JP2010519235A - 高血圧症治療におけるリボフラビンの使用 - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
【選択図】なし
Description
・リボフラビンを、任意の他の降圧剤の非存在下で血圧を低下させるために用いることができる。
・他の降圧剤をリボフラビンと同時、別々または連続して投与する場合、必要な効果を得るために要する他の降圧剤の量を有利に減量することができ、即ち、より少ない薬剤用量で被験者の血圧上昇の治療または予防を果たすことができるため、従来の降圧剤の任意の望ましくない副作用を最小化することができる。
材料と方法
被験者の募集
The Research Ethical Committee of the University of Ulsterと、Altnagelvin Hospital Trust, Londonderry, Northern Irelandとの両方から倫理的承認を受けた。早発性のCVD患者、男性は55歳以下、女性は65歳以下(当時)を、Altnagelvin病院の心臓科から集めた。患者は以前の心筋梗塞(MI)またはECG変化により診断された狭心症によって選ばれた。見込みのある参加者(n=404)を口腔内スワブの試料に基づいてMTHFR遺伝子型についてスクリーニングした。TT遺伝子型を有する患者を特定した(n=54)。これらの患者は、年齢および性別を同様の数の患者で、CCまたはCTの遺伝子型でマッチングさせ、総数197例の患者に、現行の介入研究に参加するように依頼した(図1を参照)。全ての被験者についての除外基準は、肝疾患または腎疾患の既往、ビタミンBサプリメントの使用者、葉酸代謝を妨げることが公知の医薬を摂取している被験者、MIの後から血液採取の前までが少なくとも3か月の被験者とした。全ての志願者が書面でインフォームドコンセントを提出し、健康および医学的/ライフスタイルのアンケート(CVDの家族歴および喫煙習慣に関する質問を含む。)に答えた。
この研究は、16週のプラセボ対照介入試験とした。患者を、各々の遺伝子型群内の血漿ホモシステインの最初のスクリーニングに基づいて層別化して、引き続き、図1に示すように、リボフラビン(1.6mg/日)またはプラセボのいずれかを投与されるように各々の層内で無作為化した。コンプライアンスを最大化することを企図して、患者には7日用丸剤ボックスで4週ごとにリボフラビンを与え、未使用の丸剤は戻すよう依頼してそれを記録した。非空腹時の血液試料を、スクリーニング時および介入後に、Altnagelvin病院、患者の職場、または患者の自宅のいずれかで採取した。
血圧測定値は、Omcron 705CP電気血圧モニター(Medisave,Dorset,UK)を用いて、15分あけて測定した2回の測定値の平均として記録した。体重(kg)および身長(m)を用いて、BMI(体重(kg)/身長2(m))を算出した。腹囲(cm)も測定した。全ての測定は、Secaの承認した装置(Brosch Direct,Ltd,Peterborough,UK)を用いて行った。
30mLの血液試料を1つ各々の患者から採取した。血漿および洗浄赤血球については9mLのEDTA試験管を1つ、赤血球溶解物の調製ならびにヘモグロビン(HB)および血中血球容積(PCV)の測定には4mLのEDTA試験管を1つ、血清抽出物用に8mLの血清分離試験管を1つ、脂質プロフィール分析用に5mLの血清分離試験管を1つ、および凝固スクリーニング用に4mLのクエン酸ナトリウムの試験管を1つである。9mLのEDTAを直ちにスズのホイルに包み、氷上に置いた。試料は、採取後2時間内に3000rpmで15分間、遠心分離した。血漿を取り出して、血漿ホモシステイン・PLP分析のために−80℃で保管した。そのバフィー層をMTHFR遺伝子型決定の確認のために取り出して、−20℃で保管した。残りの赤血球を、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、その上清および残りのバフィー層は各洗浄後に廃棄した。この洗浄された赤血球を取り出して、EGRac分析(リボフラビン状態の機能的指標)のために−80℃で保管した。血清を取り出して血清葉酸分析のために−80℃で保管した。
血漿ホモシステインを、Abbott Imxアナライザー(Leino A.,1999,「Fully automated measurement of total homocysteine in plasma and serum on the Abbott IMx analyzer」.Clin.Chem,45,569〜71)を用いるイムノアッセイによって測定した。血清葉酸および赤血球葉酸濃度を、凍結保存、マイクロタイタープレート方法を用いて微生物学的アッセイによって測定した(Molloyら、1997,「Microbiological assay for serum,plasma,and red cell folate using cryopreserved,microtiter plate method」.Methods Enzymol,281,43〜53)。血漿のPLPは、蛍光検出付き逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定した(Batesら、1999,「Plasma pyridoxal phosphate and pyridoxic acid and their relationship to plasma homocysteine in a representative sample of British men and women aged 65 years and over」. British Journal of Nutrition,1,191−201)。MTHFRのC677T遺伝子型の特定は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅、続いてHinFl(Frosstら、1995,「A candidate genetic risk factor for vascular disease:A common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase」.Nat Genetc,10,111−113)を用いて行った。リボフラビンの状態は、EGRac(機能的アッセイであって、これによってグルタチオン還元酵素の活性が追加のFADの有無の両方で測定される。)に基づいて測定した。次いでEGRacを、FAD刺激酵素活性対、非刺激酵素活性の比として算出し(Powersら、1983,「The relative effectiveness of iron and iron with riboflavin in correcting a microcytic anaemia in men and children in rural Gambia」. Hum Nutr Clin Nutr,37,413−425)、1.3以上の値が最適以下のリボフラビン状態を反映すると一般にはみなす。凝固スクリーニングを、ACI Instrumentation Laboratoriesによって測定した。HBおよびPCVを、Sysmex XE−2100(Sysmex,UK Ltd.Milton Keynes UK)アナライザーを用いて測定し、脂質プロフィールを、Abbott Architect CI 8200アナライザー(Abbott Laboratories,USA)を用いて測定した。全てのアッセイにおいて、試料を盲検で、二連で、かつ採取の1年内に分析した。精度管理(QC)は、貯留した洗浄済みの赤血球(EGRacについて)、ホモシステインおよびPLPについては血漿、および葉酸については血清が保管されたバッチの反復分析によって得た(広範な値をカバーする)。
全ての統計学的分析は、社会科学についてのSPSS統計学的パッケージを用いて行った(バージョン11.0,SPSS UK Ltd.,Chersey,United Kingdom)。正規化のために、変数は、統計学的分析の前に必要に応じて対数変換した。チューキーの事後検定による一元ANOVAを用いて、遺伝子型群間のベースラインの特徴における相違を検討した。カイ二乗分析を用いてカテゴリーデータを評価した。二変数のピアソン相関係数を用いて相関分析を行った。各々の遺伝子型群内のリボフラビン介入の効果は、対応のあるt検定を用いて検討した。0.05未満のP値を有意とみなした。
健常な個体におけるベースラインのデータ
図2を参照すると、血液のホモシステイン値に関して、MTHFRのC677T多型性(TT遺伝子型)についてホモ接合性の健常個体について観察された表現型は、CTまたはCCのいずれかの遺伝子型を有するものと比較して、血液ホモシステイン濃度の上昇であった。対応する血圧値に関して、TT遺伝子型を有する健常個体では、図2に示されるとおり、CTまたはCC遺伝子型のいずれにおける値に比較しても収縮期血圧または拡張期血圧の上昇はなかったことが見出された。
早発性のCVD患者は一般に、男性については55歳前に、女性については65歳前にCVDを発症する被験者として規定される。図3を参照すると、早発性のCVDを有し、TT遺伝子型を有する患者は、CCおよびCTの両方の患者に比較して血液ホモシステイン濃度の上昇があった。TT患者はまた、図3に示すとおり、CC患者に比較して、収縮期血圧および拡張期血圧の有意な増大があることも見出された。CT個体は、CCおよびTTの患者に比較して、中間値の拡張期血圧を有することが見出された(図3に示す。)。これらの結果は予想されないものである。なぜなら、健康なTT被験者は、他の遺伝子型群と比較して血圧の上昇を示さなかったためである。全ての患者は、下の表1に示すとおり、試料採取の時点で1つ以上の降圧薬を摂取していたが、この医薬品はTT遺伝子型群においては比較的効果が低いことが、図3から明らかである。
下表3を参照すると、181例の早発性CVD患者を対象としたプラセボ・対照の介入研究では、TT遺伝子型を有する患者での収縮期血圧および拡張期血圧の両方の有意な低下が、低用量リボフラビン投与の16週後に達成された。示される血圧応答は、統計的・臨床的に有意である。リボフラビンに対する応答で観察される血圧低下の規模(収縮期血圧では11単位、および拡張期血圧では8単位の減少)により心疾患のリスクを29%まで、心発作のリスクを46%まで下げることが、メタ分析から見積もることができる。この結果、有意かつ臨床的に重要な血圧低下が、特にTT遺伝子型患者で、リボフラビンに応答して達成された。再度図3を参照すると、CC患者ではリボフラビン投与後に血圧(収縮期または拡張期)の有意な低下は観察されなかった。
MTHFRのC677T遺伝子型に基づき、健常な個体におけるリボフラビンと血圧との間の関連を検討した。上記の実施例1に記載の手順に従って測定を行い、記録した。得られた結果として、MTHFR遺伝子型について年齢でマッチングさせたスクリーニング前の健常被験者のベースラインの特徴(n=124)を表4に示す。
81例の健常個体でのプラセボ対照介入研究を行った。健常個体でのMTHFR遺伝子型別の、リボフラビン介入(16週間にわたり1.6mg/日)に対する血圧応答を検討し、その結果を表5に示す。
Claims (10)
- MTHFRのC677T多型性についてホモ接合性の被験者における血圧上昇を治療または予防する医薬品の製造におけるリボフラビンの使用。
- MTHFRのC677T多型性についてヘテロ接合性の被験者における血圧上昇を治療または予防する医薬品の製造におけるリボフラビンの使用。
- 前記医薬品は、経口または非経口投与に適切な形態である、請求項1または請求項2に記載のリボフラビンの使用。
- MTHFRのC677T多型性についてホモ接合性の被験者における血圧上昇を治療または予防する医薬品であって、同時投与、別々投与または連続投与される、薬学的に有効な量の降圧剤およびリボフラビンを含む医薬品。
- MTHFRのC677T多型性についてヘテロ接合性の被験者における血圧上昇を治療または予防する医薬品であって、同時投与、別々投与または連続投与される、リボフラビンおよび薬学的に有効な量の降圧剤を含む医薬品。
- 前記降圧剤は、ACE阻害薬、β遮断薬、Ca++拮抗剤、α遮断薬、アンジオテンシンII拮抗剤、α/β遮断薬および利尿薬から選択される、請求項4または請求項5に記載の医薬品。
- 前記ACE阻害薬は、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、マレイン酸エナラプリル、トランドラプリル、ラミプリルおよびシラザプリルから選択され、前記β遮断薬は、アテノロール、テルタトロール、酒石酸メトプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール、セリプロロールおよびピンドロールから選択され、前記Ca++拮抗剤は、ニフェジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ベラパミルおよびフェロピジンから選択され、前記α遮断薬は、メチルドパ、ドキサゾシン、クロニジンおよびプラゾシンから選択され、前記アンジオテンシンII拮抗剤は、イルベサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、オルメサルタン・メドキソミル、バルサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン・メシレートから選択され、前記α/β遮断薬は、カルベジロールおよびラベタロールから選択され、ならびに前記利尿薬は、ベンドロフルメチアジド、ピレタニド、クロルサリドンおよびヒドロクロロチアジド(HCTZ)から選択される、請求項6に記載の医薬品。
- 前記医薬品は、経口投与または非経口投与に適切な形態である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の医薬品。
- MTHFRのC677T多型性についてホモ接合性の被験者における血圧上昇を治療または予防する方法であって、該被験者に対してリボフラビンを投与することを含む方法。
- MTHFRのC677T多型性についてヘテロ接合性の被験者における血圧上昇を治療または予防する方法であって、該被験者に対してリボフラビンを投与することを含む方法。
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