JP2010518059A - ムスカリン受容体アンタゴニストとベータ−２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、選抜したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分を含む、慢性閉塞性肺疾患および喘息のような呼吸器疾患の処置に使用するための、医薬製品、キットまたは組成物を提供する。

Description

本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息の処置に使用するための複数の薬学的活性物質の組み合わせに関する。

肺の必須機能は、汚染物、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む環境に非常に大量に曝される脆い構造を必要とする。生活様式の選択肢および遺伝的構成物の相互作用に起因する宿主因子は、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または感染は、広範囲の呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)を引き起こし得る。多くのこれらの疾患は、公衆衛生に非常に重要である。呼吸器疾患は、急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。

最も一般的な呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に、間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が上昇しているように見える、慢性機能障害性の障害である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息を患っていると概算される。故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制および同時に根底の炎症の処置の基礎を提供することを目的とすべきである。

ＣＯＰＤは、通常の呼吸を妨害し得る肺疾患の大きな群を意味する。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを完全には可逆性ではない気流の制限により特徴付けられる疾患状態として定義する。機能の制限は、通常進行性であり、そして有害な粒子およびガスへの肺の炎症性応答と関連する両方である。このような粒子およびガスの最も重要な一因は、少なくとも西洋ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰な産生を含む種々の症状を有する；このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞区画の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な状態は慢性気管支炎および気腫である。

慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、それは増加した粘膜の産生および他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の収縮および閉塞、呼吸困難および身体障害に至り得る。

気腫は、肺胞および／または最小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、故に、肺のこれらの領域は拡張する。これらの拡張領域は古い空気を捕捉し、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。これは呼吸困難をもたらし、そして血中に送達される酸素が不十分となり得る。気腫の患者の優勢な症状は息切れである。

呼吸器疾患の処置に使用さえる治療剤はβ_２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。これらの薬剤(ベータ２(β_２)−アゴニストとしても既知)は、気管支平滑筋の弛緩、気道閉塞の軽減、肺高度膨脹の軽減および息切れの減少により、呼吸器疾患の症状を軽減するために使用し得る。１日１回β２アゴニストとして現在治験下にある化合物群が、Expert Opin. Investig. Drugs 14(7), 775-783(2005)に記載されている。

呼吸器疾患の治療に使用される治療剤の他のクラスはムスカリンアンタゴニストである。ムスカリン受容体は、５種のファミリーメンバーＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４およびＭ_５を有するＧ−タンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)ファミリーである。５種のムスカリンサブタイプ中、３種(Ｍ_１、Ｍ_２およびＭ_３)が、ヒト肺組織上に生理学的作用を発揮することが知られている。副交感神経は、ヒト気道における反射気管支収縮の主経路であり、ムスカリン受容体上へのアセチルコリンの放出により気道緊張を仲介する。気道緊張は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器障害の患者で増加し、この理由のためにムスカリン受容体アンタゴニストは気道疾患処置における使用のために開発されている。診療においてはしばしば抗コリン剤とも呼ばれるムスカリン受容体アンタゴニスト(antagonsists)は、ＣＯＰＤの個体の第一線治療剤として広範な承認を得ており、それらの使用は文献において詳細にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストまたはムスカリンアンタゴニストでの処置はかなりの利益をもたらすことができるが、これらの薬剤の効果はしばしば満足とはほど遠い。さらに、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器疾患の複雑さの観点から、何らかの一つのメディエーターが本疾患を単独で十分に処置できるとは考えにくい。それ故に、ＣＯＰＤおよび喘息のような呼吸器疾患に対する新規治療の、特に疾患修飾能を有する治療の緊急な医学的要求がある。

本発明は：
[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩、および
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩
から選択されるムスカリンアンタゴニストである第一活性成分；
およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分
を組み合わせて含む、医薬製品を提供する。

有益な治療効果が、本発明のムスカリンアンタゴニストをβ_２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて使用したならば、呼吸器疾患の処置において観察され得る。この有益な治療効果は、２種の活性成分を同時に(一つの医薬製剤としてまたは別々の製剤を介していずれでも)、または連続的にまたは別々の医薬製剤を介して別々に投与したときに、観察され得る。

本発明の医薬製品は、例えば、第一および第二成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬製品は、例えば、第一活性成分の製剤および第二成分の製剤と、所望により、それを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与についての指示を含む、キットであり得る。

本発明の組み合わせ中の第一活性成分は：
[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩；および
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩
から選択されるムスカリンアンタゴニストである。

本発明のムスカリンアンタゴニストは、Ｍ３受容体に対する高い有効性を示す、ＷＯ２００７／０１７６６９(ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２９５６)に記載された新規クラスの化合物の選抜メンバーである。ムスカリンアンタゴニストの名称は、実施例に記載された構造式、およびカーン・インゴルド・プレローグシステムにより割り振られた立体化学に基づき、MDL Information Systems Inc.により供給されるIsisDraw Version 2.5のAutonom 2000プラグインにより作製されたＩＵＰＡＣ名である。例えば、名称[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムは、構造式：

から作製された。

本発明のムスカリン受容体アンタゴニストはアンモニウム塩である。本塩アニオンは、単または多価(例えば二価)酸の任意の薬学的に許容されるアニオンであり得る。本発明の一態様において、本塩アニオンはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレート)、ナパジシル酸塩(napadisylate)(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、メシル酸塩(メタンスルホン酸塩)、マレイン酸塩((Ｚ)−３−カルボキシ−アクリル酸塩)、フマル酸塩、コハク酸塩(３−カルボキシ−プロピオン酸塩)、リンゴ酸塩((Ｓ)−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸塩)、キシナホ酸塩およびｐ−アセトアミド安息香酸塩から選択される。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが
[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムトシレート、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムマレイン酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムコハク酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムマレート、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムナパジシル酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイド、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムナパジシル酸塩、
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムメシル酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムブロマイド、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩、
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド、
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩、および
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムメシル酸塩
から選択される。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが、ブロマイドまたはナパジシル酸塩の形である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストがナパジシル酸塩の形である。本ムスカリンアンタゴニストがナパジシル酸塩であるとき、カチオン／アニオン比は代わり得て、例えば１：１または２：１または１：１〜２：１の間の値であり得る。

本発明の一態様において、本ムスカリンアンタゴニストはナパジシル酸塩の形であり、ここで、ナパジシル酸塩カチオン／アニオン比が２：１である。すなわちヘミナパジシル酸塩である。この態様に従うムスカリンアンタゴニストの例は
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩、および
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩
を含む。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストがブロマイド塩の形である。

本発明の組合せの第二成分はβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである。本発明のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストは、β_２−受容体を刺激でき、気管支拡張剤として作用する任意の化合物または物質であり得る。本明細書の文脈において、特記しない限り、β_２−アドレナリン受容体アゴニストについての全ての言及は、該β_２−アドレナリン受容体アゴニストから形成され得る活性塩、溶媒和物または誘導体および任意のエナンチオマーおよびそれらの混合物を含む。β_２−アドレナリン受容体アゴニストの可能な塩または誘導体の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、マレイン酸の塩のような酸付加塩、および薬学的に許容されるエステル(例えばＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル)である。本β_２−アゴニストはまた溶媒和物、例えば水和物の形であってもよい。

この態様の医薬製品に使用し得るβ_２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β_２−アゴニスト(すなわち２４時間を超えて持続する活性を有するβ_２−アゴニスト)、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノ塩酸塩、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として化学的に同定され、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、米国特許４,５７９,８５４に開示)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3; QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に開示のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に開示のインドール誘導体、化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007であり得る。

本発明の一態様において、β_２−アドレナリン受容体アゴニストはフォルモテロールである。フォルモテロールの化学名はＮ−[２−ヒドロキシ−５−[(１)−１−ヒドロキシ−２−[[(１)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドである。フォルモテロールの製造は、例えば、ＷＯ９２／０５１４７に開示されている。この態様の一局面において、β_２−アドレナリン受容体アゴニストはフマル酸フォルモテロールである。本発明が、フォルモテロールの全光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは当然である。それ故、例えば、用語フォルモテロールは、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミド、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｓ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドおよびラセミ体を含むそのようなエナンチオマーの混合物を包含する。

本発明の一態様において、β_２−アドレナリン受容体アゴニストは：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、および
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。この態様に従うβ_２−アドレナリン受容体アゴニストは、本出願の実験的製造の章に記載の通りに製造し得る。この態様のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストの名称は、IUPAC NAME, ACD Labs Version 8 naming packageにより作製したＩＵＰＡＣ名である。

本発明のさらなる態様において、β_２−アドレナリン受容体アゴニストは：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩、および
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩
から選択される。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩であり、そしてβ_２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩である、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、本ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストが７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストが７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストが７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストが７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩であり、β_２−アドレナリン受容体アゴニストが７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えば二臭化水素酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムナパジシル酸塩(例えばヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩)である。

本発明の組み合わせは、呼吸器疾患の処置において有益な治療効果を提供し得る。このような可能性のある効果の例は、１種以上の次のパラメータの改善を含む：炎症性細胞の減少した肺への流入、軽度および重度増悪、ＦＥＶ_１(一秒量)、肺活量(ＶＣ)、最大呼気流量(ＰＥＦ)、症状スコアおよびクオリティ・オブ・ライフ。

本発明のムスカリンアンタゴニスト(第一活性成分)およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニスト(第二成分)は、呼吸器疾患を処理するために同時に、連続的にまたは別々に投与してよい。連続的投与により、複数活性成分を、任意の順番で、一方を他方の直後に投与することを意味する。それらを別々に、ただし、一般には、４時間以上間隔をあけずに、より好都合には２時間以上間隔をあけずに、より好都合には３０分以上間隔をあけずに、最も好都合には１０分以上間隔をあけずに投与したとき、それらは所望の効果を奏し得る。

本発明のこれらの活性成分は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液のような慣用の前進投与形態を使用して、経口または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与により投与し得る。これらの活性成分はまた、溶液、懸濁液、エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で局所的(肺および／または気道)に投与してよい。これらの投与形態は、通常、例えば、アジュバント、担体、結合剤、平滑剤、希釈剤、安定化剤、緩衝化剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤および着色剤から選択され得る、１種以上の薬学的に許容される成分を含む。当業者には理解される通り、これらの活性成分の最も適切な投与方法は、多くの因子による。

本発明の一態様において、これらの活性成分を別々の医薬製剤を介して投与する。それ故、一局面において、本発明は、本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分の製剤、およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分の製剤、および所望によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与についての指示を含む、キットを提供する。

他の態様において、これらの活性成分を一つの医薬組成物を介して投与し得る。それ故、本発明は、さらに、本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分とβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分を混合して含む、医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、ムスカリンアンタゴニスト(第一活性成分)とβ_２−アドレナリン受容体アゴニスト(第二成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することにより製造し得る。それ故、本発明のさらなる局面において、本発明のムスカリンアンタゴニストとβ_２−アドレナリン受容体アゴニストおよび薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。

本発明に従い投与する各活性成分の治療投与量は、用いる特定の活性成分、活性成分を投与する投与方式、および処置する状態または障害により変わることは当然である。

本発明の一態様において、本発明のムスカリンアンタゴニストを吸入を介して投与する。吸入を介して投与するとき、本発明のムスカリンアンタゴニストの投与量は、一般に、０.１マイクログラム(μg)〜５０００μg、０.１〜１０００μg、０.１〜５００μg、０.１〜１００μg、０.１〜５０μg、０.１〜５μg、５〜５０００μg、５〜１０００μg、５〜５００μg、５〜１００μg、５〜５０μg、５〜１０μg、１０〜５０００μg、１０〜１０００μg、１０〜５００μg、１０〜１００μg、１０〜５０μg、２０〜５０００μg、２０〜１０００μg、２０〜５００μg、２０〜１００μg、２０〜５０μg、５０〜５０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜１００μg、１００〜５０００μg、１００〜１０００μgまたは１００〜５００μgの範囲である。この投与量を、一般に、１日１〜４回、好都合には１日１回または２回、そして最も好都合には１日１回投与する。

本発明の一態様において、β_２−アドレナリン受容体アゴニストは、好都合には吸入により投与し得る。吸入を介して投与するとき、β_２−アゴニストの投与量は、一般に、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg１０〜３０μg、または１０〜２０μgの範囲である。この投与量を、一般に、１日１〜４回、好都合には１日１回または２回、そして最も好都合には１日１回投与する。

一態様において、本発明は、本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分、およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分を組み合わせで含み、ここで、各活性成分が吸入投与用に製剤されている、医薬製品を提供する。

本発明のこれらの活性成分は、好都合には、溶液、懸濁液、エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で吸入を介して局所的(例えば肺および／または気道に局所的)に投与される。例えば定量吸入器を、適当な噴射剤に分散され、そしてエタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤を伴うまたは伴わない、これらの活性成分の投与に使用してよい。適当な噴射剤は炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはそのような噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々を単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用し得る。霧状化された水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または張性調節なしに、単位投与量または多回投与量製剤のいずれかとして、用いてもよい。

これらの活性成分の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルを、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは微粉化される。微粉化化合物は、好ましくは１０μm未満の質量中央径を有し、Ｃ_８−Ｃ_２０脂肪酸またはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けを借りて、噴射剤混合物中に懸濁させ得る。

一つの可能性は、本発明の微粉化化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、微粉化化合物を他の物質でコートしてよい。粉末混合物をまた、各々所望の量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配してよい。

他の可能性は、微粉化化合物の、吸入工程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末は、例えば、投与ユニットが所望量を測定し、次いでそれが患者により吸入されるTurbuhaler^{(登録商標)}として既知のもののような多回投与吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴ってまたは伴わず、患者に送達される。

本発明の組み合わせは、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、全てのタイプの慢性気管支炎(それに付随する呼吸困難を含む)、喘息(アレルギー性および非アレルギー性；‘喘鳴幼児症候群')、成人／急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性呼吸器閉塞、気管支機能亢進、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の投薬治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道反応性亢進の増悪または塵肺(例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症)のような呼吸器管障害の処置または予防に有用である。

乾燥粉末吸入器を、これらの活性成分を薬学的に許容される担体を伴ってまたは伴わず、後者の場合、微粉化粉末としてまたはオーダード・ミックスチャーとして投与するのに使用してよい。乾燥粉末吸入器は一回投与または多回投与であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用してよい。

定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のこのような装置が利用可能である。

本発明は、さらに、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための、本発明の医薬製品、キットまたは医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置における、本発明の医薬製品、キットまたは医薬組成物の使用を提供する。

本発明は、さらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置用医薬の製造における、本発明の医薬製品、キットまたは医薬組成物の使用を提供する。

本発明は、なおさらに、呼吸器疾患の処置方法であって：
(ａ)一定(治療的有効)投与量の本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分；および
(ｂ)一定(治療的有効)投与量のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分；
を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法を提供する。

本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、相反する指示が特にない限り、“予防”も含む。用語“治療用”および“治療的”もこれに従い解釈すべきである。予防はまた、当該状態または障害の以前の事象を有しているか、または、それ以外にリスクが増加していると見なされるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の状態または障害を発症するリスクのあるヒトは、一般に該状態または障害の家族歴を有するか、または遺伝的試験またはスクリーニングで、該状態または障害の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。

本発明の医薬製品、キットまたは組成物は、所望により呼吸器疾患の処置における使用に適当な第三活性成分を含んでよい。本発明に包含し得る第三活性成分の例は
ホスホジエステラーゼ阻害剤、
ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
キナーゼ機能の阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、
ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
を含む。

この態様の第三活性成分として使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えば、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、次の化合物を含む：
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＣＩ−１０４４)
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＡＷＤ−１２−２８１)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(ＣＤＣ−８０１)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(ＣＩ−１０１８)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(ダルブフェロン)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(Ｖ−１１２９４Ａ)。

この態様の第三活性成分として使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターの例は、ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストおよびＣＣＲ８受容体アンタゴニストを含む。

この態様の第三活性成分として使用し得るキナーゼ機能の阻害剤の例は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。

この態様の第三活性成分として使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼ阻害剤またはＭＭＰ１２阻害剤を含む。

この態様の第三活性成分として使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸塩または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボネートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。

この態様の第三活性成分として使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含む。

本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。実施例において、次の図を提示する：

ムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドのＸ線粉末回折パターン：結晶形態Ａ ムスカリンアンタゴニスト７(ＭＡ７)[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩のＸ線粉末回折パターン：結晶形態１ ムスカリンアンタゴニスト７(ＭＡ７)のＸ線粉末回折パターン：結晶形態２ ムスカリンアンタゴニスト７(ＭＡ７)のＸ線粉末回折パターン：結晶形態３ ムスカリンアンタゴニスト１１(ＭＡ１１)[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩のＸ線粉末回折パターン：結晶形態Ａ インビトロでのモルモット気管におけるフォルモテロール(１nM)存在下の、フォルモテロール(１nM)、化合物Ａ(ＭＡ２)(１０nM)および化合物Ａ(１０nM)による１μMのメタコリン誘発緊張の阻害％ インビトロでのモルモット気管におけるフォルモテロール(１nM)存在下の、フォルモテロール(１nM)、化合物Ｂ(ＭＡ１１)(１０nM)および化合物Ｂ(１０nM)による１μMのメタコリン誘発緊張の阻害％ モルモットにおけるメタコリン誘発気管支収縮：３μg／kgおよび２７μg／kgの化合物Ａ(ＢＡ１)、０.２μg／kgの化合物Ｚ(ＭＡ２)または３μg／kgの化合物Ａと０.２μg／kgの化合物Ｚの組み合わせ。 モルモットにおけるメタコリン誘発気管支収縮：１μg／kgおよび２７μg／kgの化合物Ａ(ＢＡ１)、０.０１μg／kgの化合物Ｙ(ＭＡ１１)または１μg／kgの化合物Ａと０.０１μg／kgの化合物Ｙの組み合わせ

ムスカリンアンタゴニストの製造
本発明のムスカリンアンタゴニストは、次の方法で製造し得る。ここに記載のものと異なる塩は、ここに記載のものに準じた方法を使用して、慣用の化学により製造し得る。

ムスカリンアンタゴニスト製造のための一般的実験の詳細
特記しない限り、次の一般的条件をムスカリンアンタゴニストの製造に使用した。
全ての反応は、特記しない限り、窒素雰囲気下で行った。
ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで操作する５mm逆検出三重共鳴プローブと共にVarian Unity Inova 400分光計で、または４００MHzで操作する５mm逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブと共にBruker Avance DRX 400分光計で、または３００MHzで操作する標準５mm二重周波数プローブと共にBruker Avance DPX 300分光計で行った。シフトは、テトラメチルシランに対するppmで示す。

生成物をカラムクロマトグラフィーで生成したとき、‘フラッシュシリカ'は、０.０３５〜０.０７０mm(２２０〜４４０メッシュ)のクロマトグラフィー用シリカゲル(例えばFluka silica gel 60)を意味し、そして、カラム溶出を加速させるために１０p.s.iまでの窒素を適用した。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)が使用されているとき、それは、蛍光インディケーター(２５４nm)と共に、プレートを使用したシリカゲルＴＬＣ、典型的にアルミニウムホイルプレート上の３×６cmシリカゲル(例えばFluka 60778)を意味する。全溶媒および市販試薬は受領したまま使用した。

ＨＰＬＣで精製した、塩基性中心を含む全化合物は、特記しない限りＴＦＡ塩として得た。

分取ＨＰＬＣ条件：
Ｃ１８逆相カラム(１００×２２.５mm ｉ.ｄ.。７μm粒子径を有するGenesisカラム)。２３０nmでＵＶ検出。

ＬＣ／ＭＳ系
使用した液体クロマトグラフィー質量分析(ＬＣ／ＭＳ)系：
ＬＣ−ＭＳ方法１
Ｃ１８逆相カラム(５μm粒子径の１００×３.０mm Higgins Clipeus)を備えたWaters Platform LCT、Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸で溶出。勾配：

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(各１００μl分画を２５４nmでインラインＵＶディテクターで検出しＭＳに供する)
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)

ＬＣ−ＭＳ方法２
Ｃ１８逆相カラム(３０×４.６mm Phenomenex Luna ３μm粒子径)を備えたWaters Platform LC、Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸で溶出。勾配：

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(各１００μl分画をインラインＵＶディテクター検出しＭＳに供する)
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー(陽および陰イオン)

ＬＣ−ＭＳ方法３
Ｃ１８逆相カラム(３０×４.６mm Phenomenex Luna ３μm粒子径)を備えたWaters Micromass ZQ、Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸で溶出。勾配：

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(各１００μl分画をインラインＵＶディテクター検出しＭＳに供する)
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー(陽および陰イオン)

ＬＣ−ＭＳ方法４
Ｃ１８逆相カラム(５μm粒子径の１００×３.０mm Higgins Clipeus)を備えたWaters Micromass ZQ、Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸で溶出。勾配：

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(各１００μl分画をインラインＵＶディテクター検出しＭＳに供する)
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)

Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを、高解像度Philips X-Pert MPD機で、反射モードおよびθ−２θコンフィギュレーションで、０.０３°インクリメントあたり１００秒間暴露で、２°〜４０° ２θの走査範囲にわたり集めた。Ｘ線を、４５kVおよび４０mAで走査した銅チューブにより作製した。直接光線束Ｘ線の波長は、モノクロメーターを使用したため１.５４０６Å(Ｋα_１)であった。データを、〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダー(PANalyticalにより提供)は、シリコンの一結晶から成り、それは、２°〜４０° ２θ範囲の非回折平面に沿って切断し、次いで光学的平面仕上げに磨いた。この表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。生データを電子的に貯蔵し、評価を生または平滑化回折パターンで行った。ＸＲＰＤを環境温度および相対湿度で記録した。

示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。

熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムは、白金パンを用い、TA Q500熱重量分析器を使用して測定した。サンプル重量は１〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(６０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜２００℃の試験温度で行った。

ＧＶＳプロファイルを、Dynamic Vapour Sorption DVS-1装置を使用して測定した。固体サンプル約１−５mgをガラス容器に入れ、サンプル重量をデュアル・サイクル・ステップ方法の間記録した(１０％ＲＨの段階で４０から９０から０から９０から０％相対湿度(ＲＨ))。ＧＶＳプロファイルを環境温度で記録した。

実験部分で使用した略語：
Ａｑ＝水性
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＧＶＳ＝重量測定的蒸気収着
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＲＴ＝ＲＴ
Ｒｔ＝保持時間
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｓａｔｄ＝飽和

ここに記載するムスカリンアンタゴニスト、およびその製造に使用した中間体は、MDL Information Systems. Inc.から供給された、IsisDraw version 2.5用のAutonom 2000プラグインにより作製したＩＵＰＡＣ名で示している。

ムスカリンアンタゴニスト製造に使用した中間体
ムスカリンアンタゴニストの製造に使用した次の中間体１−１６は、次の通り製造した：

中間体１：２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−プロプ−２−イニル−アセトアミド

塩化オキサリル(６.１ｇ、４８mmol)を、フェニルグリオキシル酸(６.０ｇ、４０mmol)および３滴のＤＭＦの乾燥ＤＣＭ(５０mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣を乾燥ＤＣＭ(５０mL)に取り込み、溶液を０℃に冷却した。プロパルギルアミン(２.２ｇ、４０mmol)およびトリエチルアミン(４.０５ｇ、４０mmol)の混合物を１０分間にわたり注意深く添加し、次いで混合物をＲＴに温めた。撹拌を２.５時間続け、次いで水(１０mL)を添加した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム(水性)、次いで塩水で洗浄した。有機相を、次いで乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、溶媒を除去した。残渣をシクロヘキサンから結晶化し、生成物を明褐色固体として得た。
収量：５.７５ｇ、７６％。ＬＣ−ＭＳ(方法３)：Ｒｔ ２.４７分、ｍ／ｚ １８８ [ＭＨ^＋]。

中間体２：(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン。

メタンスルホン酸(１０ｇ、１０４mmol)を、２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−プロプ−２−イニル−アセトアミド(中間体１)(２.４ｇ、１２.８３mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に滴下した。得られた溶液を９０℃で６６時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。暗色残渣をＤＣＭおよび水に分配した。ＤＣＭフラクションを１Ｍ ＨＣｌ(２ｘ)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水性、２ｘ)、次いで塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、溶媒を除去して、粗生成物を得た。精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ(４：１)で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して達成した。これにより、生成物をオフホワイト色固体として得た。
収量：１.０ｇ、４１％。ＬＣ−ＭＳ(方法３)：Ｒｔ ２.９４分、ｍ／ｚ １８８ [ＭＨ^＋]。

中間体３：(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン。

(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン(中間体２)(０.８ｇ、４.２８mmol)、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド(０.９ｇ、５.０６mmol)および２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(５６mg、０.３４mmol)の四塩化炭素(８mL)の混合物を、１.５時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水性)および塩水で洗浄した。それを乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、溶媒を除去した。精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ(４：１)で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して達成した。これにより、生成物を黄色固体として得た。
収量：０.９ｇ、７９％。ＬＣ−ＭＳ(方法３)：Ｒｔ ３.２６分、ｍ／ｚ ２６６、２６８ [ＭＨ^＋]。

中間体４：(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン。

(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン(中間体３)(０.１８ｇ、０.６８mmol)をＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ溶液(３mL、６mmol)に溶解した。混合物を、ほぼ即座に形成した沈殿と共にＲＴで１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水性)に分配した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、溶媒を除去して、生成物をオレンジ色油状物として得て、それは静置により結晶化した。
収量：０.１６ｇ、９９％。ＬＣ−ＭＳ(方法２)：Ｒｔ １.２２分、ｍ／ｚ ２３１ [ＭＨ^＋]。

中間体５：シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール

(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン(中間体２)(３.０ｇ、１６mmol)の３２mL乾燥ＴＨＦ溶液を、０℃で窒素下、１０分間にわたり、ジエチルエーテル中シクロヘキシルマグネシウムクロライドの２Ｍ溶液(１０mL、２０mmol)の滴下により処理した。得られた深黄色溶液を０℃で約３０分間撹拌し、その間に沈殿が形成し、次いでＲＴで１.５時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(水性)で注意深く処理した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで水(１０mL)で希釈した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをエーテルでトリチュレートし、濾取し、乾燥させた。
収量：３.６５ｇ、８４％。ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ ３.７８分、ｍ／ｚ ２７２ [ＭＨ^＋]。

中間体６：(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール。

シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体５)(３.０ｇ、１１.１mmol)の１,２−ジクロロエタン(２２mL)溶液を、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド(２.１６ｇ、１２.２mmol)、続いて２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(０.１８ｇ、２.１mmol)で処理した。混合物を８０℃で２.５時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水性)を添加し、相を分離した。有機層を塩水で洗浄し、合わせた水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。精製を、３３−１００％ＤＣＭ／シクロヘキサン、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して達成した
収量：１.８５ｇ、４８％。ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ ４.２７分、ｍ／ｚ ３５０、３５２ [ＭＨ^＋]。

中間体７：２−フェネチルオキシ−エタノール

２−フェネチルオキシ−エタノールの製造はJ. Med. Chem. 1983, 26, 1570-1576に記載されている。

中間体８：[２−(２−ブロモ−エトキシ)−エチル]−ベンゼン

トリフェニルホスフィン(１.６５ｇ、６.３mmol)を、２−フェネチルオキシ−エタノール(中間体７)(９５０mg、５.７mmol)および四臭化炭素(２.０９ｇ、６.３mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に添加し、ＲＴで６時間撹拌した。次いでさらに当量のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を添加し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を溶離剤としてシクロヘキサンを使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションの濃縮により、生成物を透明油状物として得た。
収量：１.２５ｇ、９６％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 2.91(t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.71(t, 2H), 3.76(t, 2H), 7.19-7.24(m, 3H), 7.27-7.31(m, 2H)ppm。

中間体９：２−(４−メチル−ベンジルオキシ)−エタノール

水酸化カリウム(１.１９ｇ、２１.３mmol)のエチレングリコール(１２mL、２１３mmol)中の混合物を１３０℃で３時間加熱し、次いで３５℃に冷却し、４−メチル臭化ベンジル(３.９４ｇ、２１.３mmol)を添加した。反応混合物を３５℃で２０時間加熱し、ＲＴに冷却し、水およびジエチルエーテルに分配した。水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮乾固して、褐色油状物を得た。これを０−１００％ジエチルエーテル／シクロヘキサンの勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを合わせ、濃縮して、黄色液体を得た。
収量：２.９７ｇ、８４％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 2.04(t, 1H), 2.35(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.75(m, 2H), 4.52(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.23(d, 2H)ppm。

中間体１０：１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−メチル−ベンゼン
中間体８に使用した方法に準じるが、１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−メチル−ベンゼン(中間体９)を２−フェネチルオキシ−エタノール(中間体９)の代わりに使用して製造した：

収量：８５％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 2.35(s, 3H), 3.47(t, 2H), 3.76(t, 2H), 4.55(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.24(d, 2H)ppm。

中間体１１：４−(３−ブロモ−プロポキシ)−１,２−ジクロロ−ベンゼン

３,４−ジクロロフェノール(１.９８ｇ、１２.１４mmol)、１,３−ジブロモプロパン(６.０mL、５９mmol、および炭酸カリウム(２.５ｇ、１８mmol)のアセトニトリル中の混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し、濾液を水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、溶離剤として０−１０％ジエチルエーテル／シクロヘキサンを使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
収量：２.９６ｇ、８６％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 2.32(m, 2H), 3.59(t, 2H), 4.08(t, 2H), 6.77(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 7.32(d, 1H)ppm。

中間体１２：２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エタノール
中間体９に使用した方法に準じるが、３,４−ジクロロベンジルクロライドを４−メチル臭化ベンジルの代わりに使用して、製造した：

収量：７２％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.83(br.s, 1H), 3.61(t, 2H), 3.79(t, 2H), 4.52(s, 2H), 7.17(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.45(d, 1H)ppm。

中間体１３：４−(２−ブロモ−エトキシメチル)−１,２−ジクロロ−ベンゼン
中間体８に使用した方法に準じるが、２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エタノール(中間体１２)を２−フェネチルオキシ−エタノール(中間体７)の代わりに使用して、製造した：

収量：定量的。
¹H NMR(CDCl₃): δ 3.50(t, 2H), 3.80(t, 2H), 4.53(s, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.46(d, 1H)ppm。

中間体１４：メタンスルホン酸２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチルエステル

メタンスルホニルクロライド(９８０μL、１２.６mmol)の乾燥ＤＣＭ(１０mL)溶液を、冷却した(０℃)２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エタノール(２.１４ｇ、１１.４６mmol)およびジイソプロピル(propy)エチルアミン(２.０mL、２３mmol)の乾燥ＤＣＭ(１０mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物をＲＴに一夜温めた。水を添加し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。残渣を０−２０％ジエチルエーテル／シクロヘキサンの勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
収量：１.８７ｇ、６７％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 3.03(s, 3H), 3.74(m, 2H), 4.39(m, 2H), 4.54(s, 2H), 7.27(d, 2H), 7.33(d, 2H)ppm。

中間体１５：１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−クロロ−ベンゼン

メタンスルホン酸２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチルエステル(中間体１４)(１.３７ｇ、５.１８mmol)およびリチウムブロマイド(１.８０ｇ、２０.７mmol)のアセトン(１５mL)中の混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／シクロヘキサン(１：３)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を無色油状物として得た。
収量：０.６７ｇ、７８％。
¹H NMR(CDCl₃): δ 3.49(t, 2H), 3.79(t, 2H), 4.55(s, 2H), 7.30(d, 2H), 7.32(d, 2H)ppm。

中間体１６：シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール

(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール(中間体６)(３.２ｇ、９.２mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を、ＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ溶液(４０mL、８０mmol)で処理した。懸濁液が数分間撹拌後に形成した。反応混合物を一夜ＲＴに静置し、次いで固体を濾取し、廃棄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水性)に分配した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、蒸発させて、表題化合物を固体として得た。
収量：２.７４ｇ、９５％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ６.５７分、ｍ／ｚ ３１５ [ＭＨ^＋]。
¹H NMR(DMSO-d₆): δ 0.92-1.29(m, 6H), 1.42-1.74(m, 4H), 2.10(s, 6H), 2.22(m, 1H), 3.45(s, 2H), 5.90(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.40-7.46(m, 2H)ppm。

シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体１６)(２.７４ｇ)の２個のエナンチオマーが、５μm シリカゲル上に固定化されたアミラーゼトリス(３,５−ジメチルフェニル−カルバメート)と共に包装された２５０×２０mm Chiralpak^{(登録商標)} ＩＡカラムを使用した分取キラルＨＰＬＣにより分離された。カラムを、０.１％ジエチルアミンで緩衝化された５％ＥｔＯＨのヘプタン溶液で、１５mL／分で輸出した。最初に溶出するエナンチオマー(Ｒｔ ８.５分)は、(Ｓ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体１６ａ)を白色固体として提供した。

中間体１６ａ：(Ｓ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール

収量：０.７３ｇ、２７％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ６.５０分、ｍ／ｚ ３１５ [ＭＨ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.12-1.39(m, 7H), 1.62-1.76(m, 3H), 2.25(s, 6H), 2.29-2.32(m, 1H), 3.54(dd_AB, 2H), 3.70(br.s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.33(t, 2H), 7.64(d, 2H)ppm。

二番目に溶出するエナンチオマー(Ｒｔ １０.３分)は、(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体１６ｂ)を白色固体として提供した。

中間体１６ｂ：(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール

収量：１.０４ｇ、３８％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ６.４８分、ｍ／ｚ ３１５ [ＭＨ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.10-1.39(m, 7H), 1.62-1.76(m, 3H), 2.25(s, 6H), 2.29-2.35(m, 1H), 3.54(dd_AB, 2H), 3.70(br.s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.33(t, 2H), 7.64(d, 2H)ppm。

ムスカリンアンタゴニスト１(ＭＡ１)：[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド

(Ｓ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体１６ａ)(０.０６０ｇ、０.１９mmol)および３−フェノキシプロピルブロマイド(０.２１５ｇ、１mmol)のアセトニトリル(１.３３mL)およびクロロホルム(２mL)中の溶液を、ＲＴで５日間静置した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。精製を、ＤＣＭ、ＤＣＭ中、２.５％、５％、１０％、次いで２０％ＭｅＯＨで連続的に溶出するカラムクロマトグラフィーで達成した。
収量：５０mg、４３％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ８.３２分、ｍ／ｚ ４４９ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.06-1.17(m, 3H), 1.23-1.36(m, 4H), 1.52-1.85(m, 3H), 2.28-2.35(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.63(dd, 2H), 4.04(t, 2H), 5.23(dd_AB, 2H), 6.85(d, 2H), 6.98(t, 1 H), 7.20(t, 1H), 7.26-7.30(m, 4H), 7.55-7.58(m, 3H)ppm。

ムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド

(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体１６ｂ)(９８mg、０.３１mg)および３−フェノキシプロピルブロマイド(７４０mg、３.４４mmol)のクロロホルム(１.５mL)およびアセトニトリル(１.５mL)中の溶液を、５０℃で２２時間加熱した。ＲＭを無色粘性油状物まで濃縮乾固して、それをジエチルエーテルでトリチュレートして、白色ゴム状物を得た。これを２.５−２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を濁った粘性油状物として得た。真空下、４５℃で１−２日間乾燥させて、白色固体を得た。
収量：１４２mg、８６％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ８.４１分、ｍ／ｚ ４４９ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.06-1.16(m, 3H), 1.21-1.37(m, 4H), 1.59-1.74(m, 3H), 2.32(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.61(dd, 2H), 4.03(t, 2H), 4.14(br.s, 1H), 5.20(dd_AB, 2H), 6.85(d, 2H), 6.98(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.26-7.30(m, 4H), 7.55-7.58(m, 3H)ppm。

ムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド−結晶形態Ａ
ＭＡ２結晶形態Ａの製造のための一般的実験条件は、ＭＡ １１の製造[２]について下記に記載のものと同一である。

(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール ^１
(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾ−２−イル)−フェニル−メタノン^２をＴＨＦ(８.４Ｌ／kg)に溶解し、０±５℃の温度まで冷却し、それにシクロヘキシルマグネシウムクロライド(１.３当量、トルエン／ＴＨＦ中２０ｗ／ｗ％溶液として)を少なくとも１時間にわたり添加した。反応混合物を２０℃に４０分間にわたり加熱し、２０℃で少なくとも１時間撹拌し、その時点で生成物への変換はＨＰＬＣで＞９６％であった。反応混合物を、２３.１ｗ／ｗ％ＮＨ_４Ｃｌ(３.９７Ｌ／kg)および水(３.９７Ｌ／kg)の混合物に添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチル(７Ｌ／kg)で抽出した。合わせた有機層を水(５.２５Ｌ／kg)で洗浄し、体積の７０％を蒸留により除去した(ｐ≧１３０mbar、５０℃)。蒸留残渣に、アセトニトリル(７.８２Ｌ／kg)を添加し、懸濁液を完全に溶解するまで加熱した(７０℃)。反応物を、次いで０℃に７時間にわたり冷却し、０℃で少なくとも１時間撹拌した。反応生成物(±)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを、次いで濾過により回収し、３回冷アセトニトリル(１.６５Ｌ／kg)で洗浄した。この方法で達成される収率は、６０−７０％の範囲であり、達成された純度は＞９７％ピーク面積(ＨＰＬＣ)および＞９７％ｗ／ｗ(ＮＭＲ)であった。Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを、このラセミ混合物から、溶離剤としてアセトニトリル：イソプロパノール：ジエチルメチルアミン(９０：１０：０.１)を使用するChiralpak ＡＤカラムでのキラルＳＭＢクロマトグラフィーにより分離した。
^１ (Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールの製造の別法はＷＯ２００７／０１７６６９(実施例６)に記載。
^２ (５−ジメチルアミノメチル−オキサゾ−２−イル)−フェニル−メタノンの製造はＷＯ２００７／０１７６６９(中間体４)に記載。

(ＭＡ２)結晶形Ａの種晶の製造方法 − 方法１
(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(１当量)および３−フェノキシプロピルブロマイド(１.１当量)をイソプロパノール(４.３Ｌ／kg)に懸濁した。得られた懸濁液を少なくとも２０時間、または生成物への変換がＨＰＬＣで＞９８％となるまで加熱還流した。得られた溶液をイソプロパノール(２Ｌ／kg)で希釈し、５０℃に冷却した。５０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ)(９.５Ｌ／kg)を添加し、溶液を５０℃でさらに２時間撹拌し、その間に自発的な結晶化が起こった。混合物を、３時間にわたり徐々に０℃まで冷却し、０℃で少なくとも１時間撹拌した。結晶生成物を濾過により回収し、４回冷ＴＢＭＥ(０.１６Ｌ／kg)で洗浄した。この方法での生成物の収率は＞８０％であり純度は＞９８％ピーク面積(ＨＰＬＣ)および＞９７％ｗ／ｗ(ＮＭＲ)であった。

(ＭＡ２)結晶形Ａの種晶の製造方法 − 方法２
(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(１当量)および３−フェノキシプロピルブロマイド(１.１当量)をイソプロパノール(３.１４Ｌ／kg)中でスラリー化した。得られた懸濁液を還流まで加熱し(１００℃)、そこで完全に溶解した。８ 1/2時間加熱還流後、反応混合物を一夜環境温度に冷却した。ＨＰＬＣでの分析は、生成物への完全な変換を示した。反応混合物(０.０４３Ｌ／kg)のサンプルを取り、ＴＢＭＥ(０.１４Ｌ／kg)を滴下し、それにより沈殿が起こった。この懸濁液を環境温度で反応混合物に添加し、そこで結晶化が起こった。得られた懸濁液を０℃に冷却し、その温度で３時間撹拌した。生成物を、イソプロパノール(２.１４Ｌ／kg)を容器からフィルターへの移動を助けるために使用して濾過により回収した。フィルターケーキをイソプロパノール(１Ｌ／kg)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで一夜乾燥させた。粗生成物を白色固体として８６％収率で得た。
粗生成物をＴＢＭＥ(粗生成物に対して１０.４Ｌ／kg)に入れ、環境温度で２時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、フィルターケーキをＴＢＭＥ(２０ml)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで一夜乾燥させた。粗生成物からの収率は９４％であり、純度は、ＨＰＬＣにより９８.３％ピーク面積であった。

(ＭＡ２)結晶形Ａの製造
(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(１当量)のイソプロパノール(４.４４Ｌ／kg)溶液に、環境温度で３−フェノキシプロピルブロマイド(１.１当量)を添加した。混合物を還流温度(８３℃)で９０分間加熱し、２０時間還流で撹拌した。その後混合物を１３分間にわたり５７℃に冷却した。サンプルを取り、次いで反応混合物を再び還流に加熱した。反応変換は、ＨＰＬＣで９８.４％であることが判明した。
反応混合物をイソプロパノール(５.５５Ｌ／kg)で希釈し、５７℃に冷却した。溶液を加熱インラインフィルターを通して撹拌している容器に濾過した。リアクターおよびフィルター・ラインを温(５５℃)イソプロパノール(１.１１Ｌ／kg)で洗浄した。撹拌している容器の中身をリアクターに戻し、イソプロパノール(１.１１Ｌ／kg)で濯いだ。イソプロパノール(５.５５Ｌ／kg)を４７℃−５０℃の温度および２００mbarの圧力で留去した。残渣を５２℃に冷却した。この温度でＴＢＭＥ(１０Ｌ／kg)を３５分間にわたり添加した。得られた溶液を２時間、５０℃で撹拌した。種晶(１.１８％ｗ／ｗ(インプット(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール)について)を添加し、混合物をさらに２時間、５０℃で撹拌した。形成した懸濁液を３時間にわたり０℃に冷却し、その温度で１３時間撹拌した。濾過後フィルターケーキを４回、１℃−８℃の冷ＴＢＭＥ(１.４８Ｌ／kg、１.６７Ｌ／kg、２.０４Ｌ／kgおよび２.０４Ｌ／kg)で濯いだ。フィルターケーキを窒素流中で４.５時間予め乾燥させ、その後それをさらにロータリーエバポレーターで４５℃および≧１２mmbarで乾燥させて、生成物を結晶白色固体として得た。２.７kg規模でこの方法で得られた収率は９０.５％であり、純度は９８.３％ピーク面積(ＨＰＬＣ)および９８.９％ｗ／ｗ(ＮＭＲ)であった。乾燥減量は０.２３％ｗ／ｗであった(重量測定で)。

ムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)結晶形Ａの分析
‘結晶形態Ａの種晶の製造方法 − 方法２'で得た結晶形態ＡのサンプルをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで測定した形態Ａの融点は、１５０℃(開始)(±２℃)でった。融解前にＴＧＡで観察された重量損失は無視でき、ほぼ０.０％であった。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.８％重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
ムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。

ムスカリンアンタゴニスト３(ＭＡ３)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイド
ＭＡ２の製造に使用した方法に従うが、[２−(２−ブロモ−エトキシ)−エチル]−ベンゼン(中間体１０)を３−フェノキシプロピルブロマイドの代わりに使用して製造。

収量：９４％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ８.５０分、ｍ／ｚ ４６３ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CD₃OD): δ 1.06-1.39(m, 6H), 1.55(m, 1H), 1.65-1.79(m, 3H), 2.40(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.94(s, 6H), 3.47(m, 2H), 3.78(t, 2H), 3.86(m, 2H), 4.56(s, 2H), 7.12(m, 1H), 7.19-7.28(m, 5H), 7.32-7.37(m, 3H), 7.55(m, 2H)。

ムスカリンアンタゴニスト４(ＭＡ４)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
ＭＡ２の製造に使用した方法に従うが、４−(３−ブロモ−プロポキシ)−１,２−ジクロロ−ベンゼン(中間体１１)を３−フェノキシプロピルブロマイドの代わりに使用して製造。

収量：５９％。
ＬＣ−ＭＳ(方法４)：Ｒｔ ８.８５分、ｍ／ｚ ５１７ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.08-1.40(m, 7H), 1.60-1.76(m, 3H), 2.34(m, 3H), 3.34(s, 6H), 3.65(m, 2H), 3.99(m, 3H), 5.25(dd_AB, 2H), 6.73(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.26-7.34(m, 3H), 7.56(m, 3H)ppm

ムスカリンアンタゴニスト５(ＭＡ５)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
ＭＡ２の製造に使用した方法に従うが、４−(２−ブロモ−エトキシメチル)−１,２−ジクロロ−ベンゼン(中間体１３)を３−フェノキシプロピルブロマイドの代わりに使用して製造。

収量：８６％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ９.０７分、ｍ／ｚ ５１７ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.09-1.37(m, 7H), 1.60-1.77(m, 3H), 2.31(m, 1H), 3.33(s, 6H), 3.91(m, 2H), 3.98(m, 3H), 4.55(s, 2H), 5.20(dd_AB, 2H), 7.17(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 7.31(t, 2H), 7.40(d, 1H), 7.44, (d, 1H), 7.48, (s, 1H), 7.56(d, 2H)ppm。

ムスカリンアンタゴニスト６(ＭＡ６)：[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
ＭＡ２の製造に使用した方法に従うが、１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−クロロ−ベンゼン(中間体１５)を３−フェノキシプロピルブロマイドの代わりに使用して製造。
(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(０.４０ｇ、１.２７mmol)および１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−クロロ−ベンゼン(中間体１５)(０.６７ｇ、２.６８mmol)のクロロホルム(４mL)およびアセトニトリル(４mL)中の溶液を、５０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、黄色油状物、それを２.５−２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色泡状物として得た。収量、０.６８ｇ、９２％

収量：９２％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ８.７２分、ｍ／ｚ ４８３ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CDCl₃): δ 1.08-1.40(m, 7H), 1.61-1.76(m, 3H), 2.31(m, 1H), 3.32(s, 6H), 3.88(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.03(br. s, 1H), 4.54(s, 2H), 5.17(dd_AB, 2H), 7.21-7.26(m, 3H), 7.28-7.34(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.56(d, 2H)ppm。

ムスカリンアンタゴニスト７(ＭＡ７)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩

[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド(ＭＡ２)(２０１mg、０.３７２mmol)、ナフタレン−１,５−ジスルホンネート二ナトリウム塩(６８mg、０.２１mmol)、ＤＣＭ(２.８mL)、および水(２.８mL)の混合物を、ＲＴで一夜激しく撹拌した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ／水混合物で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させた。得られたＭＡ７のサンプルを以後ＭＡ７非晶形と呼ぶ
^１Ｈ ＮＭＲは、ヘミ塩(カチオン／アニオンの２：１比)に対応するスペクトルを示した。
収量：２０８mg、９４％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ８.３５分、ｍ／ｚ ４４９ [Ｍ＋]。
¹H NMR(CD₃OD): δ 1.04-1.37(m, 12H), 1.55-1.75(m, 8H), 2.22(m, 4H), 2.40(m, 2H), 3.01(s, 6H), 3.02(s, 6H), 3.37(m, 2H), 3.97(m, 4H), 4.67(s, 4H), 6.89(d, 4H), 6.95(t, 2H), 7.21(t, 2H), 7.28(m, 8H), 7.51(m, 8H), 8.19(d, 2H), 9.02(d, 2H)ppm。

塩形態１
ＭＡ７非晶形(上記の通り製造)を、トルエン中、撹拌しながら６０°で４８時間加熱し、撹拌しながらＲＴに冷却して、生成物を小板として得た。生成物を濾過により回収し、真空で５０℃で３時間乾燥させた。
形態１の融点をＤＳＣで測定し、その間に試験中の形態１は、脱水し、続いて、脱水和した形態１が、全てまたは一部無水形態に変換し、２２５℃±２℃(開始)で融解した。ＴＧＡで測定した水分含量は０.７％(±０.２％)であった。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.５％)で３.１％重量増加(％ｗ／ｗ)であった。
形態１のＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。
さらなる量の形態１を次の通り製造した：ＭＡ７非晶形を、溶液の熱濾過を使用して還流しているアセトニトリルから結晶化させ、撹拌しながらＲＴに冷却して、生成物を小板として得た。生成物を濾過により回収し、トルエン中、６０℃で１９時間撹拌した。固体を溶媒のデカントにより回収し、真空で５０℃で３時間乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、形態１と一致した。

塩形態２
ＭＡ７非晶形をアニソール中１５４℃で３時間加熱し、次いでＲＴで４８時間静置した。固体を溶媒のデカントにより回収し、４５℃で真空下乾燥させた。ＤＳＣで測定した形態２の融点は２２７℃±２℃(開始)であることが判明した。ＴＧＡで測定した水分含量は０.０％であった。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.７％重量増加(％ｗ／ｗ)であることが示された。
形態２のＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。
さらなる量の形態２を次の通り製造した：ＭＡ７非晶形を還流しているクロロベンゼンから結晶化させ、ＲＴまでゆっくり冷却させて、微細針状物として生成物を得た。生成物を濾過により回収し、ＲＴで一夜真空下乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、形態２と一致した。
さらなる量の形態２を次の通り製造した：ＭＡ７非晶形を、トルエン中、８０℃で少なくとも６０時間にわたり撹拌した。固体を溶媒のデカントにより回収し、４５℃で真空下乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、形態２と一致した。

塩形態３
ＭＡ７非晶形を、還流しているアセトン／水混合物から、溶液の熱濾過を使用して結晶化させ、撹拌しながらＲＴに冷却して、生成物を白色粉末として得た。生成物を濾過により回収し、ＲＴで一夜真空下乾燥させた。
形態３の融点をＤＳＣで測定し、その間に試験中の形態３は脱水および続いて脱水和した形態３が、全てまたは一部無水形態に変換し、２２４℃±２℃(開始)で融解した。ＴＧＡで測定した水分含量は２.１％(±０.２％)。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で３.０％重量増加(％ｗ／ｗ)であった。
形態３のＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。

ムスカリンアンタゴニスト８(ＭＡ８)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩
ＭＡ７に使用した方法に従うが、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウムブロマイド(ＭＡ３)を[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドの代わりに使用して製造。

収量：９８％。
LC-MS(方法1):Rt 8.64分, m/z 463 [M⁺]。
¹H NMR(CD₃OD): δ 1.05-1.39(m, 12H), 1.53(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.77(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.85(s, 12H), 2.87(t, 4H), 3.36(m, 4H), 3.72(t, 4H), 3.76(m, 4H), 4.46(s, 4H), 7.11(m, 2H), 7.20(m, 8H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.33(t, 6H), 7.54(m, 6H), 8.20(dd, 2H), 9.02(d, 2H)ppm。
還流しているアセトニトリルから結晶化させ、ＲＴまでゆっくり冷却させて、微細針状物として生成物を得た。融点：２１５−２１６(１０℃／分)。

ムスカリンアンタゴニスト９(ＭＡ９)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩
ＭＡ７に使用した方法に従うが、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(ＭＡ４)を[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドの代わりに使用して製造。

収量：５６％。
ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ９.１３分、ｍ／ｚ ５１７ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CD₃OD): δ 1.05-1.37(m, 12H), 1.56-1.75(m, 8H), 2.23(m, 4H), 2.40(m, 2H), 3.03(s, 6H), 3.04(s, 6H), 3.34(m, 4H), 3.96(m, 4H), 4.68(s, 4H), 6.85(dd, 2H), 7.09(d, 2H), 7.21(m, 2H), 7.30(t, 4H), 7.42(d, 2H), 7.52(m, 8H), 8.20(dd, 2H), 9.02(dd, 2H)ppm。
熱ＭｅＯＨから結晶化。融点：２２５−２２７℃(１℃／分)。

ムスカリンアンタゴニスト１０(ＭＡ１０)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩
ＭＡ７に使用した方法に従うが、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(ＭＡ５)を[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドの代わりに使用して製造。

収量：７６％。ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ９.０６分、ｍ／ｚ ５１７ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CD₃OD): δ 1.05-1.37(m, 12H), 1.54(m, 2H), 1.63-1.76(m, 6H), 2.38(m, 2H), 3.03(s, 12H), 3.47(m, 4H), 3.86(m, 4H), 4.51(s, 4H), 4.71(s, 4H), 7.22-7.33(m, 8H), 7.46(s, 2H), 7.52(m, 10H), 8.20(dd, 2H), 9.02(d, 2H)ppm。

ムスカリンアンタゴニスト１１(ＭＡ１１)：[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩
製造[１]
ＭＡ１１は、ＭＡ７に使用した方法に従うが、[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(ＭＡ６)を[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドの代わりに使用して製造し得る。製造実施例を以下に記載する。
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(０.２０ｇ、０.３６mmol)、ナフタレン−１,５−ジスルホネート二ナトリウム塩(０.０５９ｇ、０.１８mmol)、ＤＣＭ(２.８mL)、および水(２.８mL)の混合物を、ＲＴで一夜激しく撹拌した。Ｎ−ヘプタン(１.０mL)を添加し、混合物を激しく撹拌した。静置により、２個の透明層および黄色油状物が得られたＤＣＭ(１.０mL)を添加し(油状物の溶解を引き起こす)、混合物をＲＴで一夜撹拌し、白色固体の沈殿をもたらした。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ／水混合物で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させた。
^１Ｈ ＮＭＲは、ヘミ塩(カチオン／アニオンの２：１比)に対応するスペクトルを示した。
収量：０.１７ｇ、７７％。

ＬＣ−ＭＳ(方法１)：Ｒｔ ８.６２分、ｍ／ｚ ４８３ [Ｍ^＋]。
¹H NMR(CD₃OD): δ 1.04-1.37(m, 12H), 1.53(m, 2H), 1.64-1.76(m, 6H), 2.38(m, 2H), 3.03(s, 12H), 3.46(m, 4H), 3.85(m, 4H), 4.52(s, 4H), 4.70(s, 4H), 7.24(m, 2H), 7.34(m, 12H), 7.43(s, 2H), 7.52(m, 6H), 8.20(d, 2H), 9.02(d, 2H)ppm。

[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩の‘塩形態Ａ'
[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩(上記の通り製造)(１０７mg、０.１７mmol)を、最小量のＭｅＣＮにＲＴで溶解した。溶液を加熱し、次いでＲＴに再冷却した。得られた結晶固体を濾取し、真空下で乾燥させた。収量：８３mg、７８％。この経路で製造した生成物の分析はＸＲＰＤによって行い、生成物は‘塩形態Ａ'として同定された。

製造[２]
製造[２]の一般的実験条件
全反応を、特記しない限り不活性ガス雰囲気下で行った。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker AVANCE400分光計で得た：周波数：４００MHz；２チャンネル；ｚ−勾配。温度範囲：０−１２０℃。
ＨＰＬＣ条件：
PhenomenexLuna C18(２)カラム(５０×４.６mm)、３μm粒子径。２１０nmでＵＶ検出。Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：

ＬＣ−ＭＳ方法：上記の通りのＬＣ方法。ＭＳ：HP-1100 MSD。検出−API-ES、陽モード。

製造[２]
(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(１当量)および１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−クロロ−ベンゼン(２当量)の２−プロパノール(５体積)の混合物を５２℃で１６４時間加熱した。ＨＰＬＣは９８％の変換を示した。反応混合物を蒸発乾固して、[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドを得た。[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイドの粗サンプルをジクロロメタン(４.９８体積)に溶解し、１,５−ナフタレンジスルホン酸ジ−ナトリウム塩(１当量)の水(１０体積)を室温で１０分間にわたり添加した。混合物をジクロロメタン(４.９８体積)で希釈し、１時間室温で撹拌した。スターラーをオフにし、エマルジョンを安定化させ、その後分離した。有機層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(ｔＢＭＥ)(１０体積)および２−プロパノール(１.６体積)の混合物を室温で７２分間にわたり添加した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをｔＢＭＥ(２.１５体積)で濯いだ。乾燥(浴温度４０−５０℃、５−１０mbarでのロータリーエバポレーター)により、[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩を得た。１３０ｇの(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを使用してこの方補により得られた収量は２１６ｇ、８３％であった。^１Ｈ ＮＭＲは、ヘミ塩(カチオン／アニオンの２：１比)に対応するスペクトルを示した。

‘塩形態Ａ'への変換は、上記で製造した[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩の粗バッチのアセトニトリル(１３.８体積)への溶解により達成した。懸濁液を加熱還流し、１時間還流で撹拌した。次いで懸濁液を７０℃に冷却し、この温度で一夜撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、固体濾過し、アセトニトリル(１.４体積)で洗浄し、乾燥(浴温度４０−５０℃、５−１０mbarでのロータリーエバポレーター)させて、‘塩形態Ａ'。２１６ｇの粗[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩を出発物質として使用してこの変換により得られた収量は２０３.５ｇ、９４％であった。

製造[３]
製造[３]の一般的実験条件は製造[２]と同様である
(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(１当量)および１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−クロロ−ベンゼン(２当量)の２−プロパノール(５体積)の混合物を、次の温度プログラムに付した：
７０℃(内部温度)で１時間にわたる加熱、７０℃で２６時間の撹拌、次いで２０℃への３０分間にわたる冷却。変換をＨＰＬＣで確認する。
反応混合物を蒸発乾固し(浴温度４０−５０℃、５−１０mbarでのロータリーエバポレーター)、残渣をジクロロメタン(８.９体積)に溶解した。この溶液に、１,５−ナフタレンジスルホン酸ジ−ナトリウム塩(１当量)の水(１７.７体積)溶液を少なくとも１０分間にわたり添加した。得られた混合物をジクロロメタン(８.９体積)で希釈し、撹拌を室温で１時間続けた。スターラーをオフにし、エマルジョンを安定化させ、その後分離した。有機層に少なくとも６０分間にわたり室温で、ｔＢＭＥ(１７.７体積)および２−プロパノール(２.８６体積)の混合物を添加した。形成した懸濁液を室温で１０〜６０分間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをｔＢＭＥ(２×３.４６体積)で洗浄し、乾燥減量(ＬＯＤ)≦２ｗ／ｗ％が得られるまで乾燥させる(浴温度４０−５０℃、５−１０mbarでのロータリーエバポレーター)。物質を(２２.９体積)のアセトニトリルに懸濁し、懸濁液を次の温度プログラムに付した：
少なくとも３０分間にわたる加熱還流。還流で６０〜７０分間撹拌、次いで７０℃(内部温度)への冷却、７０℃で１６〜２４時間の撹拌および最後に、１時間にわたる２０℃までの冷却。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(４.６１体積)で洗浄した。物質を、ＬＯＤ≦１ｗ／ｗ％が得られるまで乾燥させる(浴温度４０−５０℃、５−１０mbarでのロータリーエバポレーター)。

２５.０ｇの(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを使用してこの方法により得られた収量は３８.７ｇ、７８％であった。
１２９.９ｇの(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチルオキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを使用してこの方法で得られた収量は２０３.６ｇ、７９％であった。
ＨＰＬＣおよびＮＭＲは、ヘミ塩(カチオン／アニオンの２：１比)に対応するスペクトルを示した。

[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩のＭＡ １１塩形態Ａの固体状態分析
ＤＳＣで測定した形態Ａの融点は２３３℃(開始)(±３℃)であることが判明した。ＴＧＡによる融解前に観察された重量損失は非常に少なかった(０.０％から０.５％)。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.３％)で０.５％(％ｗ／ｗ)未満の重量増加を示した。
‘ＭＡ１１塩形態Ａ'のＸＲＰＤスペクトルは図５に示す。
‘塩形態Ａ'を５０mmジェットミルで、排出圧５barおよび製粉圧１.５−２barで微粉化し、(９０％収量)を得た。乾燥粉末フィーダーを備えたMalvernLaser回折により測定した微粉化物質の粒径はｄ(０,１)０,７７μm：ｄ(０,５)、１,４５μ：ｄ(０,９)：２,６５μmであった。微粉化‘塩形態Ａ'の脱凝集特性の治験的評価は、相対湿度(０−７５％ＲＨ)の範囲にわたり、優れた微粒子フラクション(ＦＰＦ＞６０％)を示した。

ムスカリンアンタゴニストの生物学的活性
化合物のムスカリンアンタゴニストの阻害効果を、ムスカリン受容体放射性リガンド結合アッセイにより測定した。
[^３Ｈ]−Ｎ−メチルスコポラミン([^３Ｈ]−ＮＭＳ)およびヒトムスカリン受容体(Ｍ２またはＭ３)を発現する市販の細胞膜を使用した放射性リガンド結合試験を使用した、Ｍ２およびＭ３受容体に対するムスカリンアンタゴニストの親和性を評価した。ＴＲＩＳ緩衝液中の膜を、９６ウェルプレート中、[^３Ｈ]−ＮＭＳおよびＭ３アンタゴニストと、種々の濃度で３時間インキュベートした。膜および結合した放射性リガンドを、次いで濾過により回収し、一夜乾燥させた。シンチレーション液を、次いで添加し、結合した放射性リガンドをCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを使用して計測した。

各ムスカリン受容体でのアンタゴニスの半減期を、別の放射性リガンド[^３Ｈ]−ＱＮＢを使用し、上記親和性アッセイを適合させて測定した。アンタゴニストを、３時間、[^３Ｈ]−ＱＮＢリガンドで測定したＫｉより１０倍高い濃度で、ヒトムスカリン受容体を発現する膜とインキュベートした。この時間の最後に、[^３Ｈ]−ＱＮＢを、試験した受容体についてのそのＫｄより２５倍高い濃度で添加し、インキュベーションを１５分間から１８０分間までの種々の時間続けた。膜および結合した放射性リガンドを、次いで濾過により回収し、一夜乾燥させた。シンチレーション液を、次いで添加し、結合した放射性リガンドをCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを使用して計測した。
[^３Ｈ]−ＱＮＢがムスカリン受容体に結合することが検出される速度は、アンタゴニストが受容体から解離する速度、すなわち該受容体上の該アンタゴニストの半減期と合致する。

次の化合物を受容体結合アッセイで試験した：

β _２ −アドレナリン受容体アゴニストの製造
本発明の組み合わせにおいて用い得る次のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストを、次の通り製造した。

β _２ −アドレナリン受容体アゴニストの製造に関する一般的実験詳細
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルをVarian Inova ４００MHzまたはVarian Mercury-VX ３００MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δ_Ｈ ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ_６(δ_Ｈ ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ_３(δ_Ｈ １.９５ppm)またはメタノール−ｄ_４(δ_Ｈ ３.３１ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受領したまま使用した。

次の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ ８分間、９５％Ｂ １分間。

分析的クロマトグラフィーを、３.５μm粒子径のSymmetry Ｃ_１８−カラム、２.１×３０mmで、移動相としてアセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を、０.７ml／分の流速で８分間にわたり５％から９５％アセトニトリルの勾配で使用して行った。

実施例中に使用した略語または用語は次の意味を有する：

β_２−アドレナリン受容体アゴニストおよびその製造に使用した中間体は、記載の構造に基づき、IUPAC NAME, ACDLabs Version 8 naming packageを使用して命名する。

β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト１：(ＢＡ１)：製造１
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩

ａ) ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパノエート
１−ナフタレンエタノール(１０ｇ)を、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton B^{(登録商標)}；０.９mLのメタノール中４０％溶液)で処理し、得られた混合物を真空で３０分間撹拌した。混合物を、次いで０℃に冷却し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(８.１９ｇ)で処理した。得られた混合物を室温にゆっくり温め、一夜撹拌した。粗混合物を続いてアルミニウムオキシド(３０ｇ)に吸着させ、ジエチルエーテル(２００mL)で溶出した。有機物を濃縮して、粗物質(１６.６ｇ)を得て、それを１：８、ジエチルエーテル：ヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１２.８３ｇ)。
¹H NMR(CDCl₃) δ 8.05(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.54-7.34(m, 4H), 3.81-3.69(m, 4H), 3.35(t, 2H), 2.52-2.47(m, 2H), 1.45(s, 9H)。

ｂ) ３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパノエート(６.１９ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に取り込み、トリフルオロ酢酸(５mL)で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、さらに１mLのトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(３０mL)に取り込み、エーテル(２×２０mL)で洗浄した。水性層を続いて酸性化し(１Ｍ塩酸を使用)、エーテル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し(２０mL)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物(５.６６ｇ)を無色油状物として得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ 8.05(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 7.74(bs, 1H), 7.50-7.38(m, 4H), 3.84-3.75(bm, 4H), 3.39(bs, 2H), 2.65(bs, 2H)。

ｃ) Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−プロパンアミド
塩化オキサリル(０.３３ｇ)を、３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(０.５３ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下し、ジメチルホルムアミド(１滴)を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０mL)に再溶解し、２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.３５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５６ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、希釈し(ジクロロメタン、５０mL)、水(２×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(０.９１ｇ)を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(５−７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、０.６３ｇの副題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ 8.05(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.42-7.35(m, 2H), 3.84-3.78(m, 6H), 3.72-3.70(m, 1/2H), 3.45-3.35(m, 6H), 2.79-2.77(m, 1+1/2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.54-2.49(m, 4H), 1.04-1.01(m, 6H)。

ｄ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
ジメチルスルホキシド(０.０９７ｇ)のジクロロメタン(１mL)溶液を、塩化オキサリル(０.０７９ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いでＮ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−プロパンアミド(０.２２ｇ)のジクロロメタン(１mL＋１mLの洗液)溶液を添加し、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン(０.２９ｇ)を添加し、反応物を１時間にわたり室温に温め、混合物を続いて希釈し(ジクロロメタン３０mL)、有機物を重炭酸ナトリウム(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物(０.２１ｇ)を得た。

粗生成物をメタノール(１０mL)に溶解し、７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ｂｅｎチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642;0.131gに略記の方法に従い製造)を、酢酸(０.１mL)および水(０.１mL)と共に添加した。室温で３０分間撹拌後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２０ｇ)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。アンモニア(メタノール中７Ｎ、１mL)を添加し、混合物を濃縮した。粗残渣を１％アンモニア；５％−７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を次工程に直接使用した。

ｅ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩

Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(０.０５２ｇ)をエタノール(１.５mL)に溶解し、４８％臭化水素酸(２１μl)で処理した。白色固体二臭化水素酸塩(０.０５８ｇ)を濾過により回収した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５７９(Ｍ＋１)
¹H NMR δ(DMSO)11.78-11.71(m, 1H), 10.11-10.06(m, 1H), 9.51-9.43(m, 0.33H), 9.21-9.13(m, 0.66H), 8.75-8.66(m, 1H), 8.59-8.51(m, 1H), 8.06(d, 1H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.47-7.39(m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.76(dd, 1H), 3.78-3.53(m, 10H), 3.25-3.09(m, 10H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.73-2.61(m, 2H), 1.26-1.15(m, 6H)。ＮＭＲは、２９８Ｋでロータマーの約２：１混合物を示す。

β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト１：(ＢＡ１)：製造２
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩

ａ) Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−エタン−１,２−ジアミン。

Ｎ,Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン(１５０ｇ)のメタノール(５００mL)溶液を、グリオキサールジメチルアセタール(６０ｗｔ％水溶液、２２５ｇ)で、１０−１５℃で急速に滴下処理した。添加完了後溶液を１５℃に、次いで２２℃に温め、この温度で１６時間静置した。反応混合物を５％パラジウム／炭素(Johnson-Mattheyタイプ３８Ｈペースト、１５ｇ)で処理し、ＧＣ／ＭＳで判断して反応が完了するまで６barで水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し(トルエン共沸、２.５Ｌ)、１９６.２ｇの副題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃):4.48(t, 1H), 3.39(s, 6H), 2.75(d, 2H), 2.69(t, 2H), 2.57-2.48(m, 6H), 1.01(ts, 6H)。

ｂ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド。

塩化オキサリル(１５１mL)を、４５分間にわたり、３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(３８９ｇ)(実施例７工程ｂ))のジクロロメタン(２.１Ｌ)およびＤＭＦ(０.５mL)の溶液に滴下した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、ＤＣＭ(１.７Ｌ)に再溶解し、１.７５時間にわたり、０℃でＮ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(３２５ｇ)およびイソプロピルジエチルアミン(５５１mL)のＤＣＭ(１.７Ｌ)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(５ｘ１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６５０ｇの副題化合物を得た。
ｍ／ｅ ４３１(Ｍ＋Ｈ^＋、１００％)

ｃ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド。

Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(９３ｇ)のＤＣＭ(２７０mL)溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸(２７０mL)で１.５時間にわたり滴下処理した。添加後反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ(１８００mL、注意)。水性混合物をＤＣＭ(４ｘ４００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を次反応に直接使用した。

ｄ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩。

７−(２−アミノ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩(５３ｇ)の乾燥ＮＭＰ(２１６mL)懸濁液を、６０℃に加熱し、ＮａＯＨ(８.２ｇ)のメタノール(１０２mL)溶液で一度に処理した。明オレンジ色懸濁液を室温に冷却し、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミドのジクロロメタン(４７５mL)溶液で２０分間にわたり滴下処理した。反応物を２５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９１.５ｇ)を、次いで少しずつ２０分間にわたり添加し、混合物をさらに５０分間撹拌した。反応混合物を水(１.８Ｌ)に注ぎ、酸性溶液(ｐＨ５)をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ)(３ｘ５００mL)で洗浄した。水性相を酸性固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン(３ｘ７５０mL)で抽出した；合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色油状物を得た。これをエタノール(２００mL)に溶解し、４８％水性臭化水素酸(７３mL)を添加した。溶液を３０分間熟成(aged)させ、次いで蒸発乾固した。残渣をエタノール(５６０mL)でトリチュレートした；得られた固体を濾過により回収し、真空で５０℃で乾燥させた。粘性固体を沸騰エタノール(１００mL)に懸濁し、熱い間に濾過した。回収した固体を真空で５０℃で乾燥させた。この物質をエタノール／水(３：１、５００mL)から再結晶した。一日静置後、得られた固体を濾過により回収し、氷冷エタノール(７５mL)で洗浄した。真空で５０℃で２４時間の乾燥により、５７ｇの表題化合物を得た。

β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト２：(ＢＡ２)：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩

ａ) ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパノエート
２−(３−クロロフェニル)エタノール(２０ｇ)をベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton B^{(登録商標)})(２.６７mL)で処理し、得られた混合物を真空で３０分間撹拌した。混合物を、次いで０℃に冷却し、アクリル酸ｔ−ブチル(１７.４０ｇ)で処理した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物をエーテル(７５mL)で溶出するアルミニウムオキシド(１５ｇ)を通して溶出した。回収した濾液を濃縮して、副題化合物(３４.４０ｇ)を油状物として得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ 7.26-7.07(m, 4H), 3.69-3.59(m, 4H), 2.86-2.81(t, 2H), 2.50-2.45(t, 2H), 1.43(s, 9H)

ｂ) ３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパノエート(実施例１ａ)、３４.４０ｇ)をジクロロメタン(１５０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５０mL)で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジクロロメタン(２×１０mL)と共沸した。残渣をジクロロメタン(３００mL)に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム(２００mL)で抽出した。塩基性層をジクロロメタン(２０mL)で洗浄し、次いで２Ｍ塩酸で酸性化した。酸性層をジクロロメタン(２×２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物(２４.５０ｇ)を油状物として得た。
ｍ／ｅ ２２７ [Ｍ−Ｈ]

ｃ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド

塩化オキサリル(９.５０mL)を、４５分間にわたり、３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸(２２.５０ｇ)(実施例１ｂ)のジクロロメタン(１２０ml)およびＤＭＦ(０.５mL)中の溶液に滴下した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、ＤＣＭ(１.７Ｌ)に再溶解し、１.７５時間にわたり、０℃で、Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(２０.２０ｇ)(実施例１６ａ)およびイソプロピルジエチルアミン(３４.４３mL)のＤＣＭ(２００mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(３ｘ１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３９.５０ｇの副題化合物を得た。
ｍ／ｅ ４１５(Ｍ＋Ｈ^＋、８３％)

ｄ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド

Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド(実施例１ｃ)(２０ｇ)のＤＣＭ(５００mL)溶液を、０℃でトリフルオロ酢酸(５０mL)で３０分間にわたり滴下処理した。添加後反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(１８００mL、注意)に注いだ。水性混合物をＤＣＭ(３ｘ４００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を次反応に直接使用した。

ｅ) Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩

７−(２−アミノ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩(１１.７７ｇ)の乾燥ＮＭＰ(５０mL)懸濁液を、６５℃に温め、ＮａＯＨ(１.８３ｇ)のメタノール(２３mL)溶液で一度に処理した。明オレンジ色懸濁液を室温に冷却し、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(実施例１ｄ)のジクロロメタン(５０mL)溶液で、３０分間にわたり滴下処理した。反応物を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２０.３３ｇ)を、次いで少しずつ２０分間にわたり添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水(１.８Ｌ)に注ぎ、酸性固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン(２ｘ５００mL)で抽出した；合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色油状物。残渣を、溶離剤として１０％(０.１％水性ＮＨ_３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィで精製して、副題化合物を褐色油状物として得た。収量(６.５８ｇ)。これをエタノール(１５０mL)に溶解し、４８％水性臭化水素酸(１０mL)を添加した。溶液を３０分間熟成(aged)させ、次いで蒸発乾固した。残渣をエタノール(１００mL)でトリチュレートした；得られた固体を濾過により回収し、真空で５０℃で乾燥させた。この物質をエタノール／水(６：１、５００mL)から再結晶させた；一日静置後、得られた固体を濾過により回収し、氷冷エタノール(７５mL)で洗浄した。真空で５０℃で２４時間の乾燥により、４.９６ｇの表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：５６３(Ｍ＋１)９９.３％ｐｕｒｉｔｙ(Ｔ９５０５Ｍ)。
¹H NMR(DMSO, 90℃), δ 11.75-11.73(m, 1H), 10.08-10.06(d, 1H), 8.65(bs, 1H), 7.33-7.19(m, 4H), 6.89-6.84(t, 1H), 6.77-6.74(m, 1H), 3.68-3.58(m, 8H), 3.17-3.16(m, 10H), 2.86-2.80(m, 4H), 2.67-2.62(m, 2H), 1.23-1.19(t, 6H)。
元素分析
ＣＨＮＳ Ｃ：４６.５４％(４６.３９)；Ｈ：５.７５％(５.７０)；Ｎ：７.９４％(７.７３)；Ｓ：４.４６％(４.４２)

β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト３：(ＢＡ３)：
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩

ａ) １−クロロ−２−[(Ｅ)−２−ニトロビニル]ベンゼン

２−クロロベンズアルデヒド(Aldrich販売)(１０.０ｇ)をニトロメタン(２６.０５ｇ)および酢酸アンモニウム(２１.９２ｇ)の酢酸(２００mL)溶液と混合し、混合物を４０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸の大部分を真空で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、次いで炭酸カリウム溶液(ｘ２)、次いで再び水で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて所望の物質をオレンジ色油状物として得た(１２.８３ｇ)。
¹H NMR δ( CDCl₃)8.41(d, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.34(ddd, 1H)

ｂ) ２−(２−クロロフェニル)エタンアミン

アルミニウムハイドライドを、硫酸(８.４０mL)の乾燥ＴＨＦ(６０mL)溶液の、撹拌している１.０ＭリチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ(３１４mL)溶液への、０−１０℃での、窒素雰囲気下の滴下により製造した。５℃で３０分間撹拌後、１−クロロ−２−[(Ｅ)−２−ニトロビニル]ベンゼン(１２.８３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１６０mL)溶液を、内部温度を０℃〜１０℃に維持しながら滴下した。添加完了時反応物を５分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、イソプロパノール(２２mL)を、温度を２０℃以下に維持しながら注意深く滴下した。２Ｍ 水酸化ナトリウム(３５mL)を、温度を２０℃以下に維持しながら注意深く滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライト層を通して濾過し、それを、次いでＴＨＦ(ｘ３)で洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣を物質を充填するために酢酸エチルを、次いで溶離剤として１０％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液、続いて１０％トリエチルアミンの４５％エタノール：４５％酢酸エチル溶液を使用して、シリカカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の物質(４.６６ｇ)を得た。
¹H NMR δ( CDCl₃)7.36(dd, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 2.98(dt, 2H), 2.91-2.87(m, 2H)

ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート

撹拌している２−(２−クロロフェニル)エタンアミン(２５.５７ｇ)およびトリエチルアミン(２２.８７mL)の乾燥ＴＨＦ(３００mL)溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(３５.８５ｇ)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)溶液を、１０分間にわたり、環境温度で、窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、所望の物質を黄色油状物として得た(４２.０ｇ)。
¹H NMR δ(CDCL3)7.35(d, 1H), 7.25-7.14(m, 3H), 4.57(s, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 2.95(t, 2H), 1.43(d, 9H)

ｄ) ｔｅｒｔ−ブチルアリル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート

エーテル(ｘ３)で洗浄した水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(７.２３ｇ)の、乾燥ＤＭＦ(２００mL)懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート(４２.０ｇ)の乾燥ＤＭＦ(５０mL)溶液を、１５分間に渡り、３５℃で、窒素雰囲気下に添加した。添加完了時、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでアリルブロマイド(１５.６３mL)を、温度を外的冷却を使用して２５℃に維持しながらゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で充填し、次いで溶離剤としてイソヘキサンと酢酸エチル(０％、１％、２％、％５)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の物質(２７.０ｇ)を得た。数個の混合フラクションが存在し、従って、それらを合わせ、上記の通りシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、さらに４ｇの所望の物質で精製した。生成物の両方の製造分(crops)を合わせて、合計３１.０ｇを得た。
¹H NMR δ( CDCl₃)7.36-7.31(m, 1H), 7.21-7.12(m, 3H), 5.83-5.68(m, 1H), 5.17-5.05(m, 2H), 3.86-3.66(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.03-2.90(m, 2H), 1.43(s, 9H)
ＨＰＬＣ：９５.９０％＠ ２２０nm [Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋＝１９６.１(計算値＝２９５.１３３９)(マルチモード＋)

ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルアリル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート(３１.０ｇ)を、２−メルカプトエタノール(７.３７mL)、およびＡＩＢＮ(１.１５ｇ)と混合し、６５℃で４５分間撹拌した。混合物を冷却し、さらにメルカプトエタノール(１mL)およびＡＩＢＮ(２００mg)を添加した。混合物を、次いで６５℃でさらに３０分間加熱した。物質を、物質を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で充填し、次いで２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、５０％への変更により溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質(３１.９４ｇ)を得た。
¹H NMR δ( CDCl₃)7.38-7.32(m, 1H), 7.22-7.13(m, 3H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.32-3.14(m, 2H), 3.03-2.91(m, 2H), 2.72(t, 2H), 2.54-2.36(m, 2H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.42(s, 9H)
ＨＰＬＣ：９２.３１％＠ ２２０nm [Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋＝２７４.１(計算値＝３７３.１４７８)(マルチモード＋)

ｆ) ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート

三酸化硫黄：ピリジン複合体(３０.５２ｇ)をＤＭＳＯ(２００mL)に溶解し、室温で、窒素雰囲気下、１５分間撹拌した。ＤＣＭ(１００mL)、続いてｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート(２３.９ｇ)およびヒューニッヒ塩基(６３.５mL)のＤＣＭ(１６０mL)溶液を添加し、それを一度に添加した(発熱)。得られた混合物を環境温度で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで１Ｎ ＨＣｌ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。物質を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質(１２.４３ｇ)を得た。
¹H NMR δ( CDCl₃)9.46(t, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.21-7.13(m, 3H), 3.40(t, 2H), 3.29-3.13(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.45-2.34(m, 2H), 1.82-1.69(m, 2H), 1.49-1.36(m, 9H)

ｇ) ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート(１１.３２ｇ)をメタノール(２００mL)と酢酸(１.７４ml)の混合物に溶解した。７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(８.０ｇ)を溶液に添加し、混合物を室温で、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.９２ｇ)を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水で希釈し、０.８８０ 水性アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル(ｘ３)で抽出した(抽出中セライドを通して濾過)。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色残渣(１５.５ｇ)を得た。物質を、溶離剤としてＤＣＭとＭｅＯＨ(２％、５％、１０％、２０％および３０％、全て１％０.８８０水性ＮＨ_３を含む)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質(６.６７ｇ)(３８％収量)を得た。
¹H NMR δ(DMSO)7.43-7.38(m, 1H), 7.30-7.21(m, 3H), 6.86(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.56(dd, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 2.88(t, 2H), 2.71-2.48(m, 8H), 2.46-2.39(m, 2H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.40-1.22(m, 9H)
ＨＰＬＣ：９７.４６％＠ ２２０nm [Ｍ＋Ｈ]＋＝５８２.１(計算値＝５８２.１８６３)(マルチモード＋)

ｈ) ７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩

撹拌しているパートｇ)からのＢｏｃ化合物(５.９３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(２０mL)を０℃で添加し、得られた混合物を窒素下で３０分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、溶媒を除去し、次いでトルエン(ｘ２)と共沸させた。残渣をアセトニトリルに溶解し、４８％水性ＨＢｒで酸性化し、真空で濃縮した(乾燥のためではない)。混合物をアセトニトリルでさらに希釈し、沈殿した固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６.３５ｇを得た。３.８％不純物が存在し(パートｅ)からの異性体)、それ故物質をアセトニトリル：水１：１混合物に再溶解し、分取ＨＰＬＣ(Sunfire ３０ｘ８０mm Ｃ８カラム；ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液；１０分間にわたりアセトニトリル５−５０％)を使用して精製した。得られた物質を、一夜、デシケーター中、１０mbarでＫＯＨおよびＨ_２ＳＯ_４で乾燥させた。得られたジ酢酸塩を水に溶解し、０.８８０水性アンモニアで塩基性化した。白色ゴム状物が形成し、それ故水性物をデカントして捨て、ゴム状物を真空で乾燥させて、遊離塩基(４.１１ｇ)を得た。これを熱エタノールに溶解し、溶液を濾過し、次いで室温に冷却した。溶液を４８％水性ＨＢｒで酸性化し、結晶化させた。白色固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、３.８１ｇの製造分１を得た。
¹H NMR δ(DMSO)11.67(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.70(s, 4H), 7.50-7.30(m, 4H), 6.94(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 3.22-3.02(m, 10H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.91(quintet, 2H)
ＨＰＬＣ：９９.６３％＠ ２２０nm [Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２(計算値＝４８２.１３３９)(マルチモード＋)

母液を蒸発乾固し、次いでアセトニトリルでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、７１９mgの製造分２(合計４.５３ｇ)を得た。
¹H NMR δ(DMSO)11.67(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.80-8.60(m, 4H), 7.50-7.29(m, 4H), 6.94(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 3.22-3.00(m, 10H), 2.85-2.76(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.90(quintet, 2H)
ＨＰＬＣ：９９.２０％＠ ２２０nm [Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２(計算値＝４８２.１３３９)(マルチモード＋)

β _２ −アドレナリン受容体アゴニストの生物学的活性
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ製造
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、２２５cm^２のflasksインキュベーターで３７℃で、５％ＣＯ_２で、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mMのＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地中増殖させた。

実験方法
付着Ｈ２９２細胞を組織培養flasksから、Accutase^ＴＭ細胞脱離溶液で１５分間処理することにより除去した。Flasksを１５分間、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。脱離細胞をＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)に０.０５×１０^６細胞／mLで再懸濁した。１００μL中の５０００細胞を、組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一夜、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。培養培地を除去し、細胞を２回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μLアッセイ緩衝液(１０mMのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４および５mMのグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間休ませ、その後２５μLのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液に１.２mMで製造)を添加した。細胞を、ロリプラムと１０分間インキュベートし、その後化合物Ａを添加し、細胞を６０分間、室温でインキュベートした。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μMであり、最終媒体濃度は１.６％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドであった。上清の除去により反応を停止し、１回１００μLアッセイ緩衝液で線樹脂、５０μL溶解緩衝液で置き換えた。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)凍結させた。

AlphaScreen ^ＴＭ ｃＡＭＰ検出
ｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)の細胞溶解物中の濃度をAlphaScreen^ＴＭ方法を使用して測定した。凍結細胞プレートを、プレートシェーカーで２０分間融解し、次いで１０μLの細胞溶解物を９６ウェル白色プレートに写した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした、４０μLの混合したAlphaScreen^ＴＭ検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で１０時間、暗所でインキュベートした。AlphaScreen^ＴＭシグナルを、製造社の推奨設定で、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して使用して測定した。ｃＡＭＰ濃度を標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同じ実験で決定した較正曲線を参照して決定した。化合物Ａの濃度応答曲線を構築し、データをｐＥＣ_５０および内因性活性両方を決定するために４パラメータロジスティック方程式に適合させた。内因性活性を、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する分画として示した。結果は表１にある。

選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
膜調製
膜を、組み換えヒトα１_Ｄ受容体を発現するヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。

実験方法
アッセイをＵ字型９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。１０μLの[^３Ｈ]−プラゾシン(０.３nM最終濃度)および１０μLの化合物Ａ(最終濃度の１０倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、８複製を[^３Ｈ]−プラゾシン結合について１０μLの媒体(アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を規定)または１０μLのＢＭＹ７３７８(１０μMの最終濃度；非特異的結合を規定(ＮＳＢ))の存在下で得た。次いで膜を添加して１００μLの最終体積を達成した。プレートを２時間室温でインキュベートし、次いで１時間アッセイ緩衝液に予め浸したＰＥＩ被覆ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回の洗浄を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、３分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。

総特異的結合(Ｂ_０)を、平均最大結合から平均ＮＳＢを引くことにより決定した。ＮＳＢ値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはＢ_０のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([^３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を、典型的に０.１nM〜１０μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための４パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをｐＩＣ_５０として示した([^３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果は下記表１に示す。

アドレナリンβ１
膜調製
組み換えヒトアドレナリンベータ１受容体を含む膜をEuroscreenから得た。これらをアッセイ緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。

実験方法
アッセイをＵ字型９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。１０μLの[^１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６nM最終濃度)および１０μLの化合物Ａ(最終濃度の１０倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、８複製を[^１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合について１０μLの媒体(アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を規定)または１０μLのプロプラノロール(１０μMの最終濃度；非特異的結合を規定(ＮＳＢ))の存在下で得た。次いで膜を添加して１００μLの最終体積を達成した。プレートを２時間室温でインキュベートし、次いで１時間アッセイ緩衝液に予め浸したＰＥＩ被覆ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回の洗浄を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、３分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。

総特異的結合(Ｂ_０)を、平均最大結合から平均ＮＳＢを引くことにより決定した。ＮＳＢ値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはＢ_０のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([^１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を、典型的に０.１nM〜１０μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための４パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをｐＩＣ_５０として示した([^１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果は下記表１に示す。

ドーパミンＤ２
膜調製
組み換えヒトドーパミンサブタイプＤ２ｓ受容体を含む膜を、Perkin Elmerから得た。これらをアッセイ緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。

実験方法
アッセイをＵ字型９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。３０μLの[^３Ｈ]−スピペロン(０.１６nM最終濃度)および３０μLの化合物Ａ(最終濃度の１０倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、８複製を[^３Ｈ]−スピペロン結合について３０μLの媒体(アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を規定)または３０μLのハロペリドール(１０μMの最終濃度；非特異的結合を規定(ＮＳＢ))の存在下で得た。次いで膜を添加して３００μLの最終体積を達成した。プレートを２時間室温でインキュベートし、次いで１時間アッセイ緩衝液に予め浸したＰＥＩ被覆ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回の洗浄を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、３分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。

総特異的結合(Ｂ_０)を、平均最大結合から平均ＮＳＢを引くことにより決定した。ＮＳＢ値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはＢ_０のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([^３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を、典型的に０.１nM〜１０μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための４パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをｐＩＣ_５０として示した([^３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果は表１に示す。

インビトロ組み合わせデータ
メタコリンで前収縮させたモルモットからの単離気管軟骨輪に対する化合物活性の評価。
β２−アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはムスカリンＭ３受容体アンタゴニストの添加は、ムスカリンアゴニスト、メタコリンで前収縮させた単離モルモット気管軟骨輪の弛緩を引き起こす。雄アルビノDunkin Hartleyモルモット(３００−３５０ｇ)を頸椎脱臼により殺し、気管を摘出した。付着結合組織を除去し、気管を、輪状セグメント(２−３mm幅)に切った。これらを修飾Krebs溶液組成(mM)：ＮａＣｌ １１７.５６、ＫＣｌ ５.３６、ＮａＨ_２ＰＯ_４ １.１５、ＭｇＳＯ_４ １.１８、グルコース １１.１０、ＮａＨＣＯ_３ ２５.００およびＣａＣｌ_２ ２.５５を含む１０mLの器官浴(organ bath)に懸濁させた。これを３７℃に維持し、Ｏ_２中５％ＣＯ_２で連続的に通気し、インドメタシン(２.８μM)、コルチコステロン(１０μM)、アスコルベート(１mM)、ＣＧＰ２０７１２Ａ(１μM)およびフェントラミン(３μM)をKrebs溶液に添加した：インドメタシンは、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成による平滑筋緊張を阻止するため、コルチコステロンは取り込み２工程を避けるため、アスコルベートはカテコラミン酸化を阻止するため、そしてＣＧＰ２０７１２Ａおよびフェントラミンは、各々β１−およびα−アドレナリン受容体活性化の何らかの複雑な作用を避けるため。
気管軟骨輪を、一方が等尺性力変換器(isometric force transducer)および他方が器官浴の固定支持体に結合した２このステンレススチール・フックの間に懸濁させた。等尺性力(isometric force)の変化を記録した。アセチル−β−メチルコリンクロライド(メタコリン)、インドメタシン、コルチコステロン−２１−アセテート、塩酸フェントラミン、アスコルビン酸、ＣＧＰ２０７１２Ａ 硫酸メタンをSigma Chemical Companyから得た。インドメタシンを１０％ｗ／ｖ Ｎａ_２ＣＯ_３に、コルチコステロン−２１−アセテートをエタノールにおよび他の化合物をＤＭＳＯに溶解した。ムスカリンアンタゴニスト(ＭＡ２)、(ＭＡ１１)およびフォルモテロールを、組織への添加前にKrebsに希釈し、浴中のＤＭＳＯレベルは＜０.１％であった。

ムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)：[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイドおよびフォルモテロール
各実験の最初に、１.０ｇ.ｗｔ.の力を組織に適用し、これを力が定常的になるまで３０分間の平衡化期間の間持続させた。次いで組織を１μMのムスカリンアゴニスト、メタコリンに暴露して、組織生存能を評価した。組織を浸漬Krebs溶液を変えることにより３回洗浄した。３０分後、組織を再び１μMのメタコリンで前収縮させた。収縮がプラトーに達したとき、１nMのフォルモテロール、１０nMのムスカリンアンタゴニスト(ＭＡ２)(結晶形態Ａ)または両方の組み合わせを浸漬培地に添加し、６０分間静置した。

データをウィンドウズ用ソフトウェアADInstruments Chart5を使用して集め、生じた緊張をメタコリン添加前およびその応答がプラトーに達した後に測定した。化合物ＭＡ２および／またはフォルモテロールに対する応答を、その添加後１０分間隔で測定した。全ての応答は、メタコリン誘発収縮の阻害パーセントとして示した。結果を図６および表２に示し、ここで、化合物Ａは(ＭＡ２)である。

ムスカリンアンタゴニスト１１(ＭＡ１１)：[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩およびフォルモテロール
各実験の最初に、１.０ｇ.ｗｔ.の力を組織に適用し、これを力が定常的になるまで３０分間の平衡期間の間持続させた。次いで組織を１μMのムスカリンアゴニスト、メタコリンに暴露して、組織生存能を評価した。組織を浸漬Krebs溶液を変えることにより３回洗浄した。３０分後、組織を再び１μMのメタコリンで前収縮させた。収縮がプラトーに達したとき、１nMのフォルモテロール、１０nMのムスカリンアンタゴニストＭＡ１１または両方の組み合わせを浸漬培地に添加し、６０分間静置した。

データをウィンドウズ用ソフトウェアADInstruments Chart5を使用して集め、生じた緊張をメタコリン添加前およびその応答がプラトーに達した後に測定した。化合物(ＭＡ１１)および／またはフォルモテロールに対する応答を、その添加後１０分間隔で測定した。全ての応答は、メタコリン誘発収縮の阻害パーセントとして示した。結果を図７および表３に示し、ここで、化合物Ｂは(ＭＡ１１)である。

インビボ組み合わせデータ
麻酔をかけたモルモットにおける肺機能の評価。
雄Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)の体重を量り、媒体(０.０５Ｍホスフェート、０.１％Ｔｗｅｅｎ ８０、０.６％食塩水、ｐＨ６)または化合物を、回復可能なガス麻酔(酸素中５％ハロタン)下に気管内経路を介して投与した。動物に、化合物または媒体をメタコリン投与２時間前に投与した。モルモットにペントバルビタール(６０mg／mL溶液の１mL／kgのｉ.ｐ.)で、最初の気管支収縮剤投与の約３０分前に麻酔をかけた。気管をカニューレ処理し、動物を一定容積呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)を５mL／kgの１回換気量で６０回呼吸／分の速度で換気した。頚静脈を、メタコリン投与または麻酔維持(必要に応じて０.１mLのペントバルビタール溶液、６０mg／mL)のためにカニューレ処理した。

動物を、気道抵抗を測定するためにFlexivent System(SCIREQ, Montreal, Canada)に写した。動物を、５mL／kgの１回換気量で６０回呼吸／分で換気した(擬-正弦曲線換気パターン)。２−３cm Ｈ_２Ｏの呼気終末陽圧換気を適用した。呼吸器抵抗を、Flexivent“スナップショット”施設(１秒間、１Hz周波数)を使用して測定した。安定な基線抵抗値が得られたら、動物にメタコリンを、約４分間隔で、頚静脈カテーテルを介して、投与量を増加させながら(０.５、１、２、３および５μg／kg、ｉ.ｖ)投与した。気管支収縮剤の各投与後、ピーク抵抗値を記録した。モルモットを、肺機能測定完了後、約１.０mLのペントバルビタールナトリウム(Euthatal)の静脈内投与で麻酔した。

化合物によりもたらされる気管支保護(bronchoprotection)のパーセンテージを、次の通り、各投与量の気管支収縮剤で計算した：

ここで、％変化Ｒ_ｖｅｈは、媒体処置群における気道抵抗の平均最大変化パーセントである。報告した結果は、５μg／kgのメタコリン後に測定し、気管支保護％として示した(平均±平均ｓ.ｅ.)。

β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト１：(ＢＡ１)：Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩およびムスカリンアンタゴニスト２(ＭＡ２)[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウムブロマイド
モルモットに媒体、３および２７μg／kgの化合物(ＢＡ１)、０.２μg／kgの化合物(ＭＡ２)(結晶形Ａ)または３μg／kgの化合物(ＢＡ１)と０.２μg／kgの化合物(ＭＡ２)の組み合わせを気管内経路を介して投与した。メタコリンの静脈内投与量を増加させていくと(０.５、１、２、３および５μg／kg)、媒体処置動物で、媒体投与２時間後に０.５μg／kgで１３±２.６％から５μg／kgで２５３０±２８０％の範囲の用量依存性気管支収縮を引き起こした(ｎ＝９)。化合物(ＭＡ２)の０.２μg／kgでの気管内投与は、メタコリン誘発気管支収縮の１３％阻害を引き起こした(抵抗の２２１０±２６８％増加、ｎ＝８)。メタコリン２時間前の化合物(ＢＡ１)(３および２７μg／kg)の気管内投与は、メタコリン誘発気管支収縮の１７および８１％阻害を引き起こした(各々抵抗の２０９０±２３９および４７０±２２１％；各々ｎ＝８および６)。化合物(ＭＡ２)(０.２μg／kg)と化合物(ＢＡ１)(３μg／kg)の組み合わせは、メタコリン誘発気管支収縮の５５％阻害を引き起こした(抵抗の１１４０±１５１％増加；ｎ＝８)(図８参照 − そこでは化合物Ａは(ＢＡ１)であり、そして化合物Ｚは(ＭＡ２)である)。

β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト１：(ＢＡ１)：Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド二臭化水素酸塩およびムスカリンアンタゴニスト１１(ＭＡ１１)：[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウムヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩
モルモットに、媒体、１および２７μg／kgの化合物(ＢＡ１)、０.０１μg／kgの化合物(ＭＡ１１)または１μg／kgの化合物(ＢＡ１)と０.０１μg／kgの化合物(ＭＡ１１)の組み合わせを気管内経路を介して投与した。メタコリンの静脈内投与量を増加させていくと(０.５、１、２、３および５μg／kg)、媒体処置動物で、媒体投与２時間後に、０.５μg／kgで１４±２.６％から５μg／kgで２２４０±２６９％の範囲の用量依存性気管支収縮を引き起こした(ｎ＝１０)。化合物(ＭＡ１１)の０.２μg／kgでの気管内投与は、メタコリン誘発気管支収縮の１６％阻害を引き起こした(抵抗の１８８０±２７２％増加、ｎ＝６)。メタコリン２時間前の化合物(ＢＡ１)(１および２７μg／kg)の気管内投与は、メタコリン誘発気管支収縮の３８および８９％阻害を引き起こした(各々抵抗の１３８０±３３３および２４２±６９％増加；各々ｎ＝８および６)。化合物(ＭＡ１１)(０.２μg／kg)と化合物(ＢＡ１)(３μg／kg)の組み合わせは、メタコリン誘発気管支収縮の４３％阻害を引き起こした(抵抗の１２７３±２６０％増加；ｎ＝７)(図９参照 − そこでは化合物Ａは(ＢＡ１)であり、そして化合物Ｙは(ＭＡ１１)である)。

Claims (11)

1. [２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
   [２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
   [２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、
   [２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩、
   [２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩、および
   [２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩
   から選択されるムスカリンアンタゴニストである第一活性成分；
   およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分
   を組み合わせて含む、医薬製品。
2. 第一活性成分が。ブロマイドまたはナパジシル酸塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の製品。
3. 第一活性成分がブロマイド塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の製品。
4. 第一活性成分がナパジシル酸塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の製品。
5. β_２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロールである、請求項１〜４のいずれかに記載の製品。
6. β_２−アドレナリン受容体アゴニストが：
   Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
   Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、および
   ７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
   またはその薬学的に許容される塩
   から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の製品。
7. 呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の製品の使用。
8. 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項７に記載の使用。
9. 呼吸器疾患の処置方法であって：
   (ａ)一定(治療的有効)投与量の請求項１〜４のいずれかに記載のムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分および
   (ｂ)一定(治療的有効)投与量のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分；
   を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法。
10. 請求項１〜４のいずれかに記載のムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分の製剤、およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分の製剤および所望によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与についての指示を含む、キット。
11. 請求項１〜４のいずれかに記載のムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分およびβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである第二成分を混合して含む、医薬組成物。

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