JP2010510965A - 抗ウイルス薬のための前駆体分子としての新規なヌクレオチド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年11月8日に出願された仏国特許出願第FR06/09749号に対する優先権を主張し、その全内容を本願明細書に援用する。
本発明は、新規なヌクレオチド類似体、共通な中間体化合物からのそれらの合成方法、および抗ウイルス薬前駆体としてのそれらの使用に関する。
ウイルスは、多くの生命を脅かすヒト疾患の病因である。特に重要なものは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)である。
ウイルスのポリメラーゼ酵素は、ウイルス複製過程に必須である。ウイルスによる標的細胞の感染後に、このポリメラーゼはウイルスゲノムの合成およびウイルスの複製を触媒し、持続感染をもたらす。結果として、この酵素は、ウイルス複製におけるその重要な役割のために、抗ウイルス治療にとって特権的な標的となる。
本発明の第1の目的において、式(I):
式中、Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロアルキル基からなる群から選択され、
R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、またはアリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、またはアリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
Xは、酸素原子、セレニウム原子、および硫黄原子からなる群から選択される。
Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
Xは、酸素原子、セレニウム原子、および硫黄原子からなる群から選択される。
式中、R3は、上記に定義された通りであり、
Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され;
(a)Xは、セレニウム原子および硫黄原子からなる群から選択され、R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、ここで、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であるか、あるいは、
(b)Xは酸素原子を表し、R2はフッ素原子およびBH3基からなる群から選択される。
式中、Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
Xは、酸素原子、セレニウム原子および硫黄原子からなる群から選択される。
式中、Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノグアニン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
(a)Xは、セレニウム原子および硫黄原子からなる群から選択され、R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であるか、あるいは、
(b)Xは酸素原子を表し、R2はフッ素原子およびBH3基からなる群から選択される。
式中、Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノグアニン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチル基からなる群から選択され、
(a)Xは、セレニウム原子および硫黄原子からなる群から選択され、R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル基であるか、あるいは、
(b)Xは、酸素原子を表し、R2は、フッ素原子、BH3基、および直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル基からなる群から選択される。
式中、Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチル基からなる群から選択され、
R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル基であり、
Xは、酸素原子、セレニウム原子、および硫黄原子からなる群から選択される。
式中、Bは上記に定義されたとおりであり、
Xは、SまたはSeであり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基である。
特に対象となる別のクラスの化合物には、式(IC):
式中、Bは上記に定義されたとおりであり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基である。
式中、Bは上記に定義されたとおりであり、
Xは、S、Se、またはOであり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基である。
式中、Bは上記に定義されたとおりであり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R2は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基である。
式中、Bは上記に定義されたとおりであり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され;
R2は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基である。
式中、Xは、SまたはSeであり、
Bは上記に定義されたとおりであり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基であり、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、あるいはアミノ酸残基である。
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本発明は、本明細書に記載される化合物の任意のプロドラッグ形態を包含する。化合物ホスホリル基から生じる本発明の化合物の特定の例示的なプロドラッグ形態は、本明細書において詳細に述べられるが、本発明ではこれらのプロドラッグ部分に限定されることは意図されず、むしろ、様々なさらなるプロドラッグ部分は当業者によって容易に確認され得ることが理解されるであろう。
したがって、特定の例示的な実施形態において、対象となる化合物は以下の構造:
好ましい実施形態によれば、Xは硫黄原子であり、R2はヒドロキシル基である。
特に対象となる他の例示的な実施形態は、以下のサブグループIからVIの化合物によって説明される。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択され、
R2AおよびR3Aは、それぞれ別々に水素原子またはアルカリ金属カチオンである。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択され、
R2A、R2BおよびR3Bは、それぞれ別々に水素原子またはアルカリ金属カチオンである。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択され、
R2A、R2B、R2CおよびR3Cは、それぞれ別々に水素原子またはアルカリ金属カチオンである。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択され、
R2Aは酵素不安定基であり、
R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C1〜8ヘテロアルキル、またはC6〜10アリール基であるか、あるいは−NHR’はアミノ酸残基を表し、
R3Aは、水素原子またはアルカリ金属カチオン、例えばNa+である。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択され、
R2は、−OR2Aまたは−NHR’であり、
R3は、−OR3Aまたは−NHR”であり、
ここで、R2AおよびR3Aは、それぞれ別々に酵素不安定基である。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択され、
R2Aは、水素原子、アルカリ金属カチオン、またはC1〜8アルキルであり、
Riは、水素原子またはアミノ酸側鎖であり、
Riiは、水素原子、アルカリ金属カチオン、またはC1〜8アルキルである。
「ハロアルキル」という用語は、それに結合した1個、2個、または3個のハロゲン原子を有する、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味し、クロロメチル、フルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどの基で例示される。
専門家は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略の指針、保護基、ならびに他の材料および方法に関する指針について、本明細書に含まれる情報と組み合わせて参考にするべきヌクレオチドおよびリン化学の十分に確立した刊行物を有する。
上記のとおり、本発明は、新規な化合物、特に、以下の一般構造:
一般的に上記した化合物について、特定のクラスの化合物が特に対象となることが理解されるであろう。例えば、特に関心のある化合物の1つのクラスには、式(I’):
R1は、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択される。
要約すれば、本発明者らは、新規なホスホネート類似体を得ることを可能にする合成方法を開発した。さらに、本発明者らは、一部のこれらの類似体がある種の知られている類似体に匹敵するか、あるいはより優れた有効性を示すにもかかわらず、細胞毒性がより低いことを実証した。最終的に、本発明者らは、突然変異体K65R逆転写酵素(RT)が一部のこれらの類似体に対して耐性がないことも実証した。
先に述べたように、本発明は、抗ウイルス化合物を提供し、したがって、本化合物は、限定されないが、HIV感染、B型肝炎、およびHSVを含む疾患、障害、および状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は本明細書に記載されるような任意の化合物を含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によっては含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、一以上のさらなる治療薬を場合によってはさらに含む。
有利には、R1は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチルおよびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択される。特定の実施形態において、R1は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチルおよびC1〜4ハロアルキル基からなる群から選択される。特定の実施形態において、R1は、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびハロメチル基からなる群から選択される。特定の実施形態において、R1は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチルおよびフルオロメチル基からなる群から選択される。有利には、R1は、水素原子、メチル基、およびヒドロキシメチル基からなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、Xは硫黄原子であり、R2はヒドロキシル基である。
本発明の特定の化合物は、治療のために自由な形態で、または、適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることもまた理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定されないが、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは必要とする患者に投与すると、本明細書において他に記載されるような化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接または間接的に与えることができる任意の他の付加体もしくは誘導体が含まれる。
研究使用
本発明によれば、本発明の化合物は、抗ウイルス活性を有する化合物を同定するために当該分野で知られている任意の利用可能なアッセイ法で測定を行うことができる。例えば、アッセイ法は、細胞または非細胞、インビボまたはインビトロ、高スループットフォーマットまたは低スループットフォーマットなどであってもよい。
DNAまたはRNAウイルスポリメラーゼを阻害する能力を示すもの、
HIV−1またはHIV−2逆転写酵素を阻害するもの、
HSVポリメラーゼを阻害するもの、
HBV逆転写酵素を阻害するもの、
ウイルスポリメラーゼ介在疾患または状態を患っている哺乳動物(例えば、ヒト)または動物を治療するために、またこのような疾患/状態の発症を予防または遅延することを助けるために有用であるもの、
有利な治療プロファイル(例えば、安全性、有効性、および安定性)を示すもの。
ウイルス感染は、DNAまたはRNAウイルスによる感染を意味する。DNAウイルスの一例として、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)(HBV)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)(CMV、EBV、VZV、HHV−6、HPV、HSV−1、およびHSV−2)、およびポックスウイルス科(Poxviridae)(vaccinia)のウイルスを挙げることができる。RNAウイルスの一例として、ブンヤウイルス(Bunyaviruses)(punto toro)、フラビウイルス科(Flaviviridae)(HCV)、オルソミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)(parainfluenza 3およびRSV)、ピコルナウイルス科(Picornaviridae)(Coxsackie B4)、レトロウイルス科(Retroviridae)(SIV、FIV、HTLV、FeLV、HIV−1、およびHIV−2)、トガウイルス科(Togaviridae)(Sindbis)のウイルスを挙げることができる。他の科(ファミリー)には、アレナウイルス科、コロナウイルス科、アルテリウイルス科、レオウイルス科、およびボルナウイルス科が含まれる。
さらに別の態様において、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ウイルス感染の治療のための、またはその重症度を緩和するための方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、「有効量」の化合物または薬学的に許容される組成物は、ウイルス感染を治療する、またはその重症度を緩和するために有効なその量である。
例として、これには医薬ベクター、例えば、塩または電解質、アスコルビン酸の塩、水または緩衝溶液、コロイド溶液、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸塩、ワックス、タンパク質、または治療作用に利用できる活性化合物を溶解もしくは作ることができる任意の他の物質などが含まれ得る。
他の実施形態において、本発明は、本発明による方法を都合よく、かつ有効に実施するためのキットに関する。一般に、製薬パックまたはキットは、本発明の医薬組成物の一以上の成分で充填された一以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセルなどの固体経口形態の送達に特に適する。このようなキットには、好ましくは、いくつかの単位投薬量が含まれ、それらの意図された使用の順に適応した投薬量を有するカードも含まれ得る。必要に応じて、記憶を助けるものが、例えば、数、文字、もしくは他の印の形態で、または投薬量が投与され得る治療計画の日を示すカレンダー挿入物と一緒に提供され得る。あるいは、投薬量が毎日取られるキットを提供するために、医薬組成物の同様のまたは異なる形態のいずれかにおけるプラセボ製剤またはカルシウム補助食品が含まれ得る。場合によって、製薬製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知が、このような容器(複数可)に付随され得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用または販売の政府機関による承認を反映する。
以下に続く代表的な実施例は、本発明を説明するのを助けることを意図し、本発明の範囲を限定することも意図しないし、限定すると解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示された、および記載されたものに加えて、本発明の様々な変更およびその多くのさらなる実施形態は、以下に続く実施例および本明細書に引用される科学文献および特許文献についての参考文献を含むこの文書の全内容から当業者に明らかとなるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当該技術の現況を説明するのに助けとなるように本願明細書に援用することがさらに理解されるべきである。
例示
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用される方法の一部を説明する実施例によってさらに理解され得る。しかし、これらの実施例は本発明を限定しないことが理解されるであろう。現在知られているか、またはさらに開発される本発明の変形は、本明細書に記載され、また請求されるとおりの本発明の範囲内に入ると考えられる。
一般的な方法
融点は、9100電熱装置(フィッシャーサイエンティフィック社)を備えた毛細管中で測定し、訂正していない。1H NMR、13C NMR、および31P NMRスペクトルは、BRUKER AMX 250MHzで測定し、11B NMRスペクトルは、BRUKER AMX 400MHzで測定した。化学シフトはppmで表し、結合定数(J)はヘルツ(s=シングレット、bs=ブロードシングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、dt=ダブルトリプレット、td=トリプルダブレット、qd=クォドラプルダブレット、m=マルチプレット、dm=ダブルマルチプレット、sept=セプタプレット)で表す。
H−ホスフィネート前駆中間体分子を使用する初期合成方法を開発した。この中間体は、スキーム1に示されるように、本発明の様々なクラスの化合物の合成を可能にした。
−チオホスホネート
−セレノホスホネート
さらにこの方法は、R基および塩基の性質を調節することにより、治療効果を増大し、本明細書に記載されるもの以外のウイルス標的に対するこれらの化合物の作用を広げるために適用され得る。
トリエチルアミン(3.38mL、24.04ミリモル)を、乾燥Et2O(30mL)中のジエチルヒドロキシメチルホスホネート(3.85g、24.04ミリモル)の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を−10℃まで冷却した後、乾燥Et2O(10mL)中のトルエン−p−スルホニル(4.58g、24.04ミリモル)の溶液を、−10℃に維持した内部温度で滴下して添加した。0℃で1時間撹拌後、混合物を室温まで温め、次いで16時間撹拌した。Et2O(80mL)を添加し、固体を濾過した。減圧下で溶媒を除去し、油をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/AcOEt:9/1)で精製し、無色油として化合物A(5.57g、75%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.76(d,J=8.1Hz,2H,Ts)、7.33(d,J=8.1Hz,2H,Ts)、4.15(m,6H,CH2〜P(OEt)2およびCH2P)、2.40(s,3H,Ts)、1.28(t,J=6.9Hz,6H,CH3〜P(OEt)2)。13C NMR(CDCl3)δ:145.91、132.05、130.38、128.53、63.75(d,J=6.6Hz)、62.76(d,JCP=168.8Hz)、21.99、16.69(d,J=5.5Hz)。MS(GT,FAB+):155(Ts)+、267(M−2Et)+、295(M−Et)+、323(M+1H)+、645(2M+1H)+。
α−ボラノホスホネートヌクレオシドの調製のために使用される方法はスキーム4に記載される。ホスホルアミダイトまたはH−ホスホネート中間体を経由するα−ボラノホスフェートの調製のために記載されている方法はα−ボラノホスホネート誘導体の合成には適用できず、従って、特別の合成方法の開発を必要とした。特に、最終工程は、目標化合物の9−[2−(ボラノホスホノメトキシ)エチル]アデニン(6a)および(R)−9−[2−(ボラノホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(6b)を得るために活性化H−ホスフィネート中間体の硼素化反応を含む。
PMEAおよびPMPA(以下の化合物6および11)のチオホスホネート誘導体は非環式ヌクレオチド類似体であり、リンに二重結合している酸素原子が硫黄原子で置き換えられている。
無水THF中、−78℃で、水素化リチウムアルミニウムおよびトリメチルシリルクロリドによるジエチルホスホネートのホスフィンへの還元(化合物4および9、それぞれの収率:78%および65%)。
硫黄によるH−ホスフィネートの酸化。この最後の合成工程は、ホスフィネート形態(4価)の互変異性平衡をホスファイト形態(3価)に向けて移動させるために、シリル化剤によるH−ホスフィネート(PV)官能のホスファイト(PIII)への活性化を含む(スキーム 5bis)。PMEA6およびPMPA11のチオホスホネート誘導体は、無水ピリジン中のBSAおよびS8/CS2/ピリジンの存在下でそれぞれ52%および47%の収率で得られる。逆相精製後、これらを水に溶解し、定量収率で、Dowex 50WX2イオン交換カラム(Na+形態)に通す。
HIV−1逆転写酵素(RT)の阻害検討を実施するために、チオホスホネートジホスフェート化合物12(S−PMEApp)および13(S−PMPApp)を、以下のスキーム6に記載されている方法により合成した。
本発明のその他のチオホスホネート誘導体は、次の合成スキームにより調製し得る。
フルオロホスホネート誘導体は、次の合成スキームにより調製し得る:
アミノチオホスホネート誘導体は、次の合成スキームにより調製し得る。
アルキルチオホスホネート誘導体は、次の合成スキームにより調製し得る。
プロドラッグは生物学的活性を欠く物質であり、細胞機構の作用下で活性物質(薬剤)へ変換される。プロドラッグは、生物学的活性体から合成し得、生物学的活性に関わる化学的機能が酵素不安定基で暫定的に保護されている。酵素(エステラーゼ、レダクターゼ)の作用下で、これらの基は切断されて活性分子を再生する。したがって、これらの酵素不安定基を賢明に選択して、細胞内媒質と細胞外媒質の間の酵素含有量の差を利用することにより、脱マスキング工程で使用される酵素活性が最大である場所で薬剤を特異的に放出することを可能とする。一般的にプロドラッグは、インビボで、薬剤の薬理学的特性(安定性、溶解性、吸収性、分散性、標的性、代謝性)を改善するために使用される。
モノ−POC化合物14および16ならびにビス−POC化合物15および17を別々のプロトコルにより得た。
SATEチオホスホネートプロドラッグ誘導体は、次の合成スキームにより調製し得る。
1)抗HBV検査
a)感染HepAD38細胞での検査
テトラサイクリン反応細胞系HepAD38を使用した(Ladner et al., Antimicrob. Agents Chemother. 41:1715-1720, 1997)。これらは、野生型ウイルスのプレゲノムRNAのcDNAコピーで安定にトランスフェクトされた肝癌細胞である。培地からテトラサイクリンを除去すると、ウイルスの複製開始をもたらす。これは、通常使用されるHep G2.2.15細胞系とは対照的に、バックグラウンドのウイルス性DNAの合成が無い、または非常に限定的であるという利点を提供する。細胞を37℃で、加湿した5%CO2/大気中において播種培地、10%(v/v)熱不活化ウシ胎児血清、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン50μg/ml、カナマイシン100μg/ml、G418 400μg/ml、およびテトラサイクリン0.3μg/mlを補充したDMEM/ハムF12(50/50)で培養した。アッセイを開始した際、細胞は、48穴プレートに1ウェル当たり5×105個の密度で播種した。2〜3日後、培養物を、予め温めたPBSで洗浄することによってウイルス生成について誘導し、抗ウイルス化合物を含むまたは含まないアッセイ培地(テトラサイクリンおよびG418を含まない播種培地)200μlを与えた。培地は3日後に交換した。抗ウイルス効果を、誘導後6日目に細胞内ウイルス性DNAのレベルをリアル・タイム定量的PCR(Q−PCR)法で測定することによって定量した。全細胞性DNAは、市販のキットを用いて細胞から抽出した。Q−PCRは、25μlの反応容量中で、順方向プライマー(5’−CCG TCT GTG CCT TCT CAT CTG−3’、最終濃度600nM)、逆方向プライマー(5’−AGT CCA AGA GTY CTC TTA TRY AAG ACC TT−3’、最終濃度600nM)、およびTaqmanプローブ(6−FAM−CCG TGT GCA CTT CGC TTC ACC TCT GC−TAMRA、最終濃度150nM)で、TaqMan Universal PCR Master Mixを使用して実施した。反応は、SDS 7000を使用して分析した。HBVゲノムの全長挿入断片を含有するプラスミドを、標準曲線を作成するために使用した。処理した培養物中に生成されたウイルス性DNAの量は、偽処理試料の百分率として表した。最初のアッセイで選択的抗ウイルス活性を示した化合物を、活性を確認するために再検査した。種々の化合物の細胞分裂阻害効果を、親肝癌細胞系HepG2を使用して評価した。指数関数的に増殖しているHepG2細胞での化合物の効果を、MTS法を用いて評価した。簡潔には、細胞を1ウェル当たり3000個の密度で播種し(96穴プレート)、化合物の存在下または非存在下で3日間増殖させ、その後96穴プレートリーダーで光学密度を測定し、細胞密度を決定した。
結果を以下の表IIIおよび表IVに示す。
a)HIV−1(IIIB)およびHIV−2(ROD)での検査
化合物6および11をCEM細胞培養物においてHIV−1(IIIB)およびHIV−2(ROD)に対して評価した。簡潔には、CEM細胞(1ml当たり細胞4.5×105個)を新鮮培地に懸濁し、細胞懸濁物1ml当たり100CCID50でHIV−1を感染させた。次いで、感染細胞懸濁物100μlをマイクロプレート・ウェルに移し、検査化合物の適切な希釈物100μlと混合し、さらに37℃でインキュベートした。4〜5日後、巨細胞形成をCEM細胞培養物中で顕微鏡的に記録した。50%有効濃度(ED50)は、ウイルス感染CEM細胞培養物中での合胞体形成を50%妨げるために必要な化合物濃度に相当する。
S−PMEA6およびS−PMPA11ならびに参照化合物PMEAおよびPMPAの抗HIV活性を、HIV−1−LAIを感染させた(100 「組織培養感染量50%」、TCID50)CMSP培養物において評価した。CMSPは、フィコール−ハイパック密度勾配によってヒト末梢血の他の有形成分から分離し、PHA−P 1μg/mlで、48時間で活性化し、次いで10%SVF、2mM L−グルタミン、1%PSNおよび20IU/ml組換えヒト・インターロイキン−2を補充したRPMI1640培地で培養した。活性化したCMSPを、6種の異なる濃度の化合物で処理し、リンパ球指向性参照株HIV−1−LAIを感染させた(Barre-Sinoussi, F et al. (AIDS). Science 1983, 220, 868)。7日間の培養後、ウイルス複製をRetrosys(登録商標)kit (イノバゲン社)を用いて細胞培養上清中のRTの酵素活性を測定することによって定量した。分子の細胞毒性を並行して未感染細胞の培養物でのMTT検査によって評価した。50%有効濃度(EC50)および50%細胞毒性濃度(TC50)をSoftMax Pro 6.6 software(モレキュラー・デバイス社)を用いて算出した。
化合物6および11の有効性は、培養物中でCEM細胞(ヒト・リンパ球)において耐性ウイルスに対しても評価し得る。例えば、以下の手順を使用できる。CEM細胞(1ml当たり細胞2〜3×103個)を96穴マイクロプレート(200μl)で、培地中のさまざまな濃度の化合物6,11ならびに参照化合物PMEAおよびPMPAの存在下で培養し、100CCID50のHIV−1を感染させ、37℃でインキュベートする。4日後、巨細胞の形成をそれぞれの細胞培養物中において顕微鏡で測定する。EC50値は、感染CEM細胞の培養物での合胞体形成を50%低減するために必要な有効濃度に相当する。
以下を含むウイルスのパネルに対する抗ウイルス活性についても化合物6および11を評価した。
− HEL細胞における、単純ヘルペス・ウイルス1型(herpes simplex virus type 1)(HSV−1、KOS、およびKOS ACV TK−)ならびに2型(HSV−2、G)、ワクシニア・ウイルス(vaccinia virus)、水疱性口内炎ウイルス(vesicular stomatitis virus)、
− Hela細胞における、コクサッキーB4・ウイルス(Coxsackie B4 virus)および呼吸器多核体ウイルス(respiratory syncytial virus)、
− Vero細胞における、パラインフルエンザ−3−ウイルス(Parainfluenza-3-virus)、レオウイルス−1(Reovirus-1)、シンドビス・ウイルス(Sindbis virus)、コクサッキーB4、およびプンタ・トロ・ウイルス(Punta Toro virus)、
− MDCK細胞における、インフルエンザA(H1N1)、インフルエンザA(H3N2)、インフルエンザB、
− CRFK細胞における、ネコ・コロナ・ウイルス(Feline Corona virus)およびネコ・ヘルペス・ウイルス(Feline Herpes virus)。
チオホスホネートジホスフェート類似体12および13の取込みの触媒機構を、前定常速度論の技術を用いて実験で、RTに対するチオホスホネートジホスフェート類似体の解離定数(Kd)、およびホスホジエステル結合の形成についての触媒定数(Kpol)を決定するために調べた。これらの研究は、チオホスホネートジホスフェート誘導体の、対応する未修飾誘導体に対する識別の算出を可能にする。
野生型RTの遺伝子を発現している細菌構築物p66RTBを、RT K65Rを得るために、Boretto et al. Anal. Biochem., 2001, 292(1), 139-47に記載の通り使用した。全ての構築物は、DNA配列決定によって確認した。組換えRTを、HIV−1プロテアーゼと大腸菌で共発現させて、ヘテロ二量体p66/p51を得て、続いてアフィニティー・クロマトグラフィーによって精製した。全ての酵素は、全ての生化学的研究の前に活性部位の滴定によって定量した。
(P)=A.(1−exp(−(kapp・t))+kss・t (式1)
式中、Aはピークの振幅、kappはリン酸ジエステル結合形成の見かけの速度定数、およびkssは酵素の代謝回転レベル(定常状態の直線相の速度定数)である。kappのdNTP濃度依存性は、以下の双曲方程式で記載される:
kapp=kpol dNTP/(Kd+dNTP) (式2)
式中、Kdおよびkpolはそれぞれ、RTについてのdNTPの平衡定数および触媒定数である。Kdおよびkpolは、KALEIDAGRAPH software(シナジー・ソフトウェア社)を使用してカーブフィティングによって定めた。
a)PMEA、PMPA、S−PMEAおよびS−PMPAを取り込んでいるDNAプライマーの生成および精製(図1を参照されたい。)
全ての構築物は、DNA配列決定によって確認した。組換えRTを、大腸菌でHIV−1プロテアーゼと共発現させて、p66/p51ヘテロ二量体を得て、続いてアフィニティー・クロマトグラフフィーによって精製した。全ての酵素は、全ての生化学的研究の前に活性部位の滴定によって定量した。
反応に使用したDNA/DNAオリゴヌクレオチドは、31塩基のマトリクス(5’−AAA AAA AAA TGG ATA CAT ATG GTT AAA GTA T−3’)とハイブリダイズした5’に32Pで標識した22塩基のプライマー(5’−ATA CTT TAA CCA TAT GTA TCC−3’、PMEA−22塩基長もしくはPMPA−22塩基長またはS−PMEA−22塩基長もしくはS−PMPA−22塩基長)に相当する。反応は、RT緩衝液(50mM Tris−HCl、pH8.0、50mM KCl、0.05%Triton X−100)中の50nMプライマー/マトリックス複合体に結合した、野生型HIV−1または変異体HIV−1(D67N、K70R、T215F、K219Q)の100nM RTを含む溶液を、5mM MgCl2を含む濃度3.2mMのATPと混合することによって実施した。反応物を、37℃で2時間インキュベートし、試料を分析のために1時間および2時間で採取した。反応生成物は、電気泳動ゲル(TBE緩衝液中、14%アクリルアミド、8M尿素)で分析し、可視化後にFUJIIMAGER(登録商標)で定量した。
S−PMEA(6)およびS−PMEA(11)誘導体の安定性試験を、生体液を模倣する条件下、つまり完全培地(細胞外媒体の模倣)および全細胞抽出物(細胞内媒体の模倣)において実施した。
化合物6および11についての速度論データおよび分解経路を37℃で、(a)完全培地(10%熱不活性化ウシ胎児血清を含有するRPMI1640)、(b)全細胞抽出物(CEM−SS)において試験した。各速度論研究について、化合物溶液を検討する培地の新鮮解凍一定分量で初濃度0.1mMとなるように希釈した。混合物は、37℃で必要時間インキュベートし、一定分量(10%溶液)を採取し、さらなるHPLC分析のために、直ちに−80℃で凍結した。粗試料をプレカラムに注入し、緩衝液Aで5分間溶出した。次いで、プレカラムからカラムへ繋ぐための切替え弁を作動させ、緩衝液Bを0分、0%から40分、20%に増大させる、緩衝液Aから緩衝液Bへの直線勾配を適用する。保持時間は、化合物6は26分間、化合物11は29.5分間、PMEAは24.3分間、および(R)−PMPAは27.8分間であった。
Claims (22)
- 以下の式(I):
(式中、Bは、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、8−ブロモグアニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−メチルグアニン、8−チオグアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、チミン、シトシン、ウラシル、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、5−エチルウラシル、5−プロピルウラシル、5−ビニルウラシル、および5−ブロモビニルウラシルからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択され、
R3は、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR3A、プロドラッグ部分、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R”HNからなる群から選択され、R3Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R”は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、またはアミノ酸残基であり、
(a)Xは、セレニウム原子および硫黄原子からなる群から選択され、R2は、フッ素原子、ヒドロキシル基またはそのアルカリ金属塩、−OR2A、プロドラッグ部分、−BH3、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、またはC2〜8ヘテロアルキニル基、およびアミン基R’HNからなる群から選択され、R2Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、−P(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩、または−P(=O)(OH)OP(=O)(OH)2もしくはそのアルカリ金属塩を表し、R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜8ヘテロアルキル、C2〜8ヘテロアルケニル、C2〜8ヘテロアルキニル、またはC6〜10アリール基、またはアミノ酸残基であるか、あるいは、
(b)Xは酸素原子を表し、R2はフッ素原子およびBH3基からなる群から選択される。) - Bは、アデニン、ウラシル、チミン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択されるプリンまたはピリミジン塩基であり、好ましくはBがアデニンである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、およびフルオロメチル基からなる群から選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造:
(式中、R2AおよびR3Aは、それぞれ別々に水素原子またはアルカリ金属カチオンである。) - 以下の構造:
(式中、R2A、R2BおよびR3Bは、それぞれ別々に水素原子またはアルカリ金属カチオンである。) - 以下の構造:
(式中、R2A、R2B、R2CおよびR3Cは、それぞれ別々に水素原子またはアルカリ金属カチオンである。) - 以下の構造:
(式中、R2Aは、−CH2OC(=O)OCH(CH3)2、−CH2OC(=O)C(CH3)3、−CH2CH2SC(=O)C(CH3)3、および−CH2CH2SC(=O)CH3からなる群から選択される酵素不安定基であり、
R’は、直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C1〜8ヘテロアルキル、またはC6〜10アリール基であるか、あるいは、−NHR’は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基を表し、
R3Aは、水素原子またはアルカリ金属カチオンである。) - 以下の構造:
(式中、R2は、−OR2Aまたは−NHR’であり、
R3は、−OR3Aまたは−NHR”であり、
R2AおよびR3Aは、それぞれ別々に−CH2OC(=O)OCH(CH3)2、−CH2OC(=O)C(CH3)3、−CH2CH2SC(=O)C(CH3)3、および−CH2CH2SC(=O)CH3からなる群から選択される酵素不安定基であり、
R’およびR”は、それぞれ別々に直鎖または分枝鎖のC1〜8アルキル、C1〜8ヘテロアルキル、またはC6〜10アリール基であるか、あるいは、−NHR’および−NHR”は、それぞれ別々にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基を表す。) - 以下の構造:
(式中、R2Aは、水素原子、アルカリ金属カチオン、またはC1〜8アルキルであり、
Riは、水素原子またはアミノ酸側鎖であり、
Riiは、水素原子、アルカリ金属カチオン、またはC1〜8アルキルである。) - Bはアデニンである、請求項4乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は水素である、請求項4乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はメチルまたはエチルであり、R1を有する炭素原子はR立体配置を有する、請求項4乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、R1を有する炭素原子はS立体配置を有する、請求項4乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は−CH2Fであり、R1を有する炭素原子はR立体配置またはS立体配置を有する、請求項4乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造:
- 請求項1乃至15のいずれか一項に記載のプリンまたはピリミジンホスホネート化合物を含有する医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1乃至15のいずれか一項に記載のプリンまたはピリミジンホスホネート化合物。
- 患者におけるウイルス感染を治療および/または予防する薬剤の調製のための請求項1乃至15のいずれか一項に記載のプリンまたはピリミジンホスホネート化合物の使用。
- 前記ウイルス感染は、DNAウイルスまたはRANウイルスによる感染に相当する、請求項18に記載の使用。
- 前記DNAウイルスは、ヘパドナウイルス科、ヘルペス・ウイルス科、およびポックスウイルス科のウイルスからなる群から選択される、請求項19に記載の使用。
- 前記RNAウイルスは、ブンヤウイルス、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、レトロウイルス科、およびトガウイルス科のウイルスからなる群から選択される、請求項19に記載の使用。
- 請求項1乃至15のいずれか一項に記載の化合物の調製のための式(II)のH−ホスフィネート前駆中間体の使用。
R1は、水素原子、ならびにメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびC1〜6ハロアルキル基からなる群から選択される。)
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