JP2010512351A - インドリジン誘導体および抗糖尿病薬としてのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R、R’は、各々、互いに独立して、A、OAまたはHalを示し、
R1、R1’は、各々、互いに独立して、H、A、FまたはClを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立して、H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、NR4R4’、CH2NR4R4’、O(CH2)mNR4R4’、O(CH2)mOR4、NH(CH2)mNR4R4’、O(C=O)(CH2)mNR4R4’、NH(C=O)(CH2)mNR4R4’、CH2O(CH2)mNR4R4’、CH2OR4またはCOOR4を示し、
R3は、H、AまたはHalを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立して、HまたはAを示し、
R5は、CN、COOAまたはCOOHを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていてもよく、
または3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
SGLT1は、腸におけるグルコースの吸収に重要であると考えられている一方、SGLT2は、恐らく腎臓において自由に濾過されたグルコースの再吸収に主に関与する。
式Iで表される化合物は、グルコース代謝に対する好ましい作用により際立ち、特にこれらは、血糖レベルを低下させ、1型および2型糖尿病を処置するのに適する。したがって、当該化合物を、単独で、または他の血糖低下活性成分(抗糖尿病薬)と組み合わせて、用いることができる。
a)式II
X、Y、R2、R2’、R4、R4’およびnは、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を、
R1、R1’およびR5は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と、および式IV
R、R’およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または
式Iで表される塩基もしくは酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115、61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中、基またはパラメーターX、Y、R、R’、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R4’、R5およびnは、他に明確に示さない限り、式Iの元に示した意味を有する。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R1、R1’は、好ましくはHまたはFを示す。
R3は、好ましくはHを示す。
R4、R4’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、HまたはCH3を示す。
R5は、好ましくはCNを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、さらにまたIを示す。
mは、好ましくは、1または2を示し;nは、好ましくは0または1、特に好ましくは1を示す。
Ibにおいて、R、R’は、各々、互いに独立して、AまたはHalを示し;
Icにおいて、R1、R1’は、各々、互いに独立して、HまたはFを示し;
Idにおいて、R2、R2’は、各々、互いに独立して、H、AまたはOAを示し;
Ieにおいて、R4、R4’は、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示し;
Igにおいて、R5はCNを示し;
Ihにおいて、XはOを示し;
Iiにおいて、Yは存在せず;
R1、R1’は、各々、互いに独立して、HまたはFを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立して、H、AまたはOAを示し、
R3はHを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示し、
R5はCNを示し、
XはOを示し、
Yは存在せず、
Aは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fにより置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは1を示す;
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
式II、IIIおよびIVで表される出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜14日間の間であり、反応温度は、約0℃〜150℃、通常30℃〜120℃、特に好ましくは60℃〜110℃である。
式Iで表される前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
これらの組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
Rote Liste [Red List] 2001, Chapter 12において述べられているすべての抗糖尿病薬。これらを、本発明の式Iで表される化合物と組み合わせて、特に作用を相乗的に増強することができる。活性成分の組み合わせを、活性成分を患者に別個に投与することにより、または複数の活性成分を単一の医薬組成物中に含む組み合わせ製剤の形態で、投与することができる。以下に列挙する活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に開示されている。抗糖尿病薬には、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.comを参照)またはHMR 1964、迅速に作用するインスリン(US 6,221,633を参照)、GLP−1誘導体、例えばNovo Nordisk A/SによりWO 98/08871中に開示されたもの、ならびに経口的に有効な低血糖活性成分が含まれる。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、PPARアルファアゴニスト、例えばGW 9578、GW 7647と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、ACAT阻害剤、例えばアバシミブ(avasimibe)と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばNO−1886と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Iで表される化合物を、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB−204990と組み合わせて投与する。
一態様において、式Iで表される化合物を、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
他の態様において、式Iで表される化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一態様において、式Iで表される化合物を、ベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する活性剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一態様において、追加の活性成分は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
尚他の態様において、追加の活性成分は、シブトラミンである。
一態様において、追加の活性成分は、オーリスタットである。
一態様において、追加の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
(a)式Iで表される化合物および/または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
SGLT1発現ベクター(KL225)を構成するために、SLC5A1遺伝子(NM_000343に相同)を、cDNAライブラリーから、標準的なPCR技術を用いて増幅し、ネオマイシンを選択マーカーとして含むpcDNA3.1発現ベクター(Invitrogen)中にNheI/XhoI部位にわたりクローン化した。このベクター中で、転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー/プロモーターを用いる。
SGLT2発現ベクター(KL224)を構築するために、SLC5A2遺伝子(NM_003041に相同)を、cDNAライブラリーから、標準的なPCR技術を用いて増幅し、ネオマイシンを選択マーカーとして含むPCI−neo発現ベクター(Promega)中にNheI/XhoI部位にわたりクローニングした。このベクター中で、転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー/プロモーターおよびSV40ポリアデニル化シグナルを用いる。
例えば、対応するcRNAを注射したXenopus卵母細胞における14C−α−メチル−D−グルコピラノシド(AMG)の取り込みは、原理的に記載されている(例えばWen-Sen Lee et al. (1994), J. Biol. Chem. 269, 12032-12039; Guofeng You et al. (1995), J. Biol. Chem. 270, 29365-29371)。
BHK細胞(SGLT1またはSGLT2で形質移入した)を、96ウェルマイクロタイタープレート(Cultureplates, Perkin Elmer)中に蒔いた。少なくとも24時間後、培地を除去し、細胞層を、アッセイ緩衝液(140mMのNaCl、2mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのTris、1MのKOHを用いてpH7.4に調整)で洗浄した。40μlのアッセイ緩衝液、50μlのAMG(SGLT1について50μM、SGLT2について2mM)を化合物の存在下で、または不在下で加えた後、細胞を、100μlの合計容積において37℃で90分間インキュベートした。上清液を、吸引により除去し、廃棄した。細胞を洗浄し、50μlの水を加えることにより溶解した。室温にて10分後、200μlのMicrsoscint 40 (Perkin Elmer)を加えた。放射活性を、Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で計測した。非特異的な取り込みが、ナトリウム非含有アッセイ緩衝液(266mMのスクロース、2mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのTris、1MのKOHを用いてpH7.4に調整)において決定された。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない限り)
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (20)
- 式I
R、R’は、各々、互いに独立して、A、OAまたはHalを示し、
R1、R1’は、各々、互いに独立して、H、A、FまたはClを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立して、H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、NR4R4’、CH2NR4R4’、O(CH2)mNR4R4’、O(CH2)mOR4、NH(CH2)mNR4R4’、O(C=O)(CH2)mNR4R4’、NH(C=O)(CH2)mNR4R4’、CH2O(CH2)mNR4R4’、CH2OR4またはCOOR4を示し、
R3は、H、AまたはHalを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立して、HまたはAを示し、
R5は、CN、COOAまたはCOOHを示し、
X、Yは、各々、互いに独立して、O、NH、CH2を示すかまたは存在せず、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていてもよく、または3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - Aが、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R、R’が、各々、互いに独立して、AまたはHalを示す、請求項1または2に記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R1、R1’が、各々、互いに独立して、HまたはFを示す、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R2、R2’が、各々、互いに独立して、H、AまたはOAを示す、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R4、R4’が、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示す、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R3がHを示す、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R5がCNを示す、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- XがOを示す、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- Yが存在しない、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
- R、R’が、各々、互いに独立して、AまたはHalを示し、
R1、R1’が、各々、互いに独立して、HまたはFを示し、
R2、R2’が、各々、互いに独立して、H、AまたはOAを示し、
R3がHを示し、
R4、R4’が、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示し、
R5がCNを示し、
XがOを示し、
Yが存在せず、
Aが、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが1を示す、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に補形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および/または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物の、1型および2型糖尿病を処置するための医薬を製造するための使用。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および/または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物の、血糖を低下させるための医薬を製造するための使用。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および/または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物ならびに他の医薬活性成分の、1型および2型糖尿病を処置するための医薬を製造するための使用。
- (a)有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および/または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物ならびに他の医薬活性成分の、血糖を低下させるための医薬を製造するための使用。
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