JP2010522219A - フレグランス組成物を調節する能力を有する有機化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

シトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ２Ａ１３およびＣＹＰ２Ｂ６を阻害するこれらの能力により、フレグランス組成物を調節する、即ち改善、増強および／または修正する能力を有する化合物が開示される。

Description

本発明は、フレグランス組成物を調節する、即ち改善し、増強させ、および／または修正する能力を有する化学的化合物の群に関する。
フレグランス産業においてフレグランス組成物を作成する従来の方法は、これら自体が、有益であるかまたは良好な感じの臭気を有すると当業者により認識される化学的化合物を加えることによる。加えて、化学的化合物は、フレグランスとして適するために、いくつかの基準、例えば低い臭気しきい値を満たさなければならない。
驚異的なことに、臭気物質化合物の知覚を調節する能力を有する新規な群の化合物が、見出された。モジュレーターは、臭気物質化合物の嗅覚知覚に影響する化合物である。モジュレーターは、強度（全体的なエンハンサーもしくはマスキング剤）、品質（嗅覚ノートの変化、特定のノートの増強もしくはマスキング）、知覚の持続期間／長期間の継続性の変化またはこれらの組み合わせをもたらし得る。モジュレーターはまた、特定の臭気物質もしくは臭気物質の混合物の全体的な知覚、または特定の嗅覚的品質／ノートを増強し得る。
理論に束縛されずに、以下に記載する化合物の調節効果が、主にシトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２Ａ１３の阻害のために発生すると、考えられる。この酵素は、主にヒトの気道、例えば肺組織、気管および嗅粘膜において、発現される(Su et al., 2000, Cancer Res. 60: 5074 - 5079)。この酵素が多数の化学的化合物、例えば十分知られている臭気物質化合物であるクマリンまたは効能があるタバコに特異的なニトロソアミンである４−（メチルニトロソアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（ＮＮＫ）の代謝の原因となることは、当該分野から知られている。ＮＮＫは、ニトロソ化によるタバコ植物の加工および養生の間に生成し、ニコチンが内因的にＮＮＫに変換され得るとも考えられる。これは、タバコ中および、主流煙と副流煙との両方のタバコ煙中に存在する。ＮＮＫは、シトクロムＰ４５０活性により触媒されるアルファ−ヒドロキシル化によって代謝的に活性化される前発癌物質であり、生成する反応性求電子性代謝物質は、最終的にＤＮＡをアルキル化する。
シトクロムＰ４５０酵素は、主に分子状酸素およびその後の単一の酸素原子の挿入の２段階での還元を伴うモノオキシゲナーゼ反応を触媒するヘム−チオレート酵素のサブファミリーを構成するが、還元的代謝もまた知られている。触媒された反応には、水酸化、エポキシ化、Ｎ−酸化、スルホキシド化、Ｎ−、Ｓ−およびＯ−脱アルキル、脱硫酸化、脱アミノ、ならびにアゾ−、ニトロ−およびＮ−酸化物基の還元が含まれていた。特に、最も頻繁に、水酸化がＣＹＰ２Ａ１３の存在下で発生するが、Ｃ−メチルおよびＮ−メチルの脱メチル反応ならびに二重結合のエポキシ化もまた発生することが、見出されている。ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトの鼻および気道において優性に発現されるが、他のＰ４５０酵素もまた、代謝に寄与する。特に、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６は、小分子量の基質を代謝する傾向がある。ＣＹＰ２Ｂ６はまた、タバコに特異的なニトロソアミン、例えばＮＮＫを代謝的に活性化するＣＹＰ２Ａ１３以外の第２の重要な触媒であると、確認されている(Hecht, S.S. (2008) Chem. Res. Toxicol. 21:160-171. Progress and challenges in selected areas of tobacco carcinogenesis)。ＣＹＰ２Ａ１３により触媒される生化学的反応の例を、スキーム１に示す。
Figure 2010522219
ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトＣＹＰ２Ａファミリーの３つの成員の１つである。他の２つは、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ７である。ＣＹＰ２Ａ６は、クマリンを水酸化し、ニコチンをコチニンに代謝もする、主要なヒト肝臓代謝酵素であると見られているのに対して、ＣＹＰ２Ａ７については、触媒活性は現在知られておらず、これは偽遺伝子であると考えられている。ＣＹＰ２Ａ６はまた、ヒト気道においても検出されるが、ＣＹＰ２Ａ１３は優性に発現されるアイソフォームである。
鼻において起こる臭気物質の代謝は、嗅覚感覚に影響し得、一般的に、例えば肺組織における気道代謝は、鼻を含む気道を通過する空気の交換によって、鼻後方の嗅覚感覚に影響し得、これにより、肺酵素によって生成した代謝物が嗅粘膜およびここに位置するレセプターに達し得る。代謝の原因となる酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３を阻害することにより、鼻腔における臭気物質化合物の認識の調節を達成することができ、これは、例によりさらに詳細に示す通りである。
したがって、本発明は、この観点の１つにおいて、
ａ）式（Ｉ）
Figure 2010522219
 式中、
ｎは０または１であり ；
点線は、炭素−炭素結合と共にＥもしくはＺ立体配置のいずれかの二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えばエチル）、Ｃ３〜Ｃ７アルケニル（例えば３−メチルブタ−２−エン−１イル）、５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルビニル（例えばシクロプロピルエテニル）、５〜７個の炭素原子を含むアリールビニル（例えばフェニルエチレン）、フェニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシもしくはエトキシ）、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）またはエチニルであり；
Ｒ２は、直鎖状または分枝状Ｃ３〜Ｃ７アルキル、例えばＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、２−メチル−（プロピル）、ブタ−２−イル）、Ｃ５アルキル（例えばｎ−ペンチル、３−メチル（ブタ−１−イル））およびＣ６アルキル（例えばｎ−ヘキシル）であり；
Ｉ）Ｚは−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５は水素であり；Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５は水素もしくはメチルであり；またはＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ、プロポキシ）を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ、プロポキシ）であり；
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であり、ここで２個まで、即ち０、１または２個のＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており（例えばフラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル（例えばベンゾ−１，３−ジオキソ−５−イル）、ピリジル、イミダゾリル）；
ＩＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であり、ここで２個まで、即ち０、１または２個のＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、当該環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、モノ、ジおよびトリハロゲノメチル（例えばＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えばエチル）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ（ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）から選択される５個までの基（例えば１または２個の基）で置換されており、ただし当該環は、１つまでのＣ１〜Ｃ３アルキル基のみで置換されており；
ＩＶ）Ｚは、Ｃ−２と共にそれぞれシクロブタンおよびシクロペンタン環を形成する２価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；あるいは
Ｖ）Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここでＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えばエチル、メチル）、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばエトキシ）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えばメチル、エチル）、またはＣ−２と共にシクロプロパン環を形成する−ＣＨ２−である；
で表される化合物、
式（Ｉ）で表される化合物は、少なくとも９個のＣ原子（例えば９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個のＣ原子）を含む、
で表される化合物；
ならびに
ｂ）少なくとも１種の臭気物質化合物
を含む組成物に言及する。
本明細書中で用いる用語「臭気物質化合物」は、フレーバーの揮発性部分とフレグランス分子との両方に言及する。臭気物質化合物の例を、例えばAllured Publishing Inc.により刊行されたAllured's Flavor and Fragrance Materials 2004中に見出すことができる。
非限定的な例は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルから選択され、Ｒ６が水素であり、Ｚがシクロプロピル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロフラニルである、式（Ｉ）で表される化合物である。
式（Ｉ）で表される他の非限定的な例の化合物を、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルから選択され、Ｒ６が水素であり、ＺがＣＮ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲ（式中Ｒは水素、メチル、エチル、プロピルであるかまたはイソプロピルである）から選択される１個また２個の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）で表される化合物のリストから選択することができる。
他の非限定的な例は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルから選択され、Ｚが−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５（式中Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシである）である、式（Ｉ）で表される化合物、またはＲ１がメチルであり、Ｒ２がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルから選択され、Ｚが２−メチルジオキソラン−２−イルである、式（Ｉ）で表される化合物である。
特に、態様は、（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン；（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピル−メチレン）デカ−１−エン−３−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン；（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン；３−フェニルメチルヘプタン−２−オン；３−フェニルメチルオクタン−２−オン；（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）−ベンゾニトリル；（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン；３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）−オクタン−２−オン；３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン；３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン；３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン；３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン；（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン；１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン；３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オン；１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸メチル；１−（１−ペンチルシクロペンチル）エタノン；（Ｅ）−３−（シクロヘキシルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロヘクサ−３−エニルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロペンチルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロブチルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（パーフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンヘキサン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）ヘキサン−２−オン；（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｚ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル；（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル；（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン酸メチル；（Ｅ）−２−ベンジリデンヘプタン酸メチル；２−（シクロプロピルメチル）ヘプタン酸メチル；２−ベンジルヘプタン酸メチル；３−（シクロプロピルメチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（１−フェニルエチリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−１−フェニルヘプタン−１−オン；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸メチル；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸；（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロピリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−４−（シクロプロピルメチレン）ノナン−３−オン；および（Ｅ）−４−ベンジリデンノナン−３−オンからなるリストから選択された式（Ｉ）で表される化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、これら自体立体異性体の混合物として存在してもよく、またはこれらを、異性体的に純粋な形態として分割することができる。立体異性体を分割することにより、これらの化合物の製造および精製の複雑さが加えられ、およびしたがって、単に経済的理由のためにこれらの立体異性体の混合物として当該化合物を用いるのが、好ましい。しかし、個々の立体異性体を調製するのが望ましい場合には、これを、当該分野において知られている方法、例えば分取ＨＰＬＣおよびＧＣ、結晶化に従って、またはキラルな出発物質から出発することにより、例えばキラルプール、例えばテルペノイドからの鏡像異性体的に純粋であるかまたは富化された原料から出発することにより、および／または立体選択的合成を適用することにより、達成することができる。
本発明の化合物は、フレグランスの性能を改善するか、または臭気物質化合物の所望されない嗅覚ノートの知覚を抑制もしくは遮蔽する。所望されないノート、例えばオフノート(off-note)の形成を抑制することにより、臭気ノートの一層清浄な全体的な印象を、達成することができる。一般的に、式（Ｉ）で表される化合物は、フレグランスアコードの嗅覚的プロフィールを、ヒトの鼻中に、および特にこれらが嗅覚レセプターに対して有効である嗅上皮中に存在する臭気物質化合物の組成を変化させることにより、修正する。
鋭意の研究により、多数の既知の臭気物質化合物がＣＹＰ２Ａ１３の存在下で生化学的変換をうけることが示された。したがって、ＣＹＰ２Ａ酵素基質が臭気物質化合物であり、代謝物が本質的に無臭の化合物、比較的低い強度の臭気の化合物または、臭気物質化合物自体とは異なる臭気特徴を有する化合物である場合には、酵素の阻害の結果、酵素の臭気物質化合物との一層遅い反応が発生し、全体的な臭気の強化または特定の嗅覚ノートの変化がもたらされる。
したがって、式（Ｉ）で表される化合物は、生体内変換をうけるフレグランス分子との組み合わせにおいて、特に良好に適している。例えば、
・アルコール類、例えばベータ−シトロネロール、セドロール、Ambrinol（１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロ−２，５，５−トリメチル−２−ナフタレノール）およびノナ−２，６−ジエノール）。
・アルデヒド類およびケトン類、例えばオクタヒドロ−７−メチル−１，４−メタノナフタレン−６（２Ｈ）−オン、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、Cetone V（１−（２，６，６−トリメチル２−シクロヘキセン−１−イル）−１，６−ヘプタジエン−３−オン）、アルファダマスコン、Orivone（４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキサノン）およびPulegone（５−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）シクロヘキサノン））。
・エーテル類およびアセタール類、例えばメチルパンプルムース(methyl pamplemousse)（１，１−ジメトキシ−２，２，５−トリメチル−４−ヘキセン）、１，４−シネオール（１，４−エポキシ−ｐ−メンタン）およびローズオキサイド(rose oxyde)）（２−（２’−メチル−１’プロペニル）−４−メチルテトラヒドロピラン。
・エステル類およびラクトン類、例えばＮ−メチルアントラニル酸メチル、酢酸３−フェニルプロピル、エチルライトン(ethyl laiton)（８−エチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン）およびメチルライトン（８−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン））。
・大員環、例えばVelvione（登録商標）（シクロヘキサデカ−５−エン−１−オン）、Habanolide（登録商標）（オキサシクロヘキサデカ−１２−エン−２−オン）およびCosmoneTM（３−メチル−５−シクロテトラデセン−１−オン））。
・複素環式化合物、例えばイソプロピルキノリン、ピラロン(pyralone)（６−（１−メチルプロピル）キノリンおよび２−イソプロピル−４−メチルチアゾール。
・ニトリル類、例えばシトロネリルニトリル、クミンニトリル（４−（１−メチルエチル）−ベンゾニトリル）、レモニル(lemonile)（３，７−ジメチル−２，６−ノナジエンニトリル）、テラニル(terranile)（３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペンニトリル）、デカノニトリルおよびローズニトリル(rose nitrile)（３−（４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イリデン）−プロパンニトリル））。
・炭化水素類、例えばアルファピネン、リモネン、テルピノレンおよびデルタ−３−カレン。
フレグランス組成に依存して、このようなモジュレーターを含まない組成物と比較した完全に異なる臭気ノートは、式（Ｉ）で表される化合物の有効量の追加により達成することができる。これを、例によりさらに例示する。
阻害剤、即ち式（Ｉ）で表される化合物は、臭気物質自体であり得、したがって鼻および／または気道代謝を阻害することに加えて、フレグランス組成物の嗅覚プロフィールに寄与し得る。このような阻害剤を、好ましくはこれらが意識的に知覚されない濃度にて、即ちこれらの感覚的しきい値濃度より低い濃度にて用いる。したがって、高い感覚的しきい値を有する化合物が、好ましい；これらを、これら自体をフレグランスアコードの嗅覚的プロフィールに寄与させずに一層高い濃度で用いることができ、一方尚Ｐ４５０酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６の阻害から生じる調節的な効果を示す。
感覚しきい値濃度は、刺激の検出確率（probability）が０．５である（試験の条件下で、所定の個人により、偶然（chance）より５０％高い）臭気物質化合物の濃度として、定義される。感覚しきい値濃度を、標準的な方法、例えばＡＳＴＭ Ｅ１４３２−９１により測定することができ、嗅覚検査手段により、またはにおい嗅ぎビン(sniff-bottle)を用いることにより測定し、パネリストが提示されたヘッドスペースのにおいを感知するのを可能にする。また、連続的方法において提示された臭気のにおいを感知することも、可能である。
式（Ｉ）で表される化合物がＣＹＰ２Ａ、例えばＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３、ならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害するという事実のために、これらをまた、タバコ製品と組み合わせて用いて、タバコの煙と一緒に吸入される際の気道におけるＮＮＫの代謝を低減するかまたは阻害することができる。
したがって、本発明は、他の観点において、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を含むタバコ製品、例えば巻きタバコ、噛みタバコ、嗅ぎタバコ、パイプタバコおよび葉巻タバコに言及する。タバコ製品に用いる場合には、最終製品を基準として、約０．１〜２重量％、例えば約０．３〜１重量％、例えば約１重量％の添加が、効果を達成するのに十分であり得る。
ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂ酵素についての阻害剤としてのこれらの特性のために、これらをまた、個人におけるニコチン代謝の調節、例えばニコチン置換療法のために用いてもよい。
したがって、本発明は、さらなるこの観点において、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物の調製に言及する。
本発明の化合物を、例えば、経口、経鼻、外用、非経口、局所または吸入使用のために投与することができる。経口投与には、錠剤、カプセル、チューインガムおよびスプレーの形態における投与が含まれる。
さらに、ＮＮＫを含むタバコの煙の存在下で吸入した場合には、式（Ｉ）で表される化合物が、ＣＹＰ２Ａおよび／またはＣＹＰ２Ｂ酵素についての阻害剤としてのこれらの特性のために、ＮＮＫ代謝プロセスを低減することが推測される。
したがって、本発明は、他の観点において、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物を、タバコの煙を含む室内に散布する段階を含む方法に言及する。揮発性物質を大気中に散布することができるあらゆる手段を、用いることができる。本明細書中での用語「手段」の使用は、当該分野に十分知られているヒーターおよび／またはファンおよび噴霧化システムを含んでいてもよいすべてのタイプのエアフレッシュナー装置を包含する。
式（Ｉ）で表される数種の化合物が知られているのに対し、他の化合物は、文献中にこれまで記載されていない。
したがって、本発明は、他の観点において、式（Ｉａ）
Figure 2010522219
 式中、
ｎは０または１であり；
点線は、炭素−炭素結合と共にＥもしくはＺ立体配置のいずれかの二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７アルケニル（例えば３−メチルブタ−２−エン−１イル）、５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルビニル（例えばシクロプロピルエテニル）、５〜７個の炭素原子を含むアリールビニル（例えばフェニルエチレン）、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）またはエチニルであり；
Ｒ２は、直鎖状または分枝状Ｃ３〜Ｃ７アルキル、例えばＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、２−メチル−（プロピル）、ブタ−２−イル）、Ｃ５アルキル（例えばｎ−ペンチル、３−メチル（ブタ−１−イル））およびＣ６アルキル（例えばｎ−ヘキシル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ−２と共にシクロプロパン環を形成する−ＣＨ２−であり；
Ｉ）Ｚは−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５は水素であり；Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５は水素もしくはメチルであり；またはＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ）を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ）であり；
ただし、
ｎが０であり、Ｒ２がｎ−ペンチルであり、Ｒ１がメチルである場合、Ｚはプロパ−２−イルではなく；
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であり、ここで２個まで、即ち０、１または２個のＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており（例えばフラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル（例えばベンゾ−１，３−ジオキソ−５−イル）、ピリジル、イミダゾリル）；
ただし、
ｎが０であり、Ｒ２が［ｎ−ペンチル］直鎖状Ｃ３〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１がメチルである場合には、Ｚはフェニルではなく；
ｎが０であり、Ｒ２が直鎖状Ｃ３〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１がメチルである場合には、Ｚはメトキシフェニルではなく；
ｎが０であり、Ｒ２がｎ−ペンチルであり、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｚはフェニルではなく；
ｎが０であり、Ｒ２がｎ−ヘキシルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｃ−２とＣ−３との間の炭素−炭素結合は単結合である場合には、Ｚはシクロプロピルではなく；
ＩＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または二環式炭化水素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であり、ここで２個まで、即ち０、１または２個のＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、当該環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、モノ、ジおよびトリハロゲノメチル（例えばＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ（ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）から選択される５個までの基（例えば１または２個の基）で置換されており、ただし当該環は、１つまでのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されており；
ＩＶ）Ｚは、Ｃ−２と共にそれぞれシクロブタンおよびシクロペンタン環を形成する２価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；あるいは
Ｖ）Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここでＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである；
で表わされる化合物であって、
式（Ｉａ）で表される化合物は、少なくとも９個のＣ原子（例えば９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個のＣ原子）を含み；
ただし、式（Ｉａ）で表される化合物は、３−エチリデンオクタン−２−オンまたは３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オンではない、
前記化合物に言及する。
式（Ｉｂ）で表される化合物、即ちＲ６が水素である式（Ｉ）で表される化合物を、適切なアルデヒド（４）の、適切なヨウ化アルキル（１）の亜リン酸トリエチルとの、脱プロトン化およびアシル化によるArbuzov反応によって得られる第１のホスホン酸塩（２）を介して２段階で合成された適切なホスホン酸アシル（３）とのWittig-Horner反応により、調製することができ、これは、スキーム２に示す通りである（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは、式（Ｉ）について上記で示すのと同一の意味を有する）。
Figure 2010522219
より直接的な方法は、スキーム３に示すようにメチルケトン類をアルデヒド類と縮合させることにある。
Figure 2010522219
四置換されたオレフィン類、即ち式（Ｉｃ）で表され、式中Ｒ６が水素でない化合物を、スキーム４に示すように、当業者に知られている条件の下で、用いた酸化物（５）の異性化によるアルキル化により、調製することができる（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＺは、式（Ｉ）について上記で示したのと同一の意味を有する）。
Figure 2010522219
四置換されたオレフィン類を調製する他の選択肢は、以下のスキーム５に示すように、シリルエノールエーテル類をアルキン類と反応させることにある。
Figure 2010522219
本発明をここで、以下の非限定的例を参照してさらに記載する。これらの例は、例示のみの目的であり、当業者により変更および修正がなされ得ることが、理解される。
例１：ＣＹＰ２Ａ１３の阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ１３の活性を阻害する化合物を、酵素について確立されている標準的な反応を用いることにより特定する。既知の基質はクマリンであり、酵素的反応の生成物は、７−ヒドロキシ−クマリン（ウンベリフェロン）であり、これは強度に蛍光性である。化合物を標準的な反応に加え、ウンベリフェロンの生成が減少した場合に、化合物は阻害剤として特定され、これはまた、酵素の競合的基質であり得る。化合物を種々の濃度で用い、ウンベリフェロン生成の濃度依存的な減少により、酵素の活性を５０％のレベルに低下させる濃度（ＩＣ５０値）を決定することが可能になる。
試験化合物（詳細は表１を参照）を、シトクロムＰ４５０還元酵素の存在下でＣＹＰ２Ａ１３と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０還元酵素を、ミクロソームの形態で用いた。ＣＹＰ２Ａ１３は、例えばWO 2006/007751中に記載されているように、当業者に知られている条件の下で、組換えバキュロウイルスを用いてＳｆ９細胞中で生成した。Ｐ４５０還元酵素は、商業的に入手できる(BD Biosciences Gentest, USA)。好ましくは、２種の酵素を、同一の昆虫細胞中で同時発現させ、両方の酵素を含むミクロソームを調製した。２種の酵素を同時発現させる技術は知られており、同時発現ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０還元酵素は、WO 2006/007751に記載されている。活性の可変性を、高力価の組換えウイルスバッチについて観察し、最適な感染多重度（ＭＯＩ）を、当業者に知られているように決定しなければならない。組換えＰ４５０還元酵素バキュロウイルスについての３．５のＭＯＩと組み合わされた組換え型ＣＹＰ２Ａ１３バキュロウイルスについての４のＭＯＩにより、ミクロソームが顕著な活性を伴って常習的に生成した。
７ｐｍｏｌｅのＣＹＰ２Ａ１３を含むミクロソームを用いた。トリス緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７．６）および水を加えて、０．１Ｍの緩衝液濃度を得た。試験化合物を、アセトニトリルに溶解した５０ｍＭの原液として調製した。標準基質クマリンの濃度は、０．００６ｍＭであった。試験化合物のいくつかの試料を、種々の濃度で調製して、反応における種々の最終濃度を得た：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭ。（当業者に明らかであるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合においては、一層低い濃度もまた用いて、試験ウェル中にＩＣ５０濃度前後の濃度が存在するようにした。）
混合物を、３７℃で１０分間インキュベートし、その後５０ｍＭのＮＡＤＰＨを水に溶解した溶液を０．００５ｍｌ加えることにより、酵素反応を開始した。最終的な合計容積は０．２ｍｌであり、これはマイクロタイタープレート測定に適する。試料を、６０分間３７℃にてインキュベートした。６０分後、酵素反応を、０．０２ｍｌの冷５０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることにより停止し、１５分間４℃にてインキュベートした。５０ｍＭのＮＡＤＰＨを水に溶解した溶液０．００５ｍｌを、対照反応物に加え、これは、試験化合物を伴わない、およびＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当し、この結果、ウンベリフェロンは生成しなかった。変性したタンパク質および他の不溶性部分を、遠心分離（１０分、５６０×ｇ、室温）により分離した。
試料を分光蛍光分析的に分析し、これにより、３４０ｎｍの励起波長および４８０ｎｍの発光波長におけるクマリンの酵素的生成物としてウンベリフェロンが生成したことを検出することが可能になる。対照に関する４８０ｎｍにおける蛍光信号の低減により、代謝物が検出されなかったため、試験化合物が酵素活性に影響することが示され、阻害剤の性質が確認される。データの図解法により、濃度を計算することが可能になり、ここで試験化合物は、５０％の最大活性（ＩＣ５０値）のレベルまで酵素を阻害する。
Figure 2010522219
Figure 2010522219
Figure 2010522219
Figure 2010522219
Figure 2010522219
低いＩＣ５０値は、試験化合物が酵素の極めて有効な阻害剤であることを意味し、適用目的のために、調節効果が所望される場合、低いＩＣ５０値（例えば５より低い）を有する阻害剤が、化合物の嗅覚しきい値に依存して好適であり得る。
例２：ＣＹＰ２Ａ６の阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ６の活性を阻害する試験化合物を、例１の最初の段落に記載したのと同一の原理を用いて特定する。
試験化合物（詳細は表２を参照）を、シトクロムＰ４５０還元酵素の存在下でＣＹＰ２Ａ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ａ６およびＰ４５０還元酵素を、ミクロソーム(BD Biosciences Gentest, USA)の形態で用いた。２ｐｍｏｌｅのＣＹＰ２Ａ６および８７ｎｍｏｌｅ／（分×タンパク質ｍｇ）のシトクロムｃ還元酵素活性に相当する量のＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０還元酵素を含むミクロソームを用いた。トリス緩衝液（トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１Ｍ、ｐＨ７．６）および水を加えて、０．１Ｍの緩衝液濃度を得た。試験化合物を、アセトニトリルに溶解した５０ｍＭの原液として調製した。標準基質クマリンの濃度は、０．００３ｍＭであった。
試験化合物のいくつかの試料を、種々の濃度で調製して、反応における種々の最終濃度を得た：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭ。混合物を、３７℃で１０分間インキュベートし、その後５０ｍＭのＮＡＤＰＨを水に溶解した溶液を０．００５ｍｌ加えることにより、酵素反応を開始した。最終的な合計容積は０．２ｍｌであり、これはマイクロタイタープレート測定に適する。試料を、６０分間３７℃にてインキュベートした。６０分後、酵素反応を、０．０２ｍｌの冷５０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることにより停止し、１５分間４℃にてインキュベートした。５０ｍＭのＮＡＤＰＨを水に溶解した溶液０．００５ｍｌを、対照反応物に加え、これは、試験化合物を伴わない、およびＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当し、この結果、ウンベリフェロンは生成しなかった。変性したタンパク質および他の不溶性部分を、遠心分離（１０分、５６０×ｇ、室温）により分離した。
試料を、例１に記載した手順に従って分光蛍光分析的に分析した。
Figure 2010522219
例３：ＣＹＰ２Ａ阻害剤の存在下での臭気物質化合物の調節
例示目的のために、単純なオルファクトメーターを、阻害剤の存在／不存在下でにおいを臭気物質化合物から送達する装置として用いた。WO 2004/009142に記載されている分配装置を、用いた。３つのチャンネルを有するカセットを用いて、臭気物質化合物「Ａ」を含む「チャンネル１」、阻害剤、即ち式（Ｉ）で表される化合物を含む「チャンネル２」および空の「チャンネル３」のヘッドスペースを放出させた。
臭気物質化合物「Ａ」として、５−イソプロペニル４，８−ジメチルビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン−２−オンを用い、これはウッディー、フルーティ、ラズベリーであると記載されている。臭気物質化合物「Ａ」のＣＹＰ２Ａ１３での酵素分析の間、代謝物「Ｂ」、即ち５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−２−イル）−４，８−ジメチルビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン−２−オンが酵素により生成し、これは、「Ａ」のしきい値より１０倍低い感覚的しきい値を有する極めて強力なラズベリーノートを有することが、見出された。「Ａ」が鼻腔に到達するとき、嗅上皮中に存在するＣＹＰ２Ａ１３がまた強度なラズベリーのにおいを有する「Ｂ」に当該基質を酸化することが、可能である。
感覚的研究を、上記の分配装置を用いて行い、ここで「Ａ」を、阻害剤化合物ＩＤ ３ （３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン）の存在下または不存在下でにおいを感知した。パネリストにより良好であると評価され、しきい値よりも明らかに高い濃度にて臭気物質「Ａ」を用いた。この目的のために、１０ｍｇの臭気物質「Ａ」を、１０μｌのエタノールに溶解し、１０μｌを、カセット中の「チャンネル１」の容器中に充填した。１０μｌの容積の阻害剤を用い、この結果、チャンネルの始動により臭気が認識されず、分配された成分の臭気をかいでいると知覚されるヘッドスペース濃度が得られる。
「チャンネル１」の始動により、分配された臭気物質化合物「Ａ」の臭気をかいだとき、パネリストは「Ａ」をウッディーおよびラズベリーであると表現した。阻害剤を含む「チャンネル２」または空である「チャンネル３」のいずれかの始動は、無臭であると報告された。「チャンネル１」と「チャンネル２」との同時の組み合わせにより、パネリストは、ラズベリーの印象が低減するかまたは完全に喪失されることを報告した。「チャンネル１」と「チャンネル３」とを組み合わせたとき、この現象は観察されなかった。
この結果は、臭気物質化合物「Ａ」が主にウッディーであり、ラズベリーノートの知覚が主に、嗅上皮において酵素的に形成される代謝物「Ｂ」に由来することを示す。阻害剤を加えることにより、「Ｂ」の生成は低減し、予想されるように、臭気物質「Ａ」の品質は変化する。
したがって、臭気物質化合物が鼻酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３の基質である場合、式（Ｉ）により定義される阻害剤の組み合わせは、臭気物質化合物またはこれらの混合物の嗅覚品質を変化させる。
例４：ＣＹＰ２Ａ阻害剤の存在下でのフレグランスアコードの調節
２種のフレグランスは、選択された１０種の成分からなる各々を一致させて、阻害剤による臭気調整効果を例証する。各々のパネリストについて、阻害剤を単独で試験し、これが所与の濃度にて無臭であると評価されることを確認した。
Figure 2010522219
Figure 2010522219
感覚的研究を、オルファクトメーター、例えばChimia (2001) 55:401-405に記載されているVirtual Aroma Synthesizer (VAS)を用いて行う。機器は、種々の容器からの種々の試料の飽和したヘッドスペースを種々の希釈で混ぜ合わせて、ヘッドスペースにおいて生成する混合物の臭気に対する効果を判断することを可能にする。特定の例について、１つの容器において、フレグランスアコード１および２をそれぞれ（１グラム）、ビーズ（４グラム）上に吸着させ、他の容器中に、阻害剤化合物ＩＤ ３（１グラム）を、ビーズ（４グラム）上に吸着させた。
臭気物質、アコードおよび香料の臭気をかぎ、格付し、表現し、評価することにおいて種々のレベルの経験および専門的知識を有するパネリストが、選択された。パネリストは、順不同で阻害剤を有するかまたは有しないアコードのにおいをかぎ、いずれのものが提示されたかを知らない。セッションの前後に、阻害剤のみが無臭であることが確認された。パネリストは、良好な感じの強度を有するアコードの濃度を選択することが、可能であった。
パネリストは、香料原料に接した経験から独立して、阻害剤の存在に起因していた効果を報告した。効果は、両方のアコードについて、アコードのフルーツらしさを強化するかまたは高めるとして、表現された。
結論として、例は、鼻のＣＹＰ２Ａ１３の阻害剤として特定された成分の使用がフレグランスアコードの嗅覚品質を調節することができることを例証する。
例５：ＮＮＫ代謝の阻害
本発明の阻害剤の存在下または不存在下でのＣＹＰ２Ａ１３の触媒活性を、放射性標識した［５−３Ｈ］ＮＮＫを基質として用いて、Zhang et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 302: 416-423に記載されているプロトコルに従って、またChemsyn Science Laboratories (Lenexa, Kansas, USA) からのＮＮＫを用いて、試験した。
ＣＹＰ２Ａ１３依存性α−炭素水酸化経路によって［５−３Ｈ］ＮＮＫから生成した、２種の代謝物、ケトアルデヒド（４−（３−ピリジル）−４−オキソブタナール）およびケトアルコール（４−ヒドロキシ−１−（（３−ピリジル）−１−ブタノン）を、オンライン放射活性検出器を有する高圧液体クロマトグラフィーにより、検出することができる。
手順：反応混合物は、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、ＮＡＤＰＨ生成システム（５ｍＭのグルコース６−リン酸、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰＨおよび１．５単位のグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、１０μＭのＮＮＫ（１μＣｉの［５−３Ｈ］ＮＮＫを含む）、５ｍＭの重亜硫酸ナトリウムおよび１０ｐｍｏｌの精製され再構成されたＣＹＰ２Ａ１３を、０．４ｍｌの合計容積中に含んでいた。ＣＹＰ２Ａ１３を、１：４（Ｐ４５０／還元酵素）の比率にて、ラットＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０還元酵素で再構成した。阻害剤（化合物ＩＤ ３）を、分子量を基準としてアセトニトリルで５０ｍＭに希釈し、１．２μｌ〜１４８．８μｌの水を加えることにより４００μＭにさらに希釈した。この濃度を用いて、最終的な反応濃度に到達させた（１０μｌを１０μＭについて加え、１μｌを１μＭについて加えた）。アセトニトリルの最終濃度は、１０μＭの反応物中で０．０２％であり、１μＭの反応物中で０．００２％であった。反応を１０分間３７℃にて行い、その後各々５０μｌの飽和水酸化バリウムおよび２５％の硫酸亜鉛で終了させた。結果を以下の表３に示す。
Figure 2010522219
阻害結果は明らかに、当該阻害剤、即ち式（Ｉ）で表される化合物が、明らかに基質としてのＮＮＫについて１μＭより低いＩＣ５０値を有するＣＹＰ２Ａ１３の有効な阻害剤であることを例証する。その理由は、１μＭにて酵素が完全に阻害されたからである。溶媒として用いたアセトニトリルは、酵素的アッセイにおいて用いた濃度にて、ＣＹＰ２Ａ１３の活性にわずかに影響する。
例６：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３）
ヨウ化ヘキシル（９０ｍｌ、５９２ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（４３４ｍｌ、２．３７ｍｏｌ）に溶解した溶液を、８時間１５０℃にて加熱した。次に、反応混合物を２０℃に冷却し、Vigreux蒸留装置（１１ｍｂａｒ、浴温度：１４０〜１６０℃）を用いて蒸留し、ヘキシルホスホン酸ジエチル（１１１．４ｇ、８５％）を得た。沸点：１２６℃（１１ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
−６０℃にて、ジイソプロピルアミン（７２．６ｍｌ、７２％、０．５１５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した溶液を、１５分以内に、ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（３２２ｍｌ、０．５１５ｍｏｌ）に溶解した１．６Ｍの溶液で処理した。得られた溶液を、２０分間−７２℃にて撹拌し、前に調製したヘキシルホスホン酸ジエチル（５７．２ｇ、０．２５７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。得られた溶液を−７２℃にて１時間撹拌し、酢酸エチル（３７．８ｍｌ、０．３８６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。−７０℃にて１時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、溶液を１時間撹拌し、その後メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、水性の２ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）、水性の６ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌでｐＨ６．４に酸性化した。水性相をメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、混ぜ合わせた有機相を水性ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７４．３ｇ）の短経路のVigreux蒸留（０．０７ｍｂａｒ）により、２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（５２．２ｇ、７７％）を得た。沸点：１０７℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
４℃にて、ＮａＯＨ（１２．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）を水（２７ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した溶液の混合物を、２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（１７．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキサルデヒド（４．９ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した溶液で滴加処理した。得られた混合物を、８９時間２０℃にて撹拌し、氷／２Ｍの水性ＨＣｌ（３００ｍｌ）中に注入した。水性相を、シクロヘキサン（１００ｍｌ）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２．７ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル２５：１）により、（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（６．２５ｇ、５４％）を得た。沸点：８５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例７：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ １）
例６に記載したように、３８％の収率で、シクロプロパンカルボキサルデヒドおよび２−オキソヘプタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからペンチルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例８：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（化合物ＩＤ ２）および（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デカ−１−エン−３−オン（化合物ＩＤ １３）
０℃にて、ＮａＯＨ（１４．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を水（２２ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した溶液の混合物を、２−オキソノナン−３−イルホスホン酸ジエチル（例６に記載したように、ヨウ化ヘプチルおよび亜リン酸トリエチルからヘプチルホスホン酸ジエチルを介して得た、１９．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキサルデヒド（４．９ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液で滴加処理した。得られた混合物を、１５時間２０℃にて撹拌し、氷／２Ｍの水性ＨＣｌ中に注入した。水性相を、ジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１４．１ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル２５：１）により、（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デカ−１−エン−３−オン（０．８ｇ、５％）および（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（２．３ｇ、１７％）を得た。
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（沸点：０．０８ｍｂａｒにて８７℃）：
Figure 2010522219
（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デカ−１−エン−３−オン（沸点：０．０８ｍｂａｒにて２００℃）：
Figure 2010522219
例９：（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ３３）
例６に記載したように、ベンズアルデヒドと２−オキソヘプタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからペンチルホスホン酸ジエチルを介して得た）との２：５ 水／ジクロロメタン中での反応により、ＦＣの後に、（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン（２２％）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルオクタ−１−エン−３−オン（１９％）を得た。沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１０：（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン
例６に記載したように、ベンズアルデヒドと２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）との１：２ 水／ジクロロメタン中での反応により、ＦＣの後に、（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（２２％）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン（３０％）を得た。
（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ）：
Figure 2010522219
（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン（沸点０．０７ｍｂａｒにて１８０℃）：
Figure 2010522219
例１１：（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン（化合物ＩＤ ６）
例６に記載したように、１６％の収率で、ベンズアルデヒドおよび２−オキソノナン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘプチルおよび亜リン酸トリエチルからヘプチルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１０８℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１２：３−フェニルメチルヘプタン−２−オン
オートクレーブ中で、（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、例９に記載したように調製した）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）の存在下で、水素（１２ｂａｒ）の下で１７時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、３−フェニルメチルヘプタン−２−オン（３５０ｍｇ、９９％）を得た。沸点：６５℃（０．１１ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１３：３−フェニルメチルオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ４）
例１２に記載したように、７５％の収率で、（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、例１０に記載したように調製した）の水素化により、調製した。沸点：７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１４：（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＤ ７）
例６に記載したように、１０％の収率で、４−シアノベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：２０５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１５：（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ８）
例６に記載したように、３％の収率で、２−ナフトアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：２２０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１６：（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ９）
例６に記載したように、２２％の収率で、２−チオフェンカルボキサルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１１５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１７：（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン
例６に記載したように、５５％の収率で、２−フランカルボキサルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：９５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１８：３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オクタン−２−オン
例１７に記載したように、（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（例１２に記載したように調製した）の水素化により、３０％の収率で、およびジアステレオマーの５３：４７混合物として調製した。沸点：８０℃（０．１３ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例１９：（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ １０）
例６に記載したように、３０％の収率で、テトラヒドロ−３−フランカルボキサルデヒドおよび２−オキソヘプタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからペンチルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：７５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２０：（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン
例６に記載したように、２０％の収率で、テトラヒドロ−３−フランカルボキサルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：０．０８ｍｂａｒにて８０℃。
Figure 2010522219
例２１：３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オクタン−２−オン
例１２に記載したように、（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン（例２０に記載したように調製した）の水素化により、８５％の収率で、およびジアステレオマーの１：１混合物として調製した。沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２２：（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）ヘプタン−２−オン
例６に記載したように、２８％の収率で、ジメトキシアセトアルデヒドおよび２−オキソヘプタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからペンチルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２３：（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ １１）
例６に記載したように、３０％の収率で、ジメトキシアセトアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：６０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２４：３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オンおよび３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン
（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）オクタン−２−オン（例２３に記載したように調製した）の水素化（例１２に記載した通り）により、３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オンおよび３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オンの２：１混合物を得た。粗生成物（０．６７ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（７０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／ジエチルエーテル６：１）により、３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン（０．１２ｇ、２０％）および３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン（０．２４ｇ、３５％）を得た。
３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン（沸点：０．０９ｍｂａｒにて４５℃）：
Figure 2010522219
３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン（沸点：０．０９ｍｂａｒにて７０℃）：
Figure 2010522219
例２５：（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ １２）
例６に記載したように、２４％の収率で、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒド（アセト酢酸エチルからのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下でのトルエン中のエチレングリコールでのアセタール化により、続いて１０：１ヘキサン／テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサンに溶解した１Ｍ溶液）および２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよびリン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）を用いた還元により調製した）から調製した。沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２６：３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン
例１２に記載したように、（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン（例２５に記載したように調製した）の水素化により、６９％の収率で調製した。沸点：９５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２７：３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン
３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、例２６に記載したように調製した）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を、水（０．０５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．０７５ｍｌ）で処理し、２０℃にて８時間撹拌した。得られた混合物を水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物（０．４５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（５０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／ジエチルエーテル３：２）により、３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン（０．３４ｇ、８３％）を得た。沸点：７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２８：（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン
Ａ）２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の混合物を、３５分間２０℃にて攪拌した。アセトアルデヒド（０．３７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を、次に加えた。得られた懸濁液を４４時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注入した。水性相を、ジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．４ｇ）のボールからボールへの(ball-to-ball)蒸留により、（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン（０．３６ｇ、３１％）を得た。
Ｂ）例６に記載したように、４０％の収率で、アセトアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：６５℃（０．４ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例２９：１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．２１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＭｅ３ＳＯＩ（１．８９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間攪拌し、（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、例２８に記載したように調製した）で処理した。得られた混合物を、２０℃にて１時間、６０℃にて３時間攪拌し、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注入した。水性相を、ジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．４３ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（２００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／ジエチルエーテル９５：５）により、１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン（０．９ｇ、６９％）を得た。沸点：１００℃（１０ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３０：３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オン
−７８℃にて、アンモニア（２５０ｍｌ）を、ＦｅＣｌ３（３０ｍｇ）およびナトリウム（３．４５ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理した。暗い青色の混合物を短時間還流させ、得られた暗い灰色の混合物を、メシチルオキシド（１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解した溶液で滴加処理し、１時間攪拌し、ヨウ化ペンチル（３０．７６ｇ、０．１５５ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した溶液で滴加処理した。得られた混合物を１時間攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で処理し、アンモニアを、２０℃に加温することにより蒸発させた。残留物を水（５０ｍｌ）で処理し、２ＮのＨＣｌを加えることにより酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２７．２ｇ）を１２０℃および５０ｍｂａｒにて蒸留することにより、画分を得、これをＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）で処理し、１時間還流させた。得られた混合物のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／ジエチルエーテル９５：８）により、３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オン（３．６ｇ、１４％）を得た。沸点：４５℃（０．２ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３１：１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸メチル（化合物ＩＤ １４）
Ａ）−７０℃にて、ジイソプロピルアミン（４５．９ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した溶液を、ｎ−ブチルリチウムをテトラヒドロフラン（２００ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）に溶解した１．６Ｍ溶液で、１時間以内で処理した。得られた溶液を０℃に加温し、シクロペンタンカルボン酸（１４．３ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解した溶液で、１０分以内に処理した。３５分後、４℃にて攪拌して、ヨウ化ペンチル（３９ｇ、０．１９７ｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃にて１９時間攪拌し、次に２Ｍの水性ＨＣｌ（３５０ｍｌ）中に注入した。水性相を、メチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（２５０ｍｌ）で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（３３ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル２：１）により、１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（１３．２ｇ、５５％）を得た。
Ｂ）１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）をヘキサン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、三臭化リン（０．６１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃にて６時間攪拌した。上清を、メタノール（０．７９ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．６２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）をヘキサン（４０ｍｌ）に溶解した溶液に滴加した。得られた混合物を、２０℃にて１７時間、５０℃にて２．５時間、還流にて１．５時間攪拌し、次に２Ｍの水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注入した。水性相を、メチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．６ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル１５：１）により、１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸メチル（０．７ｇ、２２％）を得た。沸点：８０℃（０．１ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３２：１−（１−ペンチルシクロペンチル）エタノン（化合物ＩＤ １５）
−２０℃にて、１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（例３１に記載したようにして調製した、３ｇ、１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解した溶液を、メチルリチウムをテトラヒドロフラン（２５．４ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）に溶解した１．６Ｍ溶液で処理した。得られた溶液を、−１０℃にて４時間攪拌し、水（２５ｍｌ）で、次に水性ＨＣｌの２Ｍ溶液（３０ｍｌ）でゆっくりと処理し、メチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．８ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル２５：１）により、１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸メチル（０．６ｇ、２０％）を得た。沸点：７０℃（０．１ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３４：（Ｅ）−３−（シクロヘキシルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ １６）
例６に記載したように、１０％の収率で、シクロヘキサンカルバルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１１９℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３５：（Ｅ）−３−（シクロヘクサ−３−エニルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ １７）
２０℃にて、Ｋ２ＣＯ３（５３．３ｇ、０．３８ｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に溶解した溶液を、２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（６．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒド（３．９ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）との混合物で５分以内に滴加処理した。次に、得られた混合物を、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解した溶液で処理し、２０℃にて７２時間撹拌し、氷／水（１００ｍｌ）中に注入し、シクロヘキサン（１００ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水性の１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７．２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）（４００ｇのＳｉＯ２（ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル５０：１））により、（Ｅ）−３−（シクロヘクサ−３−エニルメチレン）オクタン−２−オン（１．４７ｇ、２９％）を得た。沸点：１２３℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３６：（Ｅ）−３−（シクロペンチルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ １８）
例６に記載したように、１５％の収率で、シクロペンタンカルバルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１０２℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３７：（Ｅ）−３−（シクロブチルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ １９）
例３５に記載したように、５０％の収率で、シクロブタンカルバルデヒド（シクロブタンメタノールのＰＣＣ酸化により得た）および２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１０５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３８：（Ｅ）−３−（２−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２０）
例３５に記載したように、９％の収率で、２−フルオロベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１３０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例３９：（Ｅ）−３−（３−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２１）
例３５に記載したように、４０％の収率で、３−フルオロベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１２６℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４０：（Ｅ）−３−（４−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２２）
例６に記載したように、４１％の収率で、４−フルオロベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１２０℃（０．０６ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４１：（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２３）
０℃にて、２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）およびＤＢＵ（５．２ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した溶液を、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４．９４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した溶液で滴加処理した。得られた溶液を、０℃にて６．５時間、また−１５℃にて３６時間撹拌し、氷冷水中に注入し、ヘキサン（１００ｍｌ）で３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、飽和水性ＮａＣｌ溶液で４回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７．５ｇ）のボールからボールへの蒸留（９ｍｂａｒ、１５０℃まで）、続いて残留物（５．６６ｇ）のＦＣ（２８０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル５０：１）により、（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（３．４ｇ、６０％）を得た。沸点：１０５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４２：（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２４）
例４１に記載したように、３７％の収率で、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１００℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４３：（Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２６）および（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２５）
例４１に記載したように、３９％の収率で、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（４．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。粗生成物（５．５７ｇ）のＦＣ（４５０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル５０：１）により、（Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（０．２１ｇ、４％）および（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（１．８５ｇ、３９％）を得た。
（Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン：
沸点：１１０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
 （Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン：
沸点：１０５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４４：（Ｅ）−３−（パーフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２７）
例４１に記載したように、１３％の収率で、ペンタフルオロベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１００℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４５：（Ｅ）−３−（２−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２８）
例３５に記載したように、１６％の収率で、２−メチルベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１１０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４６：（Ｅ）−３−（３−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２９）
例３５に記載したように、２６％の収率で、３−メチルベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１４０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４７：（Ｅ）−３−（４−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３０）
例３５に記載したように、２８％の収率で、４−メチルベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１４５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４８：（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３１）
２−オクタノン（７．４ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）との酢酸（３５ｍｌ）中の混合物を、硫酸（４．７ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）で滴加処理した。得られた混合物を、４０℃にて６時間撹拌し、０℃に冷却し、氷／２Ｎの水性ＮａＯＨ溶液中に注入し、ヘキサン（１００ｍｌ）で３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、飽和水性ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒および残留する出発物質を蒸発させた。残留物のボールからボールへの蒸留（０．０８ｍｂａｒ）、続いて１４２℃にて蒸留する画分（３．１７ｇ）のＦＣ（３００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル２５：１）により、（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）オクタン−２−オン（１．５７ｇ、２０％）を得た。沸点：１４０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例４９：（Ｅ）−３−ベンジリデンヘキサン−２−オン（化合物ＩＤ ３２）
例４８に記載したように、４４％の収率で、ベンズアルデヒドおよび２−ヘキサノンから調製した。沸点：９６℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５０：（Ｅ）−３−（２−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３４）
例３５に記載したように、９％の収率で、２−メトキシベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１６０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５１：（Ｅ）−３−（３−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３５）
例３５に記載したように、２５％の収率で、３−メトキシベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１７５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５２：（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３６）
例６に記載したように、１７％の収率で、４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１４５℃（０．０６ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５３：（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ３７）
例４８に記載したように、２４％の収率で、４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−ヘプタノンから調製した。沸点：１４０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５４：（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）ヘキサン−２−オン（化合物ＩＤ ３８）
例４８に記載したように、３５％の収率で、４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−ヘキサノンから調製した。沸点：１３４℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５５：（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３９）
例３５に記載したように、１４％の収率で、ヘリオトロピンおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１４５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５６：（Ｚ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル（化合物ＩＤ ４１）および（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル（化合物ＩＤ ４０）
例４１に記載したように、メチル−４−ホルミル安息香酸（５．５９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、ヨウ化ヘキシルおよびリン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。粗生成物（８．４ｇ）のボールからボールへの蒸留（０．０８ｍｂａｒ）、続いて１７７℃にて蒸留する画分（４．３ｇ）のＦＣ（２８０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル５：１）により、（Ｚ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル（０．５６ｇ、９％）および（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル（３．１５ｇ、３４％）を得た。
（Ｚ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル：
沸点：１５０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
 （Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル
沸点：１５０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５７：（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ４２）
例３５に記載したように、２９％の収率で、３−チオフェンカルボキサルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１３５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５８：（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ４３）
例４８に記載したように、４４％の収率で、２−ピリジンカルボキサルデヒドおよび２−オクタノンから調製した。沸点：１２０℃（０．０６ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例５９：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ４４）
例４１に記載したように、３３％の収率で、３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：１１５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６０：（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ４５）
例４１に記載したように、３２％の収率で、４−ピリジンカルボキサルデヒドおよび２−オクタノンから調製した。沸点：１３５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６１：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン酸メチル（化合物ＩＤ ４６）
−７５℃にて、ジイソプロピルアミン（７．７ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解した溶液を、ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（３４ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解した１．６Ｍの溶液で処理した。生成した溶液を、−７５℃にて３０分間撹拌し、ヘプタン酸メチル（６．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。得られた溶液を、−７５℃にて３０分間撹拌し、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１２．７ｍｌ、１６６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。−７５℃にて２時間攪拌した後、反応混合物を、氷冷２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、油（９．６６ｇ）を得た。この残留物の一部（４．８３ｇ）を、無水酢酸（４．５ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた混合物を、８０℃にて３２時間、および２０℃にて６５時間撹拌し、氷冷２Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、油（５．２８ｇ）を得た。この残留物の一部（２．６ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を、ＤＢＵ（３．１ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解した溶液で、２０℃にて処理した。得られた溶液を、２０℃にて１時間、５０℃にて１時間および還流にて２８時間撹拌し、氷冷２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．１ｇ）のＦＣ（１００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル６０：１）により、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン酸メチル（０．６ｇ、２９％）を得た。沸点：９５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６２：（Ｅ）−２−ベンジリデンヘプタン酸メチル（化合物ＩＤ ４７）
例６１に記載したように、４８％の収率で、ヘプタン酸メチルおよびベンズアルデヒドから調製した。沸点：１４０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６３：２−（シクロプロピルメチル）ヘプタン酸メチル（化合物ＩＤ ４８）
（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン酸メチル（０．９５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、例６１に記載したように調製した）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した溶液を、Lindlar触媒（０．６ｇ）、キノリン（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、７２時間水素化した（５ｂａｒ）。濾過後、反応混合物を、氷（５０ｇ）および２Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（０．８ｇ）のＦＣ（９０ｇのＳｉＯ２、ペンタン／ジエチルエーテル６０：１）により、２−（シクロプロピルメチル）ヘプタン酸メチル（０．３９ｇ、４１％）を得た。沸点：９０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６４：２−ベンジルヘプタン酸メチル（化合物ＩＤ ４９）
（Ｅ）−２−ベンジリデンヘプタン酸メチル（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、例６２に記載したように調製した）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．２９ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）中の混合物を、１．５時間水素化した（５ｂａｒ）。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物（１．１４ｇ）のＦＣ（９０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル４０：１）により、２−ベンジルヘプタン酸メチル（１．０９ｇ、９８％）を得た。沸点：１２０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６５：３−（シクロプロピルメチル）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５０）
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（１．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、例６に記載したように調製した）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した溶液を、Lindlar触媒（０．４９ｇ）、キノリン（１．０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、６時間水素化した（１ｂａｒ）。濾過後、反応混合物を、２Ｍの水性ＨＣｌ（３０ｍｌ）中に注入し、シクロヘキサン（６０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（６０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．７ｇ）のＦＣ（２００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル４０：１）により、３−（シクロプロピルメチル）オクタン−２−オン（１．１ｇ、６８％）を得た。沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６６：（Ｅ）−３−（１−フェニルエチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５１）
２３℃にて、臭化ナトリウム（１３．０ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３０ｍｌ）に溶解した溶液を、トリメチルクロロシラン（１６．１ｍｌ、１２４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液で５分以内、次にトリエチルアミン（１７．７ｍｌ、１２４．８ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液で１０分以内、次に２−オクタノン（１０．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。得られた混合物を、２３℃にて４８時間撹拌して、氷冷水（１００ｍｌ）中に注入し、ヘキサン（２００ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で、水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１３ｇ）のボールからボールへの蒸留（７７〜１１０℃、０．０８ｍｂａｒ）により、シリルエノールエーテル（１０．４ｇ）の画分を得、これを、１，２‐ジクロロエタン（３．５ｍｌ）に部分的に（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶解し、四塩化スズ（０．６ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた溶液を、１０分間撹拌し、四塩化スズ（０．４ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍｌ）に溶解した溶液を、フェニルアセチレン（０．３８ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１．１ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した溶液で５分以内処理し、黄色の混合物を３０分間攪拌することにより得られた混合物に滴加した。オレンジ色の反応混合物を１．５時間還流させ、氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に注入した。得られた混合物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、濾液をシクロヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）で２回、水性ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．４ｇ）のＦＣ（１００ｇの ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル４０：１）により、３−（シクロプロピルメチル）オクタン−２−オン（０．２１ｇ、７％）を得た。沸点：１２５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６７：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−１−フェニルヘプタン−１−オン（化合物ＩＤ ５２）
−７５℃にて、ジイソプロピルアミン（５．８ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解した溶液を、ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（２６ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）に溶解した１．６Ｍの溶液で処理した。生成した溶液を、−７０℃にて３０分間撹拌し、ヘプタノフェノン（６．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。得られた溶液を、−７０℃にて３０分間撹拌し、シクロプロパンカルボキサルデヒド（９．６ｍｌ、１２６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。−７５℃にて２時間攪拌した後、反応混合物を、氷冷２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、油（８．７３ｇ）を得、これを、無水酢酸（６．７ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．０３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた混合物を、８０℃にて５４時間、および１２０℃にて２２時間撹拌し、氷冷２Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７．０ｇ）のＦＣ（３００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル６０：１）により、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−１−フェニルヘプタン−１−オン（５．９ｇ、７７％）を得た。沸点：１４５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６８：（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸メチル（化合物ＩＤ ５３）
例６１に記載したように、３８％の収率で、ヘプタン酸メチルおよびピバルアルデヒドから調製した。沸点：７５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例６９：（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸（化合物ＩＤ ５４）
（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸メチル（４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、例６８に記載したように調製した）およびＫＯＨ（１２．４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）中の混合物を、２時間還流させ、氷冷２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注入し、メチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（３．７６ｇ）のＦＣ（３００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル７：１）により、画分（２ｇ）を得、これを、濃水性ＨＣｌ中で２０分間攪拌した。ヘキサンでの抽出、続いて濃水性ＮａＯＨでの水性相の酸性化およびメチルｔ−ブチルエーテルでの抽出、ならびに得られた有機相の水での洗浄により、溶媒を蒸発させた後に、（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸（１．６ｇ、４３％）を得た。
Figure 2010522219
例７０：（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロピリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５５）
−３０℃にて、（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸（１．４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、例６９に記載したように調製した）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解した溶液を、メチルリチウムをヘキサン（９．２ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）に溶解した１．６Ｍ溶液で１０分以内で滴加処理した。得られた混合物を、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で希釈し、２時間２０℃にゆっくりと加温し、氷冷２Ｍ水性ＨＣｌ（４０ｍｌ）中に注入し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（４０ｍｌ）、水性ＮａＣｌ溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．２ｇ）のＦＣ（１２０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル３０：１）により、（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロピリデン）オクタン−２−オン（０．８３ｇ、６０％）を得た。沸点：６６℃（０．０８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例７１：（Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５６）
例３５に記載したように、１４％の収率で、イソブチルアルデヒドおよび２−オキソオクタン−３−イルホスホン酸ジエチル（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからヘキシルホスホン酸ジエチルを介して得た）から調製した。沸点：４７℃（０．０７８ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例７２：（Ｅ）−４−（シクロプロピルメチレン）ノナン−３−オン（化合物ＩＤ ５７）
例６に記載したように、３−オキソノナン−４−イルホスホン酸ジエチルを、９３％の収率で、プロピオン酸エチルおよびペンチルホスホン酸ジエチルから調製した。沸点：１０６℃（０．０６ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
（Ｅ）−４−（シクロプロピルメチレン）ノナン−３−オンを、例３５に記載したように、３８％の収率で、ベンズアルデヒドおよび３−オキソオクタン−４−イルホスホン酸ジエチルから調製した。
沸点：９０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例７３：（Ｅ）−４−ベンジリデンノナン−３−オン（化合物ＩＤ ５８）
例３５に記載したように、１２％の収率で、ベンズアルデヒドおよび３−オキソノナン−４−イルホスホン酸ジエチル（例７７に記載したようにプロピオン酸エチルおよびペンチルホスホン酸ジエチルから得た）から調製した。沸点：１３０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
Figure 2010522219
例７４：ヒトＣＹＰ２Ｂ６の阻害
ＣＹＰ２Ｂ６の活性を阻害する試験化合物を、例１の最初の段落に記載したのと同一の原理を用いて特定する。
試験化合物（詳細は表４を参照）を、シトクロムＰ４５０還元酵素の存在下でＣＹＰ２Ｂ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ｂ６およびＰ４５０還元酵素を、例１に記載したように、組換え型バキュロウイルスを用い、Ｓｆ９昆虫細胞中で２種のタンパク質を同時発現させて生成する。あるいはまた、ＣＹＰ２Ｂ６および還元酵素を含むミクロソームは、商業的に入手できる(BD Biosciences Gentest, USA)。１．５ｐｍｏｌｅのＣＹＰ２Ｂ６を含むミクロソームを用いた。リン酸カリウム緩衝液の最終濃度は、１００ｍＭであった（１Ｍ原液、ｐＨ７．４）。試験化合物を、アセトニトリルに溶解した５０ｍＭの原液として調製した。標準基質７−エトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンの濃度は、６μＭであった。
試験化合物のいくつかの試料を、種々の濃度で調製して、反応における異なる最終濃度を得た：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭ。（当業者に明らかであるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合において、比較的低い濃度もまた用いて、試験ウェル中に存在するＩＣ５０濃度より高い、および低い濃度を有するようにした。）混合物を、３７℃で１０分間インキュベートし、その後５０ｍＭのＮＡＤＰＨを水に溶解した溶液を０．００５ｍｌ加えることにより、酵素反応を開始した。最終的な合計容積は０．２ｍｌであり、これはマイクロタイタープレート測定に適する。試料を、４０分間３７℃にてインキュベートした。４０分後、酵素反応を、７５μｌの０．５ＭのＴｒｉｓ塩基／アセトニトリル（１８：７２）を加えることにより停止した。５０ｍＭのＮＡＤＰＨを水に溶解した溶液０．００５ｍｌを、対照反応に加え、これは、試験化合物および酵素との、しかしＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当し、この結果、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロンは生成しなかった。変性したタンパク質および他の不溶性部分を、遠心分離（５分、１８００ｒｐｍ、１０℃にて）により分離した。
試料を分光蛍光分析的に分析し、これにより、４１０ｎｍの励起波長および５１０ｎｍの発光波長における酵素的生成物として４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロンが生成したことを検出することが可能になる。対照に関する５１０ｎｍにおける蛍光信号の低減により、代謝物が検出されなかったため、試験化合物が酵素活性に影響することが示され、阻害剤の性質が確認され、これをまた、代替の基質とすることができる。データの図解法により、濃度を計算することが可能になり、ここで試験化合物は、５０％の最大活性（ＩＣ５０値）のレベルまで酵素を阻害する。結果を以下の表４に示す。
Figure 2010522219

Claims (8)

  1. ａ）式（Ｉ）
    Figure 2010522219
     式中、
    ｎは０または１であり ；
    点線は、炭素−炭素結合と共にＥもしくはＺ立体配置のいずれかの二重結合または単結合を表し；
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７アルケニル、５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルビニル、５〜７個の炭素原子を含むアリールビニル、フェニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシまたはエチニルであり；
    Ｒ２は、直鎖状または分枝状Ｃ３〜Ｃ７アルキルであり；
    Ｉ）Ｚは−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５は水素であるか；Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５は水素もしくはメチルであるか；またはＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環であり、ここで２個までのＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており；
    ＩＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環であり、ここで２個までのＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、当該環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ、ジおよびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ（ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）から選択される５個までの基で置換されており、ただし当該環は、１つまでのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されており；
    ＩＶ）Ｚは、Ｃ−２と共にそれぞれシクロブタンおよびシクロペンタン環を形成する２価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；あるいは
    Ｖ）Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここでＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ−２と共にシクロプロパン環を形成する−ＣＨ２−であり；
    式（Ｉ）で表される化合物は、少なくとも９個のＣ原子を含む、
    で表される化合物；
    ならびに
    ｂ）少なくとも１種の臭気物質化合物
    を含む、組成物。
  2. 式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン；（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピル−メチレン）デカ−１−エン−３−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン；（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン；３−フェニルメチルヘプタン−２−オン；３−フェニルメチルオクタン−２−オン；（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）−ベンゾニトリル；（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン；３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）−オクタン−２−オン；３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン；３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン；３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン；３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン；（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン；１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン；３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オン；１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸メチル；１−（１−ペンチルシクロペンチル）エタノン；（Ｅ）−３−（シクロヘキシルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロヘクサ−３−エニルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロペンチルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロブチルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（パーフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンヘキサン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）ヘキサン−２−オン；（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｚ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル；（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル；（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン酸メチル；（Ｅ）−２−ベンジリデンヘプタン酸メチル；２−（シクロプロピルメチル）ヘプタン酸メチル；２−ベンジルヘプタン酸メチル；３−（シクロプロピルメチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（１−フェニルエチリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−１−フェニルヘプタン−１−オン；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸メチル；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸；（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロピリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−４−（シクロプロピルメチレン）ノナン−３−オン；（Ｅ）−４−ベンジリデンノナン−３−オン；またはこれらの混合物からなるリストから選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 請求項１または２において定義した式（Ｉ）で表される化合物を含む、タバコ製品。
  4. 請求項１または２において定義した式（Ｉ）で表される化合物を室内に、タバコ煙の存在下で散布する段階を含む、方法。
  5. 式（Ｉ）で表される化合物を、エアフレッシュナー装置を用いて拡散させる、請求項４に記載の方法。
  6. 請求項１または２において定義した式（Ｉ）で表される化合物の、医薬組成物を調製するための使用。
  7. 式（Ｉａ）
    Figure 2010522219
     式中、ｎは０または１であり；
    点線は、炭素−炭素結合と共にＥもしくはＺ立体配置のいずれかの二重結合または単結合を表し；
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７アルケニル、５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルビニル、５〜７個の炭素原子を含むアリールビニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシまたはエチニルであり；
    Ｒ２は、直鎖状または分枝状Ｃ３〜Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ−２と共にシクロプロパン環を形成する−ＣＨ２−であり；
    Ｉ）Ｚは−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５は水素であるか；Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５は水素もしくはメチルであるか；またはＲ３およびＲ４は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    ただし、ｎが０であり、Ｒ２がｎ−ペンチルであり、Ｒ１がメチルである場合、Ｚはプロパ−２−イルではなく；
    ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環であり、ここで２個までのＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており；
    ただし、
    ｎが０であり、Ｒ２が直鎖状Ｃ３〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１がメチルである場合には、Ｚはフェニルではなく；
    ｎが０であり、Ｒ２が直鎖状Ｃ３〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１がメチルである場合には、Ｚはメトキシフェニルではなく；
    ｎが０であり、Ｒ２がｎ−ペンチルであり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｚはフェニルではなく；
    ｎが０であり、Ｒ２がｎ−ヘキシルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｃ−２とＣ−３との間の炭素−炭素結合が単結合である場合、Ｚはシクロプロピルではなく；
    ＩＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環であり、ここで２個までのＣ原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、当該環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ、ジおよびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ（ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）から選択される５個までの基で置換されており、ただし当該環は、１つまでのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されており；
    ＩＶ）Ｚは、Ｃ−２と共にそれぞれシクロブタンおよびシクロペンタン環を形成する２価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；あるいは
    Ｖ）Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここでＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである；
    で表される化合物であって、
    式（Ｉａ）で表される化合物は、少なくとも９個のＣ原子を含み；
    ただし、式（Ｉａ）で表される化合物は、３−エチリデンオクタン−２−オンまたは３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オンではない、前記化合物。
  8. （Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン；（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピル−メチレン）デカ−１−エン−３−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン；（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン；（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン；３−フェニルメチルヘプタン−２−オン；３−フェニルメチルオクタン−２−オン；（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）−ベンゾニトリル；（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン；３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）ヘプタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）−オクタン−２−オン；３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン；３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン；３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン；３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン；１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン；１−ペンチルシクロペンタンカルボン酸メチル；１−（１−ペンチルシクロペンチル）−エタノン；（Ｅ）−３−（シクロヘキシルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロヘクサ−３−エニルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロペンチルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（シクロブチルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−フルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｚ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（パーフルオロベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メチルベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（２−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（３−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（４−メトキシベンジリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｚ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル；（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプタ−１−エニル）安息香酸メチル；（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イルメチレン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン酸メチル；２−（シクロプロピルメチル）ヘプタン酸メチル；３−（シクロプロピルメチル）オクタン−２−オン；（Ｅ）−３−（１−フェニルエチリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−１−フェニルヘプタン−１−オン；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸メチル；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）ヘプタン酸；（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロピリデン）オクタン−２−オン；（Ｅ）−４−（シクロプロピルメチレン）ノナン−３−オン；および（Ｅ）−４−ベンジリデンノナン−３−オンからなるリストから選択される、請求項７に記載の式（Ｉａ）で表される化合物。
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