JP2010521985A - パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学スキャフォルド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、予め製造された天然ポリマーまたは合成ポリマー由来の個々のラメラでつくられた三次元マルチラメラ構造体であって、バイオマテリアルの性能または細胞の挙動に影響を与えるようにデザインされたマイクロ−またはナノ−スケールの表面形状を有する三次元マルチラメラ構造体を記述している。この発明は、さまざまなポリマーのために開発された、ラメラの配向に関して物理的にも化学的にもさまざまな寸法およびデザインを有し、かつ、さまざまなサイズの表面形状およびさまざまな厚さのマルチラメラ構造を有する三次元構造体、および三次元スキャフォルドのさまざまな製造方法を含む。本発明は、更に、一般的にバイオマテリアル、特に、組織、特に特定の標的組織、角膜、用のスキャフォルドの組織工学へのこれらの構造の適用にも関する。
本発明において開発されたプロセスにおいて、天然または合成由来のポリマーを使用した。
三種のフィルム、1)タイプIパターンのパターン付(P(L/DL)LA−PHBVフィルム、2)タイプIIパターンのパターン付(P(L/DL)LA−PHBVフィルム、および3)タイプIパターンの逆のパターン付コラーゲンフィルム、を得た。フィルムは、前に記述したようにソルベントキャスティングによって製造された。パターンのジオメトリーおよび寸法を表1に示す。
複数のパターン付(P(L/DL)LA−PHBVフィルムを、フィルムの隅の熱処理によって一つにした。この方法によって最大8層までの(P(L/DL)LA−PHBVフィルムがうまく一つにされた。
ヒト角膜実質細胞培養を初代細胞株の継代数2において開始し、継代数8まで増殖させた。全ての実験で継代数4〜8の角膜実質細胞を使用した。角膜実質細胞培地500mLの組成は、二酸化炭素インキュベータ中37℃、5%CO2においてDMEM高グルコース225mL、Ham F12培地225ml、新生仔牛血清50mL、ヒト組み換えb−FGF 10ng/mL、アンフォテリシン(1μg/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)およびペニシリン(100UI/mL)であった。0.05%トリプシン−EDTA溶液を使用して細胞を継代した。
SEMのために、試料をカコジル酸緩衝液(0.1M、pH7.4)および蒸留水で洗浄し、凍結乾燥した。金でスパッタコーティングした後にサンプルをSEMで分析した。
蛍光顕微鏡検査(日本のオリンパス製のIX 70)のために、試料を最初にグルタルアルデヒド(2.5%)で二時間固定し、次にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(10mM、pH7.4)で二回洗浄した。アクリジンオレンジで染色されるサンプルをHCl(0.1M)で1分間洗浄し、アクリジンオレンジを添加した。15分後、アクリジンオレンジを取り除き、サンプルを蒸留水で洗浄した。細胞を励起波長領域450〜480nmにおいて蛍光顕微鏡下で観察した。
細胞増殖速度を決定するために、Alamar Blue細胞増殖アッセイを行った。角膜実質細胞を植えたマルチレイヤーに関して1日、4日、7日、および10日の時点において、培地を廃棄し、サンプルを滅菌PBSで数回洗浄した。次に5%Alamar Blue溶液500μLを添加し、サンプルをCO2インキュベータ(5%CO2、37℃)中で1時間インキュベートした。インキュベーション後、Alamar Blueを含む培地を収集し、それらの570および600nmにおける吸光度を紫外可視分光光度計によって決定した。次に、細胞の代謝活動による染料の還元率を、還元型染料と酸化型染料との吸光係数を使用して決定した。次に既知の細胞数の存在下における染料の還元率を使用して作図された較正曲線を使用することによって細胞数を決定した。
この発明において、さまざまなポリマーのための、ラメラの配向に関して物理的にも化学的にもさまざまな寸法およびデザインを有し、かつ、さまざまなサイズの表面形状およびさまざまな厚さのマルチラメラ構造を有するバイオマテリアルおよび/または三次元スキャフォルドのさまざまな製造方法を開発した。
・コラーゲンの溶液、およびP(L/DL)LAとPHBVとのブレンドの溶液をさまざまな濃度で製造する。
・シリコンウエハー上にフォトリソグラフィによって製造されたかまたは「平行な溝と畝」もしくは「交互スクエアピット」のデザインをシリコンウエハー製の第一テンプレートから第二テンプレートに転写することによって得られたパターン付テンプレートにポリマー溶液を注ぐ。
・テンプレートと同一かまたは逆の表面パターンを有する膜構造をソルベントキャスティングによって製造する。
・テンプレート構造は、任意のトポグラフィー形状、例えば任意の傾斜角の傾斜面およびさまざまな畝と溝との寸法によってつながった畝または溝、のテンプレート構造である。任意のタイプのマイクロパターン、例えばコブルストーン、ピラー、二次元ストライプ、スクエア、円などが、あらゆる三次元デザインの必要性に合わせて、フォトリソグラフィによってかまたはナノスケールのパターン化に関しては電子ビームリソグラフィまたは干渉リソグラフィ、フォトリソグラフィまたはエンボスまたはコンタクトプリンティングまたはAFMベースのリソグラフィによって得られる。
・使用されるポリマーがコラーゲンである場合、三次元コラーゲンマルチレイヤーの構築に関する穏やかな化学的方法を開発する。天然ポリマーの三次元構造は、一般的に厳しい処理に非常に敏感である。
・濃度2〜25mg/mL(好ましくは15mg/mL)のコラーゲン溶液(酢酸中)をマイクロパターン付きのテンプレートに注ぐ。濃度領域の下限は、非常に低い厚さおよび低い機械的特性に起因し、上限は、適切な加工を妨げる過剰な粘度に起因する。
・テンプレートに注がれるコラーゲン溶液の量は、テンプレート表面1平方cmあたり50μL〜1mLである。厚さおよび機械的強度が十分でない薄すぎるフィルムを防ぐために、50マイクロリットル未満でなく、そのような小さなエリアに高い容積を維持することが可能でなく、更に、生じるフィルムが厚すぎ、硬すぎ、かつ、透明性が低くなるので、1mLよりも多くない。
・溶液を乾燥した後、形成されるコラーゲンフィルムを剥がす。
・乾燥を室温においてガスや空気の循環なしに10〜24時間で達成する。温度が高いか、空気もしくはガスの循環があるか、加熱されるか、または、使用される溶液の容積が低いと、乾燥時間が短くなる。
・これらのフィルムを安定化するために架橋処理を行う。
・緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液(好ましくはpH 5.5)、中の33mM EDCおよびNHSの中で室温における2時間のインキュベーションによって架橋を達成する。緩衝液のpHは、4〜6である。なぜなら、このpH範囲外ではEDCの反応性が減少するからである。架橋時間は、要求される架橋度に依存して、温度+4〜37℃(上限は37℃よりも高い温度におけるコラーゲンの変性に起因する。)において30分〜4時間である。
・架橋は、グルタルアルデヒド、ゲニピン、デンドリマーなどによって達成されうる。
・構造体を緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液、で1時間洗浄し、次に1M NaClと2M NaClとで連続的に洗浄する。緩衝液は、好ましくはNa2HPO4であり、そのpHは好ましくは9.1である。
・薄いコラーゲンの溶媒、0.1%酢酸、の液滴の適用によっていくつかの架橋フィルムを互いに付着させる。
・溶媒の適用は、溶媒の濃度および量に依存して、局所的な溶解をある程度引き起こす。次の乾燥が、溶媒と接触する位置における同時の溶解および乾燥に起因して、膜と膜との間の接触をつくる。
・有機溶媒中にさまざまな濃度でさまざまな比のポリエステルのブレンドの溶液を製造する。
・ポリエステルは好ましくはP(L/DL)LAおよびPHBVである。
・有機溶媒中のP(L/DL)LAとPHBVとの溶液のソルベントキャスティングによってフィルムを形成してマイクロパターン付きの膜であって、パターン寸法がテンプレートのパターン寸法と逆の膜を製造した。有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタンなどである。
・ポリマー溶液濃度は、有機溶媒中、2〜10%、好ましくは4%である。十分な厚さおよび機械的強度を達成するために2%よりも低くなく、適切なフィルムの形成のための適切な粘度を達成するために10%よりも高くない。
・さまざまな寸法およびジオメトリーのマイクロパターン付きのシリコンテンプレートをフォトリソグラフィおよび次の化学エッチングによって製造した。
・P(L/DL)LAとPHBVとのブレンドの比は、さまざまな透明性および剛性のフィルムを得るために、1:0〜0:1、好ましくは1:1である。
・テンプレートに注がれるP(L/DL)LAとPHBVとの溶液は、テンプレート表面1平方cmあたり50μL〜1mLである。厚さおよび機械的強度が不充分な薄すぎるフィルムを防ぐために50μLよりも少なくなく、そのような小さなエリアに高い容積を維持することが可能でなく、更に、生じるフィルムが厚すぎ、硬すぎ、かつ、透明性が低くなるので、1mLよりも多くない。
・乾燥は、ガスまたは空気の循環や真空の適用や加熱をせずに室温において10時間以上で達成される。より短い時間は、溶媒保持および不適切な性能をもたらしうる。温度が高いか、空気もしくはガスの循環があるか、真空が適用されるか、または、使用される溶液容積が低い場合、乾燥時間が短くなりうる。
・形成される膜をピーリングによって取り外し(平均フィルム厚42マイクロメートル)、4隅に熱を加え、これらの地点のポリマーフィルムを溶融させることによって膜同士を互いに付着させた。
・代わりに、溶媒の液滴を4隅につけること(このことが溶媒の量に依存してある程度ポリマーの局所溶解を引き起こす。)によって付着させてもよい。
・構造の乾燥が、溶媒と接触する地点における同時の溶解および乾燥に起因して、二つの膜の間の接触を引き起こす。
コラーゲン溶液および濃架橋溶液を伴うコラーゲンフィルムの第二の付着手法を開発した。
・コラーゲン溶液の添加後、EDC/NHSからなる濃架橋溶液を添加して溶液中のコラーゲンを二つの膜に付着させた。
・この方法で、パラメータ、例えばコラーゲンおよび架橋剤溶液の濃度、を変えることによって、接触の強度が細かく調節されうる。
Claims (41)
- ・さまざまな濃度のコラーゲン溶液を製造する工程
・コラーゲン溶液をパターン付テンプレートに注ぐ工程
・該テンプレートの表面パターンと同一であるかまたは逆の表面パターンを有するフィルム構造をソルベントキャスティングによって製造する工程
・該マイクロパターン付テンプレート上に形成されたコラーゲンフィルムを乾燥し、剥がす工程
・架橋処理を行って該フィルムを安定化する工程
・該フィルムを洗浄する工程
・いくつかの架橋フィルムを互いに付着させる工程
を特徴とする、さまざまなポリマーのための、ラメラの配向に関して物理的にも化学的にもさまざまな寸法およびデザインを有し、かつ、さまざまなサイズの表面形状およびさまざまな厚さのマルチラメラ構造を有するパターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。 - コラーゲン溶液濃度が2〜25mg/mLであることを特徴とする、請求項1に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- テンプレートに注ぐコラーゲン溶液の量がテンプレート表面1平方cmあたり50μL〜1mLであることを特徴とする、請求項1または2に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該パターン付テンプレートが、シリコンウエハー上にフォトリソグラフィによって製造されるかまたはシリコンウエハー製の第一テンプレートから第二テンプレートにデザインを転写することによって得られることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 任意のガスまたは空気循環を伴って室温において10〜24時間で乾燥を行うことを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 温度が高いか、空気もしくはガス循環があるか、または使用される溶液の容積が低くなると乾燥時間が短くなりうることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 架橋が好ましくはEDCおよびNHS中のインキュベーションによって達成されうることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 架橋が好ましくは緩衝液中のEDCおよびNHS中のインキュベーションによって達成されうることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 架橋が好ましくはリン酸緩衝液中のEDCおよびNHS中のインキュベーションによって達成されうることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- pH4〜6の範囲の外でEDCの反応性が低くなるので、緩衝液のpHが4〜6、好ましくは5.5であることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 架橋時間が、温度+4〜37℃において、要求される架橋度に依存して30分〜4時間であり、該上限はそれよりも高い温度におけるコラーゲンの変性のためであり、好ましくは室温において2時間であることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 架橋をグルタルアルデヒド、ゲニピン、デンドリマーによって達成することを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該フィルムを緩衝液で洗浄することを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該フィルムをリン酸緩衝液で洗浄することを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該フィルムを好ましくはNa2HPO4で1時間洗浄し、次に1M NaClおよび2M NaClで連続して洗浄することを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 次の層を溶媒適用によって互いに付着させることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 次の層を架橋剤とコラーゲンとの溶液混合物の適用によって互いに付着させることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 次の層を接着剤、例えばフィブリングルー、の適用によって互いに付着させることを特徴とする、従前請求項のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- ・有機溶媒中にさまざまな濃度でさまざまな比のポリマーブレンドの溶液を製造する工程
・該ポリマーブレンドの溶液をパターン付テンプレートに注ぐ工程
・ソルベントキャスティングによってテンプレートの表面パターンと同一かまたは逆の表面パターンを有するフィルム構造を製造する工程
・形成されるポリマーフィルムのブレンドを乾燥し、剥がす工程
・いくつかのフィルムを互いに付着させる工程
を特徴とする、さまざまなポリマーのための、ラメラの配向に関して物理的にも化学的にもさまざまな寸法およびデザインを有し、かつ、さまざまなサイズの表面形状およびさまざまな厚さのマルチラメラ構造を有するパターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。 - ポリマーブレンドの溶液が好ましくはポリエステルP(L/DL)LAおよびPHBVであることを特徴とする、請求項19に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 有機溶媒がクロロホルムまたはジクロロメタンであることを特徴とする、請求項19または20に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- P(L/DL)LAおよびPHBVの溶液濃度が2〜10%、好ましくは4%であることを特徴とする、請求項19〜21のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- P(L/DL)LAおよびPHBVのブレンド比が1:0〜0:1、好ましくは1:1であることを特徴とする、請求項19〜22のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- テンプレートに注がれるP(L/DL)LAおよびPHBVの溶液の量がテンプレート表面1平方cmあたり50μL〜1mLであることを特徴とする、請求項19〜23のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該パターン付テンプレートがフォトリソグラフィによってシリコンウエハー上に製造されるかまたはシリコンウエハー製の第一テンプレートから第二テンプレートにデザインを転写することによって得られることを特徴とする、請求項19〜24のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 乾燥が、室温において任意のガスもしくは空気循環または真空適用または加熱を伴って10時間以上で達成されることを特徴とする、請求項19〜25のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 温度が高いか、空気もしくはガス循環があるか、真空が適用されるか、または使用される溶液の容積が少ない場合に乾燥時間が短縮されることを特徴とする、請求項19〜26のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 次の層を加熱によって互いに付着させることを特徴とする、請求項19〜27のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 次の層を溶媒の適用によって互いに付着させることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 次の層を接着剤、例えばシアノアクリレート、の適用によって互いに付着させることを特徴とする、請求項19〜29のいずれか一項に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該テンプレート構造が任意のトポグラフィー形状、例えば任意の傾斜角の傾斜面によってつながれたさまざまな寸法の畝と溝、のテンプレート構造であることを特徴とする、請求項1または19に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 接着/接触地点の数、表面トポロジー形状の相対配向、該形状のサイズおよびジオメトリー、それぞれのフィルム層の寸法並びに層の数が、製造プロセス中に標的組織の特定の要求に従って調節されることを特徴とする、請求項1または19または31に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該テンプレート構造が任意のタイプのマイクロパターン、例えばコブルストーン、ピラー、二次元ストライプ、スクエア、円、であることを特徴とする、請求項1または19または31または32に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 該テンプレートが任意の三次元デザインの必要性に合わせるためのフォトリソグラフィまたは電子ビームリソグラフィまたは干渉リソグラフィまたはエンボス、またはコンタクトプリンティングまたはAFMベースのリソグラフィのいずれかによって得られることを特徴とする、請求項1または19または31または32または33に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- テンプレート上のデザインがナノレベルであるかまたはマイクロレベルであることを特徴とする、請求項1または19または31または32または33または34に記載の、さまざまなポリマーのための、パターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルドの製造方法。
- 再構成される標的組織に適切な細胞が該構造体に植えられることを特徴とする、従前請求項のいずれかの記載に従って得られるパターン付スタック型組織工学三次元スキャフォルド。
- 標的組織の細胞集団に応じて一種類以上の細胞が該構造体に植えられることを特徴とする、従前請求項のいずれかの記載に従って得られるパターン付スタック型組織工学三次元スキャフォルド。
- それぞれ異なる有機体および細胞を有する組織の層が要求される場合、さまざまな配向の複数の層を別個に製造し、一つにして、マルチレイヤー、多配向かつ多細胞の構造体をつくることを特徴とする、従前請求項のいずれかの記載に従って得られるパターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルド。
- 存在する異種細胞間で高レベルの相互作用が必要であるか、または、溶質、成長因子、生物活性剤の移動のために高い透過性が必要とされる場合、溶質粒子のみを溶解し、フィルム材料を溶解しない適切な溶媒中で所望の寸法の溶質粒子の添加を浸出するかまたは電磁線もしくは微粒子放射線の適用によってフィルムが部分的に多孔性にされることを特徴とする、従前請求項のいずれかの記載に従って得られるパターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルド。
- 生物活性剤、例えば成長因子、の漸進供給が必要とされ、かつ、これらの活性剤がフィルム中に溶解されうることを特徴とする、従前請求項のいずれかの記載に従って得られるパターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルド。
- 該方法が天然および合成ポリマー、例えばキトサン、NIPAM、PDMS、PCL、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸または生分解性ポリマーと非分解性ポリマーとのブレンド、に適用されることを特徴とする、従前請求項のいずれかに記載のパターン付スタック型バイオマテリアルおよび/または組織工学三次元スキャフォルド。
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