JP2010526914A - 架橋した非天然ポリマーを用いる肺容量減少療法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.気管支鏡下(bronchoscopically)に置いたカテーテルを介して肺に送達可能にするのに十分な重合時間(約1分未満);
2.気管支鏡下で誘導された小口径のカテーテルを介して注入することができる流体機械的性質;
3.治療部位から漏出することのない、実際的な処置範囲を可能にするのに十分に短い重合時間(およそ10分未満)。
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられているいくつかの語句をここにまとめる。これらの定義は、当業者によって、開示される全体を考慮に入れて読まれ、理解されるべきである。
ポリビニルアルコール(PVA)は、アセテートなど、ポリビニル・エステルの加水分解によって合成されうる水溶性のポリマーである。PVAは、完全な、またはある程度の加水分解によって、ある程度またはすべての酢酸基がヒドロキシル基で置換された、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニル・エステルのことをいう。例えば、ポリビニルアルコール(PVA)は、酢酸ビニルの重合の後、ポリ酢酸ビニル・ポリマーが加水分解されることによって生じる。重合度は、溶液における分子量および粘度を決定する。加水分解度(鹸化)は、ポリ酢酸ビニルの酢酸部分のヒドロキシル部分に対する転換の程度を示す。例えば、加水分解度は、約60モル%〜約99.9モル%の範囲、MW(重量平均分子量)は、約10,000〜約250,000の範囲でありうる。
先に述べてきたように、本発明の1つの態様は、複数のペンダント求核基(PVAなど)または複数の求電子基を含む非天然ポリマーの形成および架橋結合に関する。複数のペンダント・ヒドロキシル基を含むポリマーを複数のペンダント第1級アミンを含むポリマーに転換する方法の1つは、複数のペンダント・ヒドロキシル基を含むポリマーを、第1級アミン含有化合物と反応させることである。特定の実施の形態では、前記第1級アミン含有化合物は1つ以上の求電子物質に繋がれた1つ以上のアミンで構成され、ここで前記求電子物質はヒドロキシル基と反応することができる。特定の実施の形態では、前記第1級アミン含有化合物はアミノ−アルデヒドまたはアミノ−アセタールである。例えば、参照することにより本明細書に援用される、米国特許第2,960,384号明細書(Osugiら)を参照のこと。複数のペンダント・ヒドロキシル基を有するポリマーのアミン官能性誘導体を形成する別の手法では、参照することにより本明細書に援用される、第1級アミン含有化合物の代わりに環状アミンが用いられた米国特許第6,107,401号明細書(Dadoら)を参照のこと。
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Yは−NHR'、−OH、または−SHであり、
R'はH、NH2、脂肪族、芳香族、複素環式、脂環式、または飽和複素環部分であり、
nは1〜20であり、サブユニットの約60モル%〜約99モル%は下記構造である:
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Zは−C(O)R"、−C(S)R"、ハロゲン化物、−C(NR")R"、−OP(O)(OR")2、−OP(O)(OR")(R")、−OS(O)2(OR")、または−OS(O)2R"であり、
R"は、水素、脂肪族、芳香族、または複素環であり、
nは1〜20であり、サブユニットの約60モル%〜約99モル%は下記構造である:
本発明の1つの実施の形態は、非天然ポリマーの架橋結合に関する。二官能性の「架橋」試薬が2つの反応基を含み、従って2つの標的基に共有結合する手段を提供することは、当業者によく知られている。「架橋」試薬の反応基は、求電子基または求核基のいずれかであって差し支えない。架橋すべき非天然ポリマーが求核部分を含む場合、化学的架橋試薬における反応基は、典型的には、求電子官能基の種類に属し、例えば、ヒドロキシスクシンイミジル・エステル、マレイミド、ヨードアセトアミド、ケトンおよびアルデヒドが挙げられる。しかしながら、架橋すべき非天然ポリマーが求電子部分を含む場合には、化学的架橋剤における反応基は、例えば、アルコール、チオールおよびアミンなどの求核官能基でありうる。
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
Yは、脂肪族、芳香族、複素環脂肪族、または複素環部分のジラジカルである。
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、脂環式、芳香族、複素脂環式または複素環式の部分である。
「ハイドロゲル」という用語は、本明細書では、時には水を分散媒とするコロイド状ゲルとして認められる、水溶性の、ポリマー鎖の網状組織のことをいう。すなわち、ハイドロゲルは、ポリマー鎖の三次元ネットワークと、巨大分子の間の空間を満たす水とからなる、2つまたは複数の成分系である。本明細書では、ハイドロゲルは、架橋の際に相当量の水を捕捉し、それらハイドロゲルの質量の大部分(典型的には約80%を超える)が捕捉された水に起因する、架橋した化学物質のサブユニットによって形成された三次元網目構造である。
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Yは-NHR'、−OHまたは−SHであり、
R'は水素、NH2、脂肪族、芳香族、複素環、脂環式または飽和複素環部分であり、
nは1〜20であり、
サブユニットの約60モル%〜約99モル%は下記構造である:
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
Yは、脂肪族、芳香族、複素環脂肪族、または複素環部分のジラジカルである。
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、脂環式、芳香族、複素脂環式または複素環式の部分である。
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Zは、−C(O)R"、−C(S)R"、ハロゲン化物、−C(NR")R"、−OP(O)(OR")2、−OP(O)(OR")(R")、−OS(O)2(OR")、または−OS(O)2R"であり、
R"は、水素、脂肪族、芳香族、または複素環であり、
nは、各存在ごとに独立して1〜20であり、
サブユニットの約60モル%〜約99モル%は下記構造である:
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R6は、アルコール、アミン、ヒドラジン、シアン化物、およびチオールからなる群より選択され、
Yは、脂肪族、芳香族、複素環脂肪族、または複素環部分のジラジカルである。
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、脂環式、芳香族、複素脂環式または複素環式の部分であり、
R6は、アルコール、アミン、ヒドラジン、シアン化物、およびチオールからなる群より選択される。
特定の実施の形態では、本発明は前述のハイドロゲルに関し、ここで、ハイドロゲルは哺乳動物の組織と接触する。
本発明の1つの態様は、前述の成分から調製されるハイドロゲルに関し、ここで非天然ポリマーの架橋剤に対する比率は5:1(w/w)よりも大きい。特定の実施の形態では、前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率は約10:1、約20:1、または約50:1(w/w)よりも大きい。すべての比率は重量比である。すなわち、10:1の比は、非天然ポリマーの重量が、架橋剤の重量の10倍であることを意味する。
特定の実施の形態では、本発明のハイドロゲルは、発泡体として患者に投与される。他の実施の形態では、本発明のハイドロゲルの発泡体は、患者の肺内で形成される。
前述の組成物を形成する成分に気体を加える特定の実施の形態では、発泡改質剤も加えて差し支えない。発泡改質剤は、安定な発泡体の生成を促進するものである。すなわち、特定の実施の形態では、発泡した組成物の形成を促進するため、組成物を形成する混合物に発泡改質剤を取り込んでもよい。このような発泡改質剤の例としては、組織適合性のサーファクタント、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、リン脂質、およびグリセロールが挙げられる。これらの発泡改質剤の例証として、限定はしないが、可食性の発泡体における脂肪またはタンパク質を含む、非毒性のサーファクタントがある。しかしながら、サーファクタントは、対象とする用途に応じてイオン性または非イオン性のサーファクタントであって差し支えない。
本発明の態様は、非外科的な肺容量の低減に有用なハイドロゲル組成物に関する。本発明にしたがって、肺容量の低減、すなわち、肺の損傷した(例えば過膨張など)領域を除去することによる肺の大きさを縮小する方法は、胸壁の完全性を崩壊させる方法ではなく、患者の気管を通じて行なわれる方法によって(例えば、気管支鏡を通じて装置および物質を挿入することにより)、非外科的に達成することができる[Ingenito et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 164, 295-301; Ingenito et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161, A750; and Ingenito et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 163, A957]。本発明の1つの態様は、前述のハイドロゲル組成物のいずれか1種類を、治療に有効な量で、それを必要とする患者に投与するステップを有してなる、患者における肺容量の低減方法に関する。
本発明は、本発明の方法を簡便かつ有効に行うためのキットも提供する。前述の項における定義と一致して、このようなキットは、複数のペンダント・アミンおよび複数のペンダント・ヒドロキシル基を有するポリマー、架橋剤、およびそれらの使用説明書を含み、随意的に、本発明の方法と一致するそれらの使用を容易にするための手段も含む。これらのキットは、本方法が効果的な方法で実施されることを確保するための簡便かつ有効な手段を提供する。これらのキットのコンプライアンス手段には、本発明の方法の実施を促進する任意の手段が含まれる。これらのコンプライアンス手段としては、使用説明書、包装容器、および分注手段、ならびにそれらの組合せが挙げられる。キットの構成要素は、前述の方法を、手動で、あるいは、ある程度または完全に自動での実践用に包装されて差し支えない。他の実施の形態では、本発明は、本発明のポリマーおよび/または架橋剤、ならびに随意的にそれらの使用説明書を含むキットを意図している。
気腫の治療に有用であることに加えて(例えば上記および以下の実施例に記載されるように)、本発明のハイドロゲル組成物を他の治療用途に使用してもよい。
2%の4−アミノブチルアルデヒド官能化ポリビニルアルコール(2% ABAPVA)の合成
462.50gの脱イオン水に37.5gのPVAを90℃で溶解させることによって、7.5%のポリビニルアルコール(PVA; 分子量約100,000)の水溶液を調製した。PVAが完全に溶解した後、溶液を室温まで冷却した。PVA溶液に、0.91ml(4.66mmol)の4−アミノブチルアルデヒド・ジメチルアセタール(ABAアセタール)、続いて4.46g(45.2mmol)の37%塩酸水溶液を加えた。溶液を一晩攪拌し、10Mの水酸化ナトリウムを用いてpHを約7に合わせた。中和には、およそ6.10g(45.8mmol)の水酸化ナトリウム溶液を必要とした。強攪拌下で、溶液に2Lの99%イソプロパノールをゆっくりと加えた。固体沈殿物を回収し、450mlの脱イオン水に溶解させた。イソプロパノールからの沈殿をさらに2回繰り返し、固体生成物を回収し、凍結乾燥した。
1.83ml(9.32mmol)のABAアセタールおよび4.92g(49.9mmol)の37%HCl水溶液を使用した以外は、2%のABAPVAと同一の手順に従った。
2.73ml(13.98mmol)のABAアセタールおよび5.84g(59.2mmol)の37%HCl水溶液を使用した以外は、2%のABAPVAと同一の手順に従った。
ヒツジにおけるアミノ化PVA/GAのインビボでの実験
次の手順を使用して、気管支鏡による肺容量の低減(BLVR)のためのアミノ化ポリビニルアルコール(aPVA)およびグルタルアルデヒド(GA)系の組織接着剤の有効性および安全性を判断した。BLVRにとって望ましい特性を有するaPVA/GA混合物を、一連のインビトロでの実験を通じて特定した(下記参照)。これらの配合物を、次にヒツジにおけるBLVRの実施に使用した。
2mg/kgのケタミン、0.3mg/kgのミダゾラム、および70mgのIVプロポフォールを用いて、麻酔状態を誘導し、プロポフォールの持続注入を用いて維持した。動物に、光ファイバーの10mmの経口用の気管内チューブを挿管し、RR12、TV500を用いて機械的に換気した。CTスキャンのベースラインは、食道バルーンで測定される、25cmのH2O肺圧差によって得た。
すべての動物は、計画された安楽死/剖検まで生存していた。LVR直後のCTスキャンは、すべての動物における治療部位でぼんやりとした浸潤を示した(図2、表3参照)。発泡体で処置した部位の多くは、密度がより高い直線状の領域も有していた。発泡体で処置した部位は一般に、より広く、末梢に分散していた。1週間後のCTスキャンは、より密度の高い、さらに直線状の浸潤物への進行を示した。処置後のCTの積分により、処置された部位あたり8〜44.7mlの容量減少、1週間で32.9〜63.4mlの容量減少が検出され、これは5.3〜12.7%の容量減少を表している。
アミノ化PVAの合成
下記の実施例のそれぞれは、独立して、分子量150,000、100,000、および50,000のポリビニルアルコールを用いて行なわれた。
462.50gの脱イオン水に37.5gのPVAを90℃で溶解させることにより、7.5%のポリビニルアルコール(PVA)水溶液を調製した。PVAを完全に溶解させた後、溶液を室温まで冷却した。PVA溶液に、0.91ml(4.66mmol)の4−アミノブチルアルデヒド・ジメチルアセタール(ABAアセタール)を加え、次いで4.46g(45.2mmol)の37%塩酸水溶液を加えた。溶液を一晩攪拌した。次に、10Mの水酸化ナトリウムを使用して、pHを約7に合わせた。中和に、約6.10g(45.8mmol)の水酸化ナトリウム溶液を必要とした。強攪拌下、溶液を2Lの99%イソプロパノールにゆっくりと加えた。固体沈殿物を回収し、90℃まで加熱することにより、800mlの脱イオン水に溶解させた。すべてのPVAが溶液に溶けたら、サンプルを室温まで冷却し、3Lのカーボイに移した。サンプルの体積を、追加の脱イオン水を用いて、約2Lに増やした。5体積分の交換からなる、10kの分子量の中空糸カラムを通じたダイアフィルトレーションにより、サンプルを精製した。
1.83ml(9.32mmol)のABAアセタールおよび4.92g(49.9mmol)の37%HCl水溶液を使用した以外は、2%のABAPVAと同一の手順に従った。
2.73ml(13.9mmol)のABAアセタールおよび5.37g(54.5mmol)の37%HCl水溶液を使用した以外は、2%のABAPVAと同一の手順に従った。
3.66ml(18.6mmol)のABAアセタールおよび5.84g(59.2mmol)の37%HCl水溶液を使用した以外は、2%のABAPVAと同一の手順に従った。
4.57ml(23.3mmol)のABAアセタールおよび6.29g(63.8mmol)の37%HCl水溶液を使用した以外は、2%のABAPVAと同一の手順に従った。
グルタル酸ジアルデヒドを使用したアミノ化PVAの架橋
この実施例では、「緩衝液」という用語は、1Nの塩酸水溶液を用いて9.2〜8.0にpH調整された、40mmolのリン酸水素二ナトリウム溶液のことをいう。
リン酸水素二ナトリウム(SPD)を用いて40mmolのリン酸緩衝を調製し、pH値を6〜9に調整した。試験したサンプルは、原料に4%のABAを用い、0.24%の窒素含有量を有する、分子量150,000のPVAであった。4%のABAPVAポリマーを5%の水溶液になるように溶解し、次にさまざまな緩衝液を用いて、2.5%の溶液になるまで、さらに希釈した。900μlのポリマー溶液および100μlのGA溶液を2mlのエッペンドルフチューブに加え、5秒間、ボルテックスをかけた。チューブを、溶液が波打たなくなり、固体化するまで転回させた。固化するまでの時間を計測した。pHは、サンプルが架橋するのにかかる時間に重大な影響を有していた。データは、pHの低下にしたがって、架橋に要する時間が増大することを示唆している。図6参照のこと。
インビボ実験−第1部
4頭の動物を、1つの肺に5〜6部位、ポリマーの肺容量の低減(PLVR)システムを用いて処置した。臨床的観察、臨床病理学、胸部CTスキャン、および生理機能について、処置直後および1、4、8、および12週間の時点において評価した。有効性を評価するため、胸部CTスキャンおよび生理機能を定量的に分析した。臨床的観察、臨床病理学、および定量的CTスキャンの結果を安全性の評価に使用した。12週間の時点で動物を安楽死させ、剖検した。組織学的評価のため、組織サンプルを調製した。
aPVA:リン酸緩衝液中、5%のaPVA溶液(1.25%のアミン置換)、pH〜6.5を滅菌水で2.2%の濃度に希釈した。各治療部位用に、20mlのシリンジに4.5mlを吸い込ませた。
20mlのシリンジに三方活栓を通じて注入することにより、2.5%のグルタルアルデヒド溶液(体積0.5ml)をaPVA溶液(体積4.5ml)に加えた。
ウォールソースから15mlの100%酸素を20mlのシリンジに加えた。
三方コックによって接続された2つのシリンジを通じて、液体(開始体積5ml)および気体(開始体積15ml)を繰り返し押し出すことによって、発泡体を生成した(およそ20回の往復)。
発泡体(aPVA、GAおよび酸素を含む)をシリンジの1つに吸い込み、次いでカテーテルの近位端に取り付け、約30〜40秒かけて手動で注入した。次にカテーテルを抜去し、気管支鏡の作業チャンネルを通じて空気を注入し、発泡体を遠位へと押した。
2〜3分後、気管支鏡をウェッジ位置から抜去し、発泡体の適切な重合の痕跡について部位を検査した。適切な重合は、投与した部位から遊離した液体または発泡体が逆流していないことを観察することによって確認した。
pH5.0のクエン酸緩衝液で緩衝化した被験物質を用いて、同一のインビボ実験を行った。発泡体の重合時間は、ベンチ・テストにおいて、およそ9分であった。このPLVR配合は、CT体積積分および生理機能による評価では、有効な肺容量の低減を生じた。CT体積積分によって示された平均容量減少は、1週間の時点で158.7ml/部位であり、4週間の時点で65.8ml/部位であった。臨床的観察、臨床病理学、CTスキャン、および総計、ならびに顕微鏡的病理学では、肺、腎臓、心臓、肝臓、または血液の毒性の徴候は示されなかった。この系を用いてインビボで達成された肺容量の低減は、第1部におけるものに匹敵した。
pH6.0のリン酸緩衝液で緩衝化した被験物質を用いて、同一のインビボ実験を行った。発泡体の重合時間は、ベンチ・テストにおいて、およそ2分であった。このPLVR配合は、CT体積積分および生理機能による評価では、有効な肺容量の低減を生じた。CT体積積分によって示された平均容量減少は、1週間の時点で125.6ml/部位、4週間の時点で98ml/部位であった。臨床的観察、臨床病理学、CTスキャン、および総計、ならびに顕微鏡的病理学では、肺、腎臓、心臓、肝臓、または血液の毒性の徴候は示されなかった。この系を用いてインビボで達成された肺容量の低減は、第1部におけるものに匹敵した。
pH6.0のリン酸緩衝液で緩衝化した被験物質を用い、液体の発泡に酸素の代わりに空気を使用して、同一のインビボ実験を行った。発泡体の重合時間は、ベンチ・テストにおいて、およそ2分であった。このPLVR配合は、CT体積積分および生理機能による評価では、有効な肺容量の低減を生じた。CT体積積分によって示された平均容量減少は、1週間の時点で182.3ml/部位、4週間の時点で103.6ml/部位であった。臨床的観察、臨床病理学、CTスキャン、および総計、ならびに顕微鏡的病理学では、肺、腎臓、心臓、肝臓、または血液の毒性の徴候は示されなかった。この系を用いてインビボで達成された肺容量の低減は、第1部におけるものに匹敵した。
aPVAの合成および精製
1Lのビーカーおよび攪拌棒をWFIですすぎ、ビーカーに497.27gの7.5%PVA溶液(分子量85,000〜124,000、87〜89%加水分解)および7.43gの4−アミノブチルアルデヒド・ジエチルアセタール(工業用、最低90%)を加えた。ビーカーをアルミホイルで覆い、溶液を室温で攪拌した。1時間後、36.98gの10%塩酸をビーカーに加え、溶液を再びホイルで覆い、室温で攪拌した。
本明細書で引用されるすべての米国特許および米国特許出願は、参照することにより本明細書に援用される。
本明細書において、本発明のいくつかの実施の形態について説明し、例証しているが、当業者は、その機能を実行し、および/または、本明細書に記載される結果および/または1つ以上の利点を得るために、さまざまな他の手段および/または構造を容易に思いつくであろう。これらの変化および/または変更のそれぞれは、本発明の範囲内にあるものと見なされる。さらに一般的には、当業者は、本明細書に記載されるすべてのパラメータ、寸法、材料、および配置が典型例であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および/または配置が、本明細書の教示が用いられる特定の用途に応じて決まることを容易に認識するであろう。当業者は、本明細書に記載される発明の特定の実施の形態に対する多くの等価物について、日常的な実験以上のものを必要とせずに、認識し、あるいは確定することができるであろう。したがって、前述の実施の形態は、単なる実例として存在するのであって、具体的に記載され、請求されるもの以外にも、添付の特許請求の範囲、またはその等価物の範囲内で、本発明が実施されうるものと解されるべきである。本発明は、本明細書に記載されるそれぞれ個別の特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法を対照としている。さらには、特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法などの2つ以上の組合せは、これらの特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法が互いに矛盾しない場合には、本発明の範囲内に含まれる。
Claims (136)
- 下記からなる群より独立して選択される複数のサブユニットから実質的に成る、非天然ポリマー、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Yは−NHR'、−OH、または−SHであり、
R'はH、NH2、脂肪族、芳香族、複素環式、脂環式、または飽和複素環部分であり、
nは1〜20であり、
前記サブユニットの約60モル%〜約99モル%は下記構造である:
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであることを特徴とする請求項1記載の非天然ポリマー。
- YがNHR'であり、R'がHであることを特徴とする請求項1記載の非天然ポリマー。
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであり、YがNHR'であり、R'がHであることを特徴とする請求項1記載の非天然ポリマー。
- 下記からなる群より独立して選択される複数のサブユニットから実質的に成る、非天然ポリマー、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Zは−C(O)R"、−C(S)R"、ハロゲン化物、−C(NR")R"、−OP(O)(OR")2、−OP(O)(OR")(R")、−OS(O)2(OR")、または−OS(O)2R"であり、
R"は、水素、脂肪族、芳香族、または複素環であり、
nは1〜20であり、
サブユニットの約60モル%〜約99モル%は下記構造である:
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであることを特徴とする、請求項5記載の非天然ポリマー。
- Zがアルデヒドであることを特徴とする請求項5記載の非天然ポリマー。
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであり、Zがアルデヒドであることを特徴とする請求項5記載の非天然ポリマー。
- サブユニットの約75モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約80モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約85モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約90モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約95モル%〜約99モル%が下記構造:
- nが1〜10であることを特徴とする請求項1または5記載の非天然ポリマー。
- nが2〜8であることを特徴とする請求項1または5記載の非天然ポリマー。
- nが3〜7であることを特徴とする請求項1または5記載の非天然ポリマー。
- nが4〜6であることを特徴とする請求項1または5記載の非天然ポリマー。
- 非天然ポリマーと架橋剤から調製されるハイドロゲルであって、
前記非天然ポリマーが複数のペンダント求核基を含み、前記架橋剤が少なくとも2つのペンダント求電子基を含むことを特徴とする、ハイドロゲル。 - 前記求核基が、アルコール、アミン、ヒドラジン、シアン化物、およびチオールからなる群より選択されることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記求核基が、アルコール、チオール、およびアミンからなる群より選択されることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記求核基がアミンであることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記求電子基が、アジリジン、エピスルフィド、環状サルフェート、カーボネート、イミン、エステル、ラクトン、ハロゲン化物、エポキシド、ヒドロキシスクシンイミジル・エステル、マレイミド、ヨードアセトアミド、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、ケトンおよびアルデヒドからなる群より選択されることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記求電子基が、アジリジン、エポキシド、ヒドロキシスクシンイミジル・エステル、ハロゲン化物、スルホネート、またはアルデヒドからなる群より選択されることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記求電子基がアルデヒドであることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーが、下記からなる群より独立して選択される複数のサブユニットから実質的に成る、請求項18記載のハイドロゲルであって、
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Yは-NHR'、−OHまたは−SHであり、
R'は水素、NH2、脂肪族、芳香族、複素環、脂環、または飽和複素環部分であり、
nは1〜20であり、
サブユニットの約60モル%〜約99モル%下記構造:
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであることを特徴とする、請求項25記載のハイドロゲル。
- YがNHR'であり、R'がHであることを特徴とする、請求項25記載のハイドロゲル。
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであり、YがNHR'であり、R'がHであることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- サブユニットの約75モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約80モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約85モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約90モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約95モル%〜約99モル%が下記構造:
- nが1〜10であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが2〜8であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが3〜7であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが4〜6であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが2であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが3であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが4であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが5であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- nが6であることを特徴とする請求項25記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記重量平均分子量が、約10,000〜約500,000であることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記重量平均分子量が、約50,000〜約250,000であることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤がポリアルデヒドであることを特徴とする請求項18〜44いずれか1項記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤がジアルデヒドであることを特徴とする請求項18〜44いずれか1項記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤がグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項18〜44いずれか1項記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤が、下記構造式:
ここで、存在ごとに独立して、
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
Yは、脂肪族、芳香族、複素環脂肪族、または複素環部分のジラジカルである、
ハイドロゲル。 - 前記架橋剤が、下記構造式:
ここで、存在ごとに独立して、
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、脂環、芳香族、複素脂環または複素環部分である、
ハイドロゲル。 - 前記架橋剤が、約0.1mg/ml〜約5mg/mlの濃度で水溶性であることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 抗感染薬をさらに含むことを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記抗感染薬がテトラサイクリンであることを特徴とする請求項51記載のハイドロゲル。
- 造影剤をさらに含むことを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記造影剤が、放射線不透過物質、常磁性体、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料、および放射性核種含有材料からなる群より選択されることを特徴とする請求項53記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約1分〜約10分以内に生じることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約1分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約2分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約3分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約4分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが、哺乳動物の組織と接触することを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが、哺乳動物の肺組織と接触することを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが、哺乳動物の肺組織の内表面と接触することを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが、哺乳動物の肺胞の内表面と接触することを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが、哺乳動物の肺胞の内表面と接触し、ある程度または完全に哺乳動物の肺胞を満たすことを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルがさらに、約90%を超える水(w/w)を含むことを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルがさらに、約95%を超える水(w/w)を含むことを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が、約5:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が、約10:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が、約20:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が、約50:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項18記載のハイドロゲル。
- 非天然ポリマーおよび架橋剤から調製されるハイドロゲルであって、
前記非天然ポリマーが複数のペンダント求電子基を含み、前記架橋剤が少なくとも2つのペンダント求核基を含むことを特徴とする、
ハイドロゲル。 - 前記求電子基が、アジリジン、エピスルフィド、環状サルフェート、カーボネート、イミン、エステル、ラクトン、ハロゲン化物、エポキシド、ヒドロキシスクシンイミジル・エステル、マレイミド、ヨードアセトアミド、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、ケトンおよびアルデヒドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記求電子基が、アジリジン、エポキシド、ヒドロキシスクシンイミジル・エステル、ハロゲン化物、スルホネート、またはアルデヒドであることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記求電子基がアルデヒドであることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記求核基は、アルコール、アミン、ヒドラジン、シアン化物、またはチオールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記求核基が、アルコール、チオールおよびアミンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記求核基がアミンであることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーが、下記からなる群より独立して選択される複数のサブユニットから実質的に成ることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲルであって、
Xは、−(C(R)2)n−、−(CH2OCH2)nCH2-、−(CH2)n−(シクロアルキル)−(CH2)n−、または−(CH2)n−(アリール)−(CH2)n−であり、
RはHまたは低級アルキルであり、
Zは−C(O)R"、−C(S)R"、ハロゲン化物、−C(NR")R"、−OP(O)(OR")2、−OP(O)(OR")(R")、−OS(O)2(OR")、または−OS(O)2R"であり、
R"は、水素、脂肪族、芳香族、または複素環であり、
nは、各存在ごとに独立して1〜20であり、
サブユニットの約60モル%〜約99モル%が下記構造である:
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- Zがアルデヒドであることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- Xが−(C(R)2)n−であり、RがHであり、Zがアルデヒドであることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- サブユニットの約75モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約80モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約85モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約90モル%〜約99モル%が下記構造:
- サブユニットの約95モル%〜約99モル%が下記構造:
- nが1〜10であることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- nが2〜8であることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- nが3〜7であることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- nが4〜6であることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの重量平均分子量が約10,000〜約500,000であることを特徴とする、請求項78記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーであるポリビニルアルコールの重量平均分子量が約50,000〜約250,000であることを特徴とする、請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤がポリアミン、ポリアルコールまたはポリチオールであることを特徴とする、請求項71〜92いずれか1項記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤がジアミン、ジアルコールまたはジチオールであることを特徴とする、請求項71〜92いずれか1項記載のハイドロゲル。
- 前記架橋剤が下記構造式:
ここで、存在ごとに独立して、
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R6は、アルコール、アミン、ヒドラジン、シアン化物、およびチオールからなる群より選択され、
Yは、脂肪族、芳香族、複素環脂肪族、または複素環部分のジラジカルである、
ハイドロゲル。 - 前記架橋剤が下記構造式:
ここで、存在ごとに独立して、
nは0〜12であり、
mは0〜12であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、脂環式、芳香族、複素脂環式または複素環式の部分であり、
R6は、アルコール、アミン、ヒドラジン、シアン化物、およびチオールからなる群より選択される、
ハイドロゲル。 - 前記架橋剤が約0.1mg/ml〜約5mg/mlの濃度で水溶性であることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 抗感染薬をさらに含むことを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記抗感染薬がテトラサイクリンであることを特徴とする請求項98記載のハイドロゲル。
- 造影剤をさらに含むことを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記造影剤が、放射線不透過物質、常磁性体、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料、および放射性核種含有材料からなる群より選択されることを特徴とする請求項100記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約1分〜約10分以内に生じることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約1分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約2分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約3分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーおよび前記架橋剤の組合せにおける実質的な架橋が約4分〜約8分以内に生じることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが哺乳動物の組織と接触することを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが哺乳動物の肺組織と接触することを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが、哺乳動物の肺組織の内表面と接触することを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが哺乳動物の肺胞の内表面と接触することを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルが哺乳動物の肺胞の内表面と接触し、ある程度または完全に前記哺乳動物の肺胞を満たすことを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルがさらに、約90%を超える水(w/w)を含むことを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記ハイドロゲルがさらに、約95%を超える水(w/w)を含むことを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が約5:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が約10:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が約20:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 前記非天然ポリマーの前記架橋剤に対する比率が約50:1(w/w)を超えることを特徴とする請求項71記載のハイドロゲル。
- 患者の肺容量を低減する方法であって、請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効な量で、それを必要とする患者に投与する工程を有してなる、方法。
- 前記ハイドロゲルが、気管支鏡を用いて投与されることを特徴とする請求項118記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが、カテーテルを用いて投与されることを特徴とする請求項118記載の方法。
- 患者の気管支胸腔瘻をシーリングする方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効な量で、それを必要とする患者に投与し、それによって前記気管支胸腔瘻をシーリングする工程を有してなる方法。 - 前記ハイドロゲルが、気管支鏡を用いて投与されることを特徴とする請求項121記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが、カテーテルを用いて投与されることを特徴とする請求項121記載の方法。
- 患者の胸膜癒着術を達成する方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効な量で、それを必要とする患者に投与する工程を有してなる方法。 - 前記ハイドロゲルが、シリンジを使用して投与されることを特徴とする請求項124記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが、カテーテルを使用して投与されることを特徴とする請求項124記載の方法。
- 肺における空気の漏出をシーリングする方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効な量で、それを必要とする患者の肺に投与し、それによって肺における空気の漏出をシーリングする工程を有してなる方法。 - 第1の組織を、それを必要とする患者の第2の組織に付着させる方法であって、
前記第1の組織または前記第2の組織、またはその両方に、請求項18または71記載のハイドロゲルを有効量で施用し、それによって前記第1の組織を前記第2の組織に付着する工程を有してなる、方法。 - 止血を達成する方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効な量で、それを必要とする患者の血管に施用し、それによって止血を達成する工程を有してなる、方法。 - 患者の出血している血管の緊急タンポナーデを投与する方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効な量で、患者の出血している血管に投与し、それによって前記血管をシーリングする工程を有してなる方法。 - 患者の胃腸管に緊急タンポナーデを投与する方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効量で、患者の胃腸管に投与し、それによって前記血管をシーリングする工程を有してなる、方法。 - 患者の内臓に緊急タンポナーデを投与する方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療に有効量で、それを必要とする患者の内臓に投与し、それによって前記内臓の出血を妨げる工程を有してなる、方法。 - 患者の瘻孔をシーリングする方法であって、
請求項18または71記載のハイドロゲルを治療量で、それを必要とする患者の胃腸管に投与し、それによって前記瘻孔をシーリングする工程を有してなる、方法。 - 非天然ポリマーまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む第1の混合物を第1の量で含む、第1の容器と、
架橋剤またはその薬学的に許容される塩を含む第2の混合物を第2の量で含む、第2の容器と、
肺容量の低減術に使用する使用説明書と、
を含む、キット。 - 抗感染薬を第3の量で、さらに含むことを特徴とする請求項134記載のキット。
- 造影剤を第4の量で、さらに含むことを特徴とする請求項134または135記載のキット。
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