JP2010527960A5

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Publication number: JP2010527960A5
Application number: JP2010508836A
Authority: JP
Filing date: 2008-05-21
Publication date: 2011-07-07
Anticipated expiration: 2028-05-21

Description

ＣＦと略されmucoviscidosisとも称される、嚢胞性線維症は、全身に作用して進行性の機能障害および早期死亡を引き起こす遺伝病である。以前は膵臓の嚢胞性線維症として知られていたが、これは次第に単に「嚢胞性線維症」と呼ばれるようになった。ＣＦは嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）と呼ばれる遺伝子の変異によって引き起こされる。この遺伝子産物は汗、消化液および粘液の生産を補助する。ＣＦを有さない多くのヒトはＣＦＴＲ遺伝子の２つの作動可能なコピーを有するが、嚢胞性線維症を予防するためには１個しか必要ではない。ＣＦは遺伝子が正常に作動しなくなったときに発症する。したがって、ＣＦは常染色体劣勢疾患と考えられている。１９３０年代に初めて理解された嚢胞性線維症の名前は、特徴的な膵臓における「線維症」（組織の瘢痕化）および嚢胞の形成を意味する。呼吸困難および膵臓での不十分な酵素生産は、最も一般的な症状である。粘度の高い粘液の生産および低い免疫系は頻繁な肺感染症を引き起こす。これは常に治癒するわけではないが、経口および静脈内抗生物質および他の医薬によって処置する。

嚢胞性線維症を有する個体の肺は若年齢から細菌が定着し、感染している。ＣＦを有する患者間においてしばしば拡大するこれらの細菌は、変化した粘液中で繁殖し、肺の小気道に集まる。この粘液が、免疫細胞および抗生物質にとって侵入することが難しい細菌性微小環境、例えばバイオフィルムを生じさせる。反復する損傷に対して肺は粘度の高い分泌物で応答し、慢性感染に対しては下気道を徐々にリモデリングして、例えば気管支拡張で応答し、これが感染の排除をさらに困難なものとする。時間とともに、細菌のタイプおよびそれらの個々の特徴がＣＦを有する個体内で変化する。最初は、一般の細菌、例えば黄色ブドウ球菌およびインフルエンザ菌が肺に定着し、感染する。しかし最終的に、緑膿菌および時にセパシア菌が主となる。肺内でこれらの細菌は環境に適合して、一般に使用される抗生物質に対する耐性を生じる。シュードモナス属は大きなコロニーを形成することができる特別な特徴を生じ得る − これらの株は「ムコイド」シュードモナス属と知られており、嚢胞性線維症を有さないヒトにはほとんど見られない。

緑膿菌は、天然には広範な抗生物質に耐性であり、成功しなかった処置の後では、特にポリンの修飾によって、さらなる耐性を示し得る。抗生物質を経験則により選択するのではなく、感応性試験に従って処置を選ぶことが通常可能でなければならない。抗生物質処置が経験則的に開始されれば、感染菌株を得るためにあらゆる努力をするべきであり、使用する抗生物質の選択は、菌株培養の結果が利用可能となったときに見直されるべきである。

緑膿菌はヒト疾患において、広汎で、問題のある病原体である。呼吸器においてこれは、市中感染性および院内感染性の両方の肺炎を引き起こし、後者は気管支拡張症を有する患者の高い死亡率に関係しており、ＣＦと略される遺伝性疾患である嚢胞性線維症を有する患者の主な病原菌である。これはまた、火傷および虚血性外傷における感染を引き起こし、しばしば医療機器を汚染する。多くの緑膿菌感染は、該生物がバイオフィルムの存在を採用し得るため、常套の治療、すなわち抗生物質に耐性である。例えばＣＦにおいて、緑膿菌は肺粘液内でエキソ多糖類組込みマイクロコロニーとして増殖する。これらの条件下で、バイオフィルムを通じてゆっくりと分散するために局所的に低下した酸素圧のような要因によって、抗生物質に対する抵抗性が上昇する。これらの要因が一体となって、慢性バイオフィルム関連感染における緑膿菌がほとんど治療不可能となる。

保護基、その導入および除去は、例えばMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York (1973)およびMethoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 1571, Georg Thieme, Stuttgart (1974)、ならびにGreene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York (1981)に記載されている。保護基の特徴は、容易に、すなわち望ましくない副反応なしに、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下で、除去できることである。

したがって、本発明の１つの局面は、哺乳類でのバイオフィルム形成を処置するための治療方法である。本方法は、例えばUS 6,596,750に記載のとおり、既に製造され、ヒトまたは動物体の鉄過剰を引き起こす疾患またはそれによって引き起こされる疾患の処置に有用であることが示されている、上記鉄キレート剤群を利用する。

本発明は、医療機器、例えばカテーテルにおけるバイオフィルム形成を減少させ、および／または除去する方法であって、当該医療機器に化合物Ｉを適用する方法に関する。

すべて上に記載または定義する、成分（ａ）と（ｂ）の何れかの組合せ、これらの２種の成分を投与することを含む温血動物を処置する方法、これらの２種の成分を含む同時、個別または逐次使用のための医薬組成物、進行の遅延もしくは処置または上記（１）〜（７）に記載の使用のための、またはこれらの目的の医薬組成物の製造のための組合せ剤の使用、あるいは成分（ａ）と（ｂ）の組合せを含む商品は、以下本発明の組合せとも称し、すなわちこの用語はこれらの態様それぞれを意味し、したがって適切であるときこの用語を入れ替えることができる。

同時投与は、例えば２種以上の有効成分を含む１個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤されている２種以上の有効成分を同時的に投与して、実施することができる。逐次的使用、例えば投与は、好ましくはある時点で組合せ成分の１つ以上を投与し、他の成分を異なる時点で、すなわち時間を違えて投与することを意味し、好ましくは該組合せは１個の成分を独立して投与したときよりもより高い効果、例えば特に相乗効果を示すように投与する。個別使用、例えば投与は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組合せ成分を投与することを意味し、好ましくは成分（ａ）と（ｂ）を、両方の化合物の測定可能な血中レベルの重複が、例えば同時に、存在しないように投与することを意味する。

化合物Ｉを界面活性剤ＰＥＧ４００に溶解させ、次いでＭＭＳ培地に希釈して、濃度６６９５μＭまでの化合物Ｉを得る。別の実験において、界面活性剤が単独では増殖およびバイオフィルムレベルに影響を与えないことが示されている（データは示さず）。高濃度の化合物Ｉは、嫌気的条件下では有意に緑膿菌増殖およびバイオフィルムレベルを阻害することができるが（Ｐ＜０．０５）、好気的条件下ではそうではない。
化合物Ｉが培地中の鉄レベルを直接低下させて嫌気的バイオフィルム発生を阻害するのか、あるいはそれが鉄とは独立したメカニズムによって作用するのかを試験した。培養培地中の鉄濃度を上昇させたときに嫌気的バイオフィルム発生を阻害し続けるかを見るため、濃度１３３９μＭの化合物Ｉを試験する。鉄レベルの上昇と共に、化合物Ｉは有効ではなくなっていき、このことはその主な効果が鉄キレート化によって介在され、このバイオフィルム阻害はおそらく化合物Ｉの結合能が飽和する、高い鉄レベルによって克服され得ることを示唆している。

Claims

嚢胞性線維症患者における、緑膿菌のバイオフィルム形成の処置のための、式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ１およびＲ５は同時にまたはそれぞれ互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は同時にまたはそれぞれ互いに独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイルまたはアロイルまたは生理的条件下で除去可能な基であり；
Ｒ３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはアリール−低級アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同時にまたはそれぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、アザ脂環式環を形成し；
そして接頭語「低級」は７個以下の炭素原子を有する基を意味する〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物が４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
（ａ）請求項１に記載の式Ｉの化合物と、（ｂ）ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンＢ、コリスチンおよびアズトレオナムから成る群から選択される抗生物質を含む、組合せ剤。
（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンＢ、コリスチンおよびアズトレオナムから成る群から選択される抗生物質を含む、組合せ剤。
抗生物質がゲンタマイシンまたはトブラマイシンである、請求項３または４に記載の組合せ剤。
固定された組合せ剤の形である、請求項５に記載の組合せ剤。
嚢胞性線維症患者における、緑膿菌のバイオフィルム形成の処置のための、請求項３から６のいずれかに記載の組合せ剤。