JP2010528654A - チロシナーゼ阻害剤としてのヒドロキシベンジル又はヒドロキシピラノンメチルエステル - Google Patents
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Abstract
Description
R1は置換及び非置換の分岐及び直鎖飽和C1〜C22アルキル、置換及び非置換の分岐及び直鎖C2〜C22アルケニル、置換及び非置換の分岐及び直鎖C4〜C22ジエニル、置換及び非置換の分岐及び直鎖C6〜C22トリエニル並びに置換及び非置換の分岐及び直鎖C8〜C22テトラエニル又はそれらの混合物から選ばれる]
で表されるエステル化合物の製造方法に関する。
実施例1
5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルアセテート(1a)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;500mg;3.52ミリモル)をアセトニトリル10mL中でスラリー化した。酢酸ビニル(324μL;3.52ミリモル;1.0当量)を、次いでNovozyme 435 120mgを添加した。混合物を50℃まで6時間加熱した。その時点でtlc分析は1aへのかなりの転化を示す。酢酸ビニルを更に0.2当量添加し、混合物を一晩加熱して、少量の残留2aが得られた。酢酸ビニルを更に0.2当量添加し、混合物を50℃において12時間加熱した。tlc分析によれば、2aは完全に消費されていた。混合物を温かいうちに濾過して、酵素を除去し、濾液をストリッピングして1aを0.64g(99%)得た。この化合物は、2a(EC50 0.015mM)よりもかなり優れたチロシナーゼの強力な阻害剤であった(EC50 0.0049mM)(表I参照)。
2−ヒドロキシメチル−4H−ピラン−4−オン−5−イルアセテート(6a)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;1.00g;7.04ミリモル)をジクロロメタン30mL中でスラリー化した。トリエチルアミン(1.47mL;10.6ミリモル;1.5当量)を添加し、次いで無水酢酸(0.69mL;7.04ミリモル;1.0当量)を滴加した。不均一混合物が30分かけて均一になり、それを一晩撹拌した。tlc分析(酢酸エチル溶離剤)によって、中間極性の大きいスポットと無極性スポットを得た。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、4:1酢酸エチル:ヘプタン〜100%酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離させた。中間スポットのセンターカットを収集し、6aを415mg(32%)得た。この化合物は2a(EC500.015mM)に比較してそれほど強力でないチロシナーゼの阻害剤であった(EC500.084mM)(表I参照)。
5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルプロピオネート(1b)の製造
Novozyme 435(120mg)及び乾燥させた4A分子篩(1g)を50mLフラスコに加えた。2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;500mg;3.52ミリモル)を加え、アセトニトリル10mLで洗浄した。プロピオン酸(525μL;7.04ミリモル;2当量)を加え、混合物を一晩50℃まで加熱した。その時点でtlc分析(酢酸エチル溶離剤)は1bへの転化を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、4:1酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、1bを285mg(41%)得た。この化合物はチロシナーゼの強力な阻害剤であり(EC500.0046mM)、2a(EC500.015mM)よりもかなり優れていた(表I参照)。
無水プロピオン酸を用いた酵素的エステル化による5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルプロピオネート(1b)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;500mg;3.52ミリモル)をアセトニトリル10mL中でスラリー化し、無水プロピオン酸(0.54mL;4.2ミリモル;1.2当量)を添加した。Novozyme 435(120mg)を添加し、混合物を周囲温度で5.5時間撹拌した。HPLC及びtlc分析(酢酸エチル溶離剤)によれば、2aは1bにほとんど完全に転化されていた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルに溶解させ、ヘプタンで稀釈して沈殿物を得た。この沈殿物を収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。この濾液を濃縮乾固し、得られた固体をヘプタンで磨砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。合した固形分(576mg;83%)は1H NMRによって純粋な1bと分析された。
2−ヒドロキシメチル−4H−ピラン−4−オン−5−イルプロピオネート(6b)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;852mg;6.00ミリモル)をジクロロメタン30mL中でスラリー化した。周囲温度でトリエチルアミン(1.25mL;9.0ミリモル;1.5当量)を添加し、次いで無水プロピオン酸(0.77mL;6.0ミリモル;1.0当量)を滴加した。反応混合物が1分以内で均一になり、それを一晩撹拌した。tlc(酢酸エチル溶離剤)によって、1つの大きいスポットを得た。揮発分をストリッピングし、残渣を酢酸エチルで稀釈し、1M HCl(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物0.92gを得た。1H NMRによるこの粗製生成物の分析は、少量の2a、少量の2aのジプロピオネート(7b)及び90:10の比で6b及び1bを示した。混合物をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、1:1酢酸エチル:ヘプタン〜4:1酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、6bを476mg(40%)得た。この化合物は2a(EC500.015mM)に比較してそれほど強力でないチロシナーゼの阻害剤であった(EC500.10mM)(表I参照)。
2−プロピオニルオキシメチル−4H−ピラン−4−オン−5−イルプロピオネート(7b)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;852mg;6.00ミリモル)をジクロロメタン30mL中でスラリー化した。周囲温度で、トリエチルアミン(2.51mL;18.0ミリモル;3当量)を添加し、次いで無水プロピオン酸(1.69mL;13.2ミリモル;2.2当量)を滴加した。反応混合物が1分以内で均一になり、それを一晩撹拌した。tlc(酢酸エチル溶離剤)によって、1つの大きいスポットを得た。揮発分をストリッピングし、残渣を酢酸エチルで稀釈し、1M HCl(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物2.30gを得た。これをフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、1:1酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、7bを1.39g(97%)得た。この化合物は2a(EC500.015mM)に比較してそれほど強力でないチロシナーゼの阻害剤であった(EC500.097mM)(表I参照)。
ヘキサン酸無水物を用いた酵素的エステル化による5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルヘキサノエート(1c)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;500mg;3.52ミリモル)をアセトニトリル10mL中でスラリー化し、ヘキサン酸無水物(0.81mL;3.52ミリモル;1.0当量)を添加した。Novozyme 435(120mg)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。HPLC分析によれば、2aは1cに85%転化されていた。追加のヘキサン酸無水物(0.12mL;0.53ミリモル;0.15当量)を添加し、混合物を一晩撹拌して、2aを1cに98%転化させた。反応混合物を濾過し、濾液を周囲温度で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水(10mL)及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×10mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、1c(761mg;90%)をオフホワイトの固体として得た。この化合物はチロシナーゼの極めて強力な阻害剤であり(EC500.00098mM)であり、2a(EC500.015mM)よりもかなり優れていた(表I参照)。
5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルオクタノエート(1d)の製造
Novozyme 435(500mg;50重量%)及び乾燥4A分子篩(2g;2重量当量)をフラスコに加えた。2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;1.00g;7.04ミリモル)を加え、アセトニトリル20mLで洗浄した。オクタン酸(2.23mL;14.07ミリモル;2当量)を加え、混合物を一晩50℃まで加熱した。その時点でtlc分析(酢酸エチル溶離剤)は1dへの転化を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルに溶解させ、水(10mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、無色油1.81gを得た。この油をヘプタンに溶解させ、濃縮して、ワックス状固体を得た。固体をヘプタンで磨砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、1dを0.79g(42%)得た。この化合物はチロシナーゼの非常に強力な阻害剤であり(EC500.00039mM)、2a(EC500.015mM)よりもかなり優れていた(表I参照)。
オクタン酸無水物を用いた酵素的エステル化による5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルオクタノエート(1d)の製造
2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;1.04g;7.32ミリモル)をアセトニトリル20mL中でスラリー化し、オクタン酸無水物(2.90g;8.05ミリモル;1.1当量)を添加した。Novozyme 435(0.33g)を添加し、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。HPLC分析によれば、2aは1cに完全に消費されていた。反応混合物を濾過し、濾液を周囲温度で減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、水:炭酸水素ナトリウム飽和水溶液:メタノールの1:1:1混合物(3×30mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、2:1酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、1dとオクタン酸の混合物1.91gを得た。この物質を最小容量の熱ヘプタンから周囲温度まで冷却されることによって再結晶化させて1dを1.38g(70%)得た。
2−ヒドロキシメチル−4H−ピラン−4−オン−5−イルオクタノエート(6d)の製造
2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(1.84g;7.19ミリモル;1.2当量)及びオクタン酸(0.95mL;6.00ミリモル;1.0当量)をジクロロメタン10mL中でスラリー化した。トリエチルアミン(2.01mL;14.39ミリモル;2.4当量)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;852mg;6.00ミリモル)を添加し、ジクロロメタン5mLで洗浄した。混合物は約30分かけて黄色から淡褐色の(tan)スラリーへと脱色された。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。tlc(3:2酢酸エチル:ヘプタン)によって、大きいスポット1つと小さいスポット1つが得られた。この混合物を濾過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。合した濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、3:2〜4:1の酢酸エチル:ヘプタンの溶媒勾配によって溶離させて、6dを864mg(54%)得た。この化合物は、2a(EC500.015mM)に比較してそれほど強力でないチロシナーゼの阻害剤であった(EC500.18mM)(表I参照)。
2−オクタノイルオキシメチル−4H−ピラン−4−オン−5−イルオクタノエート(7d)の製造
2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(2.16g;8.44ミリモル;2.4当量)及びオクタン酸(1.28mL;8.44ミリモル;2.4当量)をジクロロメタン10mL中でスラリー化した。トリエチルアミン(2.35mL;16.9ミリモル;4.8当量)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;500mg;3.52ミリモル)を添加し、ジクロロメタン5mLで洗浄した。混合物は最初はほとんど均一な黄色溶液になり、次いで約30分かけて淡褐色のスラリーに変化した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。tlc(3:2酢酸エチル:ヘプタン)によって、単一のスポットが得られた。この混合物を濾過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。合した濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、2:1酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、7dを1.07g(83%)得た。この化合物は、弱いチロシナーゼ阻害剤であった(EC50>1.0mM)(表I参照)。
5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−メチルリポエート(1e)の製造
Novozyme 435(400mg;80重量%)及び乾燥4A分子篩(1g;2重量当量)をフラスコに加えた。2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;500mg;3.52ミリモル)を添加し、アセトニトリル10mLで洗浄した。リポ酸(1.0g;4.85ミリモル;1.38当量)を添加し、混合物を一晩50℃まで加熱した。その時点でtlc分析(酢酸エチル溶離剤)は1eへの転化を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、4:1酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、1eを350mg(30%)得た。この化合物はチロシナーゼの極めて強力な阻害剤であり(EC500.00093mM)、2a(EC500.015mM)よりもかなり優れていた(表I参照)。
4−ヒドロキシベンジルアセテート(1f)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(3.5g;28.2ミリモル)をアセトニトリル20mL中でスラリー化した。酢酸ビニル(3.64mL;39.5ミリモル;1.4当量)、次いでNovozyme 435(500mg;14重量%)を添加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。その時点でtlc分析(1:1酢酸エチル:ヘプタン溶離剤)は2bを示さず、大きい単一の無極性スポットを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、1fを4.67g(99%)得た。この化合物はチロシナーゼの阻害剤であり(EC500.038mM)、2b(EC500.19mM)よりも強力であった(表I参照)。
4−アセトキシベンジルアルコール(6f)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(500mg;4.03ミリモル)をジクロロメタン15mL中でスラリー化した。トリエチルアミン(0.84mL;6.04ミリモル;1.5当量)を添加し、次いで無水酢酸(0.39mL;4.03ミリモル;1.0当量)を滴加した。不均一な混合物が30分かけて均一になり、それを周囲温度で一晩撹拌した。tlc分析(1:1酢酸エチル:ヘプタン)によれば、6fに部分転化されていた。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、3:2ヘプタン:酢酸エチルで溶離させて、6fを390mg(58%)得た。この化合物は2b(EC500.19mM)に比較してそれほど強力でないチロシナーゼの阻害剤であった(EC500.92mM)(表I参照)。
4−ヒドロキシベンジルプロピオネート(1g)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(530mg;4.27ミリモル)をアセトニトリル14mLに溶解させた。プロピオン酸(2.0mL;26.8ミリモル;6.3当量)を添加し、Novozyme 435(625mg;1.17重量当量)及び乾燥4A分子篩(900mg;1.7重量当量)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し且つ50℃まで加熱した。その時点でHPLC分析は1gへの約30%の転化を示した。反応混合物を濾過し、沈殿物をアセトニトリル及びトルエンで洗浄した。合した濾液/洗液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、1:4酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、1gを185mg(24%)を無色油として得た。この化合物はチロシナーゼの強力な阻害剤であり(EC500.017mM)、2b(EC500.19mM)よりもはるかに優れていた(表I参照)。
プロピオン酸無水物を用いた酵素的エステル化による4−ヒドロキシベンジルプロピオネート(1g)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(5.00g;40.3ミリモル)をアセトニトリル100mLに溶解させた。無水プロピオン酸(6.20mL;48.3ミリモル;1.2当量)、次いでNovozyme 435(0.25g)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。HPLC分析によれば、2bはほとんど完全に1gに転化されていた。反応混合物を濾過し、濾液を周囲温度で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×25mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過して、1h(5.84g;80%)を無色油として得た。
4−プロピオニルオキシベンジルアルコール(6g)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(500mg;4.03ミリモル)をジクロロメタン15mL中でスラリー化した。トリエチルアミン(0.84mL;6.04ミリモル;1.5当量)を添加し、次いで無水プロピオン酸(0.52mL;4.03ミリモル;1.0当量)を滴加した。不均一混合物が1分以内に均一になった。反応混合物をRTで一晩撹拌した。tlc分析(1:1酢酸エチル:ヘプタン)によって、大きいスポット1つ及び小さいスポット1つが得られた。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、3:2ヘプタン:酢酸エチルで溶離させて、6gを442mg(61%)得た。この化合物は2b(EC500.19mM)に比較してそれほど強力でないチロシナーゼの阻害剤であった(EC501.01mM)(表I参照)。
4−プロピオニルオキシベンジルプロピオネート(6g)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(500mg;4.03ミリモル)をジクロロメタン15mL中でスラリー化した。トリエチルアミン(1.40mL;10.1ミリモル;2.5当量)を添加し、次いで無水プロピオン酸(1.14mL;8.9ミリモル;2.2当量)を滴加した。不均一混合物が15分かけて均一になり、これを周囲温度で一晩撹拌した。tlc分析(1:1酢酸エチル:ヘプタン)によって、単一の無極性スポットが得られた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を1.5M HCl(20mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機溶液の濃縮により、7gが923mg(97%)得られた。この化合物は弱いチロシナーゼ阻害剤であった(EC50>10mM)(表I参照)。
ヘキサン酸無水物を用いた酵素的エステル化による4−ヒドロキシベンジルヘキサノエート(1h)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(500mg;4.03ミリモル)をアセトニトリル10mLに溶解させた。無水ヘキサン酸(1.12mL;4.83ミリモル;1.2当量)、次いでNovozyme 435(120mg)を添加した。混合物を周囲温度で7.5時間撹拌した。HPLC分析によれば、2bはほとんど完全に1hに転化されていた。混合物を濾過し、濾液を周囲温度で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×10mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、1h(832mg;93%)を無色油として得た。この化合物はチロシナーゼの強力な阻害剤であり(EC500.049mM)、2b(EC500.19mM)よりも優れていた(表I参照)。
4−ヒドロキシベンジルオクタノエート(1i)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(250mg;2.02ミリモル)をアセトニトリル5mLに溶解させた。オクタン酸(500μL;3.3ミリモル;1.63当量)、次いでNovozyme 435(200mg;80重量%)及び4A分子篩(500mg;2重量当量)を添加した。混合物を一晩、撹拌及び50℃まで加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗浄した。合した濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、粗製生成物をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、1:4酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、若干の残留オクタン酸を含む1iを960mg得た。
エステル交換による4−ヒドロキシベンジルオクタノエート(1i)の製造
4−ヒドロキシベンジルアセテート(1f)(83mg;0.50ミリモル)をトルエン1.5mLに溶解させた。オクタン酸(158μL;1.0ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435(60mg)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この時点でHPLC分析は1iへの58.1%の転化を示した(1f 40.4%及び4−ヒドロキシベンジルアルコール1.4%も観察された)。
Amberlyst A−21の存在下におけるエステル交換による4−ヒドロキシベンジルオクタノエート(1i)の製造
4−ヒドロキシベンジルアセテート(1f)(83mg;0.50ミリモル)及び乾燥Amberlyst A−21(83mg;1重量当量)をトルエン1.5mL中で合した。オクタン酸(158μL;1.0ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435(60mg)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この時点でHPLC分析は1iへの88.2%の転化を示した(1f 11.1%及び4−ヒドロキシベンジルアルコール0.8%も観察された)。
4−ヒドロキシベンジルリポエート(1j)の製造
4−ヒドロキシベンジルアルコール(2b)(520mg;4.19ミリモル;1.24当量)をアセトニトリル10mLに溶解させた。リポ酸(0.70g;3.39ミリモル)、次いでNovozyme 435(150mg)及び4A分子篩(1g)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗浄した。合した濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、粗製生成物をフラッシュシリカゲルのパッドに通して濾過し、1:4酢酸エチル:ヘプタンで溶離させて、1jを184mg(16%)得た。
溶媒を用いない混合脂肪酸エステルからの2−アシルオキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(1k)の製造
Novozyme 435(100mg)及び2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン(2a;100mg;0.7770ミリモル)をバイアルに加え、パッションフルーツ油からの混合エチルエステル2mLを添加した。混合物を一晩60℃まで加熱した。その時点でtlc分析(酢酸エチル溶離剤)は1kへのかなりの転化を示した。
Claims (33)
- 酵素の存在下で式2:
R1は、C1〜C22アルキル、C2〜C22アルケニル、C4〜C22ジエニル、C6〜C22トリエニル、C8〜C22テトラエニル及びそれらの混合物から選ばれ、そして
R4は、水素、C1〜C4アルキル及びC2〜C4アルケニルからなる群から選ばれる]
で表されるエステル化合物の製造方法。 - 前記アルコール及び誘導体を酵素及び有機溶媒の存在下で反応させる請求項1に記載の方法。
- Rのアリールがヒドロキシル基及び1〜3個の追加置換基で置換されたフェニル、ナフチル又はアントラセニルであり、前記追加置換基が、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイルアミノ、−O−R2、S−R2、−SO2−R2、−NHSO2R2及び−NHCO2R2(R2は、フェニル、ナフチル、又はC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)からなる群から選ばれる請求項1に記載の方法。
- Rのヘテロアリール部分が酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヒドロキシ置換芳香環である請求項1に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール部分がヒドロキシチエニル、ヒドロキシフリル、ヒドロキシピロリル、ヒドロキシイミダゾリル、ヒドロキシピラゾリル、ヒドロキシチアゾリル、ヒドロキシイソチアゾリル、ヒドロキシオキサゾリル、ヒドロキシイソオキサゾリル、ヒドロキシトリアゾリル、ヒドロキシチアジアゾリル、ヒドロキシオキサジアゾリル、ヒドロキシテトラゾリル、ヒドロキシピリジル、ヒドロキシピリミジル、ヒドロキシベンゾオキサゾリル、ヒドロキシベンゾチアゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル及びヒドロキシインドリルからなる群から選ばれる請求項3に記載の方法。
- ヘテロアリール部分がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル及びC2〜C6アルカノイルアミノからなる群から選ばれた3個以下の追加の基で置換されている請求項4に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール部分がベンゾ残基又はナフト残基で置換されており、前記ベンゾ残基又はナフト残基が任意的に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル及びC2〜C6アルカノイルアミノからなる群から選ばれた3個以下の基で置換されている請求項4に記載の方法。
- R1が、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C2〜C6アルキルカルボニル、C2〜C6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、ジチオラン及びハロゲンからなる群から選ばれた1〜3個の基で任意的に置換された炭素数約22以下の脂肪族炭化水素である請求項1に記載の方法。
- Rがフェノール又は置換ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルである請求項1に記載の方法。
- Rが4−ヒドロキシフェニルであり且つR1が少なくとも1つのC1〜C16直鎖アルキル基である請求項1に記載の方法。
- 酵素の存在下で式4:
R4は水素、C1〜C4アルキル及びC2〜C4アルケニルからなる群から選ばれ、そして
R5は水素又はC1〜C4アルキルである]
で表されるエステル化合物の製造方法。 - 前記エステル及び誘導体を酵素及び有機溶媒の存在下で反応させる請求項11に記載の方法。
- Rのアリールがヒドロキシル基及び1〜3個の追加置換基で置換されたフェニル、ナフチル又はアントラセニルであり、前記追加置換基がC1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C1〜C6−アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイルアミノ、−O−R2、S−R2、−SO2−R2、−NHSO2R2及び−NHCO2R2(R2はフェニル、ナフチル、又はC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)からなる群から選ばれる請求項11に記載の方法。
- Rのヘテロアリール部分が酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヒドロキシ置換芳香環である請求項11に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール部分がヒドロキシチエニル、ヒドロキシフリル、ヒドロキシピロリル、ヒドロキシイミダゾリル、ヒドロキシピラゾリル、ヒドロキシチアゾリル、ヒドロキシイソチアゾリル、ヒドロキシオキサゾリル、ヒドロキシイソオキサゾリル、ヒドロキシトリアゾリル、ヒドロキシチアジアゾリル、ヒドロキシオキサジアゾリル、ヒドロキシテトラゾリル、ヒドロキシピリジル、ヒドロキシピリミジル、ヒドロキシベンゾオキサゾリル、ヒドロキシベンゾチアゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル及びヒドロキシインドリルからなる群から選ばれる請求項14に記載の方法。
- ヘテロアリール部分がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル及びC2〜C6アルカノイルアミノからなる群から選ばれた3個以下の追加の基で置換されている請求項14に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール部分がベンゾ残基又はナフト残基で置換されており、前記ベンゾ残基又はナフト残基が任意的に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル及びC2〜C6アルカノイルアミノからなる群から選ばれた3個以下の基で置換されている請求項14に記載の方法。
- ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルが、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイルアミノ、−O−R2、S−R2、−SO2−R2、−NHSO2R2及び−NHCO2R2(R2は、フェニル、ナフチル、又はC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)、並びにC4〜C20ヒドロキシへテロアリール(ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれた1又は2個の置換基を有する請求項11に記載の方法。
- R1が、C1〜C6−アルコキシ、シアノ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、ジチオラン及びハロゲンからなる群から選ばれた1〜3個の基で任意的に置換された炭素数約22以下の脂肪族炭化水素である請求項11に記載の方法。
- Rがフェノール又はヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルである請求項11に記載の方法。
- Rが4−ヒドロキシフェニルであり且つR1が少なくとも1つのC1〜C16直鎖アルキル基であるか、又はRが5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルであり且つR1が少なくとも1つのC1〜C16直鎖アルキル基及び4−(1,2−ジチオラン−3−イル)−1−ブチルである請求項11に記載の方法。
- 酵素の存在下で式2:
R6はC1〜C22アルキル、C2〜C22アルケニル、C4〜C22ジエニル、C6〜C22トリエニル、C8〜C22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる]
で表されるエステル化合物の製造方法。 - 前記アルコール及び酸無水物を酵素及び有機溶媒の存在下で反応させる請求項22に記載の方法。
- Rのアリールがヒドロキシル基及び1〜3個の追加置換基で置換されたフェニル、ナフチル又はアントラセニルであり、前記追加置換基がC1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイルアミノ、−O−R2、S−R2、−SO2−R2、−NHSO2R2及び−NHCO2R2(R2はフェニル、ナフチル、又はC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)からなる群から選ばれる請求項22に記載の方法。
- Rのヘテロアリール部分が酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヒドロキシ置換芳香環である請求項22に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール部分がヒドロキシチエニル、ヒドロキシフリル、ヒドロキシピロリル、ヒドロキシイミダゾリル、ヒドロキシピラゾリル、ヒドロキシチアゾリル、ヒドロキシイソチアゾリル、ヒドロキシオキサゾリル、ヒドロキシイソオキサゾリル、ヒドロキシトリアゾリル、ヒドロキシチアジアゾリル、ヒドロキシオキサジアゾリル、ヒドロキシテトラゾリル、ヒドロキシピリジル、ヒドロキシピリミジル、ヒドロキシベンゾオキサゾリル、ヒドロキシベンゾチアゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル及びヒドロキシインドリルからなる群から選ばれる請求項25に記載の方法。
- ヘテロアリール部分がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル及びC2〜C6アルカノイルアミノからなる群から選ばれた3個以下の追加の基で置換されている請求項25に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール部分がベンゾ残基又はナフト残基で置換されており、前記ベンゾ残基又はナフト残基が任意的に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル及びC2〜C6アルカノイルアミノからなる群から選ばれた3個以下の基で任意的に置換されている請求項25に記載の方法。
- ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルが、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイルアミノ、−O−R2、S−R2、−SO2−R2、−NHSO2R2及び−NHCO2R2(R2はフェニル、ナフチル、又はC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)並びにC4〜C20ヒドロキシへテロアリール(ヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれた1又は2個の置換基を有する請求項22に記載の方法。
- R1が、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C2〜C6アルキルカルボニル、C2〜C6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、ジチオラン及びハロゲンからなる群から選ばれた1〜3個の基で任意的に置換された炭素数約20以下の脂肪族炭化水素である請求項22に記載の方法。
- Rがフェノール又はヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルである請求項22に記載の方法。
- Rが4−ヒドロキシフェニルであり且つR1が少なくとも1つのC1〜C16直鎖アルキル基であるか、又はRが5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン−2−イルであり且つR1が少なくとも1つのC1〜C16直鎖アルキル基及び4−(1,2−ジチオラン−3−イル)−1−ブチルである請求項22に記載の方法。
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