Nutricia | Treatment of hypercalcaemia |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005066180A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
WO2007006716A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR013079A1 (es) | 1997-05-06 | 2000-12-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados sustituidos de tetrahidrofurano-3-onas, de tetrahidropirano-3- onas y tetrahidrotiofen-3-onas, un procedimiento para su preparacion unacomposicion farmaceutica de un medicamento util como inhibidores de proteasas e intermediarios |
GB0003111D0 (en) | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE60118793T2 (de) | 2000-11-17 | 2007-04-26 | Medivir Ab | Cystein protease inhibitoren |
ATE356130T1 (de) | 2001-01-17 | 2007-03-15 | Amura Therapeutics Ltd | Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen |
AU2004296905A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Merck Frosst Canada Ltd | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2005065578A2 (en) | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Nicast Ltd. | Vascular prosthesis with anastomotic member |
CN1910175A (zh) | 2004-01-08 | 2007-02-07 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
GB0614052D0 (en) * | 2006-07-14 | 2006-08-23 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
US7893067B2 (en) * | 2007-06-27 | 2011-02-22 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
GB0804702D0 (en) * | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
-
2008
- 2008-06-25 US US12/145,987 patent/US7893067B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-26 MX MX2009013789A patent/MX2009013789A/es active IP Right Grant
- 2008-06-26 ES ES08774321.7T patent/ES2573229T3/es active Active
- 2008-06-26 MY MYPI20095560A patent/MY149191A/en unknown
- 2008-06-26 DK DK08774321.7T patent/DK2167507T3/en active
- 2008-06-26 WO PCT/EP2008/058136 patent/WO2009000877A1/en active Application Filing
- 2008-06-26 BR BRPI0813763-3A2A patent/BRPI0813763A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-26 AU AU2008267166A patent/AU2008267166B2/en not_active Ceased
- 2008-06-26 CA CA2690344A patent/CA2690344C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-26 PL PL08774321.7T patent/PL2167507T3/pl unknown
- 2008-06-26 KR KR1020107001823A patent/KR101552150B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-06-26 JP JP2010513917A patent/JP5501961B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-26 EA EA201070062A patent/EA017395B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-26 EP EP08774321.7A patent/EP2167507B1/en active Active
- 2008-06-26 CN CN200880021888XA patent/CN101687880B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-27 AR ARP080102813A patent/AR067363A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 TW TW097124370A patent/TWI419893B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-09 ZA ZA2009/08771A patent/ZA200908771B/en unknown
-
2010
- 2010-07-15 HK HK10106881.7A patent/HK1140480A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-07 US US12/986,830 patent/US8198283B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-10 US US13/468,787 patent/US8466158B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005066180A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
WO2007006716A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20100040879A (ko) | 2010-04-21 |
MY149191A (en) | 2013-07-31 |
WO2009000877A1 (en) | 2008-12-31 |
EA201070062A1 (ru) | 2010-08-30 |
EA017395B1 (ru) | 2012-12-28 |
AR067363A1 (es) | 2009-10-07 |
EP2167507A1 (en) | 2010-03-31 |
CN101687880A (zh) | 2010-03-31 |
AU2008267166A1 (en) | 2008-12-31 |
US8198283B2 (en) | 2012-06-12 |
CN101687880B (zh) | 2012-09-05 |
PL2167507T3 (pl) | 2016-09-30 |
KR101552150B1 (ko) | 2015-09-10 |
US20120220602A1 (en) | 2012-08-30 |
TW200911818A (en) | 2009-03-16 |
US7893067B2 (en) | 2011-02-22 |
AU2008267166B2 (en) | 2011-04-21 |
CA2690344C (en) | 2015-06-02 |
TWI419893B (zh) | 2013-12-21 |
ZA200908771B (en) | 2011-04-28 |
MX2009013789A (es) | 2010-02-01 |
US20090023748A1 (en) | 2009-01-22 |
ES2573229T3 (es) | 2016-06-06 |
US8466158B2 (en) | 2013-06-18 |
US20110105524A1 (en) | 2011-05-05 |
BRPI0813763A2 (pt) | 2014-12-30 |
JP5501961B2 (ja) | 2014-05-28 |
EP2167507B1 (en) | 2016-03-02 |
CA2690344A1 (en) | 2008-12-31 |
DK2167507T3 (en) | 2016-06-13 |
HK1140480A1 (en) | 2010-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10723709B2 (en) | Protease inhibitors | |
JP5501961B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤 | |
JP2012503626A (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
WO2008114054A1 (en) | Protease inhibitors | |
EP1916248A1 (en) | Furanone derivatives as cysteine protease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110418 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110418 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130514 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130516 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140304 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140312 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5501961 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |