JP2010518120A - 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体を用いた抵抗性または難治性の癌の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、
Lは二官能性のリンカーであり、
mは0または正の整数であり、
nは正の整数であり、
R1、R2、R3およびR4 のすべてがOHではないことを条件とする。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書では、C3-8シクロアルキル基で置換されたアルキル基のことをいう。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書では、酸素橋を通じて親化合物部分に結合している、所望の炭素原子数のアルキル基のことをいう。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。
オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルが挙げられる。
ここで、
Lは二官能性のリンカーであり、
mは0または正の整数であり、1であることが好ましく、
nは正の整数であり、
R1、R2、R3およびR4 が、すべてがOHではないことを条件とする、
方法を提供する。
(a)R9およびR10は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル−C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルであり、あるいは、
(b)R9は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル−C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルであってよく、R10は、COR11であって、ここで、R11は水素、C1-6アルキル、ペルハロ−C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル−C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルであり、あるいは、
(c)R9およびR10は、それらに付加する窒素原子と共に、O、SまたはNR12基を含みうる飽和3〜7員の複素環を形成し、ここでR12は水素、C1-6アルキル、ペルハロ−C1-6アルキル、アリール、ならびに、C1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ペルハロ−C1-6アルキル、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルおよび−COR13からなる群より選択される1つ以上の基で置換されたアリールであって、ここでR13は水素、C1-6アルキル、ペルハロ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、ならびに、C1-6アルキル、ペルハロ−C1-6アルキル、ヒドロキシ−C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシ−C1-6アルキル基のうち1つ以上で置換されたアリールであり、
R110−R111は、それぞれ、水素;ハロ;アシル;アルキル(たとえばC1-6アルキル);置換アルキル;アルコキシ(たとえばC1-6アルコキシ);置換アルコキシ;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;ニトロ;アジド;アミド;ヒドラジン;アミノ;置換アミノ(たとえばモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ);ヒドロキシカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニルアミノ;カルバモイルオキシ;アリールスルホニルオキシ;アルキルスルホニルオキシ;−C(R117)=N−(O)j−R118であって、ここでR117はH、アルキル、アルケニル, シクロアルキル、またはアリールであり、jは0または1であり、R118はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または複素環である;R119C(O)O−であって、ここでR119はハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、またはR120−O−(CH2)k−であって、ここでkは1〜10の整数であり、R120はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環である;の中から独立して選択され、あるいは、
R7がR110と共に、またはR110がR111と共に、置換または非置換のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成し、
R112はHまたはOR'であり、ここでR'はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである。
(i)DNAトポイソメラーゼ阻害薬:アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、CPT−11、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、またはミトキサントロン;
(ii)微小管阻害薬:パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンプラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンを含む、タキサンなど;
(iii)DNA傷害剤:アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン(hexamethylmelamineoxaliplatin)、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メルクロエタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソレール、テニポシド、トリエチレンチオホスフォラミドまたはエトポシド(VP16);
(iv)代謝拮抗物質:葉酸拮抗薬;
(v)ヌクレオシド類似体: 5−フルオロウラシル;シトシンアラビノシド、アザシチジン、6−メルカプトプリン、アザチオプリン; 5−ヨード−2'−デオキシウリジン;6−チオグアニン、2−デオキシコホルマイシン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、AZT(ジドブジン)、ACV、バラシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン、ddC、ddI(ザルシタビン)、ラムビジン(lamuvidine)、アバカビル、アデフォビル、ディダノシン、d4T(スタブジン)、3TC、BW1592、PMEA/ビス−POM PMEA、ddT、HPMPC、HPMPG、HPMPA、PMEA、PMEG、dOTC;DAPD、Ara−AC、ペントスタチン、ジヒドロ−5−アザシチジン、チアゾフリン、サンギバマイシン、Ara−A(ビダラビン)、6−MMPR、5−FUDR(フロクスウリジン)、シタラビン(Ara−C;シトシンアラビノシド)、5−アザシチジン(アザシチジン)、HBG[9−(4−ヒドロキシブチル)グアニン]、(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−シクロプロピル−アミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−m−エタノールスクシナート(「159U89」)、ウリジン、チミジン、イドクスウリジン、3−デアザウリジン、シクロシチジン、ジヒドロ−5−アザシチジン、トリシリビン、リバビリン、フルダラビン、アシクロビル、1−β−D−アラビノフラノシル−E−5−(2−ブロモビニル)ウラシル、2'−フルオロ炭素環−2'−デオキシグアノシン; 6'−フルオロ炭素環−2'−デオキシグアノシン;1−(β−D−アラビノフラノシル)−5(E)−(2−ヨードビニル)ウラシル;{(1r−1α,2β,3α)−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−6H−プリン−6−オン}ロブカビル、9H−プリン−2−アミン、9−((2−(1−メチルエトキシ)−1−((1−メチルエトキシ)−メチル)エトキシ)メチル)−(9Cl);トリフルオロチミジン、 9→(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシ)−メチルグアニン(ガンシクロビル)、5−エチル−2'−デオキシウリジン;E−5−(2−ブロモビニル)−2'−デオキシウリジン;5−(2−クロロエチル)−2'−デオキシウリジン、ブシクロビル、6−デオキシアシクロビル;9−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルブト−1−イル)グアニン、E−5−(2−ヨードビニル)−2'−デオキシウリジン、5−ビニル−1−β−D−アラビノフラノシルウラシル、1−β−D−アラビノフラノシルチミン;2'−ノル−2'デオキシグアノシン;および1− β−D−アラビノフラノシルアデニン、
が含まれる。
ここで、ポリマーの4つのアームのすべてが、グリシンを介して7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンと複合化しており、nは約28〜約341であり、約114〜約227が好ましく、約227がさらに好ましい。本発明の1つの好ましい実施の形態(化合物9)は、約40,000の分子量、および、下記構造式を有する:
1. マルチアーム ポリマー
7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、二官能性リンカーを介して7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの20−OH基に結合する4−アームPEGが含まれる。本発明の1つの態様では、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、下記構造式:
ここで、nは正の整数である。
本発明の特定の態様では、Lは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、任意の既知の天然L−アミノ酸から選択されて差し支えなく、例えば、ほんの数例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、および/またはそれらの組合せが挙げられる。別の態様では、Lはペプチド残基でありうる。ペプチドは、その大きさが、例えば約2〜約10の範囲のアミノ酸残基でありうる。
R21−R29は、独立して、水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト, 置換アリールメルカプト, 置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐鎖アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6 置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、および置換アリールカルボニルオキシから選択され、
(t)、(t’) および(y)は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、約1〜約10が好ましく、
(v)は0または1である。
(v)は0または1である。
一般に、本明細書に記載されるポリマー性の7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのプロドラッグは、アミノ基とポリマーのカルボン酸基との反応を有効に生じさせ、結合を形成するのに十分な条件下で、1当量以上の活性化マルチアームポリマーを、活性部位当たり1当量以上のアミノ酸−(20)−7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン化合物と反応させることにより調製される。合成の詳細は、参照することにより本明細書にその内容全体が援用される、「乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌および肺がんの治療のための7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体(Multiarm Polymeric Conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin For Treatment of Breast, Colorectal, Pancreatic, Ovarian and Lung Cancers)」という発明の名称の米国特許出願第11/704,607号明細書に記載されている。その合成方法にしたがって作られた化合物のHPLC分析は、平均して、4つの7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン分子が1つの4−アームPEG分子と複合体化していることを示した(4重量%)。
本発明のポリマー複合体を含む医薬組成物は、例えば、さまざまな周知の混合、溶解、粒状化、粉末化、乳化、カプセル化、封入化、または凍結乾燥化の方法を使用する、当技術分野で周知の方法によって製造されうる。組成物は、活性化合物を薬学的に使用することのできる調剤に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む、1種類以上の生理学的に許容される担体と併せて製剤化されうる。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。本発明の多くの態様では、非経口の経路が好ましい。
治療に有効な量とは、カンプトテシンまたは例えばCPT−11のような関連類似体などの抗癌剤に対して抵抗性または難治性の現象を予防、軽減、または改善するのに効果的な化合物量のことをいう。治療に有効な量の決定は、特に本明細書の開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。
ヌードマウスにおける難治性ヒトHT−29結腸直腸腫瘍の増殖に対する4−アーム PEG−Gly−(7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)の治療効果を決定した。右脇腹に1×106細胞/マウスを皮下注射することによってヌードマウスにヒトHT−29結腸直腸腫瘍を定着させた。腫瘍が100mm3の平均体積に達したときに、マウスをCPT−11で処置した(40mg/kg/回;q2d×4)。マウスの腫瘍増殖をモニターした。15日目にCPT−11を用いた療法に反応しない腫瘍を有するマウス(腫瘍体積≧3×CPT−11療法開始時の初期腫瘍体積)を、CPT−11難治性とみなした。これらのマウスを選択し、無作為化して2群に分けた。1つの群はMTD(最大耐量)のCPT−11(40mg/kg/回;q2d×5)での治療、もう一方の群はMTDの4−アーム40KPEG−Gly−(7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)(化合物9)(10mg/kg/回、q2d×5)での治療を16日目に開始した。薬物は尾静脈から静脈投与された。
右脇腹に1×106細胞/マウスを皮下注射することによってヌードマウスにヒトHT−29結腸直腸腫瘍を定着させた。腫瘍が100mm3の平均体積に達したときに、マウスをCPT−11で処置した(40mg/kg/回;q2d×4)。マウスの腫瘍増殖をモニターした。15日目にCPT−11療法に反応するマウス(腫瘍体積<3×CPT−11療法開始時の初期腫瘍体積を有するマウス、すなわち、CPT感受性とみなされたマウス)を選択し、無作為化して2群に分けた。1つの群はMTD(最大耐量)のCPT−11(40mg/kg/回;q2d×5)でのさらなる処置、もう一方の群はMTDの4−アーム40KPEG−Gly−(7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)(10mg/kg/回、q2d×5)での処置を、16日目に開始した。薬物は尾静脈から静脈投与された。
CPT−11難治性細胞系(CEM/C2)および対応する非難治性の親細胞系をPEG−Gly−(7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、およびCPT−11で処置した。CEM/C2およびCEMは、NCIから入手した。CEM細胞系は、急性リンパ芽球性白血病細胞系である。各薬物のインビトロ細胞毒性について、MTSアッセイを使用して測定した。簡潔に説明すると、細胞を96ウェルプレートに設置し(8×104/ウェル)、次に 37℃で2日間、4−アーム40KPEG−Gly−(7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)(化合物9)、CPTまたは遊離型の7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを、連続希釈法で処置した。培養の終わりにMTS染料を加え、37℃で2〜3時間インキュベートし、 着色した生成物(ホルマザン)の形成を490nmで測定した。各薬物濃度における%生存能力を、[OD試験サンプル−バックグラウンド]/[OD対照(未処置)−バックグラウンド]として算出した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して算出した%生存能力(生存率)およびIC50値を関数として、対数プロット(薬物)によってシグモイド型の用量反応曲線を得た。
Claims (25)
- 前記抵抗性または難治性の癌が、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病(ALL)、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌および胃癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記抵抗性または難治性の癌が結腸直腸癌であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記抵抗性または難治性の癌が充実性腫瘍を含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記抵抗性または難治性の癌が転移性癌を含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記癌がカンプトテシンまたはカンプトテシン類似体を用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記癌がCPT−11を用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記癌がカンプトテシンを用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- Lがアミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基であり、前記アミノ酸誘導体が、2−アミノアジピン酸、3−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、2−アミノ酪酸、4−アミノ酪酸、ピペリジン酸、6−アミノカプロン酸、2−アミノヘプタン酸、2−アミノイソ酪酸、3−アミノイソ酪酸、2−アミノピメリン酸、2,4−アミノ酪酸、デスモシン、2,2−ジアミノピメリン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、n−エチルグリシン、N−エチルアスパラギン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、N−メチルグリシン、サルコシン、N−メチル−イソロイシン、6−N−メチルリジン、N−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンからなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- Lが、グリシン、アラニン、メチオニン、またはサルコシン残基であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- Lがグリシン残基であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- Lが下記からなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の方法であって、
R21−R29は、独立して、水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6 置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、および置換アリールカルボニルオキシから選択され、
(t)、(t’) および(y)は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、
(v)は0または1である、
方法。 - mが約1〜約10であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- mが約1であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- nが約28〜約341であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- nが約114〜約227であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- nが約227であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、約0.1〜約45mg/m2/回の量で投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、約1.25〜約16.5mg/m2/回の量で投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、第2の化学療法剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記癌が、カンプトテシンまたはCPT−11に対して抵抗性または難治性であり、nが約227であることを特徴とする請求項24記載の方法。
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