JP2010508811A - 肝細胞癌の診断用組成物、これを含んでなる肝細胞癌の診断用キット及び肝細胞癌の診断方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明の別の目的は、前記肝細胞癌の診断用組成物を含んでなる肝細胞癌の診断キットを提供することにある。
薬学的組成物は、単一または組み合わせで投与できる。抗体を包含する組成物は、皮下、腹腔内、肺内及び鼻腔内の経路で投与され、そして免疫抑制剤治療のために必要であれば、病変再投与を含む適切な方法によって投与される。非経口投与には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が含まれる。好ましい投与経路及び製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。製剤のpHは、抗体安定性(化学的及び物理的安定性)を調整し、投与のための他の技術を適切に修正して、これにより適切な製剤を設計することができる。一般的な投与量のレベルは、標準的な方法を用いて最適化することができる。また、本発明の抗体は、抗体をコードする核酸の形で投与され、細胞内で抗体を生成するようにできる(WO96/07321)。
肝細胞癌の組織及びその周りの非肝細胞癌の組織を、40名の肝細胞癌患者から手術的に切除して、検討を実施した。本検討は、全北(Chonbuk)大学校病院研究倫理委員会の承認を受けた。40名の肝細胞癌患者は、根治治療のために手術を受け、癌組織と周囲の肝硬変性組織は、この切除された肝組織から得た。書類による同意を受けて、肝細胞癌と非肝癌組織は、病理学者によって組織学的に確認された。切除の後、この組織は、滅菌されたリン酸緩衝液で洗い、総RNA単離のために窒素タンク内に保管した。総RNAは、トリゾールキット(Trizol Kit)(MRC社、米国)によって抽出し、電気泳動によってRNAの質を確認し、切除された組織の一部は、10%ホルマリン緩衝液に固定し、パラフィン包理して標準的な組織病理学的分析を実施した。このプロトコールは、研究倫理委員会の倫理指針に基づいて行い、肝細胞癌組織及び周囲の非肝細胞癌組織から総RNAを、それぞれトリゾール(Trisol)溶液を用いて抽出した。
実施例1で抽出した肝細胞癌組織と非肝細胞癌組織の総RNAを、まず約3000個の遺伝子が搭載されたcDNAマイクロアレイでハイブリダイゼーションし(hybridized)、次いで蛍光標識cDNAを製作して、教師無し階層的クラスター分析(unsupervised hierarchical clustering analysis)によって2群の主グループに分けた。統計プログラムによって、FDR(偽発見率)1%以下で、非肝細胞癌組織と肝細胞癌組織を区別することが可能な遺伝子を同定した。
(1)ノーザンブロット分析(Northern blot analysis)
肝細胞癌及び非肝細胞癌の総RNAの20μgを含有するサンプルを、2.2%のホルムアルデヒド及び50mMの3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS:3-(N-morpholino)propanesulfonic acid)を含有する1%のアガロースに添加し、次いでナイロン膜に移して、UVクロスリンカー(stratagen、米国)で処理した。ブロットを、[32P]dCTP(NEN)で標識された2×106cpm/mLのCSTB cDNAプローブで無作為プライミング(random-priming)によって一晩ハイブリダイゼーションし、そして洗浄の後、−70℃でX−Omat ARフィルム(Kodak)に露出させた。ブロットは、ストリップ(stripped)し、負荷対照群(loading control)として18Sリボソームタンパク質遺伝子のcDNAと再ハイブリダイゼーションを行った。ノーザンブロットによってCSTB mRNAが、非肝細胞癌組織に比べて肝細胞癌で差別化されて発現されることを確認した(80%)(図1)。ノーザンブロット用の膜は洗浄し、18S cDNAで再ハイブリダイゼーションして比較負荷試験用のプローブとした。各癌組織の非癌組織に対する相対的発現は、18S発現で標準化して決定した。図1の下方のヒストグラムは、肝細胞癌で増加したCSTB mRNAレベルを18S mRNAの発現量で標準化して非肝細胞癌に対する割合で定量化したものであって、30症例中の24症例(80%)で非肝細胞癌に比べて肝細胞癌で1倍以上のCSTB mRNA増加が観察された。
総RNAを、組織または培養細胞株からフェノール及びGTC溶液(グアニジンチオシアネート溶液(guanidine thiocyanate solution)、Tri Reagent;Molecular Research Center, Inc. Cincinnati, OH)を用いて抽出した。40u/μLのRNAse抑制剤を加えて、cDNAを合成した。cDNAは、tRNA沈殿物に5倍容量の逆転写酵素緩衝液、8μLのオリゴ10量体プライマー(oligo decamer primer)(500ng/mL、4μL)、250μMのdNTP3.2μL及びスーパースクリプト(superscript)RTase(200U/μL)の2μLを加えて、総反応容量40μLで37℃にて50分間反応させて、cDNAを調製した。このcDNAに基づいて、2μLのcDNA、CSTB mRNAの非解読部位5’を含む、順方向プライマー(5’−GTCGCCGCCAAGATGATGTGC−3’;配列番号1または5’−TGTCATTCAAGAGCCAGGTG−3’;配列番号2)及び逆方向プライマー(5’−GAAATAGGTCAGCTCATCATG−3’;配列番号3または5’−GCTCTGGTAGACGGAGGATG−3’;配列番号4)のそれぞれ10μMを加え、そして2.5mMのdNTP4μL、10倍の逆転写酵素緩衝液5μL、10mMのMgCl23μL、Taqポリメラーゼ0.5μLを混合して、全体を50μLの反応容量とし、そして反応を完結した。この時、94℃で3分間変性させた後、94℃1分間の変性、50℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸展を1サイクルとして35回繰り返して、反応を完結した。PCR産生物は、2%のアガロースゲルに分割した。
肝細胞癌組織とそれに対応する非肝細胞組織からmRNAを抽出して、無作為8量体(octamer)オリゴヌクレオチドをプライマーとして用いて逆転写酵素の下でcDNAを合成した。鋳型としてのcDNA、順方向及び逆方向プライマー並びにTaqポリメラーゼを用いて、PCRを実施した。
細胞または血清からアプロチニン(1トリプシンunit/mL)、ロイペプチン(10μg/mL)及びペプスタチンA(10μg/mL)を含む1%のトリトン(Triton)X−100でタンパク質を抽出し、次いでSDS−PAGEを実施した。電気泳動したゲルを、ニトロセルロース膜に移した後、非特異的な結合は、Tween20トリス緩衝溶液中の5%の乾燥スキムミルクにて遮断した。室温で1次抗体としての抗ヒトCSTB抗体を膜に加えて、室温で1時間置いた。その後HRP酵素が結合した2次抗体を加えて、1時間室温で置き、発光試薬ECL(Amersham Bioscience社)を加えてタンパク質バンドのシグナルを検出した(Henikoff S, Gene (Amst) 1984; 28: 351-59)。CSTBタンパク質を検出するために、RJMW2E7モノクローナル抗体(LBS社)を用いた。抗体のCSTBタンパク質に対する免疫反応性の特異性を決定するために、GFP標識のCSTBまたはMyc標識のCSTB発現ベクターを293T細胞株に導入し、そして免疫ブロットを実施して抗体の免疫反応性を分析した。導入されたCSTB cDNAは、C−末端部位にGFPまたはMycタンパクで標識され、その後抗GFP抗体(Santa Cruz、FL、米国)または抗Myc抗体(9E10、Santa Cruz)を用いて免疫ブロットを行った。マウスモノクローナル抗体、RJMW2E7は、CSTBのバンドが特異的に検出されることが分かった(図4)。矢印は、CSTBタンパクを示すものであり、モノクローナル抗体RJMW2E7は、特異的にGFPまたはMyc標識されたCSTBタンパク質に結合することを確認した。
人口統計学及び臨床情報をベースに、グループ1(G1)は、過去に肝疾患がなく、正常な肝生化学的所見を示す健常者群であり、グループ2(G2)は、組織学的に確認された非肝硬変性慢性肝炎患者群であり、グループ3(G3)は、代償性及び非代償性肝疾患を持つ組織学的または臨床的に確認された肝硬変患者群であり、グループ4(G4)は、組織学的に確認された肝細胞癌患者群である、の4群に分けて血清を収集した。
Hep3Bヒト肝癌細胞株を、ATCC社(米国)から購入し、37℃で5%CO2状態の下に培養した。培地は、10%FBSが含まれたMEM培地に必須アミノ酸とピルビン酸塩(pyruvate)を加えて使用した。Myc標識のCSTBを、pCDNA3.1/Mycベクター(Invitrogen, USA)を用いて細胞に導入して作製し、対照実験としては空ベクター(pCDNA3.1/Myc−HisAベクター)を細胞に導入した。
Claims (15)
- CSTB遺伝子の発現レベルを評価する物質、またはCSTBタンパク質の発現レベルを評価する物質を含んでなる、肝細胞癌の診断用組成物。
- CSTB遺伝子の発現レベルを評価する物質が、CSTB遺伝子のmRNAに相補的なセンス及びアンチセンスプライマーである、請求項1に記載の診断用組成物。
- CSTB遺伝子の発現レベルを評価する物質が、CSTB遺伝子のmRNAに相補的なプローブである、請求項1に記載の診断用組成物。
- CSTBタンパク質の発現レベルを評価する物質が、CSTBタンパク質を特異的に認識する抗体である、請求項1に記載の診断用組成物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の診断用組成物を含んでなる、肝細胞癌のための診断用キット。
- CSTBタンパク質を発現する細胞を培養すること、
前記細胞を、CSTBタンパク質の発現抑制剤の候補物質で処理すること、そして、
処理した細胞中のmRNAまたはタンパク質の発現レベルを、対照のレベルと比較すること、
を含んでなる、CSTB発現抑制剤のスクリーニング方法。 - CSTBタンパク質を発現する細胞が、CSTBタンパク質をコードする遺伝子を包含する発現ベクターを用いて、ヒト肝癌細胞株であるHep3B細胞株を形質転換して製造される、請求項6に記載の方法。
- mRNAを対照と比較する工程が、RT−PCRを用いて実施される、請求項6に記載の方法。
- CSTB発現の抑制剤を含んでなる、肝細胞癌の予防または治療用組成物。
- CSTB発現の抑制剤が、CSTB遺伝子のmRNAに相補的なアンチセンスRNA鎖及びこのアンチセンスRNA鎖に相補的なセンスRNA鎖、更に遺伝子特異的なRNA干渉を誘導するsiRNAを含んでなる、請求項9に記載の肝細胞癌の予防または治療用組成物。
- CSTBタンパク質に特異的な抗体を含んでなる、肝細胞癌の予防または治療用組成物。
- CSTB遺伝子またはCSTBタンパク質に特異的に結合する物質に、生体サンプルを接触させること、そして
前記生体サンプルのCSTB遺伝子またはCSTBタンパク質の発現レベルを、対照サンプルのレベルと比較すること、
の工程を含んでなる、肝細胞癌の診断方法。 - CSTB遺伝子に特異的に結合する物質に接触させる工程が、RT−PCR、競合RT−PCR、リアルタイムRT−PCR、RNaseプロテクションアッセイ、ノーザンブロット法またはDNAチップを用いて実施される、請求項12に記載の方法。
- CSTBタンパク質に特異的に結合する物質が、CSTBタンパク質に特異的な抗体である、請求項12に記載の方法。
- 請求項12〜14の何れか一項に記載の方法を用いて、肝細胞癌の進行段階または予後診断を判断する方法。
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