JP2010505517A - 組織修復用の物品および方法 - Google Patents
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Abstract
組織修復のための物品および方法を提供する。支持体は、離散的接着点の領域を提供する、パターン化接着剤を含んでもよい。接着剤隔離材料は、接着剤の全体または一部を覆ってもよく、かつ単離材料が(例えば、生物分解によって)支持体から除去されるまで、支持体と組織との間の接着を遅延することにより、接着剤を露出してもよい。支持体と組織表面との間の接着は、例えば、組織に露出される接着剤の量および/または接着剤の組成を制御することによって、再位置付けした後に変えられてもよい。移動装置を使用して、組織に支持体を適用する方法も提供する。支持体は、組織表面に移動されてもよく、および/または、材料は、接触接着によって組織表面から除去されてもよく、その場合、例えば、支持体と組織(または材料と除去器具)との間の接着強度は、支持体と移動装置(または材料と組織表面)との間の接着強度よりも大きい。
Description
関連出願
この出願は、2006年10月3日に出願され、表題「Composite Adhesives,and Methods of Use Thereof」の米国仮特許出願第60/848,922号、2007年8月6日に出願され、表題「Composite Adhesives,and Methods of Use Thereof」の米国仮特許出願第60/910,521号、2006年10月3日に出願され、表題「Methods of Providing Adjustable Seals」の米国仮特許出願第60/848,964号、2006年10月3日に出願され、表題「In Vivo Printing」の米国仮特許出願第60/848,907号、2007年8月6日に出願され、表題「In Vivo Printing」の米国仮特許出願第60/910,539号、2006年10月3日に出願され、表題「Minimally Invasive Extraction Methods」の米国仮特許出願第60/848,958号、および2007年8月6日に出願され、表題「Minimally Invasive Extraction Methods」の米国仮特許出願第60/910,553号(これらの各々は、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
この出願は、2006年10月3日に出願され、表題「Composite Adhesives,and Methods of Use Thereof」の米国仮特許出願第60/848,922号、2007年8月6日に出願され、表題「Composite Adhesives,and Methods of Use Thereof」の米国仮特許出願第60/910,521号、2006年10月3日に出願され、表題「Methods of Providing Adjustable Seals」の米国仮特許出願第60/848,964号、2006年10月3日に出願され、表題「In Vivo Printing」の米国仮特許出願第60/848,907号、2007年8月6日に出願され、表題「In Vivo Printing」の米国仮特許出願第60/910,539号、2006年10月3日に出願され、表題「Minimally Invasive Extraction Methods」の米国仮特許出願第60/848,958号、および2007年8月6日に出願され、表題「Minimally Invasive Extraction Methods」の米国仮特許出願第60/910,553号(これらの各々は、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、概して、組織修復のための物品および方法に関し、より具体的には、組織修復のための支持体および接着剤を含む物品および方法に関する。
本発明は、概して、組織修復のための物品および方法に関し、より具体的には、組織修復のための支持体および接着剤を含む物品および方法に関する。
例えば、包帯および縫合糸の使用といった、種々の物品および技術が組織修復に使用されているが、施術者が組織修復をさらに制御することを可能にする改良が有益となるであろう。
組織治療のための物品および方法、より具体的には、組織修復のための支持体および接着剤を含む物品および方法を提供する。本発明の種々の側面は、組織を組織に接着するため、支持体(人工装具、足場、メッシュ、被膜等)を組織表面に接着するため、組織表面から組織の一部を除去する(生検または生検様手技において等)ため、所望の組織部位で支持体を展開するため、および他の技術において、適切な形での接着剤の使用を伴う。本発明の一部の側面は、ある部位への接着剤の結合を阻害あるいは制御すること、自然治癒過程を強化するように接着剤を配設すること、所望の時に重合または他の結合を引き起こすよう、接着剤または接着剤の成分を選択的に活性化すること等によって、ある部位での接着剤活性の制御を伴う。要するに、本発明の側面は、多種多様の用途での接着剤の使用を伴う。
一実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、移動装置であって、それと結合する接着剤のパターン化配列を有する移動装置を、組織表面に方向付けるステップと、接触接着によって、接着剤のパターン化配列の少なくとも一部を、移動装置から組織表面へと移動させるステップとを備える。該方法はまた、組織表面から移動装置を移動させるステップと、接着される物品を、接着剤の少なくとも一部に隣接して位置付けるステップと、接着剤を使用して、物品を組織表面に接着するステップとを含む。
別の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、支持体と、接着剤のパターン化配列とを備える物品を、移動装置に接着するステップと、接触接着によって、物品を移動装置から組織表面へと移動させるステップと、組織表面から移動装置を移動させるステップとを備える。
別の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、接触接着によって、物品の表面上に接着剤のパターン化配列を形成するステップと、物品を組織表面の少なくとも一部に隣接して位置付けるステップとを備える。該方法はまた、物品と組織表面との間の初期接触後の1分以内に、組織表面に対して物品を固定化するよう、接着剤を使用して、物品を組織表面に接着するステップも含む。
別の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、接着剤を含む物品を組織表面上に位置付けるステップと、物品を組織表面に第1の程度まで接着するステップとを備える。該方法はまた、物品を再び位置付けするステップと、物品を組織表面に第2の程度まで接着するステップとを含み、第2の程度は、第1の程度よりも大きい。
別の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、組織表面を、接着結合または粘着結合を形成または破壊することが可能な生物適合性材料と接触させるステップと、生物適合性材料の少なくとも一部を組織表面に接着するステップとを備える。該方法はまた、組織表面と関連する、またはそれに近接する医療行為を実施するステップと、組織表面と材料の一部との間の接触を維持しながら、組織の反応を観察するステップとを含む。組織表面と材料の一部との間の接着の強度は、観察するステップに応じて、接着結合または粘着結合を形成または破壊することによって調整される。
別の実施形態では、目を治療するための方法は、強膜と、強膜に付着した筋肉組織とを有する、目を提供するステップと、接着剤の少なくとも2つの不連続領域を含む配列で、強膜および筋肉組織のうちの一方に接着剤を塗布するステップとを備える。該方法はまた、接着剤配列を使用して、筋肉組織を強膜に接着するステップも含む。
別の実施形態では、目の治療で使用するためのキットが提供される。該キットは、筋肉組織/強膜接合部を覆って接着され、治癒過程中に筋肉組織/強膜接合部を支持するのに役立つように、構成および配設される、支持体と、筋肉組織を強膜に接着するのに適した接着剤とを備える。該キットはまた、接着剤を担持し、適切な配列中の組織部位で接着剤を展開するように適合される、一式の表面特徴を含む接着剤塗布器も含む。
別の実施形態では、医学的用途に対して適合される物品が提供される。該物品は、支持体と、支持体の少なくとも一部に塗布される接着剤のパターン化配列とを備える。該物品はまた、接着剤の少なくとも一部を覆う接着剤隔離材料も含み、接着剤隔離材料は、組織表面で支持体および接着剤とともに展開されて、最初は接着剤の一部と組織表面との間の接触に抵抗し、かつ後で接着剤の一部と組織表面との間の接触を可能にするように、構成および配設される。
別の実施形態では、医学的用途に対して適合される物品は、支持体と、支持体に隣接して位置付けられる第1の生物適合性材料を含む、第1の層と、第1の層の少なくとも一部と隣接する第2の生物適合性材料を含む、第2の層とを備える。第1の層および第2の層のうちの少なくとも1つは、パターン化配列の形で配設される。場合によっては、第1の材料および第2の材料のうちの少なくとも一方は、接着剤を含む。さらに、第1の材料および第2の材料のうちの少なくとも一方は、組織と接触している間に、生物分解、溶解、または破砕するように適合される。
別の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、支持体と、接着剤と、接着剤隔離材料とを備える物品を、組織表面に隣接して位置付けるステップと、接着剤隔離材料の少なくとも一部を除去することにより、組織表面を接着剤の少なくとも一部に露出させるステップとを備える。該方法はまた、接着剤を使用して、物品を組織表面に接着するステップも含む。
別の実施形態では、組織から材料を回収する方法が提供される。該方法は、器具を組織の表面に方向付けるステップと、器具を組織の表面に接触させるステップと、組織から器具および材料を引き抜くステップとを含み、器具への材料の接着性は、組織への材料の接着性よりも大きい。
本発明の他の利点および新規の特徴は、添付図面と併せて考慮すると、本発明の種々の非限定的な実施形態の次の発明を実施するための最良の形態より明白となるであろう。本明細書および参照することにより組み込まれる文書が、相反する、および/または矛盾する開示を含む場合、本明細書が統制するものとする。参照することにより組み込まれる2つ以上の文書が、互いに対して相反する、および/または矛盾する開示を含む場合、発効日が遅い文書が統制するものとする。
概略的であり、一定の縮尺で描かれることを目的としない添付図面を参照して、本発明の非限定的な実施形態を一例として記載する。図中、図示される各同一またはほぼ同一の構成要素は、典型的に、単一数字によって表される。明確にする目的で、当業者が本発明を理解することを可能にするために図解が必ずしも必要とされない場合、全ての構成要素が全ての図で標識化されるわけではなく、本発明の各実施形態の全ての構成要素が示されるわけでもない。
組織修復のための支持体および接着剤を含む物品および方法を提供する。一部の実施形態では、支持体は、組織表面への付着のための離散した接着点の領域を提供する、パターン化接着剤を提供する。場合によっては、離散した接着点は、接着した支持体が、一定の方法で支持体に塗布される同じ量の接着剤を使用する同様の配設と比較して、より大きい正規化剪断強度を呈することを可能にする。多種多様のそのようなパターン化接着剤配設を下記に記載する。場合によっては、接着剤の結合は、支持体の展開をより良好に制御することに役立つように制御されてもよい。例えば、支持体は、任意で、接着剤の全体または一部を覆う接着剤隔離材料を含んでもよい。場合によっては、単離材料は、単離材料が支持体から除去される(例えば、分解、溶解、吸収、浸食、または破砕によって)まで、支持体と組織との間の接着を遅延することにより、しばらくの遅延時間後に接着剤を組織表面に露出させる。有利なことには、接着の遅延は、必要であれば、組織上に支持体を再び位置付けするのに十分な時間をユーザに与えることができる。また、支持体と組織表面との間の接着は、例えば、組織に露出される接着剤の量および/または接着剤の組成(例えば、重合の量および速度)を制御することによって、再位置付けした後に変えられてもよい。支持体は、任意で、組織部位に送達することができる1つ以上の生物活性剤を含んでもよい。一部の実施形態では、支持体は、生分解性である。
別の側面では、移動装置を使用して組織に支持体を適用する方法が提供される。場合によっては、例えば、誤った取り扱いが、接触材を展開器具、組織、および/または他の望ましくない物体に接触させ、場合により、器具または他の物体の汚染、ならびに支持体および接着剤の損傷を引き起こし得るため、接着剤担持支持体の展開は問題となり得る。一実施形態では、支持体は、接触接着によって、移動装置から組織表面へと移動され、その場合、例えば、支持体は展開器具に接着され、支持体と組織との間の接着強度は、支持体と移動装置との間の接着強度よりも大きく、および/または、接着剤と組織表面との間の接着強度は、接着剤材料の粘着力よりも大きい。結果として、支持体は、最初に移動装置上に「貼り付け」、展開部位に移動させ、次いで、支持体を組織部位に接着して移動装置を引き離すことによって、移動装置から外すことができる。本発明の移動装置の使用は、支持体および/または接着剤が、正確に、かつ制御して、組織に適用されることを可能にすることができる。
本明細書に記載される物品および方法は、組織修復を伴う種々の用途で使用することができる。1つのそのような用途は、下記でさらに詳細に記載されるような、眼組織の修復を含む。
図1Aは、組織修復に使用することができる物品1の斜視図を示す。物品は、支持体10と、接着剤12とを備える。図示されるように、接着剤は、表面上の接着剤の全面積を囲む面積によって画定される接着剤境界18内で、支持体の一部を覆う。この特定の実施形態では、接着剤は、支持体上でパターン化されず、表面にわたって略均一に塗布され、支持体は、接着剤境界内のその表面にわたって同じ接着強度を有する。したがって、物品が関心の表面(例えば、組織表面または生物適合性移植片の表面)上に等角的に位置付けられると、接着剤の全ての部分は、表面に均一に接着する。そのような実施形態を本発明の一部の側面で使用してもよいものの、多くの場合において、この実施例は、接着剤のパターン化配列を含む他の物品と対比して示される。
有利なことには、本発明の一部の実施形態では、接着剤のパターン化配列を含む物品は、より大きい正規化剪断強度を呈し、破砕しにくくなり、さらなる組織成長を推進し、接着剤の総量を減少させることによって組織の細胞障害性反応を低減し、および/または非パターン化接着剤(図1Aに示されるようなもの等)を有する物品と比較して、物品から組織への生物活性剤の移動のさらなる制御を可能にすることができる。例えば、1つの特定の実施形態では、組織表面に付着される接着剤のパターン化配列を含む物品は、非パターン化接着剤と比較して、正規化剪断強度の量の約3倍を呈することができ、他の因子は全て平等である。場合によっては、接着剤は、組織または周辺細胞に対して毒性を持つ場合があるため、接着剤のパターン化配列はまた、施術者が特定の用途に必要な接着剤の量のみを使用することを可能にすることもできる。他の潜在的利点をさらに下記で記載する。
一部の実施形態では、着目表面上の接着剤のパターン化配列は、表面に対する第1の接着強度を有する、接着剤の少なくとも2つの第1の領域を含み、それは、接着剤境界を通る断面を取る時に、表面に対する第2の異なる接着強度を有する、少なくとも第2の領域によって、互いに分離される。接着剤のパターン化配列は、表面上の第1の接着剤または第2の接着剤のいずれかの均一な塗布とは機能的に異なってもよく、他の因子は全て平等である。一部の実施形態では、第2の接着強度は、第1の接着強度とは実質的に異なる。一実施形態では、実質的に異なる接着強度とは、少なくとも20%の、第1と第2の接着強度の差異を指す。そのような実施形態では、不均一な接着点は、接着剤境界にわたる、接着剤と着目表面との間の界面で生じる。特定の実施形態では、第1および第2の接着強度は、少なくとも40%、少なくとも60%、または少なくとも80%異なってもよい。接着剤の2つの領域が非接着剤領域(例えば、約0の接着強度)によって分離される場合、接着強度の差異は100%である。当然ながら、物品は、接着剤の別の領域と比較して、少なくとも20%異なる接着強度を有する、接着剤の第3、第4、第5等の領域を含んでもよい。本明細書で使用されるような、「接着強度」とは、物品間の界面積でそれぞれ割られる、引張および剪断下の最大負荷に対応する引張強度または剪断強度を指す。接着強度はまた、下記でさらに詳細に記載されるように、T字形剥離試験によって測定されるような物品間の総界面積あたりの平均負荷を指すこともできる。接着剤強度のパーセント差異は、2つの接着剤領域(例えば、2つの別個の物品上で測定され、1つは第1の領域の接着剤を有し、第2は第2の領域の接着剤/材料を有する)の接着剤強度の差異を求め、より大きい値で割ることによって、計算されてもよい。接着剤強度を測定する方法を下記でさらに詳細に説明する。
驚いたことに、特定の実施形態において、接着剤境界内で、少なくとも20%、少なくとも40%、少なくとも60%、または少なくとも80%の接着強度の差異を有する材料(または材料の欠如)によって分離される、接着剤の第1の領域を備えるパターン化接着剤は、パターン化配列が、より大きい正規化剪断強度を有し、組織表面にわたって均一に塗布された接着剤と比較して破砕しにくくなることを可能にすることを、発明者らは発見している。さらに、場合によっては、そのような実施形態は、さらなる組織成長を推進し、生物活性剤の増大した移動を可能にし、かつ接着剤の総量を減少させることによって、組織の細胞障害性反応を低減することができる。
第1の接着強度を有する第1の領域、および/または第2の接着強度を有する第2の領域は、一部の実施形態では、5mm未満、3mm未満、1mm未満、500ミクロン未満、250ミクロン未満、100ミクロン未満、75ミクロン未満、50ミクロン未満、25ミクロン未満、10ミクロン未満、1ミクロン未満、または0.1ミクロン未満の、少なくとも1つの断面寸法を有してもよい。場合によっては、上記の値を有する断面寸法は、領域の幅または長さであり、他の場合においては、断面寸法は、高さである。他の実施形態では、接着剤境界を通って取られる断面に沿った、第1および/または第2の領域の長さは、上記の値のうちの1つによって画定される。
一部の実施形態では、接着剤のパターン化配列とは、着目表面との物品の接触前の、物品(例えば、支持体または組織)と結合する接着剤のパターンを指す。他の実施形態では、接着剤のパターン化配列とは、物品が着目表面と接触している間の、物品と結合する接着剤のパターンを指す。時には、着目表面との接触前の、物品と結合するパターン化配列の特徴(例えば、四角、線、円等)は、物品と着目表面との間の初期接触後の配列の特徴と略同様である1つ以上の寸法(例えば、幅、高さ、および長さ)を有する。例えば、一部の実施形態では、薄膜の形のパターン化接着剤は、着目表面との接触後の寸法と略同様である、接触前の物品上の寸法を有する。他の実施形態では、着目表面との接触前の物品と結合するパターン化配列の特徴は、物品と着目表面との間の初期接触後の配列の特徴とは異なる寸法を有する。例えば、一部の実施形態では、液体接着剤のパターン化配列の特徴は、表面との接触前よりも、着目表面と初期接触した後(例えば、接着剤の溶解、浸食等の前)に大きい断面寸法を有する。着目表面との接触前と比較した、初期接触した後の特徴の断面寸法の平均差は、当然ながら、塗布される接着剤の量および表面間の印加圧力に依存する。場合によっては、この平均差は、着目表面との接触前の特徴の断面寸法の80%、60%、40%、20%、または10%未満である。
図1Bは、着目表面13(例えば、組織表面または生体適合性移植片の表面)と接触している、図1Aの物品1の断面図を示す。一実施形態によれば、物品は、接着剤境界を通る任意の断面を取る時に、少なくとも20%異なる接着強度の領域を含まない。したがって、接着剤12は、パターン化されない。他の実施形態では、接着剤のパターン化配列の試験は、接着剤境界を通る、少なくとも2つの断面、または少なくとも3つの断面を取るステップを含み、断面のいずれかに沿って20%異なる接着強度の領域がない場合、接着剤は、パターン化されない。一部のそのような実施形態では、少なくとも2つ、または少なくとも3つの断面は、例えば、少なくとも15度、30度、45度、60度、75度、または90度だけ、互いから分離される。
対称的に、図1Cに図示される実施形態に示されるように、物品2は、支持体10の隆起部分16(例えば、突出)の形で表面特徴上に位置付けられる、接着剤部分14を含む。接着剤部分14は、表面13に対して第1の接着強度を有する。物品はまた、支持体の下位部17(例えば、くぼみ)上に位置付けられる表面13に対して第2の接着強度を有する、接着剤部分も含む。たとえ接着剤部分14および15が同じ接着剤を含み、支持体の表面にわたって均一な厚さを有するとしても、接着剤部分14が、接着剤部分15よりも大きい程度まで表面と接触しているため、該部分の接着強度は、表面13に対して20%よりも大きく異なる。したがって、接着剤12は、パターン化配列の形であり、不均一な接着は、物品と表面13との間の界面で生じる。
図1Dは、接着剤のパターン化配列を有する物品の別の実施例を示す。図示されるように、物品3は、第2の接着剤19の部分によって分離される、第1の接着剤12の部分を含む。接着剤12および19の接着強度は、表面13に対して少なくとも20%異なる。例えば、一実施形態では、接着剤12は、表面13に向かって強力に接着性があり、接着剤19は、表面13に向かって弱い接着性があり、接着強度が少なくとも20%異なる。したがって、たとえ均一な厚さの接着剤(例えば、接着剤12および19)が支持体表面にわたって塗布されても、接着剤12および19は、パターン化配列を形成し、物品と表面13との間の界面における不均一な接着を推進する。場合によっては、物品は、第2の接着剤19の代わりに、非接着性材料を含むことができる。
別の実施形態では、接着剤部分は、介在材料がない表面部分によって分離される。例えば、図1Eに図示される実施形態に示されるように、表面13上にパターン化配列を形成する接着剤12の部分は、介在表面部分20によって分離される。そのような実施形態では、接着剤12の部分と介在部分の接着強度の差異は、100%である。
特定の実施形態では、接着剤のパターン化配列は、接着剤境界内の総面積の少なくとも20%を占める第1の部分であって、第2の接着剤部分とは少なくとも20%異なる接着強度を有する、第1の部分を含む。特定の実施形態では、第1の部分の複合面積は、接着剤境界内の総面積の少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも70%、または少なくとも90%であってもよい。第1の部分の複合面積は、場合によっては、非接着性材料を含んでもよく、または他の場合においては、材料を全く含まなくてもよい。そのような実施形態では、不均一な接着点は、接着剤境界にわたった接着剤と着目表面との間の界面で生じる。
驚いたことに、特定の実施形態において、接着剤境界内の総面積の少なくとも20%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも70%、または少なくとも90%を占める第1の部分(例えば、非接着性材料、接着剤材料の欠如、またはより少ない接着剤材料)は、接着剤のパターン化配列が、より大きい正規化剪断強度に耐え、組織表面にわたって均一に塗布された接着剤と比較して破砕しにくくなることを可能にすることを、発明者らは発見している。さらに、場合によっては、そのような実施形態は、さらなる組織成長を推進し、生物活性剤の増大した移動を可能にし、かつ接着剤の総量を減少させることによって、組織の細胞障害性反応を低減することができる。
第1および/または第2の部分は、一部の実施形態では、5mm未満、3mm未満、1mm未満、500ミクロン未満、250ミクロン未満、100ミクロン未満、75ミクロン未満、50ミクロン未満、25ミクロン未満、10ミクロン未満、1ミクロン未満、または0.1ミクロン未満の少なくとも1つの断面寸法を有してもよい。場合によっては、上記の値を有する断面寸法は、該部分の幅または長さであり、他の場合においては、断面寸法は、高さである。
図2に図示される実施形態の斜視図に示されるように、物品25は、それと結合する接着剤12を含む、支持体10を含む。支持体10は、剛体または半剛体構造の形であってもよく、かつ略平坦である表面を含むか、または、本明細書でさらに詳細に記載されるように、隆起領域、下位溝、または同類のもの等の地形を有してもよい。接着剤12は、接着剤境界18によって制約される面積の少なくとも20%の複合面積を有する非接着剤部分28があるような、パターン化配列の形である。したがって、物品が表面に接着されると、接着剤12は、接着剤境界18にわたって不均一な接着を与える。図示されるように、接着剤の全ての部分が相互接続している、すなわち、接着剤の1つの領域が、接着剤部分によって接着剤の任意の他の領域に接続されているため、接着剤12によって形成されるパターンは連続パターンである。
上記のように、場合によっては、物品は、第1の接着強度を有する接着剤の第1の部分、および第2の接着強度を有する接着剤の第2の部分を含み、それらは非接着剤部分によって分離されない。例えば、図1Cの物品2と同様に、図2の物品25は、非接着剤部分28の代わりに、第2の接着剤であって、接着剤12とは異なる程度の接着強度を有する、第2の接着剤を含んでもよい。場合によっては、第1および第2の接着強度は、少なくとも20%、少なくとも40%、少なくとも60%、または少なくとも80%異なる。そのような実施形態では、接着剤は、接着剤が接着剤境界18内で不均一な接着を与えるような、パターン化配列の形である。
図3および4は、支持体上に接着剤のパターン化した不連続配列を含む、物品の実施例を示す。図示されるように、物品30および32は、接着剤境界18内で支持体10上に接着剤12の細片を含む。接着剤の細片は、各物品の接着剤境界内の接着剤で覆われていない部分36および38によって分離される。覆われていない部分36の複合面積は、図3の接着剤境界18内の面積の20%よりも大きい。同様に、覆われていない部分38の複合面積は、図4の接着剤境界18内の面積の20%よりも大きい。接着剤12の異なる細片が、介在接着剤部分によって接続されていないため、物品のそれぞれのパターン化配列は不連続である。
図3および4に示される、接着剤の不連続パターン化配列は、指向性構成要素が構造に導入されるように配設される。したがって、物品30および32は、印加力の方向に応じて、異なる程度の剪断強度を呈してもよい。例えば、矢印37の方向で図4の物品32にかかる横力の影響は、矢印39の方向の横力の影響とは異なってもよい。図3および4に示される物品は、接着強度に関して1次元的に異方性であるということができる。
図5Aは、中断され、順序付けられていない接着剤のパターン化配列の実施例を示す。図5Aに図示される実施形態に示されるように、接着剤境界18内の接着剤部分の配設は、無作為であり、認識可能なパターンを形成しないため、接着剤12は、支持体10上で順序付けられていない。接着剤で覆われていない部分40の面積は、接着剤境界18内の面積の20%よりも大きい。したがって、接着剤のパターン化配列は、接着剤境界内で物品と表面との間の不均一な接着を与える。
一部の実施形態では、本明細書で記載される接着剤は、不連続で順序付けられたパターン化配列の形である。例えば、図5Bに図示される実施形態に示されるように、接着剤12は、支持体10上で無作為ではないパターンで配設される。接着剤で覆われていない部分42の複合面積は、接着剤境界18内の面積の20%よりも大きい。したがって、接着剤のパターン化配列は、接着剤境界内で物品と表面との間の不均一な接着を与える。
図3―5Bに図示されるように、表面は、種々の形状(例えば、点、線、三角、四角、円、弧、楕円、不規則な形状等)を有する、離散的で相互接続していない部分の形で接着剤12を含んでもよい。パターン化配列を形成する、そのような離散した接着剤部分の数は、例えば、2以上、5以上、9以上、16以上、25以上、50以上、75以上、100以上、150以上、200以上、または500以上であってもよい。例えば、一部の実施形態では、より多い数の離散した接着剤部分(例えば、約50を上回る)は、より少ない離散した部分に塗布される、または物品に均一に塗布される、同じ量の接着剤と比較して、物品の表面にわたった組織成長を促進するのに有用であってもよい。一部の実施形態では、より少ない数の離散した接着剤部分(例えば、50未満)が、物品にわたった組織成長を低減するのに有用であってもよい。
一部の実施形態では、パターン化配列の1つ、または複数の離散した接着剤部分は、5mm未満、3mm未満、1mm未満、500ミクロン未満、250ミクロン未満、100ミクロン未満、75ミクロン未満、50ミクロン未満、25ミクロン未満、10ミクロン未満、1ミクロン未満、または0.1ミクロンの少なくとも1つ(または、場合によっては少なくとも2つ)の断面寸法を有する。場合によっては、上記の値を有する断面寸法は、接着剤部分の幅または長さであり、他の場合においては、断面寸法は、高さである。
図5Cに図示される実施形態に示されるように、接着剤のパターン化配列はまた、連続的で順序付けられていなくてもよい。接着剤12で覆われていない部分44の複合面積は、接着剤境界18内の面積の20%よりも大きい。したがって、接着剤のパターン化配列は、接着剤境界内で物品と表面との間の不均一な接着を与える。
一部の実施形態では、本発明の接着剤配列は、例えば、円、四角、長方形、線または液滴の格子、およびそれらの組み合わせ等の幾何パターンを形成する。例えば、図6は、支持体10上に接着剤12の不連続で順序付けられたパターン化配列を含む、物品60を示す。この例示的実施形態では、接着剤面積は、接着剤境界18内で、同心円の形の幾何パターンを形成する。接着剤12で覆われていない部分62の複合面積は、接着剤境界18内の面積の20%よりも大きい。したがって、接着剤のパターン化配列は、接着剤境界内で物品と表面との間の不均一な接着を与える。
図1C―6に関連して示される接着剤のパターンは、模範的であり、本明細書に記載される接着剤のパターン化配列は、種々の形状および構成を含むことができることを、理解するべきである。さらに、図1C―6に接着剤のパターン化配列の多くは、支持体と結合する接着剤を伴うものの、本発明の特定の実施形態では、接着剤のパターン化配列は、支持体の使用なしで、組織表面上に直接位置付けられてもよい。これらの、および他の実施形態を下記でさらに詳細に記載する。
支持体と接着剤とを備える物品を形成するために、種々の方法を使用することができる。例えば、接着剤(ならびに、生物活性剤および単離材料等の他の構成要素)は、インクジェット印刷、圧延、およびプレス等の方法によって、支持体にプリントすることができる。1つの特定の実施形態では、図1C―6に示されるもの等の接着剤のパターン化配列は、支持体に接着剤をスタンプで押すことによって形成される。1つのそのような実施形態では、スタンピングは、ミクロ接触プリンティング、すなわち、スタンプおよび着目表面を等角的に接触させることによって、スタンプから着目表面への材料の移動に作用するための適合性材料(例えば、エラストマー)の使用を備える。ミクロ接触プリンティングは、例えば、参照することにより本願に組み込まれる、Whitesidesらに対する、米国特許第6,060,121号、第6,776,094号、第6,752,942号、第6,686,184号、第6,660,192号、第6,355,198号、第6,180,239号、第5,776,748号、および第5,512,131号に、さらに詳細に記載されている。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、パターン化物品は、接触接着によって、材料を1つの表面から別の表面へ移動させるステップを含む方法によって形成される。つまり、材料は、第1の表面(例えば、移動表面)に固定され、接着力を通して第2の表面(例えば、着目表面)に移動される。そのような移動は、接着剤を支持体または組織表面に移動させるため、支持体を組織表面に移動させる(その場合、支持体が接着剤を担持してもよい、および/または、接着剤が組織表面上で担持されてもよい)ため、材料(細胞のサンプル等)を組織部位から生検器具へと移動させるため、および下記でさらに詳細に論じられるその他に、使用してもよい。本明細書で使用されるような接着力とは、2つ以上の表面が接触する時の、相互作用の有利な自由エネルギーを通した接着性を意味し、主に機械力に頼る材料移動の他の方法と区別するように意図されている。場合によっては、接触接着は、物品と着目表面との間の等角接触を備え、他の実施形態では、非等角接触は、物品と着目表面との間の非等角接触を備える。
接触接着による移動を伴う方法の実施例を図7A―7Dに示す。図7Aに図示されるように、突出102およびくぼみ104を有するスタンプ100の形の移動装置は、表面110上に位置付けられる接着剤108と接触して配置される。接着剤108は、液体、固体、ゲル、複数の粒子、被膜、単分子層等の、任意の適切な形であってもよい。本特定の実施形態に示されるように、接着剤108は、突出の表面112にしか移動されない。しかしながら、一実施形態では、接着剤はまた、表面のくぼみにも移動させることができる。図7Bおよび7Cに示されるように、その上にパターン化された接着剤108を伴うスタンプ100は、支持体120と接触することができる。支持体の表面122からスタンプ100を除去すると、接着剤部分124は、支持体に移動させることがきる。図示されるように、支持体上の接着剤のパターンは、移動前にスタンプ100の上にあった接着剤のパターン、ならびに突出によって形成されるパターンに実質的に整合する。
支持体上の接着剤部分124の厚さは、例えば、1つの単分子層から5mmの間であってもよい。例えば、厚さは、5mm未満、3mm未満、1mm未満、500ミクロン未満、250ミクロン未満、100ミクロン未満、75ミクロン未満、50ミクロン未満、25ミクロン未満、10ミクロン未満、1ミクロン未満、または0.1ミクロン未満であってもよい。場合によっては、接着剤の単分子層は、支持体上に形成される。
接着力は、接着剤、移動装置の表面、および着目表面の間の任意の適切な関連または相互作用を含んでもよいことを、理解されたい。例えば、図7を参照して、接着剤108は、スタンプ100の表面112(例えば、移動表面)および支持体120の表面122(例えば、着目表面)との1つ以上の種類の関連を有して、移動表面から着目表面への接着剤の移動を可能にしてもよい。接着剤108と表面112および/または122との間の関連は、例えば、吸着、吸収、ファンデルワールス相互作用、水素結合、共有結合、イオン結合、架橋結合、磁気相互作用、静電相互作用、およびそれらの組み合わせを備えてもよい。場合によっては、接着剤と移動表面との間の関連の種類は、接着剤と着目表面との間のものと同じである。例えば、接着剤108と表面112および122との間の相互作用は、両方とも、主に非共有相互作用であってもよい(例えば、ファンデルワールス相互作用)。したがって、他の実施形態では、接着剤と2つの表面との間の相互作用は、異なる。例えば、接着剤は、(磁気的に敏感であってもよい)表面112に磁気的に引き付けられてもよいが、スタンプ100が支持体の表面122と接触すると、接着剤は、接着剤と表面122との間の共有結合により、表面122に移動してもよい。一部のそのような実施形態では、接着剤と着目表面との間の複合接着相互作用(例えば、接着強度)は、接着剤と移動表面との間の複合接着相互作用よりも大きくてもよいため、表面間の接触時に、接着剤の移動が生じる。他の実施形態では、接着剤を組成する材料の複合共有相互作用は、接着剤と着目表面との間の複合接着相互作用よりも小さくてもよいため、接着剤の移動が起こる。本明細書に記載される実施形態において、接着剤の全てまたは一部のみが、移動装置から着目表面へと移動されてもよいことに、注目されたい。
場合によっては、接触接着によって、1つの表面から別の表面への接着剤の移動を促進するように、圧力が印加される。
また、下記でさらに記載されるように、接着剤は、初期接着剤、例えば、接触時に機能して活性化を必要としないもの、または活性化可能な接着剤、例えば、エネルギー(例えば、熱、光)および化学試薬等の補助的な因子による活性化を必要とするものであってもよい。
一部の実施形態では、移動装置(例えば、スタンプ)の大部分および/または表面、および/または材料(例えば、支持体または組織表面)が移動される着目表面は、表面が材料の接着移動の影響をさらに受けやすいか、またはあまり受けやすくないかのいずれかになるように、修正されてもよい。一実施形態では、表面の1つ以上の部分は、該部分を材料の接着の影響をさらに受けやすいか、またはあまり受けやすくないかのいずれかにするように、化学修飾されてもよい。例えば、所定のパターンまたは無作為の配設のステンシルを支持体表面上に置き、支持体のいくつかの部分を遮断する一方で、他の部分を露出してもよい。次いで、露出表面は、例えば、さらに疎水性であるか、あまり疎水性でないかのいずれかとなるように、化学修飾されてもよい。そのような修正は、例えば、露出表面を酸化または還元することによって、実行されてもよい。次いで、いずれか一方の種類の表面に選択的に接着する接着剤および/または生物活性剤等の材料を選択してもよい。材料のパターンは、例えば、修正物品を材料と接触させ(例えば、物品を材料の溶液に浸漬することによって)、材料が物品の修正(または未修正)部分のみに接着することを可能にすることによって、物品上に形成されてもよい。そのような技術は、当業者に公知であり、参照することによって本願に組み込まれる、米国特許第6,752,942号、第6,686,184号、第6,660,192号、第6,355,198号、第6,180,239号、第5,776,748号、および第5,512,131号に記載されている。
別の実施形態では、接触接着または他の方法による移動は、まず表面の部分を試薬で処置するために使用することができ、処置部分は、表面の未処置部分と比較して、材料のさらなる接着またはより低い接着を可能にする。例えば、材料は、静電力を通して移動装置に接着してもよいが、求核基および/または求電子基等の共通反応基を導入することによって、組織表面により強力に接着するように修正されてもよい。求核基の非限定的な例は、ヒドロキシ基、アミノ基、およびチオール基を含み、求電子基等の非限定的な例は、カルボン酸類、エステル類、およびアルデヒド基等のカルボニル基を含む。別の実施形態では、移動装置または組織のいずれかへの接着性は、下記の接着剤のうちの1つによって補助されてもよい。
支持体上に接着剤のパターン化配列を形成するための、図7に図示される方法の実施例を、図8A―8Fに示す。図8Aおよび8Bに図示されるように、移動装置160は、ハンドル162、および複数の突出154を有するスタンプ150を含む。突出154を接着剤と接触させた後、接着剤の部分は、突出の表面に移動させることができる。接着剤166のパターン化配列は、移動装置を支持体の表面と接触させることによって、支持体164上に形成することができる。移動装置の突出と接触していなかった表面部分168は、接着剤でパターン化されない。図示されるように、支持体上の接着剤166のパターン化配列は、移動前の突出154上の接着剤のパターン化配列、および装置上の突出のパターンと略同様である。図8D―8Fは、移動装置上の突出のパターンを変更すると、支持体上の接着剤の異なるパターンをもたらすことを示す。したがって、支持体の接着剤のパターンを変える1つの方法は、移動装置上の突出のパターンを変えることである。別の方法は、移動中に印加される圧力を変えるステップを含んでもよい。
図9―13は、本明細書に記載される方法を使用して形成することができる、ポリマー支持体上の接着剤の種々のパターンを示す。実施例の項で、構造を形成するために使用される方法および材料をさらに詳細に記載する。
図9A―9Iは、連続的で順序付けられた配列における、種々のポリマー支持体上でパターン化された接着剤の配列を示す。この技術は、ポリスチレン(図9A)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(DL−PLGA、図9および9C)、ポリ(ε−カプロラクトン)(PCL、図9Dおよび9E)、ポリ(セバシン酸グリセロール)(PGS、図9Fおよび9G)、およびポリ(エチレングリセロール)(PEG、図9Hおよび9I)でできた支持体を使用して図示した。
図10は、電子スピンPCL支持体上でパターン化された帯状の接着剤を示す。
図11A―11Cは、不連続の順序付けられていない配列(図11A)、連続的で順序付けられた配列(図11B)、および連続的で順序付けられていない配列(図11C)における、支持体上の接着剤のパターンを示す。図11Aおよび11Bの接着剤は、プルロニックのないシアノアクリレートを含んだ。図11Cの接着剤は、プルロニック含有シアノアクリレートであった。図11Aおよび11Cでは、無孔PLGA支持体を使用し、図11Bでは、電子スピンPCL支持体を使用した。各画像の尺度バーは、1ミリメートルを表す。
図12Aおよび12Bは、不連続の順序付けられた配列において電子スピンPCL支持体に(図12A)、および連続的で順序付けられた配列において電子スピンPLGA支持体に(図12B)、スタンプで押されたフィブリン接着剤パターンを示す。
図13A―13Cは、電子スピンPLGA上のICG不連続で順序付けられた配列(図13A)、電子スピンPLGA上のMBの不連続で順序付けられた配列(図13B)、および電子スピンPLGA上のICGの不連続で順序付けられた配列(図13C)における、タンパク質はんだのパターンを示す。
本明細書に記載されるように、例えば、移動装置または支持体として使用することができる、物品は、物品の少なくとも1つの表面上に、1つ以上のくぼみ(例えば、ウェルまたはチャネルの配列)または突出を含んでもよい。くぼみの形状およびサイズは変化することができ、例えば、図1C―1Dおよび/または図2―6に示されるパターンを含んでもよい。くぼみの深さ、または突出の高さは、1ミクロンから5mmの間であってもよく、かつ少なくとも部分的には特定の用途に応じて、選択されてもよい。例えば、物品の1つ以上のくぼみの深さは、1ミクロン以上、25ミクロン以上、50ミクロン以上、75ミクロン以上、100ミクロン以上、250ミクロン以上、500ミクロン以上、1mm以上、3mm以上、または5mm以上であってもよい。
複数のくぼみおよび突出を有する物品の実施例を、図14A―14Bで示す。図14Aの例示的実施形態に示されるように、例えば、スタンプまたは支持体として使用することができる、物品200は、突出210およびくぼみ212を有する構造206を含む。図14Bに図示されるように、くぼみ212は、その中に配置される接着剤218を含んでもよい。一実施形態では、接着剤218の全てまたは一部は、物品を着目表面に近接して配置し、次いで着目表面から離して支持体206を除去することによって、物品202から着目表面(例えば、支持体の表面または組織の表面組織)へと移動させることができる。着目表面上に形成される接着剤のパターンは、物品202における接着剤のパターンと略同様であってもよい。
別の実施形態では、接着剤212は、物品が表面と接触している間に、物品202と着目表面との間の接着が生じることを可能にする。一部の実施形態では、この接着は、物品と着目表面との間で接触すると直ちに生じる。しかしながら、下記でさらに詳細に記載されるように、接着は、物品と着目表面との間の初期接触後のある時間量まで、遅延されてもよい。例えば、接着剤218は、下記でさらに記載されるように、接着剤隔離材料によって、全体または部分的に被覆されてもよい。一部の実施形態では、くぼみ212は、接着剤218に加えて、またはその代わりに、1つ以上の生物活性剤を含有してもよい。
材料におけるくぼみの形成は、当業者に公知の標準的な技術を使用して行うことができる。例えば、くぼみは、当該分野で公知の方法である、成形(例えば、射出成形またはソフトリソグラフィ)、エンボス加工、鋳造、レーザドリル加工、または機械加工によって形成されてもよい。
図15A―15Cは、接着剤で充填されたチャネルおよびウェルを含有するポリマー物品の実施例を示す。物品は、種々の配設におけるくぼみ222を含む、支持体220を含む。実施例の項で、そのような構造を形成する方法をさらに詳細に記載する。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、支持体と接着剤とを備える物品は、組織表面と接触することができる。図16に図示される実施形態に示されるように、物品240は、支持体244と、物品の表面250でパターン化された接着剤248の配列とを備える。接着剤248は、物品240を表面254(例えば、組織表面)に接着させてもよい。任意で、支持体244の大部分は、矢印256の方向で、支持体から表面254へと移動させることができる、1つ以上の生物活性材料を含んでもよい。一部の実施形態では、生物活性剤は、接着剤で覆われていない部分258のみで移動される。つまり、接着剤は、単離材料の役割を果たして、組織表面の部分から生物活性剤の部分を単離してもよい。しかしながら、他の実施形態では、接着剤248の部分は、生物活性剤に透過性であってもよく、物品240の表面にわたった生物活性剤の送達は、略均一であってもよい。したがって、物品から着目表面への生物活性剤の移動は、支持体および接着剤の適切な材料、支持体上の接着剤の配設を選択すること、ならびに下記で記載される他の方法によって、制御することができる。
図17A―17Eは、組織治癒に使用することができる生物活性剤を備える物品の実施例を示す。一部の実施形態では、図17A―17Eに示される物品は、生物活性剤の勾配を送達するために使用されてもよい。例えば、異なる生物活性剤が異なる速度で溶出されてもよく、および/または異なる濃度の生物活性剤が、経時的に送達されてもよい。場合によっては、生物活性剤の送達の速度は、組織表面が自ら治癒し始めるにつれて、徐々に下降する。
図17Aに図示される実施形態に示されるように、物品300は、支持体306、およびパターン化配列の形であってもよい複数の生物活性剤部分308を含むことができる。一部の実施形態では、生物活性剤部分308の少なくとも一部は、物品300が着目表面、例えば組織表面に接着することを可能にしてもよい、接着剤310で覆われる。示されるように、接着剤310もまた、パターン化配列の形であってもよい。一部の実施形態では、物品を着目表面に接触させた後、接着剤の露出部分312が除去される(例えば、生物分解、溶解、破砕等によって)。場合によっては、接着剤310が除去可能である場合、接着剤310が支持体から除去された後のみ、生物活性剤の部分314が放出されてもよい。一実施形態では、接着剤310は、除去可能ではなく、生物活性剤の部分314は、部分312に向かって拡散した後のみ、着目表面に放出される。さらに別の実施形態では、生物活性剤の部分314は、接着剤部分310に浸潤して着目表面に到達してもよい。さらに別の実施形態では、生物活性剤は、下記でさらに詳細に記載されるように、外部エネルギー源(例えば、光および熱)の印加によって放出されてもよい。これらの、および他の実施形態では、接着剤部分310は、最初は生物活性剤部分314と組織表面との間の接触に抵抗し、かつ後で生物活性剤部分と組織表面との間の接触を後に可能にするように、構成および配設される、単離材料の役割を果たしてもよい。他の実施形態では、生物活性部分の1つ以上の部分は、接着剤を備えない単離材料によって覆われる。
本発明の実施形態では、多数の生物活性剤を使用することができる。生物活性剤の非限定的な例は、術後疼痛および不快感の量を低減するための鎮痛剤、術後感染の可能性を低減するための抗生物質、および筋肉が組織(特定の眼科用途に対しては、強膜)により迅速に接着するのに役立ち、欠損筋肉の危険性を低減するための成長因子を含む。1つの特定の実施形態では、成長因子は、短期間で接着剤を除去する必要がある場合に、有益であってもよい。生物活性剤の具体的な例および部類を下記でさらに詳細に記載する。
場合によっては、生物活性剤部分308はそれぞれ、1つの特定の生物活性剤を含む。他の実施形態では、2つ以上の生物活性剤混合物を、生物活性剤部分308に含むことができる。他の実施形態では、特定の生物活性剤部分308は、1つ以上の種類の生物活性剤を含んでもよく、他の生物活性剤部分308は、少なくとも1つの異なる種類の生物活性剤を含んでもよい。また、異なる濃度の同じ生物活性剤が、異なる生物活性剤部分308に、または同じ生物活性剤部分308内の異なる場所で含有されてもよい。
図17Bに図示される実施形態に示されるように、物品301は、生物活性剤部分308および接着剤部分310の交互パターンを伴う支持体306を含んでもよい。一部のそのような実施形態では、生物活性剤部分308は、接触時に組織表面に送達されてもよい。
図17Cに図示される実施形態に示されるように、物品302は、その中に含有される生物活性部分308を有するくぼみ318を備える、支持体306を含んでもよい。接着剤部分310は、物品302が組織表面に接着することを可能にすることができる、突出320の表面上にあってもよい。
場合によっては、生物活性剤部分308は、例えば、図17Dに図示されるように、パターン化配列の形ではない。物品303は、支持体の少なくとも1つの表面上に生物活性剤308の層を含む、支持体306を含む。接着剤部分310は、生物活性剤の層の1つ以上の部分を覆うことができる。
さらに別の実施形態では、図17Eに図示されるように、物品304は、その中に埋め込まれた1つ以上の生物活性剤部分308を伴う支持体306を含む。生物活性剤部分308は、層、小管、被膜、または同類のものの形であってもよい。物品304は、任意で、支持体の表面上に位置付けられる接着剤の1つ以上の部分を含んでもよい。
生物活性剤部分308は、任意の適切な形であってもよいことを、理解されたい。例えば、生物活性剤は、ポリマー内に分散されて、生物活性剤部分308を形成してもよい。生物活性剤は、粒子(例えば、ナノ粒子およびビーズ)として分散されてもよく、または生物活性剤は、粒子(例えば、ナノ粒子、ビーズ、磁気粒子、および同類のもの)に結び付けられてもよい。別の実施形態では、生物活性剤は、生物活性剤部分308を形成するように成形されるポリマーに組み込まれてもよい(例えば、共有結合またはイオン結合によって)。
生物活性剤は、化学試薬または外部エネルギー源(例えば、光または熱)に材料を暴露すると、材料の生物分解、溶解、または破砕等の種々の方法によって、ポリマーまたは任意の適切な材料から放出されてもよい。
場合によっては、生物活性部分308は、自己組織化単分子層等の被膜の形である。生物活性剤の被膜および層は、任意の適切な寸法を有してもよい。例えば、生物活性剤の被膜、層、または一部は、例えば、5mm未満、3mm未満、1mm未満、500ミクロン未満、250ミクロン未満、100ミクロン未満、75ミクロン未満、50ミクロン未満、25ミクロン未満、10ミクロン未満、1ミクロン未満、または0.1ミクロン未満の断面寸法を有してもよい。場合によっては、上記の値を有する断面寸法は、該部分の幅または長さであり、他の場合においては、断面寸法は、高さである。
図18に図示される実施形態に示されるように、場合によっては、支持体の全体ではないが一部は、組織表面と直接接触して配置される。例えば、物品305は、支持体306を含んでもよく、その部分324が組織表面328と直接接触している一方で、支持体の部分330は組織表面と直接接触していない。一部の実施形態では、支持体表面332の一部は、その部分と組織表面の一部との間の接触を阻害することができる、単離材料334で覆われてもよい。1つの特定の実施形態では、部分324が生物活性剤を含まない一方で、部分330は、少なくとも1つの生物活性剤を含む。図18に図示されるように、生物活性剤は、部分324近傍ではより少ない生物活性剤、および部分330近傍ではより多くの生物活性剤を伴う、勾配として支持体中に存在してもよい。指向性送達、および/または図18に示されるもの等の特定の場所における制御された様式での送達は、例えば、生物活性剤が、組織の1つの部分で治療効果を提供するが、組織の第2の部分では望ましい効果をあまり及ぼさない時に、有用であってもよい。眼科用途に対する図1の具体的実施例を実施例の項で記載する。
図19A―19Dは、接着剤のパターン化配列および非パターン化接着剤を使用した、ブタ皮膚組織への生物活性剤の移動を図示する。非パターン化接着剤(図19A)および接着剤のパターン化配列(図19B)を伴う支持体(ビタミンB12が装填された電子スピンPLGA支持体から作られる)を、ブタ皮膚組織と接触させた。支持体が除去されると、非パターン化接着剤を伴うもの(図19C)は、接着剤のパターン化配列を伴う支持体(図19D)よりも少ない生物活性剤の移動をもたらした。
本発明の別の側面では、医学的用途に対して適合される物品は、接着剤の少なくとも1つの部分と、接着剤の少なくとも一部に隣接する接着剤隔離材料とを備える。接着剤隔離材料は、使用の直前、または組織表面との接触中に、除去されてもよい(例えば、剥離によって)。接着剤隔離材料は、着目表面(例えば、組織表面)で支持体および接着剤とともに展開されて、例えば、最初は接着剤の一部と組織表面との間の接触に抵抗し、かつ後で接着剤の一部と組織表面との間の接触を可能にするように、構成および配設されてもよい。そのような実施形態は、組織への物品の接着の遅延を可能にしてもよく、したがって、物品(例えば、組織表面に関する物品の場所)を調整するのにさらなる時間を施術者に与える。例えば、物品が固定される前に、外科医は、概して、手術部位への生体接着剤の塗布のために約20秒を必要とし、最終接着の前に、物品または筋肉を再整列させる時間をかける。したがって、本明細書に記載される実施形態は、最初に物品が着目表面と接触して配置された後、少なくとも1秒、少なくとも5秒、少なくとも10秒、少なくとも15秒、少なくとも20秒、少なくとも30秒、少なくとも1分、少なくとも5分、少なくとも10分、少なくとも30分、少なくとも1時間、または少なくとも24時間にわたって接着を遅延してもよい。接着時間の遅延の他の変動もまた、可能である。
接着剤隔離材料は、種々の方法によって、組織表面から材料の全体または各部分の除去を引き起こすように活性化されてもよい。例えば、接着剤隔離材料は、光によって活性化される、圧力によって活性化される、音によって活性化される、熱によって活性化される、化学的に活性化される、またはそれらの組み合わせであってもよい。したがって、接着剤隔離材料は、例えば、生物分解、溶解、浸食、破砕、機械的破壊、熱放出、浸透、遅延および標的軽減、pHおよび浸透圧放出、光分解放出、および刺激応答性放出によって、接着剤の少なくとも一部の露出を可能にするように除去されてもよい。一部の実施形態では、接着剤隔離材料は、吸収、生物分解、浸食、溶解、および/または破砕によって、(例えば、生体内で)身体の組織表面と接触している間に除去される。他の実施形態では、接着剤隔離材料は、吸収、生物分解、浸食、溶解、および/または破砕によって、身体の組織表面と接触していない間に除去される。
場合によっては、接着剤隔離材料は、水溶性であり、組織との接触時に溶解させることができる。一部の実施形態では、接着剤隔離材料は、組織と接触すると瞬時に溶解する。溶解可能な材料の非限定的な例は、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびプルラン(例えば、Listerine TMブレスストリップで使用される溶解可能な多糖)、デキストラン、および硫酸デキストランを含む。したがって、場合によっては、接着剤隔離材料は、補助的な因子(例えば、組織表面自体において存在するもの以外の薬剤)の必要なしで、組織部分との接触により、除去される(例えば、生物分解される、溶解される、または破砕される)ように適合される。しかしながら、他の実施形態では、接着剤隔離材料は、支持体内に存在するか、または支持体の外側に適用されてもよい(例えば、エネルギーの印加)、補助的な因子を適用すると、除去されてもよい。一部のそのような、および他の実施形態では、接着剤隔離材料は、ポリエチレン等の非溶解可能物を備える。接着剤隔離材料の付加的な実施例を下記でさらに詳細に説明する。
接着剤隔離部分の被膜、層、および各部分は、任意の適切な寸法を有してもよい。例えば、接着剤隔離材料の被膜、層、または一部は、例えば、5mm未満、3mm未満、1mm未満、500ミクロン未満、250ミクロン未満、100ミクロン未満、75ミクロン未満、50ミクロン未満、25ミクロン未満、10ミクロン未満、1ミクロン、または0.1ミクロン未満の断面寸法を有してもよい。場合によっては、上記の値を有する断面寸法は、該部分の幅、長さ、または直径であり、他の場合においては、断面寸法は、高さである。
図20A―20Hは、支持体と結合する、接着剤および接着剤隔離材料の種々の構成を示す。図20Aに図示される実施形態に示されるように、物品350は、支持体306と、パターン化配列の形の接着剤部分310とを備える。接着剤部分310は、同じくパターン化配列の形である接着剤隔離材料358で、部分的に覆われる。接着剤隔離部分358が除去されると、接着剤310は、組織表面に接触されてもよい。本明細書に記載されるように、特定の用途に応じて、接着剤隔離部分358の全体および各部分を除去するための任意の適切な方法が使用されてもよい。
図20Bに図示されるように、一部の実施形態では、接着剤310のパターン化部分は、接着剤隔離材料358の非パターン化層によって覆われる。さらに他の実施形態では、図20Cに示されるように、着目表面に露出された接着剤部分310の各部分のみが、接着剤隔離材料358によって覆われる。一部のそのような実施形態では、露出接着剤部分360は、第1の時点で組織表面と接触し、それに接着することができ、次いで、覆われた接着剤部分362は、それらの部分を覆う接着剤隔離材料358が除去された後のみ、組織表面の一部と接触および接着してもよい。この構成は、例えば、組織表面との初期接触時に、第1の程度までの組織表面への物品の接着、および組織表面との初期接触後に、第2の程度までの組織表面へ接着を可能にすることができる。一実施形態では、接着の第2の程度は、接着の第1の程度よりも大きい。別の実施形態では、物品が第2の程度まで組織表面に接着される前に、異なる時点で接着を変える任意の適切な方法を使用して、物品を再び位置付けすることができ、物品の再位置付けを下記でさらに詳細に記載する。
図20Dに図示される実施形態に示されるように、支持体306は、非パターン化接着剤310と、接着剤310の各部分を覆う接着剤隔離部分358のパターン化配列とを含んでもよい。場合によっては、そのような実施形態は、露出接着剤部分360が組織表面と初期接触することを可能にして、例えば、組織表面へのそれらの部分の接着を可能にし、接着剤隔離部分358が除去された後に、覆われた接着剤部分362は、組織と接触してもよい。
一部の実施形態では、物品は、物品の異なる層に位置付けられる少なくとも2つの離散した接着剤部分を含んでもよい。例えば、図20Eに図示される実施形態に示されるように、物品354は、組織表面への初期接着を引き起こすことができる、第1の接着剤部分310を含むことができ、その下には接着剤隔離材料358が備わっている。接着剤隔離材料が除去されると、第2の接着剤368が露出され、組織表面への物品のさらなる接着を引き起こすことができる。第1および第2の接着剤は、同じであるか、または異なってもよく、着目表面に対して同じ、または異なる接着強度を有してもよい。例えば、場合によっては、最も外側に面する接着剤(例えば、接着剤部分310)は、最も内側に面する接着剤(例えば、接着剤368)よりも、着目表面への弱い接着強度を有する。他の場合において、最も外側に面する接着剤は、最も内側に面する接着剤よりも、着目表面への強力な接着強度を有する。
接着剤隔離材料358は、図20Eで非パターン化層として示されるものの、他の実施形態では、接着剤隔離材料358は、パターン化されてもよい。加えて物品は、複数対の交互の接着剤/接着剤隔離層を含んでもよい。
図20Fに図示されるように、場合によっては、物品は、非パターン化接着剤および非パターン化接着剤隔離層の両方を含む。複数対の交互の接着剤/接着剤隔離層も可能である。
他の実施形態では、図20Gに図示されるように、物品は、接着剤隔離層358によって封入されるカプセルの形である、接着剤部分358を含む。材料を封入する方法を下記でさらに詳細に記載する。
さらに他の実施形態では、図20Hに示されるように、支持体306は、くぼみ318および突出320を含む。接着剤310は、くぼみ318の全体または一部内に含有されてもよい。図示されるように、接着剤隔離材料358は、接着剤部分を覆う層の形であってもよいが、他の実施形態では、接着剤隔離材料は、接着剤部分の全体または一部上にパターン化されてもよい。
図20A―20Hに示される実施形態は、支持体と、接着剤と、接着剤隔離材料とを備える物品の模範的な構成にすぎず、そのような実施形態の組み合わせ、およびこれらの図中に示されない実施形態も可能であることを、理解されたい。また、本発明の特定の実施形態では、1つ以上の生物活性剤は、支持体、接着剤部分、接着剤隔離部分と組み合わされるか、または別個の部分であってもよい。例えば、一部の実施形態では、医学的用途に対して適合される物品は、支持体と、支持体に隣接して位置付けられる第1の生物適合性材料(例えば、接着剤、接着剤隔離材料、または生物活性剤)を備える第1の層とを備える。物品はまた、第1の層の少なくとも一部と隣接する第2の生物適合性材料(例えば、接着剤、接着剤隔離材料、または生物活性剤)を備える第2の層を含んでもよい。例えば、第2の生物適合性材料は、第1の層の該部分に直接隣接するか、または中間層を介して第1の層の該部分に隣接してもよい。第1の層および第2の層のうちの少なくとも1つは、パターン化配列の形で配設されてもよい。場合によっては、第1の材料および第2の材料のうちの少なくとも一方は、接着剤を含む。さらに、第1の材料および第2の材料のうちの少なくとも一方は、組織と接触している間に、除去される(例えば、生物分解される、溶解される、または破砕される)ように適合されてもよい。特定の実施形態では、物品は、第1の層と支持体との間に位置付けられる第3の層をさらに備える。例えば、第3の層は、接着剤、接着剤隔離材料、および生物活性剤のうちの1つ以上を含んでもよい。
本明細書に記載されるように、組織を医学的に治療する方法は、物品(例えば、図20A―20Hに示されるもの等)であって、支持体と、接着剤と、接着剤隔離材料と、任意で生物活性剤とを備える物品を、組織表面に位置付けるステップを備えてもよい。場合によっては、接着剤隔離材料は、物品を組織表面と接触させる前に除去される。例えば、接着剤隔離材料は、物品を格納するために使用されるパッケージの一部であってもよい。他の場合において、接着剤隔離材料は、物品が組織表面に隣接して位置付けられる際に、物品の一部のままである。物品を組織表面と接触させた後、接着剤隔離材料の少なくとも一部は、除去されてもよく、それにより、接着剤の少なくとも一部に組織表面を露出させる。場合によっては、この時点で組織表面に露出される接着剤は、パターン化配列の形である。この接着剤の露出は、第1の時点で第1の接着剤強度により、物品を組織表面に接着させる。時には、物品と組織との間の接着強度は、物品が施術者によって位置付け直される(例えば、移動装置を使用することによって、または任意の他の適切な方法によって)ことを可能にするよう、第1の時点では比較的弱い。例えば、第1および第2の接着強度(例えば、剪断強度として測定される)は、下記で示される値のうちの1つを有してもよい。
図21Aおよび21Bは、組織表面との接触の前に除去することができる接着剤隔離層を備える、物品の実施例を示す。図21Aに図示される実施形態に示されるように、支持体306は、接着剤310のパターン化配列を含んでもよい。支持体は、接着剤隔離材料の第1のシート370上に位置付けられてもよい。接着剤隔離材料の第2のシート372は、支持体の上部に位置付けられてもよい。第1および第2のシートは、接着剤376を使用して互いに接着され、物品380を形成してもよい。シート370および372は、任意の適切な材料で形成されてもよい。例えば、物品380が長期間保管されるものである場合、シート370および372は、支持体を分解、汚染、および/または環境への暴露から保護することができる材料で形成されてもよい。そのようなものとして、シート370および372は、気密および/または湿密シールを形成してもよく、一部の実施形態では、無菌環境を提供してもよい。また、シート370および372は、支持体を光への暴露から保護するよう、不透明であってもよい。
使用中、シート372は、物品から除去され(例えば、剥離によって)、支持体の一部を露出してもよい。一実施形態では、支持体の露出部分は、組織表面と接触して配置することができ、その後、シート370を支持体から除去することができる。支持体は、接着剤310を組織表面の各部分に接着することによって、組織表面上にとどまってもよい。
図21Bは、2枚のTeflonシートの間に挟まれる支持体を示し、実施例の項でさらに詳細に記載する。
別の側面では、本発明の方法は、接着剤、接着剤前駆物質、単離材料(例えば、接着剤または生物活性剤単離材料)、生物活性剤、架橋剤、造影剤、染料、蛍光染料、リガンド、細胞(例えば、細菌性細胞または哺乳類細胞)、ウイルス、ナノ粒子、微粒子、ナノシェル、それらの複数および/または1つの組み合わせ、または組織表面に直接対する別の成分等の材料を移動させるステップを伴う。一部の実施形態では、材料の移動は、材料を移動装置から組織表面へと移動させる方法を指す、生体内プリンティングによって起こり、材料は、移動装置に固定され、後に接着力を通して組織表面に固定される。上記のように、接着力とは、2つ以上の表面が接触する時の、相互作用の有利な自由エネルギーを通した接着性を意味し、主に機械力に頼る材料移動の他の方法と区別するように意図されている。重要なことには、組織への材料の接着性は、移動に作用する移動装置への材料の接着性よりも強い。生体内プリンティングの1つの利点は、材料が制御された様式(例えば、制御された量、厚さ、配向性等)で移動装置上に設定され、次いで、同じ方法で組織表面に送達されてもよいことである。接着により、施術者は、機械力で得られるよりも、移動された材料のさらなる制御を得ることができる。
また、上記のように、一部の実施形態では、組織表面に向かって移動装置に圧力が印加され、材料の移動を促進する。したがって、一部の実施形態では、材料が組織表面と接触される圧力を調整することによって、材料の制御された移動を実行することができる。
図22A―22Dに図示される実施形態に示されるように、移動装置400は、パターン化表面408を有する支持体404を含む。支持体は、複数の突出412およびくぼみ416を含む。移動装置はまた、装置の操作を促進するためのハンドル420を含んでもよい。移動装置は、接着剤424と接触して配置されてもよく、突出の表面408を接着剤424によって覆わせることにより、接着剤部分426を形成する。次いで、移動装置は、組織表面430と接触して配置することができ(図22B)、それは、移動装置から組織表面への接着剤部分426の全体または一部の移動を可能にする(図22C)。その後、移動装置は、組織表面から離れた方向に動かされてもよく、つまり、移動装置を組織表面に接着する(例えば、直接的に、または支持剤を介して間接的に)ことなく、または組織表面に近接して移動装置を固定化されたままにすることなく、接着剤の移動が起こってもよい。
図22Cに図示されるように、接着剤部分426のパターンは、移動装置の突出412のパターンと略同様であってもよい。したがって、図1C―6に示されるもの等の特定のパターンを伴う移動装置を設計することによって、接着剤の同様のパターンを組織表面上に形成することができる。接着剤部分426は、組織表面と接着剤との間の任意の適切な相互作用によって、移動装置から組織へと移動させることができる。例えば、接着力は、吸着、吸収、ファンデルワールス相互作用、水素結合、共有結合、イオン結合、架橋結合、磁気相互作用、またはそれらの組み合わせを備えてもよい。一部の実施形態では、接着剤部分は、接触接着によって、移動装置から組織へと移動され、その場合、例えば、接着剤と組織表面との間の接着強度は、接着剤と移動装置との間の接着強度よりも大きい。他の実施形態では、接触接着は、接着剤材料の粘着力よりも大きい、接着剤と組織表面との間の接着強度を備える。1つの特定の実施形態では、接触接着は、上記の実施形態の両方を備える。
図22Dに図示されるように、組織表面に付着される物品434は、接着剤部分426に隣接して位置付けられ、それは、接着剤を使用した組織表面への物品の接着を引き起こす。物品434は、組織の修復を促進することができる、任意の適切な物品であってもよい。例えば、物品434は、組織表面に移動させることができる生物活性剤を任意で含んでもよい、支持体であってもよい。別の実施形態では、物品434は、筋肉等の第2の組織であってもよい。組織修復の付加的な実施例を下記でさらに詳細に説明する。
例えば図22Bに示されるように、任意で、移動装置の突出上に接着剤部分426を形成した後に、移動装置は、接着剤隔離材料または他の材料と接触し、装置の突出上に材料の第2の層を形成することができる。移動装置と組織表面との間の接触時に、表面上に2層部分のパターン化配列を形成することができる。一実施形態では、2層部分は、例えば、接着剤隔離材料が組織表面から除去されるまで、接着剤隔離材料を介して組織表面から分離されている接着剤部分を備える。当然ながら、本方法で、組織表面上に、材料の2、3、4、5層等の部分を備えるパターン化配列を形成することができる。加えて、または代案として、例えば、図22Cに示されるように、組織表面上に第1の材料の第1のパターン化配列を形成するために、第1の移動装置を使用することができ、次いで、同じ組織表面上に第2の材料の第2のパターン化配列を移動させるために、第1の移動装置と同じ、または異なるパターンを有する第2の移動装置を使用することができる。第2の材料の第2のパターン化配列は、第1の材料の第1のパターン化配列の全体、一部を覆うか、または全く覆わなくてもよい。したがって、このアプローチを使用して、単一組織表面上に、1つ以上の層における材料の多重パターンを形成することができる。本明細書に記載される方法は、接触接着が、組織表面に移動される材料の位置付け、量、および配向性の制御を可能にすることができることを実証する。
一部の実施形態では、組織表面上で接着剤をパターン化するための、図22A―22Dに関連して記載される方法は、組織表面の直接上での生物活性剤のパターン化に適用することができる。例えば、接着剤424と接触して配置されている移動装置420の代わりに、移動装置は、生物活性剤の層と接触して配置されて、移動装置の突出への生物活性剤の移動を引き起こすことができる。表面への生物活性剤の移動によって形成される構造の実施例を図23および24に示し、実施例の項でさらに詳細に記載する。
本発明の別の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、接触接着によって、支持体を移動装置から着目表面(例えば、組織表面)へと移動させるステップを伴う。図25Aに図示される実施形態に示されるように、移動装置450は、接着力によって支持体454と関連付けられてもよい。図示されるように、支持体454は、複数の突出456およびくぼみ458を含む。接着剤460のパターン化配列は、突出の表面上に位置付けられる。(しかしながら、支持体454は、無突出/くぼみ、無接着剤等、任意の適切な配設を備えてもよいことを、十分理解されたい。)1つ以上の生物活性剤462は、支持体のくぼみに位置付けられる。移動装置450は、図25Bに図示されるように、組織表面466と接触して、移動装置から組織表面への支持体の移動をもたらすことができる。接着剤460の各部分と組織表面との間の接着は、移動装置450と支持体の表面452との間の接着よりも強くてもよく、それにより、移動後に、移動装置が組織表面から離れた方向に動かされることを可能にする。
図25Aおよび25Bに関連して記載される方法を使用して、任意の適切な支持体を組織表面に移動させることができることを、理解されたい。例えば、他の実施形態では、本明細書に含まれる図のいずれかに示される、支持剤および/または接着剤のパターン化配列を、支持体454の代わりに使用することができる。また、支持体は、接着剤および/または生物活性剤の全体または一部を単離することができる、単離材料をさらに含んでもよい。さらに、上記のように、移動装置の表面の1つ以上の部分および/または支持体の表面の1つ以上の部分(例えば、表面452、または組織表面と接触している表面)は、移動装置から組織表面への支持体の移動を促進するように、(化学的に)修正することができる。場合によっては、組織表面または他の着目表面の一部は、組織部位への材料の移動を促進するように、(例えば、化学的に、材料の介在層により、等)修正することができる。
場合によっては、筋肉等の組織は、例えば、図25Aおよび25Bと関連して記載される方法のわずかな修正によって、接触接着によって移動装置から組織表面へと移動させることができる。1つの特定の実施形態では、組織を位置付け、着目組織表面に接着して複合組織を形成した後、支持体は、移動装置から複合組織、例えば、表面組織の一方または両方へと移動されてもよく、それにより、支持体が組織表面の1つ以上の部分に接着することを可能にする。この方法は、医学的用途で組織をしっかりと締結するために使用することができ、下記でさらに詳細に記載する。
したがって、本明細書に記載される種々の方法は、組織を医学的に治療するために組み合わせて使用することができることを、理解されたい。
また、本明細書に記載される多くの実施例は、接触接着によって、物品および/または接着剤を着目表面に移動させるステップを伴うものの、一部の実施形態では、機械力によって移動が起こり得ることも、理解されたい。例えば、本発明の一部の実施形態では、物品および/または接着剤を移動させるために、鉗子、シリンジ、ピペット、縫合糸、および他の装置の使用を使用することができる。
図26Aおよび26Bは、本発明の別の実施形態による、支持体を組織表面に移動させる別の方法を示す。移動装置470は、支持体474と接触される表面472を含んでもよい。場合によっては、表面472の全体または各部分は、表面と支持体の表面との間の接着を促進することができる材料で修正することができる。例えば、表面472は、支持体に優先的に接着するポリマー層で処置されてもよい。次に、第2の移動装置478は、突出482の表面上の接着剤480のパターン化配列を含んでもよい。支持体474を介した移動装置470および478の間の間接接触は、突出482の表面から支持体474の裏面への、接着剤480のパターン化配列の移動を可能にすることができる。この特定の場合において、接着剤480と支持体474との間の接着は、接着剤と移動装置478の突出482の表面との間の接着よりも大きい。このことは、移動後に、移動装置478が支持体474から離されることを可能にする。次いで、移動装置470を組織表面に向かって方向付け、支持体474と組織表面との間の接触を可能にし、次いで、移動装置470を組織表面から離すことによって、支持体474を組織表面486に移動させることができる。そのような実施形態では、表面472は、表面472と支持体474との間の接着が、支持体と組織表面486との間の接着よりも弱くなるように、適切な接着強度を有してもよい。
図26Bは、支持体と、移動装置に等角的に付着された接着剤とを備える、物品を示す。移動装置をブタ皮膚と接触させて、移動装置からブタ皮膚への支持体の移動をもたらした。最後の画像は、ブタ皮膚組織に付着された支持体を示す。
本発明の一実施形態では、表面に接着剤前駆物質のパターン化配列を移動させた後に、表面上の接着剤のパターン化配列を形成することができる。例えば、接着剤前駆物質は、移動装置から着目表面へと移動させることができ、その後、接着剤前駆物質は、化学変化を起こして接着剤を形成する。場合によっては、接着剤前駆物質は、着目表面上に接着剤のパターン化配列を形成するよう、パターン化配列の形である。接着剤前駆物質は、移動装置から直接組織へと移動させることができ、または、接着剤前駆物質は、組織に向かって方向付けられた支持体上でパターン化されてもよい。図27Aおよび27Bは、トロンビン(例えば、第2の接着剤前駆物質)で処置されたブタ皮膚487上への、その上でパターン化されたフィブリノゲン481(例えば、第1の接着剤前駆物質)の不連続で順序付けられた配列を有する支持体474の移動を示す。フィブリン接着剤は、フィブリノゲンおよびトロンビンが接触されると形成される。
一部の実施形態では、本発明の支持体は、支持体の少なくとも2つの側面上に位置付けられる接着剤を含む。一部のそのような実施形態は、支持体が2つの異なる表面に同時に接着することを可能にする。例えば、図28A―28Dに図示される実施形態に示されるように、接着剤の種々の構成を支持体上に位置付けることができる。図28Aの模範的実施形態に図示されるように、支持体500は、第1の側面502および第2の側面504を含んでもよい。支持体上の第1の側面は、第1の接着剤508を含むことができ、第2の側面は、第2の接着剤510を含んでもよい。接着剤508および510は、支持体に均一に塗布されてもよい。接着剤508および510は、一部の実施形態では同じであってもよく、または他の実施形態では異なってもよい。
図28Bに図示される実施形態に示されるように、接着剤508は、パターン化配列の形であってもよい。他の実施形態では、支持体は、支持体の両側に接着剤のパターン化配列を含んでもよい(図28C)。図28Dに示されるように、場合によっては、支持体は、突出512およびくぼみ514を含む。接着剤508は、くぼみ514の全体または一部を満たして、接着剤のパターン化配列を形成してもよい。
接着剤は、支持体の少なくとも2つの側面上で任意の適切な配設で位置付けることができ、図28A―28Dに示される配設は、模範的にすぎないことを、理解されたい。また、他の実施形態では、接着剤の1つ以上の部分は、支持体の3つ以上の側面、例えば、支持体の少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの側面上に位置付けられてもよい。さらに、場合によっては、接着剤隔離材料は、接着剤の全体または一部上に位置付けることができる。接着剤隔離材料の配設の実施例を図20に示す。また、1つ以上の生物活性剤は、例えば、図17に示される構成で、支持体に、またはその表面上に組み込まれてもよい。
接着剤と結合する少なくとも2つの側面を有する支持体を使用するステップは、組織修復を伴う種々の用途で有用となり得る。例えば、支持体は、支持体と結合する第1の接着剤を使用して第1の組織表面に接着されてもよく、第2の組織表面または第2の支持体等の物品は、第2の接着剤を使用して、支持体の第2の側面に接着されてもよい。組織修復の付加的な実施例を下記でさらに詳細に記載する。
別の実施形態では、接着剤のパターン化配列は、支持体の少なくとも2つの側面上に位置付けることができ、接着剤の全体または一部は、支持体から着目表面へと移動させることができる。例えば、図29A―29Cに図示される実施形態に示されるように、支持体520は、第1の側面522および第2の側面524を有する、移動装置の形であってもよい。支持体520は、例えば、カテーテルまたはステントであってもよい。第1の接着剤530は、両方の側面522および524上のパターン化配列の形であってもよく、同様に、第2の接着剤532は、支持体の両側面上のパターン化配列の形であってもよい。支持体は、組織表面536および538と近接して位置付けられてもよい。図29Bに図示される実施形態では、支持体は、拡張して接着剤と組織の表面との間の接触を可能にするように設計されている。一部のそのような実施形態では、接着剤のパターン化配列と支持体520の表面との間の接着強度は、接着剤と組織表面536および538との間の接着強度よりも小さい。この接着強度の差異は、組織から支持体520を除去すると、接着剤が組織の表面上にとどまることを可能にすることができる。有利なことには、本方法および他の方法は、その中に分散される1つ以上の生物活性剤を含んでもよい多数の接着剤組成物および接着剤部分を、特定の場所へ、かつ1つ以上の組織表面上に制御された量で、送達するために使用することができる。場合によっては、組織の2つ以上の表面への接着剤組成物の移動は、同時に行うことができる。他の実施形態では、接着剤組成物は、連続的に移動される。
図30Aは、移動装置として使用されるへらの2つの側面からの支持体の移動を伴う、画像を示す。へらの両側面にPDMS被膜を付着することによって、へらの表面を修正した。支持体を折り畳み、PDMS被膜を介してへらに等角的に付着した。接触接着によって接着剤をへらの両側面に付着し、それが支持体上の接着剤のパターン化配列の形成を可能にした。次いで、支持体を組織ポケットに挿入した。支持体を組織に接触させた後、へらを組織から待避させた。図30Bは、へらの単一側面からの支持体の移動を明示する。実施例の項で、これらの実験で使用された材料をさらに詳細に記載する。
一部の実施形態では、移動装置は、外部特異的形状を備えるテクスチャ材料(例えば、非平滑表面を有する材料)を含んで、装置から着目表面への材料の移動を補助する。外部特異的形状は、例えば、突出、くぼみ、および同類の形状を含んでもよい。そのような実施形態では、材料は、部分的には、材料の剪断力を制御することによって移動される。例えば、図31Aおよび31Bに図示される実施形態に示されるように、テクスチャ材料は、カテーテル等の円筒形移動装置および1つの方向に配向されたその外面上の鈎を把持するための、内部溝を有することができる。図31Aは、組織表面554(例えば、管腔壁)に近接する材料550の側面図を示す。材料550は、その外面上に一連の鈎556を備える。鈎は、カテーテル558の方向に動きやすくするために配向される。いったん材料550が移動の部位にくると、反対方向にカテーテルを除去することによって鈎が組織表面554に引っかかり、それにより、組織表面への材料550の移動を補助する。材料550は、図31Bに示される内部空間560を備える。内部空間56は、カテーテル558の一時的締結のために、一連の溝564で囲むことができる。特異的形状は、移動部位への材料の送達に使用されてもよいが、組織表面への実際の移動および接着は、なおも接着によって生じ得ることに、注目されたい。
本明細書に記載されるように、本発明の物品、接着剤、生物活性剤、および/または単離材料は、組織修復を伴う種々の用途に使用することができる。組織修復は、例えば、組織を治癒する、接合する、整列させる、および/または密封するステップを伴ってもよい。多くの場合において、組織修復は、生物組織を伴う。しかしながら、場合によっては、組織修復は、生体適合性移植片の表面等の、非生体表面を伴う。組織を修復する、接合する、整列させる、および/または密封する方法は、内部または外部外科処置の一部であってもよい。本発明の方法は、制御が重要な因子である、緊急処置に特に適している。
組織修復を伴う一部の実施形態では、本発明の物品は、並置した組織端の整列を可能にするために使用することができる。場合によっては、物品はまた、縫合糸、ステープル、クリップ、または他の機械的閉鎖または補強の手段を使用せずに、並置端が定位置で保持される強度が、治癒が生じるのに十分であることを確実にするのに役立つことができる。組織端を直接並置して保つことによって、物品は、一次癒合治癒を助長し、再並置を内部に方向付けるのに役立つことができる。したがって、物品は、切断組織の並置端に対する架橋または枠組みとして機能することができる。物品は、一部の実施形態では、例えば、細胞の成長のための、足場の役割を果たしてもよい。
図32A―32Dは、組織を修復するために本発明の物品をどのように使用することができるかについての種々の実施例を示す。図32Aに図示される実施形態に示されるように、支持体または組織であってもよい、物品570は、例えば、裂け目または切開576に近接して、組織574の表面572上に位置付けられてもよい。物品570は、任意の適切な方法によって、例えば、図25Aおよび25Bに図示されるような移動装置を使用することによって、または機械力によって(例えば、鉗子または同等の装置を使用することによって)、表面572に移動させることができる。物品は、表面に対して物品を固定化する(例えば、物品の動きを制限する)よう、組織表面に接着されてもよい。組織表面への支持体の接着性は、裂け目または切開576の治癒を促進することができる。一実施形態では、物品570は、物品と組織表面572との間の接触の前に、その上にパターン化された接着剤を含む。別の実施形態では、物品と表面572との間の接触の前に、表面572は、例えば、図22A―22Dに示される方法を使用して、接着剤でパターン化されてもよい。次いで、物品570は、パターン化表面572と接触して、支持体と組織表面との間の接着を引き起こしてもよい。
図32Bに図示される実施形態に示されるように、場合によっては、物品570は、物品の単一側面を使用して、2つの組織574および578に付着するために使用される。物品570は、本明細書に記載される方法によって、組織に接着してもよい。
図32Cに図示される実施形態に示されるように、物品570の2つの側面は、2つの組織574および578を接合するために使用することができる。一部のそのような実施形態では、物品570は、支持体の両側面上に、パターン化配列の形であってもよい接着剤を備えてもよい。支持体の表面と組織表面との間の接着は、表面間の接触後に生じることができ、または、他の場合において、接着剤のパターン化配列は、組織574および578の表面のそれぞれに移動させることができ、次いで、物品570は、表面のそれぞれと接触することができる。
別の実施形態では、本発明の物品は、少なくとも1つの組織の縁全体を覆って適用することができる。図32Dに図示されるように、引き裂かれ得る組織574および578は、例えば、組織のそれぞれ一部の全体を覆って物品570を配置することによって修復されてもよい。次いで、物品は、組織のそれぞれに接着し、組織の治癒および/または密封を促進することができる。1つの特定の実施形態では、組織574の上部に組織578を配置する前に、組織574および578の表面の一方または両方は、接触後に組織574および578の間の接着を推進する接着剤で(例えば、接触接着によって)パターン化することができる。その後、物品570は、組織のそれぞれ一部の全体を覆って位置付けられて、組織間の接着を確保することができる。
一部の実施形態では、物品570は、支持体であり、生体内において生分解性である。このことは、支持体が組織の治癒を促進することを可能にすることができ、その後、組織部位から支持体を除去することができる。
図32A―32Dの、物品570と表面572との間の接着は、接触時に瞬時に生じてもよく、または他の実施形態では、一定期間の組織表面との接触後に生じてもよい。場合によっては、物品は、初期接触時に第1の程度まで、および時間遅延後に第2の(例えば、より大きい)程度まで、組織表面に接着される。組織表面との初期接触後の接着(例えば、一部の実施形態では、より強い接着、または他の実施形態では、より弱い接着)の時間遅延は、例えば、少なくとも5秒、少なくとも10秒、少なくとも20秒、少なくとも30秒、少なくとも40秒、少なくとも1分、少なくとも10分、少なくとも30分、少なくとも1時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも1日、少なくとも1週間、または少なくとも1ヶ月であってもよい。例えば、場合によっては、第2の程度までの接着は、術後に起こる。一部の実施形態では、接着とは、別の表面に対する1つの表面の固定化(例えば、動きの制限)を指す。固定化は、例えば、上記の期間内、例えば、物品と組織表面との間の初期接触後1分以内、または表面間の接触時に生じてもよい。
本明細書に記載されるように、2つの表面間の接着の遅延は、接着剤隔離材料を使用することによる、および付加的な接着結合または粘着結合を形成することによる等の、種々の方法によって引き起こすことができる。一部の実施形態では、下記でさらに詳細に記載されるように、接着の遅延は、接着剤の接着性質を活性化することができる、光および熱の適用による等の外力によって制御することができる。
有利なことには、物品と着目表面との間の接着強度は、均一な方法で塗布された同じ量の接着剤と比較して、接着剤のパターン化配列を使用する時には、より大きくてもよい。例えば、接着剤のパターン化配列によって着目表面に接着される物品は、特定の実施形態では、非パターン化様式ではあるが他の因子は全て平等である、同じ量の接着剤の塗布と比較して、正規化剪断強度の量の少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、または少なくとも20倍を呈してもよい。例えば、接着剤のパターン化配列を含む物品の正規化剪断強度は、(例えば、使用される接着剤の質量に対して)10kPa/mgより大きい、20kPa/mgより大きい、30kPa/mgより大きい、40kPa/mgより大きい、60kPa/mgより大きい、80kPa/mgより大きい、100kPa/mgより大きい、150kPa/mgより大きい、200kPa/mgより大きい、300kPa/mgより大きい、または500kPa/mgより大きくてもよい。したがって、非パターン化接着剤と比較して、2つの物品間の特定の接着強度を達成するために接着剤のパターン化配列を使用する時には、より少ない量の接着剤が必要とされてもよい。
第1および第2の接着強度(例えば、着目表面に対する第1および第2の程度までの物品の接着)を伴う一部の実施形態では、第1の接着強度は、物品が着目表面に可逆的に付着される、つまり、表面に対して物品を動かす、または除去すると、着目表面および/または物品が許容できない程度まで損傷または刺激されないような範囲内であってもよい。一部のそのような実施形態では、物品は、着目表面への初期接着後に再び位置付けすることができる。例えば、第1の接着強度は、約0.1kPaから2MPaの値を有する剪断強度として測定されてもよい。例えば、第1の剪断強度は、2MPa未満、1MPa未満、500kPa未満、200kPa未満、100kPa未満、10kPa未満、1kPa未満、0.1kPa未満、0.05kPa未満、0.01kPa未満、0.005kPa未満、または場合によっては0.001kPa未満であってもよい。第2の接着強度は、物品が着目表面上に固定化される、つまり、表面に対する物品の動きが制限されるような範囲内であってもよい。一部のそのような実施形態では、表面から物品を動かす、および/または除去することによって、物品および/または着目表面が許容できない程度まで損傷または刺激される。第2の剪断強度は、約0.1kPaより大きくてもよい。例えば、第2の剪断強度は、0.1kPaより大きい、1kPaより大きい、10kPaより大きい、100kPaより大きい、200kPaより大きい、500kPaより大きい、1MPaより大きい、2Mpaより大きい、または場合によっては4MPaより大きくてもよい。場合によっては、第2の剪断強度は、第1の剪断強度よりも大きい任意の値を有することができる。一部の実施形態では、物品を着目表面に接着するステップを伴う方法は、物品が表面に接着される回数に関わらず、上記の値のうちの1つを有する接着強度を伴ってもよい(例えば、1つのみの接着強度を有する)。
移動表面および着目表面を画定するのに適切な接着剤および材料を選択するのに役立ち、例えば、接触接着による移動に適切な材料を決定する、および/または材料間の相対接着強度を決定するために、種々のスクリーニング検査を使用することができる。一部の実施形態では、引張強度または剪断強度の機械的検査を行うことができる。例えば、2つの表面は、表面がもはや接合されなくなるまで、適切な接着剤および相反する力によって接合されてもよい。(絶対)引張強度または剪断強度は、引張または剪断下の最大負荷をそれぞれ測定することによって決定され、物品間の界面積(例えば、物品間の重複部分の表面積)で割られる。正規化引張強度または剪断強度は、引張強度または剪断強度をそれぞれ、物品に塗布される接着剤の質量で割ることによって、決定することができる。
接着剤における当業者であれば認識しているように、接着強度を評価するために、別の比較的単純な「T字形剥離試験」を使用することができる。剥離試験は、典型的には、2つの物品間の界面間に接着剤がある場所に対して可撓性材料を配置するステップを伴う。次いで、可撓性物品は、設定された方法で、他の物品から引き離される。例えば、可撓性物品が一片のテープである場合、テープが除去されるにつれて、それが他の物品から分岐する点まで約90度に曲げられた細片を継続的に画定するように、1つの端を持ち上げ、その端を物品に略垂直な方向に引っ張ることによって、テープが他の物品の表面から引き離される。
そのような試験から決定することができる因子は、全体的な接着強度、および/または、移動表面、着目表面、または接着剤自体のうちのいずれかの間の粘着力と対比した接着力の比較を含む。例えば、そのような試験は、着目表面が、試験の条件下で、接着剤と接触しているその表面の各部分が試験中に除去されないように、十分な凝集安定性を有するかどうかを決定してもよい。同様に、接着剤自体の内部凝集特性と対比した接着特性は、接着剤(テープが使用される場合)がテープに本質的に完全に接着されたままであるかどうか、または他の表面上にとどまっているかどうか、または試験後に2つの表面間で分割されているかどうかを観察することによって、決定することができる。
移動表面、着目表面、および接着剤を画定する種々の材料は、種々の試験中に変更することができる。また、それらの接着および凝集特性は、試験に関与する他の材料との関連で、評価することができる。試験の条件は、当然ながら、種々の方法で調整することができる。例えば、試験前に接合される際に、2つの物品間に特定の程度の圧力を印加することができる。さらに、試験は、温度、湿度、または他の環境条件の特定条件下で実行することができる。一部の実施形態では、物品は、他の物品から本質的に垂直に除去するのとは異なって除去することができる。例えば、下記でさらに詳細に記載されるように、接着剤によって2つの物品を接合した後、相反する軸方向の力を物品に印加して、接着強度を決定することができる。2つの比較的剛性の物品が検討される場合、物品は、てこ作用、磁力、把持、または任意の他の手段によって、互いから簡単に分離することができる。種々の試験間の条件が同一または同様に保たれる限り、特定の目的に適した組み合わせの選択のために、異なる材料および/または接着剤を比較することができる。
接着剤のパターン化配列を備える物品と着目表面との間の接着強度は、種々の方法によって調節することができる。接着強度は、物品と着目表面との間の接触の前(例えば、物品の設計中)、および/または物品と着目表面との間の初期接触の後に変えることができる。接着強度を調節するために使用することができる方法の非限定的な例は、配列の特定の形(例えば、連続または不連続、および順序付けられた、または順序付けられていない)、接着剤境界内の非接着剤部分と比較した接着剤部分の量、(例えば、接着剤隔離材料を使用して)経時的に表面に露出される接着剤の量、接着剤のパターン化配列を形成するために使用される材料、接着剤部分の断面寸法、生分解性支持体を形成するために使用される材料、離散した接着剤部分の数を変えるステップ、および、本明細書に記載されるように、表面との接触後に接着結合または粘着結合を形成または破壊すること等によって、接着剤の組成を制御することによる方法を含む。
図33Aは、以前に組織の中心を通る切開を有した、修復したブタ皮膚組織を示す。支持体を切開の全体を覆って位置付け、接着の機械的検査を測定した(図33B)。実験の詳細を実施例の項に記載する。
図34Aおよび34Bは、本発明の支持体を使用して接合される組織の機械的検査を示す。接着剤のパターン化配列588を有する支持体586を使用して、組織580および582を接合した。組織を接合し、矢印590および592の方向の相反する力を印加して、破砕前に接着が耐えることができる最大負荷を決定した。最大負荷を断面積で割ることによって、接着の剪断強度を決定した。付加的な詳細を実施例の項でさらに詳細に記載する。試験の結果を図35に示す。
図36A―36Dは、本発明の別の実施形態による、接着剤のパターン化配列を含む物品と2つの組織との間の接着の機械的検査を示す。図36Bは、その上にパターン化された不連続な帯状の接着剤を有する支持体を使用して修復された、ブタ皮膚の全層切開の機械的検査データ(負荷対伸長データ)を示す。図36Cは、接着剤が満たされたチャネルを有する物品を使用した、ブタ皮膚の全層切開の修復を示す。図36Dは、図36Cに示される物品を使用した機械的検査データを示す。付加的な実験の詳細を実施例の項に記載する。
本発明の別の側面は、接着結合または粘着結合を形成または破壊することが可能な物品を使用して、組織密封を調整する方法を含む。本明細書で使用されるような「接着結合」とは、2つ以上の異なる物質の間の接触時に、有利な自由エネルギーによって形成される結合を指す。概して、接着結合は、材料を組織に結合する。例えば、物品が支持体を備える実施形態では、接着剤結合は、支持体を組織に結合することができる。したがって、接着結合は、2つ以上の異なる物質を結合しているが、凝集結合は、同じ物質内の結合であるため、接着接合は、凝集結合と区別される。したがって、「凝集結合」とは、材料自体内の結合を指す。凝集結合は、材料に、その形状および構造を与えることができる。例えば、物品が支持体を備える実施形態では、凝集結合は、支持体自体を構成する結合を含んでもよい。有利なことには、接着結合または粘着結合を形成または破壊することが可能である材料で形成される、または含む、物品は、物品の配置および物品と組織表面との間の接着強度の程度の制御を施術者に提供する。
特定の実施形態では、本発明の物品は、支持体と、活性化可能成分および/または非活性化可能成分、および任意で、初期接着剤を含む。物品は、任意で、1つ以上の生物活性剤(例えば、生物活性を伴う小分子または高分子、薬剤、およびプロドラッグ)、接着剤隔離材料、および生物活性剤単離材料を備えることができる。初期接着剤の役割は、物品を組織表面に固定する初期手段を提供することである。場合によっては、物品自体を形成するために使用される材料は、それが着目表面に接着することを可能にし、そのような実施形態では、初期手段は必要とされない。活性化可能成分の役割は、支持体と組織表面との間の接着を増大させることができる、付加的な接着結合または粘着結合を、必要に応じて提供することであってもよい。例えば、成分は、例を挙げると、物品が組織表面と接触している間に、物品への光、熱、化学試薬等の適用によって活性化されて、付加的な共有結合、架橋結合、磁気相互作用、静電相互作用、水素結合、および接着結合または粘着結合を増大することができる同様のものの形成を引き起こしてもよい。場合によっては、物品と組織との間の接着の強度は、そのような方法によって増大させることができる。
非活性化可能成分は、接着結合または粘着結合の破壊を促進することにより、支持体と組織表面との間の接着を弱めてもよい。例えば、成分は、例を挙げれば、物品が組織表面と接触している間に、物品への光、熱、pHの変化、化学試薬等の適用によって非活性化されて、接着結合または粘着結合の破壊(例えば、鎖切断を含む)を促進してもよい。一部の実施形態では、成分の非活性化は、成分の生物分解または溶解によって生じる。成分は、組織表面と接触すると瞬時に、組織表面との初期接触後のある時点で、例えば、最初に成分が組織表面と接触して配置された後の少なくとも1秒、少なくとも5秒、少なくとも10秒、少なくとも15秒、少なくとも20秒、少なくとも30秒、少なくとも40秒、少なくとも1分、少なくとも10分、少なくとも30分、少なくとも1時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも1日、少なくとも1週間、または少なくとも1ヶ月に、生物分解または溶解してもよい。
物品の活性化可能成分および/または非活性化可能成分は、物品の全体または各部分のみに含まれてもよいことを、理解されたい。例えば、一実施形態では、支持体は、活性化可能成分および/または非活性化可能成分を備える。別の実施形態では、接着剤は、活性化可能成分および/または非活性化可能成分を備える。別の実施形態では、単離材料(例えば、接着剤または生物活性剤単離材料)は、活性化可能成分および/または非活性化可能成分を備える。さらに別の実施形態では、生物活性剤は、活性化可能成分および/または非活性化可能成分を備える。特定の実施形態では、物品は、上記の実施形態の組み合わせを含む。
初期接着剤、活性化可能成分、および非活性化可能成分の分類は、本明細書に記載される実施形態のうちのいくつかで重複し得る。例えば、物品が支持体および初期接着剤を含む場合、初期接着剤もまた、さらなる接着結合を形成または破壊することがそれぞれ可能であることによって、活性化可能または非活性化可能成分であってもよい。支持体自体は、特に支持体がポリマーを備える時に、凝集結合の破壊を通した非活性化可能成分であってもよい。活性化可能および非活性化可能成分の具体的な実施例を下記でさらに詳細に記載する。
本方法は、組織修復を伴う種々の用途で使用することができる。場合によっては、事後調整が追加手術を必要としないため、方法は、手術での針および縫合糸の使用の改良型代用物を提要する。本明細書に記載される方法はまた、接着の程度を変えることを可能にすることができ、それは、個々の患者の必要性を満たすように、容易に術後調節または修正することができる。
一部の実施形態では、組織を医学的に治療する方法は、接着剤を含む物品を組織表面上に位置付けるステップと、(例えば、初期接着剤を使用して、または接着剤の各部分のみを組織表面に露出させることによって)物品を組織表面に第1の接着強度まで接着するステップとを備える。一部のそのような実施形態では、物品と組織との間の第1の接着強度は、物品が施術者によって位置付け直されることを可能にするよう、比較的弱い。例えば、第1の接着強度は、約0.1、1、10、100、または200kPa未満、または本明細書に記載される他の値であってもよい。次いで、物品は、必要に応じて、例えば、手術の間または後に、再び位置付けすることができ、物品は、第2の程度まで組織表面に接着させることができる。場合によっては、第2の接着強度は、第1の接着強度よりも小さい。例えば、接着結合または粘着結合は、本明細書に記載される方法および機構による再び位置付けするステップの後に、破壊されてもよい。他の実施形態では、第2の接着強度は、第1の接着強度よりも大きい。例えば、物品を再位置付けした後に、より恒久的な密封が形成されてもよい。より恒久的な密封は、例えば、本明細書に記載されるような物品の成分を活性化して、例えば、付加的な凝集結合および/または接着結合の形成を引き起こすことによって、および/または、接着剤のさらに多くを組織表面に露出させることによって、形成されてもよい。一部のそのような実施形態では、第2の接着強度は、少なくとも約0.1、1、10、100、または200kPaより大きいか、または本明細書に記載される他の値であってもよい。第1および第2の接着強度の発生間の接着の種々の時間遅延の例を上記に記載する。
場合によっては、組織を医学的に治療する方法は、組織表面を、接着結合または粘着結合を形成または破壊することが可能な生物適合性材料と接触させるステップと、生物適合性材料の少なくとも一部を組織表面に接着するステップとを含む。組織表面と関連する、またはそれに近接する医療行為を行ってもよく、組織表面と材料の一部との間の接触を維持しながら、組織の反応を観察してもよい。例えば、特定の眼科用途に対して、観察するステップは、目の過剰濾過または過小排液(underdrainage)を観察するステップを備えてもよい。必要に応じて、組織表面と材料の一部との間の接着の強度は、過剰濾過または過小排液を調整するように、観察するステップに応じて接着結合または粘着結合を形成または破壊することによって、調整されてもよい。場合によっては、医療行為の実施は、接触させるステップの前に行われる。他の実施形態では、医療行為は、組織表面と生物適合性材料との間の接触後に行われる。
本明細書に記載されるように、本発明の物品は、手術または応急処置(特に緊急処置)が行われる時はいつでも、従来の縫合糸および包帯に取って代わることに限定されない、多種多様な用途で使用されてもよい。以前の物品に優る本明細書に記載される物品の主な利点は、それらがユーザに提供する、さらなる制御である。例えば、一部の実施形態では、接着剤は、支持体の少なくとも1つの表面上のパターン化配列において、支持体に塗布される。パターン化接着剤は、接着剤の均一な塗布と比較して、表面を接着/接合するために必要な接着剤の量を低減してもよく、一部の実施形態では、この低減は、接着剤による周辺組織の細胞毒性を低減する。さらに、接着剤は、必要な時に、例えば、接着剤隔離層を除去することによって、またはカプセル封入からそれを放出することによって、活性化されるか、または表面に接着することを可能にされてもよい。これらの、および他の方法は、接着剤をより恒久的に設置させる前に、ユーザによって調整され得る一時的な設置を可能にすることができる。
本発明の別の側面は、接着を使用して組織表面から材料を回収するための方法および装置を提供する。一部の実施形態では、回収器具への回収した材料の接着性は、組織表面への材料の接着性よりも大きい。一部の配設では、本発明の側面による抽出方法は、回収される材料の種類のさらなる選択性を施術者に提供し、および/または幅広い用途を提供してもよい。抽出方法は、多種多様な器具に適してもよいため、接着による抽出の他の潜在的利益は、組織の最小限の崩壊、抽出される材料のさらなる制御および選択制、および組織部位へのさらなるアクセスを含む。
本発明の一側面では、組織から材料を回収する方法は、器具(例えば、移動装置)を組織の表面に方向付けるステップと、器具を組織の表面に接触させるステップと、組織から器具および材料の少なくとも一部を引き抜くステップとを伴う。器具への材料の接着性は、組織への材料の接着性よりも大きくてもよく、したがって、材料が組織部位から除去され、検査等に使用されることを可能にする。特定の実施形態では、器具を組織の表面に接触させるステップは、接触時間および/または圧力を制御するステップ等の制御された様式で行われる。加えて、一部の実施形態では、材料の全体ではないが各部分は、組織の表面上に材料のパターン化配列を形成するよう、組織から除去されてもよい。そのような回収方法は、目、肝臓、脾臓、膵臓、硬膜、血管、管腔、消化管、胃腸、歯、腱、靱帯、または腫瘍組織を含むがそれらに限定されない、多種多様な組織の種類で使用されてもよい。特定の実施形態では、組織は、動脈壁等の血管組織である。
組織表面から材料を回収するために使用される器具は、組織表面へのアクセスを達成する任意の適切な配設を有することができる。一実施形態では、器具は、ステントまたはバルーン等の拡張型器具を含む。他の実施形態では、器具は、へら、針、トレフィン、スタンピング装置、綿棒、および/またはパッチ等の非拡張型器具を含んでもよい。一実施形態では、器具の表面の一部は、接着剤を含んでもよく、例えば、器具は、接着剤のパターン化配列を含んでもよい。接着剤は、下記でさらに詳細に記載されるような、特異性接着剤または非特異性接着剤であってもよい。2種類以上の接着剤が抽出方法で使用されることも可能である。
別の実施形態では、器具は、支持体および接着剤で構成されている組成を備えてもよい。支持体は、その上で接着剤材料が支持体の少なくとも1つの側面に塗布される、台を提供する。支持体および/または接着剤材料は、上記または下記に記載される種々の種類のうちのいずれかであってもよく、支持体は、任意の適切な配設で接着剤を担持してもよい。例えば、接着剤材料は、パターン化配列において、支持体の少なくとも1つの側面上に提供されてもよい。
組織表面から回収される材料は、組織への接着性よりも大きい強度で器具に接着することが可能な任意の材料であってもよい。概して、回収される材料は、生検に有用な材料であってもよい。例えば、材料は、小分子、イオン、タンパク質、核酸、細胞、細胞断片、病原体、またはプラーク物質であってもよい。さらなる実施形態では、イオンは、カルシウムまたはリン酸イオンである。さらなる実施形態では、病原体は、毒素、毒、ウイルス、またはそれらの一部である。
非限定的な一例として、支持体の表面に接着して物品を形成する抗体を想定することができる。物品は、物品を組織部位に送達するために使用される器具に固定される。組織への物品を備える抗体の接触は、認識された抗原に結合する抗体をもたらす。抗体への接着性は、組織への抗原の接着性よりも大きく、抗原は、器具に沿って回収される。
材料の接着性を用いた回収に関する本発明の側面の一部の生検方法は、腹壁脂肪体生検、副腎生検、胆管生検、膀胱生検、骨病変生検および骨髄生検、乳房生検、経気管支生検を伴う気管支鏡検査、手根管生検、子宮頸部生検、絨毛膜標本採取(CVS)、歯肉生検、肝臓生検、肺針生検、リンパ節生検、筋肉生検、鼻粘膜生検、中咽頭病変生検、ポリープ生検、唾液腺生検、皮膚病変生検、小腸生検、睾丸生検、舌生検、および尿管逆行性ブラシ生検細胞診を含む。
本発明の別の側面では、縫合糸の使用を伴う、または伴わない、筋肉組織への目の付着のために目を治療するための方法が提供される。縫合糸の不足は、潜在的に目を感染に暴露させる、強膜および/または他の眼組織の穿孔の可能性を低減または排除する場合があるため、縫合糸の使用を回避することは、場合によっては有利であってもよい。一例示的実施形態では、筋肉組織は、筋肉組織/強膜接合部の全体を覆って適用される接着剤および/または支持体を介して、目の強膜に付着されてもよい。筋肉組織は、最初に、適切な付着力を提供するように配設されている接着剤のパターン化配列を使用して、強膜に接着され、その上、急速な治癒および強膜への筋肉組織のさらに強固な付着を可能にしてもよい。オプションの重複支持体は、加えて、治癒過程中に筋肉組織および強膜を固定するのに役立ってもよい。
図37および38は、通常の方法で筋肉組織が目1010の強膜に付着されている、目1010の側面図および上面図をそれぞれ示す。種々の理由により、筋肉組織1020は、例えば、図39および40に示されるように、強膜から脱離されてもよい。そのような脱離は、斜視手術を行う時等に意図的であるか、または、外科的または非外科的状況で引き起こされる目の損傷の場合のように非意図的であってもよい。本発明の一側面によれば、筋肉組織1020は、強膜に直接塗布された接着剤を介して、目の強膜に再付着されてもよい。その後、筋肉組織1020は、接着剤を介して強膜に付着されてもよい。例えば、図39および40に示される例示的実施形態では、接着剤1030の配列は、強膜に塗布される。例えば、図22A―22Dに示されるように、目1010の上の接着剤配列1030の直接プリンティングまたはスタンピングを含む、接着剤1030を塗布するために使用されてもよい、任意の適切な技術を使用してもよい。例えば、および上記のように、接着剤塗布器は、目1010に塗布される接着剤のパターンに対応するパターンで配設される隆起部分を有する、一式の表面特徴(例えば、突出)を含んでもよい。表面特徴は、例えば、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)等の適切な材料に特徴を成形することによって、接着剤塗布器上に形成されてもよい。次いで、塗布器およびその一式の表面特徴は、例えば、表面特徴を接着剤槽に浸漬することによって、適切な接着剤を塗布させることができる。その後、目1010の上に表面特徴によって担持される接着剤を塗布するために、接着剤塗布器を使用してもよい。示される例示的実施形態では、接着剤1030は、例えば、約1.5mm離して間隔をあけられた約0.75mmのサイズを有する4つの接着剤点を含む、接着剤の離散的な点の列を形成するよう、目1010に適用される。任意の適切な接着剤を使用してもよいものの、この例示的実施形態では、2−オクチル−シアノアクリレート接着剤(例えば、Ethicon、Incorporated、Somerville、New Jerseyより入手可能なDermabond)を使用した。塗布される接着剤の総量は、任意の適切な量であってもよく、この例示的実施形態では、約0.2μlである。
その後、図41および42に示されるように、筋肉組織1020が目1010に接着されるように、筋肉組織1020は、接着剤1030および強膜の全体を覆って位置付けられてもよい。本発明の一側面によれば、筋肉組織1020が目1010に対して適切に位置付けられていない場合、目または筋肉組織への多大な損傷なしで、筋肉組織1020が目1010から分離されてもよいように(例えば、筋肉組織1020を目1010から剥離することによって)、接着剤は、配設されてもよい。次いで、接着剤1030の配列を再塗布し、接着剤1030を介して筋肉組織1020を目1010に再び接着することによって、筋肉組織1020は、目1010に対して位置付け直されてもよい。
目1010への筋肉組織1020の付着は、例えば、図43および44に示されるように、筋肉組織/強膜接合部の全体を覆って支持体を適用することによって、強化されてもよい。任意の適切な支持体1040が使用されてもよく、かつ任意の適切な方法で付着されてもよいものの、この実施形態では、支持体1040は、BioInvigor、Taipei、Taiwan製の85:15 L−PLGA 1.v.1.50−1.49dL/gでできている脱塩ポリマー支持体である。支持体1040は、任意の適切なサイズを有してもよく、この実施例では、約8mmの長さおよび5mmの幅を有する。支持体1040は、縫合糸、接着剤、および/または他のもの等の、任意の適切な方法で、筋肉組織/強膜接合部の全体を覆って固定されてもよい。この例示的実施形態では、適切な接着剤(図示せず)が、支持体1040の一側面上に塗布され、支持体1040は、接着剤側を下にして筋肉組織/強膜接合部の全体を覆って配置される。この実施形態では、支持体1040は、その長さが筋肉組織/強膜接合部にわたって及ぶように配設されるが、他の方法で配設されてもよい。任意の適切な接着剤および接着剤の量が使用されてもよく、この場合、約6μlの量のDermabond接着剤が支持体1040に塗布されてもよい。支持体1040は、筋肉/強膜接合部の全体にわたって概して中心に置かれてもよく、目および筋肉組織との接着剤の十分な接触を確保するように圧力が印加されてもよい。
離散的な接着剤部分(例えば、点)を含む接着剤1030の配列を使用して、筋肉組織1020を目1010に接着することによって、少なくとも2つの潜在的利点を得ることができることを、発明者らは見出している。第1に、筋肉1020が目1010に対して不適切に位置付けられている場合に損傷を引き起こさずに、筋肉1020が目1010から分離されることを可能にする方法で、筋肉1020は、最初に目1010に接着されてもよい。この特徴は、筋肉1020が目に対してより良好に位置付けられるべきであると決定された場合に、外科医が筋肉1020を再び位置付けすることを可能にしてもよい。第2に、接着剤1030の離散的な位置付けまたは配設は、介在する接着剤なしで、筋肉組織と目との間のさらに密接な接触を可能にすることにより、自然治癒過程が、筋肉および眼組織をさらに急速に共に接合することを可能にしてもよい。したがって、筋肉組織および目を接合するための接着剤のパターン化配列の使用は、非パターン化接着剤を伴う方法と比較して、治癒の初期中(例えば、処置が行われた後の約2日)に、より強力な筋肉/強膜接合部を提供してもよい。
目への筋肉組織の付着に関する上記の技術は、上記の本発明の側面のうちの1つ以上を組み込んでもよいことを、十分理解されたい。例えば、支持体1040は、パターン化接着剤層、および/または接着剤の全体を覆う接着剤隔離層を含んでもよい。そのような単離層は、支持体1040で展開され、支持体1040が目および筋肉組織に接着する時間を遅延するのに役立つことにより、外科医が筋肉/目接合部に対して支持体1040を適切に位置付けるための時間を提供してもよい。同様に、筋肉および目を付着するために使用される、および/または支持体上で使用される接着剤は、封入材料内に含有される接着剤の小液滴等の、上記のようなカプセル封入特徴を含んでもよい。同様に、支持体上に担持される支持体および接着剤は、外被覆または他の構造等、完全または部分的に封入されてもよい。
上記の本発明の別の側面では、支持体1040は、移動装置、例えば、支持体が比較的軽く接着され、筋肉/目接合部で支持体1040を接着することによってそこから装置が除去される装置等の移動装置等を介して、接触接着によって筋肉/目接合部に適用されてもよい。したがって、上記の本発明の1つ以上の側面は、上記の目の治療に組み込まれてもよい(または組み込まれなくてもよい)。
本発明の別の側面によれば、例えば、上記の技術を使用する、目の治療で使用するために、キットが提供されてもよい。キットは、筋肉組織/強膜接合部を覆って接着され、治癒過程中に筋肉組織/強膜接合部を支持するのに役立つように、構成および配設される、支持体を含んでもよい。支持体は、支持体の1つ以上の側面に塗布される接着剤を有するステップ、支持体および接着剤の組み合わせを封入するステップ等の、任意の適切な方法で配設されてもよい。キットはまた、筋肉組織を強膜に接着するのに適した接着剤と、筋肉組織を強膜に接着するために適切な配列で接着剤を塗布するための移動装置(例えば、接着剤塗布器)とを含んでもよい。移動装置は、一式の表面特徴、例えば、列または他の適切な配設で配設される一式の隆起円筒形部分を含んでもよいため、接着剤は、表面特徴に塗布され、次いで、目および/または筋肉組織にプリントあるいは移動されてもよい。上記のように、移動装置は、PDMS等の適切な材料で成形されたスタンプの形で配設されてもよい。
本発明の別の側面では、角膜皮弁または他の構造を確保するための方法が提供される。例えば、生体内レーザ屈折矯正術(LASIK)手技では、図45に示されるように、角膜の薄層皮弁を切り取り、皮弁を後方に折り畳んで間質を暴露することができるように、皮弁の一方の端にヒンジを残す。図46に示されるように皮弁1050を後方に折り畳み、コンピュータ制御されたレーザ1060からのパルスが、間質の一部を蒸発させて、間質組織の所望の変化を達成し、患者の視力に作用してもよい。いったんこの過程が完了すると、皮弁1050は、再び目の上の定位置に折り畳まれてもよい。本発明の一側面によれば、接着剤は、間質ベッドおよび/または角膜皮弁1050に塗布されて、角膜皮弁1050を間質上の定位置に固定してもよい。例えば、接着剤は、瞳孔軸の周囲で間質ベッドに円環形で塗布されてもよく、その後、皮弁1050は、再び定位置に折り畳まれ、接着剤によって接着されてもよい。図47は、接着剤1030が間質ベッドに塗布され、かつ皮弁1050が再び定位置に折り畳まれる前の、目1010の側面図を示す。この技術は、目1010に対する皮弁1050の動きを防ぐ利点を提供することにより、乱視をもたらし得る角膜の湾曲のゆがみを潜在的に回避してもよい。また、接着剤1030は、皮弁1050と残りの眼組織との間の接合部における、細菌の侵入および/または上皮内方成長を防いでもよい。一実施形態では、接着剤の重合速度および他の硬化側面は、目1010に対して皮弁1050を位置付ける際に、適切な時間を許容するように制御されてもよい。他の実施形態では、接着剤材料は、抗生物質、抗炎症剤、および/または他の化合物を含んで、皮弁1050における治癒を推進してもよい。したがって、接着剤1030は、実際には、接着剤だけではなく他の適切な化合物も含む、複合材料であってもよい。
本発明の側面はまた、眼組織を定位置に固定し、自然治癒を推進し、治癒を可能にするのに十分持続するが経時的に分解し、最小限の乱視を誘発し、感染に対する微生物障壁を提供し、透明であり、および/または機械的弾性を有することができる、眼科用接着剤を提供する。例えば、白内障手術および/または非外科的創傷の閉鎖において、接着剤は、例えば、針様送達器具またはへら様器具を使用して、角膜組織の縁に送達されてもよい。角膜移植手術に対しては、接着剤は、トレフィン様装置を使用して、角膜組織の縁に送達されてもよい。
例えば、図48および49に示されるように、角膜切開は、接着剤をへら様器具1080に塗布し、接着剤を創傷の縁に塗布するために器具1080を使用することによって、閉じられてもよい。その後、図50および51に示されるように、器具1080は、引き抜かれてもよく、創傷の縁は、接着剤1030によって互いに接着されてもよい。接着剤1030は、水または体液との接触に応じて重合あるいは硬化するステップ、光、熱、または他の刺激への暴露による方法等の、任意の適切な方法で機能してもよい。接着剤は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗生物質、成長因子、および/または他の材料を含んで、創傷治癒を改善するか、または他の所望の特徴を伴う接着剤を提供してもよい。
本発明の別の側面では、無縫合角膜移植、全層角膜移植(PKP)、または表層角膜移植(LKP)が提供されてもよい。例えば、図52および53に示されるように、罹患角膜1070の一部または全体は、トレフィン様装置1011を使用して除去されてもよく、図54および55に示されるように、ドナーボタン1090は、瘢痕または罹患角膜が除去された場所に配置されてもよい。ドナーボタン1090は、受容角膜ベッドの縁および/またはドナーボタン1090の縁に送達される、本発明による接着剤1030を使用して、定位置に固定されてもよい。上記の例のように、接着剤は、体液、適切な光源等に暴露されると重合あるいは硬化するステップ等の、任意の適切な方法で機能してもよい。
本発明の他の側面は、網膜裂傷の治療を提供する。例えば、適切な接着剤を伴う、または伴わない支持体は、強膜切開孔を通過する注入チューブを介して網膜裂傷部位で提供されてもよい。支持体/接着剤は、注入チューブの内側にある時に、傘様構成に巻かれるか、または折り畳まれてもよく、支持体が網膜裂傷部位で開く、または広がるように、展開させることができる。支持体は、第2の器具を介して操作されて適切に位置付けられ、例えば、第2の強膜切開孔を通って送達されてもよい。例えば、図56に示されるように、支持体1040は、網膜111の裂傷部分の全体を覆って位置付けられてもよい。網膜と向かい合う支持体の側面は、一部の実施形態では、支持体1040を網膜111に固定するために使用される接着剤の強度および靱性を増大させるために接着点および補強を提供する、不規則な表面を有してもよい。支持体1040の硝子体に向かった側面は、略平滑表面を有してもよく、例えば、図57に示されるように、フィブロネクチン等の材料で被覆されてグリア細胞遊走を推進してもよい。網膜111がけん引なしでグリア性瘢痕により密封されるようにフィブロネクチンが枯渇される前に、支持体の大部分が溶解あるいは生物分解するように、支持体1040は、配設されてもよい。
本発明の別の側面では、無縫合線維柱帯切除術のための調節可能な移植片が提供される。線維柱帯切除術は、それを通って房水が結膜空間に流れ出て、濾過胞を確立する、縁瘻の確立を介して、眼圧を減少させる部分層濾過手術である。現在の技術は、線維柱帯切除部位へのアクセスを提供するための、結膜切開および強膜皮弁の解離の作成を伴う。次いで、目の排水角における角膜・強膜組織ブロックが切除されて開口部を形成し、その後、開口部が強膜および結膜からの組織の皮弁で覆われ、それは縫合糸で閉鎖される。新しい開口部は、房水が目の外へ流れ出ることを可能にし、線維柱帯メッシュ仕掛けの詰まった排水チャネルを迂回する。本発明の側面によれば、角膜・強膜ブロックおよび目の排水角が切除されて開口部を作成した後、適切な接着剤を伴う支持体がトラップドアのベッドに配置される。開口部は、強膜および結膜からの組織の皮弁で略部分的に覆われる。しかしながら、強膜皮弁および結膜を縫合糸で閉鎖する代わりに、支持体は、皮弁を定位置に固定する働きをする、光活性化接着剤を含んでもよく、房水が結膜空間に流れ出ることを可能にして、濾過胞を形成する。手術の間または後に、過剰濾過または過小排液が観察された場合、例えば、支持体により展開される光活性化接着剤を活性化するために光エネルギーを使用して、流量を低減するように支持体と組織との間のさらなる接着を作成することによって、濾過の程度を調節あるいは調整することができる。あるいは、支持体および/または接着剤の有孔性を調整して、さらなる流量を可能にしてもよい。
他の実施形態では、本発明の側面は、肝臓、脾臓、または膵臓の外傷性裂傷の修復、硬膜裂傷/切開の閉鎖、開胸術中の気胸修復、血管内手技後の血管アクセスの密封点、血管吻合、鼓室形成術、胃腸の潰瘍/出血の内視鏡的治療、粘膜潰瘍または損傷した歯の固定に対する歯科用と、整形外科における腱および靱帯修復、および産婦人科における会陰切開術/膣裂傷修復を含むがそれらに限定されない、他の分野の手術に適用することができる。加えて、低侵襲技術がより一般的になるにつれて、内視鏡、腹腔鏡、または血管内技術への本明細書に記載される物品および方法の適用が非常に有望である。
本明細書に記載されるように、本発明の物品は、一部の実施形態では支持体を含んでもよい。物品および/または支持体の全体または一部は、合成または生物材料を備えてもよい。適切な生物学的支持体は、SIS(小腸粘膜下層)、重合コラーゲン、重合エラスチン、または他の同様に適切な生物材料を備えてもよい。適切な合成材料は、有機および無機材料の両方を含む。支持体としての使用に適した合成材料の例は、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(DL−乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、ポリ(ε−カプロラクトン)、およびポリ(エチレングリコール)(PEG)等の種々のポリ(アルファエステル)類、ならびにポリ(アルファエステル)、ポリ(オルトエステル)類、ポリ(無水物)、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、キトサンおよびヒアルロン酸等の炭水化物を基材としたポリマー、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(グリコリド−コ−炭酸トリメチレン)、ポリ(ヒドロキシ酪酸塩)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸塩)、およびそれらの共重合体、ポリ(マレイン酸)およびそれらのエステル類、ポリ(セバシン酸無水物)(PSA)、ポリ(ビスカルボキシフェノキシプロパン)(PCCP)、およびPSA−コ−PCCP、ポリ(乳酸−コ−リジン)、ポリグルタミン酸、ポリ(ホスファゼン)、PLA−PEG、PLA−PEG−PLA、およびポリシロキサン、およびそれらの共重合体(例えば、ランダム/ブロック共重合体)を含むが、それらに限定されない。
一部の実施形態では、物品および/または支持体の全体または一部は、ポリマー製である。ポリマーは、化学的に同様な、または化学的に異なる単位(例えば、アミノ酸類、エステル類等の単量体)の融合または結合によって形成される分子(例えば、タンパク質、ポリエーテル、ポリアセタール、ポリエステル、多糖類)を含む。場合によっては、ポリマーは、約30単位より大きい分子を含む。ポリマーは、例えば、シロキサンまたはポリリン酸塩、およびそれらの誘導体等の無機ポリマーとなり得る。代案として、または加えて、ポリマーは有機となり得る。有機ポリマーは、多糖類、でんぷん、セルロース、ペクチン、イヌリン、アガロース、コンドロイシン硫酸塩、ヘパリン、デキストラン類、ポリペプチド類(例えば、カゼイン、アルブミン、グロブリン、ケラチン、インスリン、ポリリジン)、およびそれらの誘導体等の天然有機ポリマーとなり得る。有機ポリマーは、ポリアセタール類、ポリアクリル酸塩類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリアミン類、およびそれらの誘導体等の合成有機ポリマーとなり得る。有機ポリマーは、メチルセルロース、加工でんぷん、およびそれらの誘導体等の半合成有機ポリマーであってもよい。ポリマー構造は、線形、架橋、分岐、櫛形、およびデンドリマーを含む。
一実施形態では、物品および/または支持体のポリマー成分は、生体適合性成分である。一部のそのような実施形態では、ポリマーは、有機体(例えば、哺乳類)、組織培養、または細胞の一群から有害反応(例えば、免疫反応尾)を誘出しないか、または有害反応は、許容レベルを超えない。特定の実施形態では、ポリマーは生分解性である。生体適合性または生分解性ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ(L−乳酸)(PLA)、ポリ(DL−乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、ポリ(イプシロン−カプロラクトン)(PCL)、およびポリ(マレイン酸)を含むポリエステル類、ポリ(セバシン酸無水物)(PSA)、ポリ(ビスカルボキシフェノキシプロパン)(PCCP)、およびPSA−コ−PCCPを含むポリ無水物、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、プルロニックおよび逆プルロニックを含むポリ(エチレングリコール−プロピレングリコール)共重合体、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(グリコリド−コ−炭酸トリメチル)、ポリ(乳酸−コ−リジン)、PLA−PEG、PLA−PEG−PLA、ポリホスファゼン、キトサン、ヒアルロン酸塩、小腸粘膜下層、重合コラーゲン、および重合エラスチンから成るが、それらに限定されない群より選択されてもよい。
別の実施形態では、生体適合性または生分解性ポリマーは、架橋結合されている。
物品および/または支持体の全体または一部を形成するために使用されるポリマーは、1つ以上の化学的に同様なポリマー(例えば、ポリエステルポリマー:ポリエステルポリマー、ポリエーテルポリマー:ポリエーテルポリマー)または化学的に異なるポリマー(例えば、ポリエステルポリマーおよびポリペプチドポリマー、ポリエーテルポリマーおよびポリエステルポリマー、ポリエステルポリマー、ポリペプチドポリマー、およびポリエーテルポリマー)であってもよい。別の実施形態では、ポリマー成分は、少なくとも2つの化学的に同様な、またはポリマーを含む。
代替的な実施形態では、支持体は、その性質のうちの1つ以上を調整することによって、物品の特定の用途に対して設計される。例えば、支持体は、略平滑表面を含んでもよい。一部のそのような実施形態では、支持体の表面は、例えば、20ミクロン未満、10ミクロン未満、5ミクロン未満、1ミクロン未満、0.1ミクロン未満、または0.01ミクロン未満の平均表面粗度を有してもよい。代案として、または加えて、支持体は、型押し表面を含んでもよい。支持体の主要な性質は、表面の規則性または不規則性、弾性、強度、有孔性、表面積、分解率、および可撓性である。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、物品は、それが、抗生物質、麻酔薬、抗炎症剤、静菌剤または殺菌剤、化学療法剤、ビタミン、抗新生血管または新生血管誘導性または組織細胞成長因子、止血および血栓形成剤等の種々のドーパントまたは生物活性材料に対する貯蔵所として機能することが可能となるように設計される。このことは、例えば、その有孔性および/または分解率を調整するために、支持体の巨大分子構造を変えることによって達成することができる。
支持体は、当該分野で公知の方法によって調製されてもよい。例えば、支持体は、溶媒鋳造、溶融加工、押出、圧延、電子スピン、成形(例えば、ソフトリソグラフィまたは射出成形)、エンボス加工、鋳造、または機械加工によって調製されてもよい。一部の特定の実施形態では、ソフトリソグラフィは、Whitesidesらに対する米国特許第6,060,121号、6,776,094号、6,752,942号、6,686,184号、6,660,192号、6,355,198号、6,180,239号、5,776,748号、および5,512,131号に記載のような可撓性支持体を形成するために使用される。
一部の実施形態では、支持体は、生体適合性支持体である。また、支持体は、細胞で播種されてもよく、または、着目表面への支持体の適用前に組織を成長させるために使用されてもよい。
本発明の一部の実施形態では、組織を医学的に修復する方法は、接着剤の使用を伴う。接着剤が着目表面に結合する機構は、少なくとも部分的には、接着剤材料の選択に依存する。上記に記載されるように、接着とは、2つ以上の表面が互いに接触される時に、これらの表面間で有利な自由エネルギーを低下させるステップを指す。有利な自由エネルギーの低下は、例えば、静電力、共有結合の形成、または上記のような他の種類の相互作用によって引き起こされてもよい。有利な自由エネルギー必要量の低下は、接着相互作用と、組織表面上に材料を配置するために鉗子を使用するステップ等の機械的相互作用を区別する。しかしながら、上記のように、本明細書に記載される一部の実施形態で組織を医学的に修正するために、機械力を使用することができる。
本発明の実施形態で使用される接着剤は、天然または合成、あるいは、初期または活性化可能であってもよい。初期接着剤は、接触時に機能し、活性化を必要としないものである。対照的に、活性化可能接着剤は、活性化を必要とするものである。天然の初期接着剤の例は、血清アルブミン、コラーゲン、フィブリン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、トロンビン、フジツボ糊、および海藻を含むが、それらに限定されない。合成の初期接着剤の例は、シアノアクリレート(例えば、エチル、プロピル、ブチル、およびオクチル)糊を含むが、それらに限定されない。これらの材料は、経時的に体内で分解することが知られている。一部の初期接着剤は、結合を引き起こす、または加速するために、開始剤(レーザエネルギー以外)を必要とする。例えば、オクチルシアノアクリレートの重合は、Ethicon’s DermabondTMの塗布器の先端に含有されるもの等の化学的開始剤との接触を通して、加速することができる。CohesionのCoStasisおよびCryolifeのBioglueもまた、塗布時の開始剤の追加、すなわち、それぞれフィブリノゲンおよびグルタルアルデヒドに依存する。接着剤の他の例は、ポリウレタン類、ポリエポキシド類、およびポリシロキサン類を含む。
活性化可能接着剤の非限定的な例は、光活性化、圧力活性化、熱活性化、および化学的活性化接着剤を含む。一部の実施形態では、活性化可能接着剤は、光活性化接着剤であり、活性化因子は、光活性化接着剤を活性化させるのに十分な光の波長である。一実施形態では、接着剤は、UV硬化性の光活性化可能接着剤である。光活性化接着剤の非限定的な例は、血清アルブミン、フィブリノゲン、コラーゲン、またはエラスチンを備えるタンパク質はんだを含む、固体または液体組織はんだを含む。光エネルギー(例えば、赤外線、可視、または紫外線光の範囲の波長を伴う電磁放射)は、光活性化接着剤に送達されて、その接着性質(例えば、架橋結合および同類のものを含む)を活性化してもよい。本発明に関連して使用するための適切な光エネルギー源の例は、放射が接着剤によって吸収されることを可能にする適切な動作放射、および所望の吸収波長範囲を得るために適切な光学フィルタと併用される超短パルス光源(IPLまたはIPLS)を含む。
はんだによって吸収される光エネルギーまたは放射の量を増大させるために、光吸収体をレーザ組織はんだ付けで使用することができる。発色団、すなわち、ある決定色を原料である化合物に与える化学基または残基は、光吸収体の一例である。照射後のインドシアニングリーン(ICG)およびメチレンブルー(MB)等の一般的に使用されている発色団の分解産物の安全性は、不明確な場合がある。また、光を吸収する多くの発色団は、光への持続的暴露により崩壊する。赤、緑、および青の食品着色料が、組織はんだにおける発色染料として効果的に使用されてもよく、かつ一般的に使用されているICGと比べて改善した分解特性を有することを、発明者らは示している。
光吸収体の別の例は、フェノタリンレッド等のpH指示薬である。そのようなpH指示薬は、一部の実施形態では、はんだ材料に組み込まれてもよい。pH指示薬が色を変えさせないpHにはんだ材料が保たれている場合、指示薬は、光を吸収せず、崩壊しない。はんだ材料の使用が準備できると、少量の希酸または希塩基を添加することができ、指示薬に色を変えさせ、したがって、特異的光活性化を補助させる。
さらに別の実施形態では、電磁放射を吸収する医薬品が使用されてもよい。そのような薬剤は、接着剤の光化学または光熱活性化に使用されてもよい。電磁スペクトル(紫外線、可視光、または赤外線放射を含むが、それらに限定されない)における波長を有する放射を吸収する、任意の薬剤または薬物が、光吸収体としての使用に適し、かつ接着剤と組み合わせられてもよい。例えば、約400nmの波長における光を吸収する、エストラジオール等の市販の薬剤が使用されてもよい。他の考えられる薬学的代替案は、リファンピン、リコピン、およびフェナゾピリジンを含む。そのような光吸収体は、薬物を創傷または修復部位に提供するという付加的な治療利点を提供してもよい。
接着剤内に含有される水を含む、水は、一部の実施形態で使用することができる別の代替的な光吸収体である。水は、二酸化炭素(CO2)、ツリウム−ホルミウム−クロム、ホルミウム、ツリウムおよびネオジム希土類ドープガーネット(THC:YAG、Ho:YAG、Tm:YAG、またはNd:YAG)、およびアルミニウムガリウムヒ素(GaAlAs)ダイオードレーザを含むがそれらに限定されない、多数の赤外線源からの光を吸収する。
ヘモグロビンは、さらに別の代替的光吸収体である。ヘモグロビンは、チタンリン酸カリウム(KTP)周波数2倍型Nd:YAGおよびアルゴンレーザを含むがそれらに限定されない、多数の可視光線源からの光を吸収する。
さらに、光活性化接着剤は、内部手術、外部創傷閉鎖、および特定の眼科手術を含む、広範囲の用途で使用されてもよいことが示されている。眼科用途での足場強化光活性化はんだの性能を評価するために、研究が行われている。内部および外部用途での性能を評価するためにも、研究が行われている。例えば、その全体において参照することにより、本願に組み込まれる、米国公開特許出願第20040236371号を参照されたい。
一実施形態では、接着剤は、「切り替え可能」であってもよく、つまり、接着剤は、刺激に応じて強弱の間で変化してもよい。刺激は、例えば、pHまたは化合物であってもよい。例えば、バルーン送達装置は、いったん送達部位にくると、材料をバルーン表面に接着している接着剤にバルーン表面を弱めさせる、化合物、または酸あるいは塩基を送達することができ、したがって移動を促進する。逆に、化合物、酸、または塩基は、材料を組織表面に結合する接着剤を強化し、そのように移動を促進してもよい。
一部の実施形態では、接着剤は、特異性接着剤または非特異性接着剤である。非特異性合成接着剤の例は、エチル、プロピル、ブチル、またはオクチルシアノアクリレート等のシアノアクリレートを含む。非特異性接着剤もまた、活性化可能接着剤が、光活性化、圧力活性化、熱活性化、または化学的活性化接着剤である、活性化可能接着剤を含む。非特異性接着剤(天然)接着剤の付加的な例は、血清アルブミン、コラーゲン、フィブリン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、トロンビン、フジツボ糊、および海藻を含む。
特異性接着剤は、特定の材料に結合するように設計されている。一実施形態では、それらは、特別に設計された合成ポリマーを含む。別の例では、合成接着剤は、ジオールと結合するためのボロン酸を備える。別の実施形態では、接着剤は、非特異性または特異性としてさらに分類されてもよい、天然接着剤である。天然の特異性接着剤は、特定の材料に結合するように設計されており、例えば、ビオチンの被覆を有する材料は、アビジンの被覆を有する材料に特異的に接着するように設計されてもよい。一実施形態では、特異性接着剤は、親和性試薬を備える。別の実施形態では、特異性接着剤は、抗体、DNA、細胞、または細菌発現タンパク質を備える。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、接着剤、生物活性剤、支持体の一部、または他の成分等の、物品の成分は、単離材料(例えば、接着剤隔離材料、生物活性剤単離材料等)によって全体的または部分的に覆われる。単離材料として使用することができる材料の非限定的な例は、タンパク質、多糖類、でんぷん、ろう状物質、脂肪、天然および合成ポリマー、および樹脂を含む。単離材料として使用することができる水溶性材料の例は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリエチレングリコール、ポリエチレン−コ−プロピレングリコール、OLA−PEG、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、キトサン、アルギン酸塩、デキストラン、硫酸デキストラン、およびカラギーナンを含む。
特定の実施形態では、物品の成分の全体または一部を単離材料で覆うために、カプセル封入技術を使用することができる。カプセル封入技術は、静的共押出、遠心共押出、浸漬ノズル共押出、振動ノズル、回転円盤、パンコーティング、流動床、および噴霧乾燥等の物理的方法、ならびに単純/複合液滴形成、相分離、界面重合、溶媒蒸発、その場重合、リポソーム、ゾル・ゲル方法、およびナノカプセル封入等の化学的方法を含む。表1は、概してこれらの技術に関連する、カプセルサイズ範囲を表す。
小分子とは、自然発生であるか、または人工的に作成された(例えば、化学合成を介して)かどうかに関わらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。特定の実施形態では、小分子は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトにおいて、局所的または全身的作用を生じるという点で、生物活性がある。典型的に、小分子は、約1,500g/mol未満の分子量を有する。特定の実施形態では、小分子は薬剤である。必ずしもではないが、好ましくは、薬剤は、適切な政府機関または行政体によって、使用に安全および有効とすでにみなされているものである。例えば、参照することによって本願に組み込まれる、21 C.F.R.の第330.5条、第331条から第361条、および第440条から第460条のもとでFDAによって列挙されているヒトへの使用のための薬剤、および21 C.F.R.の第500条から第589条のもとでFDAによって列挙されている家畜への使用のための薬剤は、全て本発明の特定の実施形態での使用に適していると考えられる。
本明細書に記載される実施形態で使用することができる、特定の種類の小分子薬剤は、ビタミン、抗AIDS物質、抗癌物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン剤、潤滑剤、鎮静剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤および抗パーキンソン物質、チャネル遮断薬、縮瞳薬、および抗コリン作用薬を含む鎮痙剤および筋肉収縮剤、抗緑内障化合物、抗寄生虫および/または抗原虫化合物、細胞成長阻害剤および抗接着分子を含む細胞-細胞外マトリックス相互作用の変調剤、血管拡張剤、DNA、RNA、またはタンパク質合成の阻害剤、降圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤、抗血管新生因子、抗分泌性因子、抗凝固剤および/または抗血栓剤、局所麻酔薬、点眼薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、制吐薬、造影剤を含むが、それらに限定されない。
巨大分子は、自然発生であるか、または人工的に作成された(例えば、化学合成を介して)かどうかに関わらず、概して、1,500g/モルを超える比較的高い分子量を有する分子を指す。巨大分子は、ヒト等の動物において生物学的機能を発揮するという点で、生物活性があってもよい。巨大分子の非限定的な例は、タンパク質、酵素、成長因子、サイトカイン、ペプチド、ポリペプチド、ポリリジン、タンパク質、脂質、高分子電解質、免疫グロブリン、DNA、RNA、リボザイム、プラスミド、およびレクチンを含む。本開示の目的で、ウイルスおよびタンパク質関連物(例えば、二量体)等の超分子構築物は、巨大分子であると考えられる。
一実施形態では、生物活性剤は、薬剤である。薬剤は、障害または疾患(例えば、遺伝性疾患、AIDS等のウイルス性疾患、癌)を治療、修正、または治癒するために使用される薬剤を指す、治療薬であってもよい。別の実施形態では、薬剤は、診断薬(例えば、放射性診断薬、蛍光診断薬、常磁性診断薬、超常磁性診断薬、高X線密度診断薬、および高電子密度診断薬)である。診断薬とは、疾患の性質または程度を決定するために採用される、または障害または疾患の存在を確認するために採用される、薬剤を指す。場合によっては、薬剤は、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症剤、または成長因子である。各種類の薬剤が組織治癒において役割を果たし、一部の用途では、2種類以上を使用してもよいことが、発明者らによって認識されている。例えば、鎮痛剤は、術後疼痛および不快感の量を低減してもよい。抗生物質は、術後感染の可能性を低減することができる。抗炎症剤は、再手術の困難を増大させる、または特に組織が眼組織であると、筋肉の動きに悪影響を及ぼす、術後瘢痕化を低減してもよい。成長因子は、筋肉が組織に、例えば強膜に、より迅速に接着するのに役立ってもよく、特に短期間で接着剤を除去する必要がある場合に、欠損筋肉の危険性を低減する。
他の実施形態では、薬剤は、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、鎮痛剤、成長因子剤、または抗原虫薬となり得る。薬剤はまた、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、タンパク質、ペプチド、炭水化物、ポリアミン、ポリカチオン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ビスアントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシンA2、ジスタマイシン、ネトロプシン、シスプラチン、カルボプラチン、銀イオンおよび粒子、または金イオンまたは粒子ともなり得る。
本開示での使用に適した種類および特定の薬剤の、包括的ではないが、より完全なリストは、「Pharmaceutical Substances: Syntheses,Patents,Applications」by Axel Kleemann and Jurgen Engel,Thieme Medical Publishing,1999、および「Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals」,Edited by Susan Budavari et al.,CRC Press,1996でみとめることができ、両方とも、参照することにより本願に組み込まれる。
本明細書に記載される適切な生物活性剤として、生物活性剤の薬学的に容認可能な付加塩および複合体も含まれる。生物活性剤が1つ以上のキラル中心を有してもよい場合、特に指定されない限り、本開示は、それぞれ独特なラセミ化合物、ならびにそれぞれ独特な非ラセミ化合物を備える。
生物活性剤が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シスおよびトランス(またはZあるいはE)異性体は、本開示の範囲内である。生物活性剤が、
本発明の方法で使用される適切な生物活性剤として、生物活性剤のプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内で活性親化合物を放出する、任意の共有結合担体であると考えられる。
生物活性剤は、任意の適切な方法で、物品に組み込まれてもよい。例えば、上記のように、生物活性剤は、支持体の表面上にプリントされてもよい。別の実施形態では、生物活性剤は、支持体材料の全体を通して均一に分散することができる。例えば、生物活性剤は、その調製中に添加され、支持体の成分と混合されてもよい。別の実施形態では、生物活性剤は、支持体内の勾配中に存在し、例えば、生物活性剤は、支持体の材料の全体を通して均一に分散されない。この実施形態は、例えば、2つの支持体の材料を共に接着して単一支持体構造を形成することによって、調製されてもよい。支持体の材料のうちの一方は、均一に分散される生物活性剤を含有してもよく、他方の支持体の材料は、生物活性剤を含有しないか、または異なる生物活性剤を含有する。結果は、生物活性剤が勾配中に存在する支持体である。勾配を達成する別の方法は、支持体の少なくとも1つの側面上にくぼみ(例えば、ウェルまたはチャネル)を備える支持体を使用することによる。支持体の1つの端とより近接近している特定のウェルまたはチャネルは、生物活性剤で満たされてもよい一方で、他のウェルまたはチャネルは、満たされないか、または異なる生物活性剤で満たされてもよい。この実施形態は、制御された様式で接着剤が物品に塗布される、本発明の物品で達成することができる多用途性の良い例である。別の実施形態では、勾配は、支持体内で互いに隣接して配置される微小管またはカプセルに生物活性剤を配置することによって達成される。異なる生物活性剤は、微小管またはカプセル組成に応じて、異なる速度で溶出されてもよい。送達速度もまた、生物活性剤の濃度を調整することによって、調整されてもよい。
生物活性剤は、有効量、すなわち、所望の生物学的応答を誘出するのに必要な量で、本発明の物品と関連してもよい。当業者によって十分理解されるように、生物活性剤の有効量は、所望の生物学的終点、送達される生物活性剤、封入基材の組成、標的組織のような因子に応じて変化してもよい。
本明細書に記載のように、組織を医学的に修復する方法は、一部の実施形態では、移動装置の使用を伴ってもよい。使用される移動装置は、組織修復の医療分野で概して使用される任意の適切な器具、または施術者が材料を組織の近傍に送達することを可能にする任意の器具であってもよい。これらの分類に該当する、一般的に使用されている器具は、例えば、へら、トレフィン、注入チューブ、スタンピング装置、バルーンカテーテル、およびステントを含む。
へらは、例えば、皮膚または口の内部等の組織表面が容易にアクセス可能である時に使用するために、発明者らによって想定されている。一例では、移動装置がへらである時、材料は、へらの1つの側面から、またはへらの両側面から移動されてもよい。さらなる例では、組織が眼組織である時、方法は、角膜修復を備える。本開示の以前の方法と同様に、材料は、例えば、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症材、および/または成長因子等の生物活性剤を備えてもよい。
トレフィンは、円筒刃を有する手術器具である。トレフィンは、組織に穴を開けるステップ、または組織を採取するステップを伴う、任意の用途に使用されてもよい。例えば、トレフィンは、骨(例えば、頭蓋骨)上で、または眼手術のために角膜の円形片を切り取るために、使用されてもよい。一部の実施形態では、トレフィン様装置は、例えば、装置の外面から組織の表面へと材料(例えば、接着剤)を移動させながら組織に穴を開けるために、移動装置として使用することができる。加えて、トレフィン様装置の中空管はさらに、他の組織を含む他の材料を移動された材料に送達してもよい。例えば、組織が眼組織である時、角膜ボタンは、トレフィン様装置の中部分から角膜受容体へと移動されてもよい。本開示の以前の方法と同様に、材料は、例えば、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症材、および/または成長因子等の生物活性剤を備えてもよい。
注入チューブは、身体の各部分に到達するのが困難なアクセスに特に有用な、円筒形の針様装置である。注入チューブは、眼手術における網膜修復に特に有用である。
例えば、移動装置が注入チューブであり、組織が眼組織であるため、材料は、網膜と眼組織の硝子体腔との間に移動されてもよい。本開示の以前の方法と同様に、材料は、例えば、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症材、および/または成長因子等の生物活性剤を備えてもよい。
スタンピング装置は、1回の運動、概して1回の迅速な運動で材料を移動する。場合によっては、スタンピング装置は、本発明の物品または支持体を備える。接着剤は、この装置とともに使用されてもよいため、例えば、材料をスタンピング装置に接着する接着剤は、材料を組織表面に接着する接着剤よりもはるかに弱い。スタンピング装置の利点は、所定のパターンで材料が迅速かつ均等に送達されることである。この装置は、移動される材料が特定の領域を回避することが重要である時、または材料が円などの幾何学的形状で移動される時に、特に有用である。例えば、眼手術中に眼組織を密封するステップは、特定の場合においては、瞳孔軸をあいまいにせずに円形眼組織を密封するステップを伴う。スタンピング装置は、施術者が圧力を印加すると機能してもよく、または、容易かつ一貫性のある印加のために、所定量の圧力を印加する手段を備えてもよい。
例えば、一実施形態では、移動装置は、スタンピング装置であり、材料は、環の形で組織表面に塗布されてもよい。組織が眼組織である時、該手技は、角膜修復のために、角膜皮弁および間質ベッドを密封、接合、または整列させるために使用されてもよい。材料は、瞳孔軸の外側および角膜皮弁によって形成される境界の内側で間質ベッドに塗布されてもよい。本開示の以前の方法と同様に、材料は、例えば、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症材、および/または成長因子等の生物活性剤を備えてもよい。
カテーテルは、当該分野で周知であり、手術器具によるアクセスを可能にするために使用することができる。特定の実施形態では、カテーテルは、血管形成術で一般的に使用されるようなバルーンカテーテルである。バルーンカテーテルは、二重バルーンおよび多孔性バルーンカテーテルを含む、あらゆる種類のバルーンカテーテルを含む。1つのそのような実施形態では、移動される材料は、バルーンの表面に接着される。バルーンの拡張は、さらなる接触が移動につながる、組織表面との材料の接触を可能にする。
ステントは、拡張型金網または中空有孔管の両方を包含する。ステントの主な目的は、血管または管直径の重要な減少を克服することである。ステントはしばしば、酸素の十分な送達を維持するために、障害物を越えた器官への血流の圧力差を軽減するために使用される。
移動装置がバルーンカテーテルまたはステントである時、組織表面は、管腔組織であってもよい。おそらくこれらの装置の最も普及した使用は、冠状動脈と関係するものの、それらは、末梢動脈および静脈、胆管、食道、結腸、気管または大気管支、尿管、および尿道等の、いくつかの他の構造で広く使用される。移動装置がスタンピング装置、トレフィン、注入チューブ、またはへらである時、多様な組織および材料が関与してもよい。例えば、組織の種類は、目、肝臓、脾臓、膵臓、硬膜、血管、胃腸、歯、腱、または靱帯組織を含む。特定の実施形態では、組織は、眼組織または血管組織である。表面を修正するステップは、切開組織を密封、接合、または整列させるステップを含んでもよい。
移動装置は、種々の形状、例えば、点、線、三角、四角、円、弧、楕円、不規則な形状等、およびそれらの組み合わせで材料(例えば、接着剤、単離材料、生物活性剤等)の移動を可能にしてもよいことを、理解されたい。したがって、特定の実施形態では、移動装置の1つ以上の表面もまた、1つ以上のそのような形状(例えば、突出またはくぼみの形で)を備えてもよい。
次の実施例は、本発明の特定の実施形態を図示することを目的とするが、限定的と解釈されず、かつ本発明の全範囲を例示するわけではない。
(実施例1)
支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
接着剤のパターン化配列を備える物品を調製するために、まずMacromedia Freehandを使用して所望のパターンを作成し、次いでAutocadファイルに変換した。CNCフライス盤(T&H Machine Technology,Hampton,NH)を使用して深さ約500μmの特徴を伴うアルミニウムブロックにパターンを機械加工することによって、マスタを作成した。次いで、製造業者の指示に従って、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)Sylgard 184(Dow Corning)を混合し、マスタに注ぎ、真空下で脱気し、80℃で2時間硬化した。硬化後、PDMSをマスタから剥離し、選択した特徴を伴うPDMSスタンプを切り取り、シリコーン接着剤を使用してハンドルに付着した(図8)。
支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
接着剤のパターン化配列を備える物品を調製するために、まずMacromedia Freehandを使用して所望のパターンを作成し、次いでAutocadファイルに変換した。CNCフライス盤(T&H Machine Technology,Hampton,NH)を使用して深さ約500μmの特徴を伴うアルミニウムブロックにパターンを機械加工することによって、マスタを作成した。次いで、製造業者の指示に従って、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)Sylgard 184(Dow Corning)を混合し、マスタに注ぎ、真空下で脱気し、80℃で2時間硬化した。硬化後、PDMSをマスタから剥離し、選択した特徴を伴うPDMSスタンプを切り取り、シリコーン接着剤を使用してハンドルに付着した(図8)。
まず接着剤溶液を「塗る」ことによってTeflonおよびポリスチレン支持体上に接着剤パターンをスタンプで押すために、加工PDMSスタンプを移動装置として使用した。プルロニック含有製剤である、シアノアクリレートの製剤2(F2)も使用した。この製剤は、10wt%のプルロニックF−127を2−オクチル−シアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)に組み合わせることによって調製し、メタンスルホン酸および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(Sigma,St.Louis,MO)を、それぞれ0.3wt%および0.05wt%で添加した。青色染色である、D&C Violet #2(Spectrum,New Brunswick,NJ)を添加して、接着剤の可視化を可能にした。次いで、PDMSスタンプを使用して、Small Parts Inc (Miami Lakes,FL)から購入したTeflonシートへの接触接着によって接着剤を移動させた(図8)。
(実施例2)
ポリスチレン支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
ポリスチレン(PS)皿をVWR(Bridgeport,NJ)から購入し、金型パンチを使用して、支持体として使用された断片(直径1cmの円)に切った。実施例1に記載されるような接着剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押した(例えば、接触接着によって)。
ポリスチレン支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
ポリスチレン(PS)皿をVWR(Bridgeport,NJ)から購入し、金型パンチを使用して、支持体として使用された断片(直径1cmの円)に切った。実施例1に記載されるような接着剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押した(例えば、接触接着によって)。
(実施例3)
L−PLGA支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
溶媒鋳造法を使用して、L−PLGA支持体を調製した。ジクロロメタン(10%
w/v)中のL−PLGA(85:15 L−PLGA,I.V. 1.50−2.49dL/g,BioInvigor,Taipei,Taiwan)の溶液を、ガラスペトリ皿に流し込んだ。皿を覆い、ドラフト中で一晩放置して溶媒蒸発を可能にした。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
L−PLGA支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
溶媒鋳造法を使用して、L−PLGA支持体を調製した。ジクロロメタン(10%
w/v)中のL−PLGA(85:15 L−PLGA,I.V. 1.50−2.49dL/g,BioInvigor,Taipei,Taiwan)の溶液を、ガラスペトリ皿に流し込んだ。皿を覆い、ドラフト中で一晩放置して溶媒蒸発を可能にした。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
(実施例4)
PCL支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
PCLの溶液(容量で5:1のクロロホルム:メタノール中で10wt%)を使用して、電子スピンPCL支持体を調製した。電子スピン設定は、シリンジポンプ(KD Scientific,Holliston,MA)、電源(Gamma High Voltage Research,Ormond Beach,FL)、および四角い接地銅板(10cm×10cm×0.16cm)から成った。10mLシリンジをポリマー溶液で満たし、次いで、先の丸い18ゲージ針(Brico Medical Supplies,Inc,Metuchen,NJ)を嵌合した。電源からの正のリード線を針に付着した。針の端から15cmの距離に位置する銅板を接地した。電子スピン中、8mL/時間の流速で針を通して溶液を噴出する一方で、14kVの電圧を印加し、接地銅板上に繊維を収集した。4分間の電子スピン後、不織電子スピンシートを除去し、デシケータ中で一晩乾燥させた。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
PCL支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
PCLの溶液(容量で5:1のクロロホルム:メタノール中で10wt%)を使用して、電子スピンPCL支持体を調製した。電子スピン設定は、シリンジポンプ(KD Scientific,Holliston,MA)、電源(Gamma High Voltage Research,Ormond Beach,FL)、および四角い接地銅板(10cm×10cm×0.16cm)から成った。10mLシリンジをポリマー溶液で満たし、次いで、先の丸い18ゲージ針(Brico Medical Supplies,Inc,Metuchen,NJ)を嵌合した。電源からの正のリード線を針に付着した。針の端から15cmの距離に位置する銅板を接地した。電子スピン中、8mL/時間の流速で針を通して溶液を噴出する一方で、14kVの電圧を印加し、接地銅板上に繊維を収集した。4分間の電子スピン後、不織電子スピンシートを除去し、デシケータ中で一晩乾燥させた。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
(実施例5)
PGS支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
PGSプレポリマーを硬化することによって、PGS支持体を作製した。そうするために、まず、1:1モル比のグリセロール:セバシン酸(両方ともSigma,St.Louis,MOより)を使用して、PGSプレポリマーを合成した。単量体をアルゴン下で120℃にて24時間混合した。混合物を高真空下で120℃にてさらに24時間反応させ、プレポリマーを得た。硬化するために、PGSプレリマーを触媒である2−エチルヘキサン酸スズ(1wt%、Sigma,St.Louis,MOより)と混合した。硬化は、対流式オーブンで140℃にて8.5時間行った。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
PGS支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
PGSプレポリマーを硬化することによって、PGS支持体を作製した。そうするために、まず、1:1モル比のグリセロール:セバシン酸(両方ともSigma,St.Louis,MOより)を使用して、PGSプレポリマーを合成した。単量体をアルゴン下で120℃にて24時間混合した。混合物を高真空下で120℃にてさらに24時間反応させ、プレポリマーを得た。硬化するために、PGSプレリマーを触媒である2−エチルヘキサン酸スズ(1wt%、Sigma,St.Louis,MOより)と混合した。硬化は、対流式オーブンで140℃にて8.5時間行った。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
(実施例6)
PEG支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
ポリ(エチレングリコールジアクリレート、MW=700、Sigma,St.Louis,MO)を使用して、支持体を合成した。等しい質量のPEGおよび溶媒(溶媒:容量で50%エタノールおよび50%水)を組み合わせ、UV開始剤であるジメトキシ−2−フェニル−アセトフェノン(DMPA)を全質量の1wt%で添加した。混合物(単量体、溶媒、および開始剤)を、Teflonスペーサによって分離されたスライドガラスの間にピペットで採取し、UVランプ下に10分間置いた。ポリマー被膜をスライドガラスから除去し、水中に3日間置いて未反応単量体を浸出させた。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
PEG支持体上の接着剤の不連続で順序付けられた配列の調製
ポリ(エチレングリコールジアクリレート、MW=700、Sigma,St.Louis,MO)を使用して、支持体を合成した。等しい質量のPEGおよび溶媒(溶媒:容量で50%エタノールおよび50%水)を組み合わせ、UV開始剤であるジメトキシ−2−フェニル−アセトフェノン(DMPA)を全質量の1wt%で添加した。混合物(単量体、溶媒、および開始剤)を、Teflonスペーサによって分離されたスライドガラスの間にピペットで採取し、UVランプ下に10分間置いた。ポリマー被膜をスライドガラスから除去し、水中に3日間置いて未反応単量体を浸出させた。実施例1に記載されるような接着製剤および方法を使用して、接着剤の不連続で順序付けられた配列を支持体上にスタンプで押し、接触接着によって、スタンプから支持体へとパターン化接着剤を移動させた(図9)。
(実施例7)
帯状の不連続で順序付けられた配列を伴う物品の調製
Macromedia Freehandを使用して、帯状から成るパターンのマスタを作成し、PageWorks(Cambridge,MA)において高解像度リソグラフィ透明度をプリントした。製造業者の指示に従ってフォトレジストSU8 2100(MicroChem Corp.Newton,MA)を使用して、深さ約100μmの特徴を伴うシリコーンウエハフォトレジストマスタを作成した。実施例1に記載される手順を使用して、マスタからスタンプを作成した。次いで、実施例4に記載のように加工されたPCL電子スピン支持体に、実施例1に記載のように形成された帯状の接着剤でスタンプを押した(図10)。
帯状の不連続で順序付けられた配列を伴う物品の調製
Macromedia Freehandを使用して、帯状から成るパターンのマスタを作成し、PageWorks(Cambridge,MA)において高解像度リソグラフィ透明度をプリントした。製造業者の指示に従ってフォトレジストSU8 2100(MicroChem Corp.Newton,MA)を使用して、深さ約100μmの特徴を伴うシリコーンウエハフォトレジストマスタを作成した。実施例1に記載される手順を使用して、マスタからスタンプを作成した。次いで、実施例4に記載のように加工されたPCL電子スピン支持体に、実施例1に記載のように形成された帯状の接着剤でスタンプを押した(図10)。
(実施例8)
不連続で順序付けられていない配列を伴う複合物の調製
シリコーン接着剤を使用して、2および3mmの直径を伴うPDMSの円をハンドルに無作為に付着することによって、不連続で順序付けられていない配列スタンプを作製する。PDMSの円をPDMSの被膜から切り取り、金型パンチを使用して、実施例1に記載のように調製した。L−PLGA支持体を実施例3に記載のように調製した。5.5容量%クエン酸アセチルトリブチル、50ppm硫酸、および200ppm酢酸(Sigma,St.Louis,MO)を伴う94.3容量%2−オクチル−シアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)を含有する接着製剤(F1)を調製した。次いで、接触接着によって接着剤を支持体に移動させるために、スタンプを使用した(図11A)。
不連続で順序付けられていない配列を伴う複合物の調製
シリコーン接着剤を使用して、2および3mmの直径を伴うPDMSの円をハンドルに無作為に付着することによって、不連続で順序付けられていない配列スタンプを作製する。PDMSの円をPDMSの被膜から切り取り、金型パンチを使用して、実施例1に記載のように調製した。L−PLGA支持体を実施例3に記載のように調製した。5.5容量%クエン酸アセチルトリブチル、50ppm硫酸、および200ppm酢酸(Sigma,St.Louis,MO)を伴う94.3容量%2−オクチル−シアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)を含有する接着製剤(F1)を調製した。次いで、接触接着によって接着剤を支持体に移動させるために、スタンプを使用した(図11A)。
(実施例9)
連続的で順序付けられた配列を伴う複合物の調製
まず、実施例1に記載されるようなPDMSのシートを作製することによって、連続的で順序付けられた配列スタンプを調製した。順序付けられたパターンで、PDMSの1cm2の四角い一片から2mmの直径を伴う4つの円を型抜きした。シリコーン接着剤を使用して、PDMSスタンプをハンドルに付着した。実施例4に記載のように、電子スピンPCL支持体を調製した。接触接着によって、接着製剤F1(実施例8に記載されるような)をPCL支持体上にスタンプで押した(図11B)。
連続的で順序付けられた配列を伴う複合物の調製
まず、実施例1に記載されるようなPDMSのシートを作製することによって、連続的で順序付けられた配列スタンプを調製した。順序付けられたパターンで、PDMSの1cm2の四角い一片から2mmの直径を伴う4つの円を型抜きした。シリコーン接着剤を使用して、PDMSスタンプをハンドルに付着した。実施例4に記載のように、電子スピンPCL支持体を調製した。接触接着によって、接着製剤F1(実施例8に記載されるような)をPCL支持体上にスタンプで押した(図11B)。
(実施例10)
連続的で順序付けられていない配列を伴う物品の調製
ピペットを使用して、連続で順序付けられていない配列において接着剤を支持体に塗布した。接着剤は、連続で順序付けられていない配列において手で塗布した(図11C)。それぞれ実施例2および1に記載のように、L−PLGA支持体を加工し、接着剤を作製した(F2)。この実施例は、一部の実施形態では、接触接着以外の方法で、接着剤のパターン化配列を支持体上にパターン化することができることを示す。
連続的で順序付けられていない配列を伴う物品の調製
ピペットを使用して、連続で順序付けられていない配列において接着剤を支持体に塗布した。接着剤は、連続で順序付けられていない配列において手で塗布した(図11C)。それぞれ実施例2および1に記載のように、L−PLGA支持体を加工し、接着剤を作製した(F2)。この実施例は、一部の実施形態では、接触接着以外の方法で、接着剤のパターン化配列を支持体上にパターン化することができることを示す。
(実施例11)
フィブリン接着剤の不均一な配列を伴う物品の調製
フィブリン接着剤は、フィブリノゲンおよびトロンビンといった2つの成分がカルシウムの存在下で接触する時のみ活性がある、2成分接着剤である。市販の処方(TISEEL VH フィブリン封止剤、Baxter Healthcare Corp,Deerfield,IL)に従って、フィブリン接着剤を組織内で調製した。そうするために、グリシン(25mg/mL)、Tween−80(0.5mg/mL)、およびアプロチニン(3,000KIU/mL)の溶液中でフィブリノゲン(100mg/mL)を溶解することによって、第1の成分を作製した。メチレンブルーを溶液(1mg/mL)に添加し、可視化を可能にした。溶液は、37℃でそっと撹拌した。グリシン(3mg/mL)および塩化カルシウム(100μM)の溶液中でトロンビン(500KIU/mL)を溶解することによって、第2の成分を調製した。トロンビン溶液は、使用するまで37℃に保った。全ての化学物質は、Sigma−Aldrichから購入し、受領した状態のままで使用した(St.Louis,MO)。実施例4に記載のように、電子スピンPCL支持体を加工した。実施例4に記載の方法を使用して、電子スピンPLGA支持体を調製した。しかしながら、14.5kVの印加電圧、17.5cmの距離、および8mL/hrの流速で、L−PLGA溶液(容量で5:1のクロロホルム:メタノール中で10wt%)を使用した。
フィブリン接着剤の不均一な配列を伴う物品の調製
フィブリン接着剤は、フィブリノゲンおよびトロンビンといった2つの成分がカルシウムの存在下で接触する時のみ活性がある、2成分接着剤である。市販の処方(TISEEL VH フィブリン封止剤、Baxter Healthcare Corp,Deerfield,IL)に従って、フィブリン接着剤を組織内で調製した。そうするために、グリシン(25mg/mL)、Tween−80(0.5mg/mL)、およびアプロチニン(3,000KIU/mL)の溶液中でフィブリノゲン(100mg/mL)を溶解することによって、第1の成分を作製した。メチレンブルーを溶液(1mg/mL)に添加し、可視化を可能にした。溶液は、37℃でそっと撹拌した。グリシン(3mg/mL)および塩化カルシウム(100μM)の溶液中でトロンビン(500KIU/mL)を溶解することによって、第2の成分を調製した。トロンビン溶液は、使用するまで37℃に保った。全ての化学物質は、Sigma−Aldrichから購入し、受領した状態のままで使用した(St.Louis,MO)。実施例4に記載のように、電子スピンPCL支持体を加工した。実施例4に記載の方法を使用して、電子スピンPLGA支持体を調製した。しかしながら、14.5kVの印加電圧、17.5cmの距離、および8mL/hrの流速で、L−PLGA溶液(容量で5:1のクロロホルム:メタノール中で10wt%)を使用した。
次いで、トロンビン成分(10μL)を支持体上に薄く塗った。実施例1〜9に記載の方法を使用して、フィブリノゲン成分(例えば、接着剤前駆物質)を、それぞれ不連続で順序付けられたスタンプおよび連続的で順序付けられたスタンプを使用して、PLGAおよびPCL支持体上にスタンプで押した。接触接着によって、接着剤前駆物質をスタンプから支持体へ移動させた。フィブリノゲンがスタンプで押された領域では、2つの成分が接触し、フィブリン接着剤が形成された(図12)。
(実施例12)
光活性化可能接着剤の不均一な配列を伴う物品の調製
ウシ血清アルブミン(BSA)を、2つの一般的に使用されている発色団である、インドシアニングリーン(ICG)またはメチレンブルー(MB)のうちの1つと組み合わせることによって、光活性化タンパク質はんだを作製した。ICGは、約800nmの光を吸収し、それは、局部加熱およびアルブミンタンパク質はんだの凝固を引き起こし、組織接着につながる。メチレンブルーは、約650nmの光によって、励起状態まで活性化することができ、順にそれは、酸素を活性化して酸化的ラジカルを生じる。これらのラジカルは、タンパク質上のアミノ酸残基の架橋結合を引き起こし、組織接着につながる。タンパク質はんだは、2mgのICGまたはMBのいずれかを伴う1mLの蒸留水中で約75mgのBSAを混合することによって作製した(全ての化学物質は、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から購入し、受領した状態のままで使用した)。
光活性化可能接着剤の不均一な配列を伴う物品の調製
ウシ血清アルブミン(BSA)を、2つの一般的に使用されている発色団である、インドシアニングリーン(ICG)またはメチレンブルー(MB)のうちの1つと組み合わせることによって、光活性化タンパク質はんだを作製した。ICGは、約800nmの光を吸収し、それは、局部加熱およびアルブミンタンパク質はんだの凝固を引き起こし、組織接着につながる。メチレンブルーは、約650nmの光によって、励起状態まで活性化することができ、順にそれは、酸素を活性化して酸化的ラジカルを生じる。これらのラジカルは、タンパク質上のアミノ酸残基の架橋結合を引き起こし、組織接着につながる。タンパク質はんだは、2mgのICGまたはMBのいずれかを伴う1mLの蒸留水中で約75mgのBSAを混合することによって作製した(全ての化学物質は、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から購入し、受領した状態のままで使用した)。
それぞれ実施例3および上記に記載のように、溶媒鋳造および電子スピンL−PLGA支持体を調製した。実施例1〜9に記載の方法を使用して、ICGおよびMBタンパク質はんだを、特徴の不連続で順序付けられたパターンを備えるスタンプを使用して、電子スピンPLGA上にスタンプで押した(図13Aおよび13B)。また、実施例12に記載のように、ピペットを使用して、電子スピン支持体上のタンパク質はんだの連続的で順序付けられていない配列を調製した(図13C)。
(実施例13)
チャネルおよびウェルの不連続で順序付けられた配列を伴う物品の調製
実施例7に記載のように調製された帯状のPDMSスタンプから、チャネルを含有する支持体を加工した。そうするために、ジクロロメタン中のL−PLGAの溶液を、4cm2の帯状PDMSスタンプ上にスピンコートした。スピンコートは2ステップで行い、2.5%w/vL−PLGA溶液を1,000RPMで15秒間、PDMS配列上にスピンし、その後、5%w/vL−PLGA溶液を1,000RPMで15秒間スピンした。スピンコーティング後、1mLの5%w/vL−PLGA溶液をスタンプの上部に添加し、蓋をしたガラスペトリ皿中で一晩蒸発させた。次いで、PDMSからL−PLGA支持体を除去した。ピペットを使用して、実施例1に記載されるように処方された接着剤F2でチャネルを個別に満たした(図15)。ウェルを含有する支持体を同様に加工した。しかしながら、初期PDMSスタンプは、帯状よりもむしろ点で構成された(図15)。
チャネルおよびウェルの不連続で順序付けられた配列を伴う物品の調製
実施例7に記載のように調製された帯状のPDMSスタンプから、チャネルを含有する支持体を加工した。そうするために、ジクロロメタン中のL−PLGAの溶液を、4cm2の帯状PDMSスタンプ上にスピンコートした。スピンコートは2ステップで行い、2.5%w/vL−PLGA溶液を1,000RPMで15秒間、PDMS配列上にスピンし、その後、5%w/vL−PLGA溶液を1,000RPMで15秒間スピンした。スピンコーティング後、1mLの5%w/vL−PLGA溶液をスタンプの上部に添加し、蓋をしたガラスペトリ皿中で一晩蒸発させた。次いで、PDMSからL−PLGA支持体を除去した。ピペットを使用して、実施例1に記載されるように処方された接着剤F2でチャネルを個別に満たした(図15)。ウェルを含有する支持体を同様に加工した。しかしながら、初期PDMSスタンプは、帯状よりもむしろ点で構成された(図15)。
(実施例14)
抗炎症剤および成長因子等の生物活性剤の指向性放出のための一時貯蔵部としての物品
一部の実施形態では、強膜・筋肉界面における抗炎症剤は、球体への筋肉挿入の必要な創傷治癒を阻害することができるため、指向性送達または制御された場所における送達が有益であってもよい。この指向性抗炎症剤(または瘢痕化に対する他の障壁/阻害剤)送達の目的は、再手術の困難を増大させる、または術後に目の動きに悪影響を及ぼす、筋肉の背側の表面上の術後瘢痕化を防ぐことである。この予言的実施例では、図18は、抗炎症剤を含有しない、強膜/筋肉付着点と近接近した物品の最初の5mmを示す。付着点から離れて、物品の長さをさらに下に行くと、物品は、抗炎症剤を含有する。この抗炎症剤は、段階的レベルで存在してもよく、より少ない薬剤が付着点に最も近い端に存在する。
抗炎症剤および成長因子等の生物活性剤の指向性放出のための一時貯蔵部としての物品
一部の実施形態では、強膜・筋肉界面における抗炎症剤は、球体への筋肉挿入の必要な創傷治癒を阻害することができるため、指向性送達または制御された場所における送達が有益であってもよい。この指向性抗炎症剤(または瘢痕化に対する他の障壁/阻害剤)送達の目的は、再手術の困難を増大させる、または術後に目の動きに悪影響を及ぼす、筋肉の背側の表面上の術後瘢痕化を防ぐことである。この予言的実施例では、図18は、抗炎症剤を含有しない、強膜/筋肉付着点と近接近した物品の最初の5mmを示す。付着点から離れて、物品の長さをさらに下に行くと、物品は、抗炎症剤を含有する。この抗炎症剤は、段階的レベルで存在してもよく、より少ない薬剤が付着点に最も近い端に存在する。
(実施例15)
生物活性剤の段階的送達のための物品
この予言的実施例では、送達されているもの(例えば、異なる速度で溶出された異なる薬剤)または送達される薬剤の濃度(例えば、薬剤送達速度は、組織が自ら治癒し始めるにつれて徐々に限定してもよい)に関して、薬剤送達の勾配を提供するために、可撓性被覆またはシートに埋め込まれた微小管を使用することができる。生存時間がこの期間を決定することができる。この種類の送達のための生物活性剤は、術後疼痛および不快感の量を低減するための鎮痛剤、術後感染の可能性を低減するための抗生物質、および筋肉が組織により迅速に接着するのに役立ち、欠損筋肉の危険性を低減するための成長因子(実際、成長因子は、短期間で接着剤を除去する必要がある場合に、有益であってもよい)を含むが、それらに限定されない。異なる薬剤を隣接する小管中で運搬することができる。異なる小管中で、または同じ小管(例えば、壁で囲まれた)内の異なる場所でその長さに沿って、異なる濃度の同じ薬剤を含有することができる。これらの小管の組成は、外部の術後エネルギー源の適用によって事前決定される、または変調することができる、薬剤の段階的放出を可能にしてもよい。
生物活性剤の段階的送達のための物品
この予言的実施例では、送達されているもの(例えば、異なる速度で溶出された異なる薬剤)または送達される薬剤の濃度(例えば、薬剤送達速度は、組織が自ら治癒し始めるにつれて徐々に限定してもよい)に関して、薬剤送達の勾配を提供するために、可撓性被覆またはシートに埋め込まれた微小管を使用することができる。生存時間がこの期間を決定することができる。この種類の送達のための生物活性剤は、術後疼痛および不快感の量を低減するための鎮痛剤、術後感染の可能性を低減するための抗生物質、および筋肉が組織により迅速に接着するのに役立ち、欠損筋肉の危険性を低減するための成長因子(実際、成長因子は、短期間で接着剤を除去する必要がある場合に、有益であってもよい)を含むが、それらに限定されない。異なる薬剤を隣接する小管中で運搬することができる。異なる小管中で、または同じ小管(例えば、壁で囲まれた)内の異なる場所でその長さに沿って、異なる濃度の同じ薬剤を含有することができる。これらの小管の組成は、外部の術後エネルギー源の適用によって事前決定される、または変調することができる、薬剤の段階的放出を可能にしてもよい。
(実施例16)
アスピリンを含有するPLGA支持体
鎮痛剤のアスピリンを含有する無孔L−PLGA支持体を溶媒鋳造した。そうするために、ジクロロメタン中のL−PLGAの5%w/v溶液を調製した。アスピリン(アセチルサリチル酸、Sigma,St.Louis,MO)を0.5%w/vの濃度で添加した。溶液(4mL)を、ガラスペトリ皿に流し込んだ。皿を覆い、ドラフト中で一晩放置して溶媒蒸発を可能にした。NMRを行い、PLGA支持体にアスピリンを組み込む過程が、アスピリンの構造、および好ましくは活性に影響を及ぼさなかったことを確認した。2mLのCDCl3:DMSO溶媒(容量で50:50)中で35mgのアスピリン/PLGA被膜を溶解することによって、NMRサンプルを調製した。参考として、PLGAおよびアスピリン(CDCl3:DMSO中で35mg)の別々のNMRサンプルも調製した。3つ全てのサンプルのNMRスペクトルは、PLGA/アスピリンサンプル中のアスピリンの陽子に参照アスピリンサンプルと同じ化学シフトがあるため、溶媒鋳造の過程がアスピリンの構造に影響を及ぼさないことを示した。
アスピリンを含有するPLGA支持体
鎮痛剤のアスピリンを含有する無孔L−PLGA支持体を溶媒鋳造した。そうするために、ジクロロメタン中のL−PLGAの5%w/v溶液を調製した。アスピリン(アセチルサリチル酸、Sigma,St.Louis,MO)を0.5%w/vの濃度で添加した。溶液(4mL)を、ガラスペトリ皿に流し込んだ。皿を覆い、ドラフト中で一晩放置して溶媒蒸発を可能にした。NMRを行い、PLGA支持体にアスピリンを組み込む過程が、アスピリンの構造、および好ましくは活性に影響を及ぼさなかったことを確認した。2mLのCDCl3:DMSO溶媒(容量で50:50)中で35mgのアスピリン/PLGA被膜を溶解することによって、NMRサンプルを調製した。参考として、PLGAおよびアスピリン(CDCl3:DMSO中で35mg)の別々のNMRサンプルも調製した。3つ全てのサンプルのNMRスペクトルは、PLGA/アスピリンサンプル中のアスピリンの陽子に参照アスピリンサンプルと同じ化学シフトがあるため、溶媒鋳造の過程がアスピリンの構造に影響を及ぼさないことを示した。
(実施例17)
生物活性剤の移動:非パターン化およびパターン化接着剤の比較
前述(実施例4)のような電子スピンPCLと同じ方法で、電子スピンL−PLGAを調製した。ビタミンB12溶液は、溶媒としてエタノールを使用した(0.85wt%)。電子スピン支持体を、ビタミンB12溶液に一晩浸漬した。次いで、支持体を溶液から除去し、空気乾燥した。Sizzixダイカッター(Lake Forest,CA)を使用して、支持体の切片を切り取った(10×10mm)。非パターン化様式またはパターン化配列において、接着製剤F1を支持体に塗布した。例えば、実施例1〜9に記載のようなPDMSスタンプ(例えば、移動装置として)を使用して、支持体上の接着剤のパターン化塗布を達成した。非パターン化様式で接着剤を均一に塗布するために、支持体を接着剤に浸漬し、次いで表面をそっと拭いた。接着剤の均一な塗布およびパターン化接着剤配列を伴う物品を、ブタ皮膚の真皮表面に接着した(それぞれ、図19Aおよび19B)。室温で4分後、物品を組織表面から除去した。ビタミンB12のさらなる移動が、パターン化配列で塗布された接着剤を伴う物品において観察された(図19Cおよび19D)。
生物活性剤の移動:非パターン化およびパターン化接着剤の比較
前述(実施例4)のような電子スピンPCLと同じ方法で、電子スピンL−PLGAを調製した。ビタミンB12溶液は、溶媒としてエタノールを使用した(0.85wt%)。電子スピン支持体を、ビタミンB12溶液に一晩浸漬した。次いで、支持体を溶液から除去し、空気乾燥した。Sizzixダイカッター(Lake Forest,CA)を使用して、支持体の切片を切り取った(10×10mm)。非パターン化様式またはパターン化配列において、接着製剤F1を支持体に塗布した。例えば、実施例1〜9に記載のようなPDMSスタンプ(例えば、移動装置として)を使用して、支持体上の接着剤のパターン化塗布を達成した。非パターン化様式で接着剤を均一に塗布するために、支持体を接着剤に浸漬し、次いで表面をそっと拭いた。接着剤の均一な塗布およびパターン化接着剤配列を伴う物品を、ブタ皮膚の真皮表面に接着した(それぞれ、図19Aおよび19B)。室温で4分後、物品を組織表面から除去した。ビタミンB12のさらなる移動が、パターン化配列で塗布された接着剤を伴う物品において観察された(図19Cおよび19D)。
(実施例18)
組織修復:非パターン化およびパターン化接着剤の比較
実施例3で前述のように、溶媒鋳造L−PLGAを調製し、ASTM標準ダイカッター(ASTM D638 V)およびかみそりの刃を使用して、より大きい断片から切片(5mm×3.18mm)を切り取った。同じダイカッターを使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚(Brennen Medical,MN Mediskin Xenograft I−188)を切り取った。ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。
組織修復:非パターン化およびパターン化接着剤の比較
実施例3で前述のように、溶媒鋳造L−PLGAを調製し、ASTM標準ダイカッター(ASTM D638 V)およびかみそりの刃を使用して、より大きい断片から切片(5mm×3.18mm)を切り取った。同じダイカッターを使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚(Brennen Medical,MN Mediskin Xenograft I−188)を切り取った。ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。
接着剤の非パターン化配列に対しては、ピペットを使用して、支持体の一側面上にわたって2μL(1.4mg)のDermabondTMを薄く塗った。パターン化配列は、不連続点(2mm離して離間した、直径0.75mmの点)の特徴を備えるスタンプを使用して、支持体の一側面上にDermabondをスタンプで押すことによって、作製した。点スタンプを使用して移動された接着剤の質量は、約0.3mgであった(スライドガラス上の10回のスタンプ移動を量ることによって測定された)。接着剤が支持体に塗布された後、支持体の接着剤側が皮膚の表皮表面と接触するように、切開にわたって物品を配置した。
修復後、ドッグボーン型を室温で10分間放置したままにし、次いで、Instron引張試験機のグリップに取り込んだ。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(15.9mm2)で除算される破断時の負荷として計算した。表2は、非パターン化およびパターン化物品に対する測定値を比較する。糊の質量について正規化されると、パターン化配列に対する正規化剪断強度は、均一な配列に対するよりも約3倍大きい。
単離材料を備える物品の調製
上記のように、L−PLGA電子スピン支持体を調製した。支持体の切片を切り取り、Teflonシート上に配置した。両面テープを支持体の周囲に配置した。不連続で順序付けられた配列において、支持体に接着製剤F2(上記のように調製された)をスタンプで押した。2つのTeflonシート間で密封されるように、物品を別のTeflonのシートで覆った(図21B)。上のTeflonシートを剥離して物品を暴露し、物品を下のTeflonシートから除去した。ブタ皮膚の真皮と接触して配置されると、物品は組織に接着した。
(実施例20)
組織表面上の生物剤(例えば、ビタミンB12およびアスピリン)のパターン化
ブタ皮膚の真皮表面上に生物活性剤を移動させるために、スタンプを使用した。そうするために、ビタミンB12(Fluka Biochemika,Ronkonkoma,NY)を4wt%の濃度のグリセロール(VWR,Bridgeport,NJ)中で溶解した。また、水溶液中でアセチルサリチル酸(0.06wt%)およびヒアルロン酸(0.1wt%)を組み合わせることによって、アスピリン溶液を作製し、D&C Violet#2を添加して溶液の可視化を可能にした。溶液の粘度を増加させるために、溶液を140℃で約3分間加熱した。生物活性剤を、実施例1および2で上記のように加工されたスタンプ(例えば、移動装置)に移動させた。スタンプをブタ皮膚と接触させて配置し、接触接着によって、不連続で順序付けられた配列において生物活性剤を移動させた。
組織表面上の生物剤(例えば、ビタミンB12およびアスピリン)のパターン化
ブタ皮膚の真皮表面上に生物活性剤を移動させるために、スタンプを使用した。そうするために、ビタミンB12(Fluka Biochemika,Ronkonkoma,NY)を4wt%の濃度のグリセロール(VWR,Bridgeport,NJ)中で溶解した。また、水溶液中でアセチルサリチル酸(0.06wt%)およびヒアルロン酸(0.1wt%)を組み合わせることによって、アスピリン溶液を作製し、D&C Violet#2を添加して溶液の可視化を可能にした。溶液の粘度を増加させるために、溶液を140℃で約3分間加熱した。生物活性剤を、実施例1および2で上記のように加工されたスタンプ(例えば、移動装置)に移動させた。スタンプをブタ皮膚と接触させて配置し、接触接着によって、不連続で順序付けられた配列において生物活性剤を移動させた。
(実施例21)
組織表面上の化学療法剤のパターン化
上記のようにPDMSスタンプを加工した。エタノール(2wt%)中でパクリタキセル(Sigma,St.Louis,MO)を溶解することによって、化学療法剤の溶液を作製し、D&C Violet#2を添加して溶液の可視化を可能にした。次いで、実施例1および2で上記のように加工されたスタンプを使用して、不連続で順序付けられた配列において生物活性剤をブタ皮膚の真皮表面上にプリントした(図24)。
組織表面上の化学療法剤のパターン化
上記のようにPDMSスタンプを加工した。エタノール(2wt%)中でパクリタキセル(Sigma,St.Louis,MO)を溶解することによって、化学療法剤の溶液を作製し、D&C Violet#2を添加して溶液の可視化を可能にした。次いで、実施例1および2で上記のように加工されたスタンプを使用して、不連続で順序付けられた配列において生物活性剤をブタ皮膚の真皮表面上にプリントした(図24)。
(実施例22)
組織表面上の複合材料のパターン化
シリコーン接着剤を使用して、PDMSの1インチ円盤(上記のように加工され、金型パンチを使用して切り取られた)をハンドルに付着することによって、接着剤を移動させるためのスタピング装置を作成した。PDMS平坦円盤上に、ジクロロメタン中のL−PLGA(85:15 L−PLGA,I.V. 1.50-2.49dL/g,BioInvigor,Taipei,Taiwan)の溶液をスピンコートすることによって、無孔L−PLGA支持体(厚さ25μm)を調製した。スピンコーティング手順は次のとおりであった。5%w/vのL−PLGA溶液の2つのコートを、1,000RPMで15秒間、次いで2,000RPMで15秒間スピンした。スピンコーティング後、サンプルをホットプレート上にて60℃で10分間乾燥し、PDMSから除去した。Sizzixダイ(Lake Forest,CA)を使用して、支持体を全て四角(10×10mm)に切り取った。
組織表面上の複合材料のパターン化
シリコーン接着剤を使用して、PDMSの1インチ円盤(上記のように加工され、金型パンチを使用して切り取られた)をハンドルに付着することによって、接着剤を移動させるためのスタピング装置を作成した。PDMS平坦円盤上に、ジクロロメタン中のL−PLGA(85:15 L−PLGA,I.V. 1.50-2.49dL/g,BioInvigor,Taipei,Taiwan)の溶液をスピンコートすることによって、無孔L−PLGA支持体(厚さ25μm)を調製した。スピンコーティング手順は次のとおりであった。5%w/vのL−PLGA溶液の2つのコートを、1,000RPMで15秒間、次いで2,000RPMで15秒間スピンした。スピンコーティング後、サンプルをホットプレート上にて60℃で10分間乾燥し、PDMSから除去した。Sizzixダイ(Lake Forest,CA)を使用して、支持体を全て四角(10×10mm)に切り取った。
次いで、L−PLGA支持体をPDMS層に等角的に接着した(例えば、非特異的相互作用によって)。接触接着によって支持体の一側面に接着剤を移動させるために、上記のように加工された点(1mm離して離間した、1mmの点)の形の特徴を備えるPDMSスタンプを使用した。シアノアクリレート接着製剤を使用し、94.3容量%2−オクチル−シアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)を、5.5容量%クエン酸アセチルトリブチル、50ppm硫酸、および200ppm酢酸(Sigma,St.Louis,MO)と組み合わせることによって、調製した。スタンプがブタ皮膚組織(真皮表面)と接触すると、物品は組織に接着し、次いで、組織表面から移動装置を離した(図26)。
(実施例23)
組織表面上の複合材料のパターン化
実施例1に記載のように、PDMSの均一層を備える移動装置を加工した。PLGAの溶液(容量で5:1のクロロホルム:メタノール中で10wt%)を使用して、電子スピンPLGA支持体を調製した。電子スピン設定は、シリンジポンプ(KD Scientific,Holliston,MA)、電源(Gamma High Voltage Research,Ormond Beach,FL)、および四角い接地銅板(10cm×10cm×0.16cm)を含んだ。10mLシリンジをポリマー溶液で満たし、次いで、先の丸い18ゲージ針(Brico Medical Supplies,Inc,Metuchen,NJ)を嵌合した。電源からの正のリード線を針に付着した。針の端から17.5cmの距離に位置する銅板を接地した。電子スピン中、8mL/時間の流速で針を通して溶液を噴出する一方で、14.5kVの電圧を印加し、接地銅板上に繊維を収集した。3分間の電子スピン後、不織電子スピンシートを除去し、デシケータ中で一晩乾燥させた。Sizzixダイ(Lake Forest,CA)を使用して、支持体を四角(10×10mm)に切り取った。
組織表面上の複合材料のパターン化
実施例1に記載のように、PDMSの均一層を備える移動装置を加工した。PLGAの溶液(容量で5:1のクロロホルム:メタノール中で10wt%)を使用して、電子スピンPLGA支持体を調製した。電子スピン設定は、シリンジポンプ(KD Scientific,Holliston,MA)、電源(Gamma High Voltage Research,Ormond Beach,FL)、および四角い接地銅板(10cm×10cm×0.16cm)を含んだ。10mLシリンジをポリマー溶液で満たし、次いで、先の丸い18ゲージ針(Brico Medical Supplies,Inc,Metuchen,NJ)を嵌合した。電源からの正のリード線を針に付着した。針の端から17.5cmの距離に位置する銅板を接地した。電子スピン中、8mL/時間の流速で針を通して溶液を噴出する一方で、14.5kVの電圧を印加し、接地銅板上に繊維を収集した。3分間の電子スピン後、不織電子スピンシートを除去し、デシケータ中で一晩乾燥させた。Sizzixダイ(Lake Forest,CA)を使用して、支持体を四角(10×10mm)に切り取った。
次いで、L−PLGA電子スピン支持体を、スタンピング装置のPDMS層に等角的に接着した(例えば、非特異的相互作用によって)。上記のように、フィブリン接着剤のフィブリノゲンおよびトロンビン成分(例えば、接着剤前駆物質)を調製した。不連続で順序付けられた配列パターン(1×3mmの帯状)の形の特徴を有するスタンプを使用して、フィブリノゲン成分をL−PLGA支持体上にスタンプで押した。10μLのトロンビン成分を1cm2面積に塗布することによって、ブタ皮膚を調製した。接触接着によって調製組織に物品を送達するために、移動装置を使用した。スタンプがブタ皮膚組織(真皮表面)と接触すると、物品は組織に接着し、次いで、組織表面から移動装置を離した(図27)。
(実施例24)
不連続で順序付けられた帯状のフィブリン接着剤を使用した組織修復
上記のように電子スピンL−PLGA支持体を調製した。ASTM標準ダイカッター(ASTM D638)および鋏を使用して、より大きい断片から寸法が10mm×3.18mmの断片に支持体の切片を切り取った。ASTMダイカッターを使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚(Brennen Medical,MN Mediskin Xenograft I−188)を切り取った。ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。上記のように、フィブリン接着剤のフィブリノゲンおよびトロンビン成分を調製した。全ゲージ長にわたってトロンビン溶液(10μL)を薄く塗った。実施例1〜9に記載の方法を使用して、フィブリノゲン成分を支持体の一側面に移動させるために、不連続で順序付けられた帯状の配列の形の特徴を有するスタンプを使用した。接着剤側を組織に向けて、切開の上部にわたって物品を配置することによって、切開を修復した(図33A)。室温で10分後、ドッグボーン型をInstron引張試験機のグリップに取り込んだ。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(31.8mm2)で割られる破断時の負荷として計算した。破断(n=6)時の剪断強度は、4±2kPaであった。
不連続で順序付けられた帯状のフィブリン接着剤を使用した組織修復
上記のように電子スピンL−PLGA支持体を調製した。ASTM標準ダイカッター(ASTM D638)および鋏を使用して、より大きい断片から寸法が10mm×3.18mmの断片に支持体の切片を切り取った。ASTMダイカッターを使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚(Brennen Medical,MN Mediskin Xenograft I−188)を切り取った。ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。上記のように、フィブリン接着剤のフィブリノゲンおよびトロンビン成分を調製した。全ゲージ長にわたってトロンビン溶液(10μL)を薄く塗った。実施例1〜9に記載の方法を使用して、フィブリノゲン成分を支持体の一側面に移動させるために、不連続で順序付けられた帯状の配列の形の特徴を有するスタンプを使用した。接着剤側を組織に向けて、切開の上部にわたって物品を配置することによって、切開を修復した(図33A)。室温で10分後、ドッグボーン型をInstron引張試験機のグリップに取り込んだ。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(31.8mm2)で割られる破断時の負荷として計算した。破断(n=6)時の剪断強度は、4±2kPaであった。
(実施例25)
翼状片の治療:パターン化接着剤の生体内塗布
翼状片手術における可能性について、ポリマー支持体上にパターン化された接着剤を含む物品を調査した。翼状片は、UV暴露と関連すると考えられる、結膜の線維血管性くさび形成長である。症状は、炎症、充血、および流涙を含む場合がある。外科的除去が最も一般的な治療である一方で、高い再発率がある。切開領域を密封するために接着剤のパターン化配列を伴う物品を使用するステップには、この再発率を低減する可能性がある。
翼状片の治療:パターン化接着剤の生体内塗布
翼状片手術における可能性について、ポリマー支持体上にパターン化された接着剤を含む物品を調査した。翼状片は、UV暴露と関連すると考えられる、結膜の線維血管性くさび形成長である。症状は、炎症、充血、および流涙を含む場合がある。外科的除去が最も一般的な治療である一方で、高い再発率がある。切開領域を密封するために接着剤のパターン化配列を伴う物品を使用するステップには、この再発率を低減する可能性がある。
電子スピン、微細加工、および無孔L−PLGA支持体といった、3種類のポリマー支持体を使用した。電子スピンL−PLGA支持体は、前述のように加工した。微細加工L−PLGA支持体は、直径400μmで500μm離して離間した高さ100μmの柱の配列を備える、PDMS支持体上に、ジクロロメタン中の85:15L−PLGAの溶液をスピンコートすることによって調製した。スピンコーティングは2ステップで行い、まず、2.5%w/vL−PLGA溶液を1,000RPMで15秒間、次いで、5%w/vL−PLGA溶液の2つのコートを1,000RPMで5秒間および2,000RPMで30秒間スピンした。PDMS平坦円盤上に、ジクロロメタン中のL−PLGAの溶液をスピンコートすることによって、無孔L−PLGA支持体を調製した。スピンコーティング手順は次のとおりであった。5%w/vのL−PLGA溶液の2つのコートを、1,000RPMで15秒間、次いで2,000RPMで15秒間スピンした。スピンコーティング後、サンプルをホットプレート上にて60℃で10分間乾燥し、PDMSから除去した。Sizzixダイカッター(Lake Forest,CA)を使用して、支持体を全て四角(10×10mm)に切り取り、次いで半分に切って、移植のための10×5mmの断片を生じた。
接着剤物品は、これらのポリマー支持体にDermabondTM(Ethicon)接着剤をスタンプで押すことによって加工した。スタンプで押すステップは、前述のように加工されたPDMSスタンプを使用して行った。スタンプは、2mm離して離間した750μmの柱(10mm×5mmの全体寸法)の形の特徴を備える、配列を含んだ。
次いで、まず強膜から結膜の切片を切除することによって、接着剤物品をニュージーランド白ウサギ(Black Creek Rabbitry,McNeil,MS)に移植した。物品は、露出強膜を覆うように移植した。そうするために、まず動物を無作為に実験的研究群(I群-微細加工L−PLGA、II群-無孔L−PLGA、III群-電子スピンL−PLGA)に割り当てた。次いで、筋肉注射によって投与されたケタミンおよびキシラジン(50mg/kgケタミンおよび5mg/kgキシラジン)の組み合わせでウサギに麻酔をかけた。1滴の塩酸プロパラカイン0.5%点眼薬を各目に投与した。ウサギが有害刺激(足をつねる、または角膜刺激)に反応しなかった時は、Tegaderm(3M)により睫毛をテープで貼り、手術部位の完全暴露のために目を突出させた。滅菌結膜鋏および鉗子を使用して、縁に平行な長軸を伴って、上直筋と外直筋との間で、目から結膜の切片(約10mm×5mm)を切除した。合計11匹の動物を使用し、3匹を各実験群に使用して、2匹が対照であった。対照は、10〜0バイクリル縫合糸を使用して、切除した結膜を定位置に戻して縫合するステップを伴った。
移植後、完全覚醒するまで動物を監視した。動物は、別々に収容し、実験の全体を通して随意で水および食糧を与えた。手術直後にVigamox(Alcon,Forth Worth,TX)の治療を1日に2回投与して3日間継続し、次いで試験の終了日まで1日1回投与した。28日後、動物を屠殺した。まず、筋肉内送達されたケタミン/キシラジン混合物(50mgケタミン/kg+5mgキシラジン/kg)、次いで、100mgペントバルビタールナトリウム/kgの静脈注射で、動物に麻酔をかけた。
細隙灯生体顕微鏡を使用して、7、14、および28日に検査を行い、それぞれの手術した目の写真を撮影した。0〜4の基準で、盲検方式で炎症を等級分けした。屠殺後、外植物品および周辺組織を少なくとも1時間、ホルマリン中に配置した。その後、サンプルをエタノール勾配(70%から100%)中で乾燥させ、キシレンに浸し、次いで、パラフィンに埋め込んだ。ミクロトームを使用して切片(5μm)を切り取り、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を使用して染色した。
(実施例26)
へらを使用した組織表面上の複合材料のパターン化
シリコーン接着剤を使用して、PDMS(上記のように加工)の2枚の薄膜を金属へらの両側面に付着することによって、両面へら移動装置を作成した。L−PLGAの厚さ25μmの支持体(上記のように加工)を中央で折り畳み、両PDMS層に等角的に接着した。支持体の両露出面に接着剤をプリントするために、上記のように加工された点(1mm離して間隔を開けられた1mmの点)のパターン化配列を備えるPDMSスタンプを使用した。シアノアクリレート接着製剤を使用し、94.3容量%2−オクチル−シアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)を、5.5容量%クエン酸アセチルトリブチル、50ppm硫酸、および200ppm酢酸(Sigma,St.Louis,MO)と組み合わせることによって、調製した。
へらを使用した組織表面上の複合材料のパターン化
シリコーン接着剤を使用して、PDMS(上記のように加工)の2枚の薄膜を金属へらの両側面に付着することによって、両面へら移動装置を作成した。L−PLGAの厚さ25μmの支持体(上記のように加工)を中央で折り畳み、両PDMS層に等角的に接着した。支持体の両露出面に接着剤をプリントするために、上記のように加工された点(1mm離して間隔を開けられた1mmの点)のパターン化配列を備えるPDMSスタンプを使用した。シアノアクリレート接着製剤を使用し、94.3容量%2−オクチル−シアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)を、5.5容量%クエン酸アセチルトリブチル、50ppm硫酸、および200ppm酢酸(Sigma,St.Louis,MO)と組み合わせることによって、調製した。
ブタ皮膚を半分に折り畳むことによって、組織ポケットをシミュレートした。へら移動装置をポケットに挿入し、複合物を組織に移動させた(図30)。複合物が組織ポケットの両側面に接着し、移動装置を引き抜いた(例えば、組織から離した)。
同様に、シリコーン接着剤を使用して、PDMSの薄膜を金属へらの一側面に付着することによって、片面へら移動装置を作成した。微細加工L−PLGA支持体は、(上記のように加工された)直径400μmで500μm離して離間した高さ100μmの柱の配列を備える特徴を含む、PDMS支持体上に、ジクロロメタン中の85:15L−PLGAの溶液をスピンコートすることによって調製した。スピンコーティングは2ステップで行い、まず、2.5%w/vL−PLGA溶液を1,000RPMで15秒間スピンし、次いで、5%w/vL−PLGA溶液の2つのコートを1,000RPMで5秒間および2,000RPMで30秒間スピンした。スピンコーティング後、サンプルをホットプレート上にて60℃で10分間乾燥し、PDMSから除去した。Sizzixダイを使用して、支持体を全て四角(10×10mm)に切り取った。
厚さ100μmの微細加工支持体を移動装置に等角的に接着した。前述のように、シアノアクリレートを露出支持体表面上にプリントした。移動装置をブタ皮膚と接触させた。接触接着によって複合物を組織に移動させ、移動装置を引き抜いた(図30)。
(実施例27)
ブタ皮膚組織に接合する不連続で順序付けられた配列
前述のように、無孔L−PLGA支持体を溶媒鋳造した。かみそりの刃を使用して、より大きい断片から寸法が5mm×3.18mmの切片を切り取った。ASTM標準ダイカッター(ASTM D638,Northeast Cutting Die Company,Portsmouth,NH)を使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚(Brennen Medical,MN Mediskin Xenograft I−188)を切り取った。ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。接着剤F1をPLGA支持体の両側面に移動させるために、点(0.5mm離して間隔を開けられた1mmの点)を備える特徴を有するスタンプを使用した。次いで、物品を2つのドッグボーン型のブタ皮膚の間に配置した(ラップ剪断構成)。配置は、皮膚の真皮側が支持体と接触し、重複面積が5mmとなるようなものである(図34A)。室温で10分後、ドッグボーン型をInstron引張試験機のグリップに取り込んだ(図34B)。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(15.9mm2)で割られる破断時の負荷として計算した。破断(n=5)時の剪断強度は、93±48kPaであった。正規化剪断強度は、310±160kPa/mgであり、これは破断時の剪断強度を使用される接着剤の質量(0.3mg)で割ることによって計算した。接着剤の均一な塗布(例えば、非パターン化接着剤)を伴う物品を対照として使用し、148kPa/mgの正規化剪断強度を生じた。したがって、この実施例は、接着剤のパターン化配列を備える物品が、非パターン化接着剤を含む物品よりも大きい正規化剪断に耐えられることを示す。
ブタ皮膚組織に接合する不連続で順序付けられた配列
前述のように、無孔L−PLGA支持体を溶媒鋳造した。かみそりの刃を使用して、より大きい断片から寸法が5mm×3.18mmの切片を切り取った。ASTM標準ダイカッター(ASTM D638,Northeast Cutting Die Company,Portsmouth,NH)を使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚(Brennen Medical,MN Mediskin Xenograft I−188)を切り取った。ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。接着剤F1をPLGA支持体の両側面に移動させるために、点(0.5mm離して間隔を開けられた1mmの点)を備える特徴を有するスタンプを使用した。次いで、物品を2つのドッグボーン型のブタ皮膚の間に配置した(ラップ剪断構成)。配置は、皮膚の真皮側が支持体と接触し、重複面積が5mmとなるようなものである(図34A)。室温で10分後、ドッグボーン型をInstron引張試験機のグリップに取り込んだ(図34B)。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(15.9mm2)で割られる破断時の負荷として計算した。破断(n=5)時の剪断強度は、93±48kPaであった。正規化剪断強度は、310±160kPa/mgであり、これは破断時の剪断強度を使用される接着剤の質量(0.3mg)で割ることによって計算した。接着剤の均一な塗布(例えば、非パターン化接着剤)を伴う物品を対照として使用し、148kPa/mgの正規化剪断強度を生じた。したがって、この実施例は、接着剤のパターン化配列を備える物品が、非パターン化接着剤を含む物品よりも大きい正規化剪断に耐えられることを示す。
(実施例28)
ブタ皮膚組織に接合する不連続で順序付けられた配列(帯状およびチャネル)
前述のように、無孔L−PLGA支持体を溶媒鋳造した。かみそりの刃を使用して、より大きい断片から寸法が5mm×3.18mmの切片を切り取った。ASTM標準ダイカッター(ASTM D638)を使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚を切り取った。真皮側を上にして皮膚を配置し、ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。接着剤F1をPLGA支持体の一側面に移動させるために、帯状(1mm離して間隔を開けられた1mm×3mmの帯状)を備える特徴を有するスタンプを使用した。切開の上部にわたって物品を配置し(接着剤側が下)、図36Aに示される構成で組織を接合した。配置は、皮膚の真皮側が支持体と接触し、重複面積が5mmとなるようなものである。室温で10分後、ドッグボーン型をInstron引張試験機のグリップに取り込んだ(図36A)。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(15.9mm2)で割られる破断時の負荷として計算した。破断(n=5)時の剪断強度は、73±58kPaであった。
ブタ皮膚組織に接合する不連続で順序付けられた配列(帯状およびチャネル)
前述のように、無孔L−PLGA支持体を溶媒鋳造した。かみそりの刃を使用して、より大きい断片から寸法が5mm×3.18mmの切片を切り取った。ASTM標準ダイカッター(ASTM D638)を使用して、ドッグボーン型のブタ皮膚を切り取った。真皮側を上にして皮膚を配置し、ゲージ長の中心を通って全層切開を行った。接着剤F1をPLGA支持体の一側面に移動させるために、帯状(1mm離して間隔を開けられた1mm×3mmの帯状)を備える特徴を有するスタンプを使用した。切開の上部にわたって物品を配置し(接着剤側が下)、図36Aに示される構成で組織を接合した。配置は、皮膚の真皮側が支持体と接触し、重複面積が5mmとなるようなものである。室温で10分後、ドッグボーン型をInstron引張試験機のグリップに取り込んだ(図36A)。5mm/分の一定クロスヘッド速度で、破断するまでサンプルに負荷をかけた。破断時の負荷を記録し、最大剪断強度を重複面積(15.9mm2)で割られる破断時の負荷として計算した。破断(n=5)時の剪断強度は、73±58kPaであった。
同様に、前述のように、チャネル(1mm離して離間した、1mm×3mm)を伴ってL−PLGA支持体を加工した。ピペットを使用して、チャネルを接着剤F1で満たした。ドッグボーン型のブタ皮膚の全層切開の上部にわたって物品を配置した(図36C)。10分後、上記のように機械的検査を行った。破断(n=5)時の剪断強度は、250±60kPaであった。
(実施例29)
均一な支持体を使用したブタ皮膚からの組織の抽出
実施例29〜32では、2−オクチルシアノアクリレート接着剤の2つの製剤を使用した。第1(F1)は、製造業者から受領した状態のままで使用された2−オクチルシアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)であった。第2の製剤(F2)は、20%w/vプルロニックF−127(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)、1mLの2−オクチルシアノアクリレートにつき2.5mLのメタンスルホン酸、および1mLの2−オクチルシアノアクリレートにつき0.5mgの2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールを伴う、2−オクチルシアノアクリレートを含有した。青色染料である、D&C Violet#2(Spectrum,New Brunswick,NJ)を、両製剤に2mg/mL添加し、接着剤の可視化を可能にした。
均一な支持体を使用したブタ皮膚からの組織の抽出
実施例29〜32では、2−オクチルシアノアクリレート接着剤の2つの製剤を使用した。第1(F1)は、製造業者から受領した状態のままで使用された2−オクチルシアノアクリレート(Chemence,Alpharetta,GA)であった。第2の製剤(F2)は、20%w/vプルロニックF−127(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)、1mLの2−オクチルシアノアクリレートにつき2.5mLのメタンスルホン酸、および1mLの2−オクチルシアノアクリレートにつき0.5mgの2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールを伴う、2−オクチルシアノアクリレートを含有した。青色染料である、D&C Violet#2(Spectrum,New Brunswick,NJ)を、両製剤に2mg/mL添加し、接着剤の可視化を可能にした。
ポリマー支持体(約1cm×1cm、または約1cm×0.5cm、無孔L−PLGA、電子スピンL−PLGA、およびPGS−アクリレート)を接着剤F1に浸漬し、ブタ皮膚の表皮または真皮側に配置し、10分間接着させ、ピンセットで持ち上げた。組織からの除去後、支持体を2.5%グルタルアルデヒド中で2時間固定し、ヘマトキシリン(10分)およびエオシン(10分)(H&E)の溶液中で染色した。ポリマーを接着剤F1に浸漬し、接着剤を空気中で24時間重合させることによって、対照支持体を調製した。組織上の支持体と同一の手順で、対照支持体を染色した。サンプル支持体上の得られたピンク色は(対照支持体とは対称的に)、組織移動を示す。
(実施例30)
支持体を使用した表皮からの組織の抽出
接着剤のパターン化配列を作成するために、まずMacromedia Freehandを使用して所望のパターンを作成し、次いでAutocadファイルに変換した。CNCフライス盤を使用して深さ約500μmの特徴を伴うアルミニウムブロックにパターンを機械加工することによって、マスタを作成した。次いで、製造業者の指示に従って、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)Sylgard 184(Dow Corning)を混合し、マスタに注ぎ、真空下で脱気し、80℃で2時間硬化した。硬化後、PDMSをマスタから剥離し、選択した特徴を伴うPDMSスタンプを切り取り、シリコーン接着剤を使用してハンドルに付着した。スタンプの顕著な特徴を接着剤F2で塗り、電子スピンL−PLGA支持体に押し付けて接着剤をパターンで移動させ、支持体を表皮上に10分間配置した。上記のように支持体を染色した。接着剤をスタンプで押し、接着剤を空気中で重合させることによって、対照支持体を調製した。
支持体を使用した表皮からの組織の抽出
接着剤のパターン化配列を作成するために、まずMacromedia Freehandを使用して所望のパターンを作成し、次いでAutocadファイルに変換した。CNCフライス盤を使用して深さ約500μmの特徴を伴うアルミニウムブロックにパターンを機械加工することによって、マスタを作成した。次いで、製造業者の指示に従って、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)Sylgard 184(Dow Corning)を混合し、マスタに注ぎ、真空下で脱気し、80℃で2時間硬化した。硬化後、PDMSをマスタから剥離し、選択した特徴を伴うPDMSスタンプを切り取り、シリコーン接着剤を使用してハンドルに付着した。スタンプの顕著な特徴を接着剤F2で塗り、電子スピンL−PLGA支持体に押し付けて接着剤をパターンで移動させ、支持体を表皮上に10分間配置した。上記のように支持体を染色した。接着剤をスタンプで押し、接着剤を空気中で重合させることによって、対照支持体を調製した。
(実施例31)
支持体を使用したブタ強膜からの組織の抽出
ブタの目の結膜を強膜から解離し、接着剤F1に浸漬した電子スピンL−PLGA支持体を強膜上に3分間配置した。ピンセットを使用して支持体を強膜から持ち上げ、2.5%グルタルアルデヒド中で2時間固定し、上記のようなH&Eで染色した。
支持体を使用したブタ強膜からの組織の抽出
ブタの目の結膜を強膜から解離し、接着剤F1に浸漬した電子スピンL−PLGA支持体を強膜上に3分間配置した。ピンセットを使用して支持体を強膜から持ち上げ、2.5%グルタルアルデヒド中で2時間固定し、上記のようなH&Eで染色した。
本明細書では、本発明のいくつかの実施形態を説明および図示したが、当業者であれば、該機能を果たすため、および/または本明細書に記載の結果および/または利点のうちの1つ以上を得るための種々の他の手段および/または構造を容易に想定し、そのような変形および/または修正のそれぞれは、本発明の範囲内であるとみなされる。さらに概して、当業者であれば、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、材料、および構成は、模範的となるように意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および/または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途に依存することを十分理解するであろう。当業者であれば、単に日常の実験を使用して、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の多くの同等物を認識し、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は一例のみとして提示され、特に具体的に記載および請求されない限り、本発明は添付の請求項およびそれらの同等物の範囲内で実践されてもよいことを、理解されたい。本発明は、本明細書に記載の各個別の特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法を対象とする。また、そのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が互いに矛盾しなければ、2つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の任意組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で定義および使用されるような全ての定義は、辞書の定義、参照することにより組み込まれる文書での定義、および/または定義された用語の通常の意味を支配すると理解されるべきである。
本明細書および請求項で使用されるような「1つの」という不定冠詞は、それとは反対に明確に示されない限り、「少なくとも1つの」を意味すると理解されるべきである。
また、それとは反対に明確に示されない限り、2つ以上のステップまたは行為を含む、本明細書で請求される任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、方法のステップまたは行為が記載される順序に必ずしも限定されないことが、理解されるべきである。
請求項において、ならびに上記の明細書において、「を備える」、「を含む」、「を担持する」、「を有する」、「を含有する」、「を伴う」、「を保持する」、「から構成される」、および同類のもの等の全ての移行句は、制約がない、すなわち、「を含むがそれに限定されない」を意味するものである。「から成る」および「本質的に〜から成る」という移行句のみが、United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures,Section 2111.03で説明されているように、それぞれ閉鎖的または半閉鎖的移行句となるものである。
Claims (105)
- 組織表面と結合する接着剤のパターン化配列を有する移動装置を、組織表面に方向付けるステップと、
接触接着によって、該接着剤のパターン化配列の少なくとも一部を、該移動装置から該組織表面へと移動させるステップと、
該組織表面から該移動装置を移動させるステップと、
接着される物品を、該接着剤の少なくとも一部に隣接して位置付けるステップと、
該接着剤を使用して、該物品を該組織表面に接着するステップと、
を含む、組織を医学的に治療する方法。 - 接触接着は、前記接着剤と前記移動装置との間の接着強度よりも大きい、該着剤と前記組織表面との間の接着強度を備える、請求項1に記載の方法。
- 接触接着は、前記接着剤の粘着力よりも大きい、該接着剤と前記組織表面との間の接着強度を備える、請求項1に記載の方法。
- 前記接着剤のパターン化配列は、前記移動装置に直接接着される、請求項1に記載の方法。
- 前記接着剤のパターン化配列は、支持体を介して前記移動装置に間接的に接着され、前記方法は、該支持体および該接着剤の両方を、該移動装置から該組織表面へと移動させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記接着剤のパターン化配列は、前記接着するステップの前に、液体の形である、請求項1に記載の方法。
- 前記組織表面に接着される前記物品は、第2の組織を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組織表面に接着される前記物品は、筋肉および/または支持体を備える、請求項1に記載の方法。
- 前記移動装置は、前記接着剤のパターンと略同様である、一式の表面特徴を備える、請求項1に記載の方法。
- 接着される前記物品は、第2の組織を含み、前記方法は、前記第2の組織の少なくとも一部の全体を覆って、生分解性支持体を位置付けるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生分解性支持体は、該生分解性支持体と結合する接着剤のパターン化配列を含む、請求項10に記載の方法。
- 支持体と、接着剤のパターン化配列とを備える物品を、移動装置に接着するステップと、
接触接着によって、該物品を該移動装置から組織表面へと移動させるステップと、
該組織表面から該移動装置を移動させるステップと、
を含む、組織を医学的に治療する方法。 - 前記接着するステップは、
前記支持体上に前記物品を提供するステップと、
該物品が該支持体の上にある間に、前記接着剤のパターン化配列を該物品に塗布するステップと、
を含む、請求項12に記載の方法。 - 接触接着は、前記物品と前記移動装置との間の接着強度よりも大きい、該物品と前記組織表面との間の接着強度を備える、請求項12に記載の方法。
- 接触接着は、前記接着剤の粘着力よりも大きい、前記物品と前記組織表面との間の接着強度を備える、請求項12に記載の方法。
- 前記物品は、移動時に第1の程度まで、および少なくとも10秒後、前記組織表面と接触した後に第2の程度まで、該組織表面に接着する、請求項12に記載の方法。
- 前記接着の第2の程度は、前記接着の第1の接着よりも大きい、請求項16に記載の方法。
- 前記接着の第2の程度は、少なくとも部分的には、前記接着剤の重合によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
- 前記接着の第2の程度は、少なくとも部分的には、前記接着剤にエネルギーを加えることによって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
- 前記エネルギーは、光を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記接着剤のパターン化配列は、前記組織表面と向かい合う前記支持体の表面上に位置付けられる、請求項12に記載の方法。
- 前記物品は、前記接着剤の少なくとも一部を覆う、接着剤隔離材料をさらに備える、請求項12に記載の方法。
- 前記物品は、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症剤、または成長因子をさらに備える、請求項12に記載の方法。
- 接触接着によって、物品の表面上に接着剤のパターン化配列を形成するステップと、
物品を組織表面の少なくとも一部に隣接して位置付けるステップと、
該物品と該組織表面との間の初期接触後の1分以内に、該組織表面に対して該物品を固定化するよう、該接着剤を使用して、該物品を該組織表面に接着するステップと、
を含む、組織を医学的に治療する方法。 - 前記形成するステップは、
組織表面と結合する接着剤のパターン化配列を有する移動装置を、該組織表面に方向付けるステップと、
接触接着によって、該接着剤のパターン化配列の少なくとも一部を、該移動装置から物品の表面へと移動させるステップと、
を含む、請求項24に記載の方法。 - 前記形成するステップは、前記接着剤のパターン化配列を形成するために前記物品をスタンプとして使用するステップを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記物品および前記組織表面は、該物品と該組織表面との間の初期接触後に、0.1kPaから2MPaの間の剪断強度を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記接着剤は、シアノアクリレートを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記位置付けるステップは、接触接着によって、前記物品を移動装置から前記組織表面へ移動させるステップを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記位置付けるステップは、鉗子の使用を含む、請求項24に記載の方法。
- 固定化は、前記物品と前記組織表面との間の初期接触時に生じる、請求項24に記載の方法。
- 接着剤を含む物品を組織表面上に位置付けるステップと、
該物品を該組織表面に第1の程度まで接着するステップと、
該物品を再び位置付けするステップと、
該物品を該組織表面に第2の程度まで接着するステップと、
を含み、該第2の程度は、該第1の程度よりも大きい、
組織を医学的に治療する方法。 - 前記物品は、接触接着によって、前記組織表面上に位置付けられる、請求項32に記載の方法。
- 前記物品を前記第1の程度まで接着するステップと該物品を前記第2の程度まで接着するステップとの間の時間は、少なくとも10秒である、請求項32に記載の方法。
- 前記接着の第1の程度は、約100kPa未満の剪断強度を有し、前記接着の第2の程度は、該接着の第1の程度よりも大きい剪断強度を有する、請求項32に記載の方法。
- 前記接着の第2の程度は、少なくとも部分的には、前記接着剤の重合によって引き起こされる、請求項32に記載の方法。
- 前記接着の第2の程度は、少なくとも部分的には、前記接着剤にエネルギーを加えることによって引き起こされる、請求項32に記載の方法。
- 前記エネルギーは、光を含む、請求項37に記載の方法。
- 接着剤のパターン化配列は、前記組織表面と向かい合う前記支持体の表面上に位置付けられる、請求項32に記載の方法。
- 前記物品は、前記接着するステップの前に、前記接着剤の少なくとも一部を覆う、接着剤隔離材料をさらに備える、請求項32に記載の方法。
- 前記物品は、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症剤、または成長因子をさらに備える、請求項32に記載の方法。
- 組織表面を、接着結合または粘着結合を形成または破壊することが可能な生体適合性材料と接触させるステップと、
該生体適合性材料の少なくとも一部を該組織表面に接着するステップと、
該組織表面と関連する、またはそれに近接する医療行為を実施するステップと、
該組織表面と該材料の一部との間の接触を維持しながら、該組織の反応を観察するステップと、
該観察するステップに応じて、接着結合または粘着結合を形成または破壊することによって、該組織表面と該材料の一部との間の接着の強度を調整するステップと、
を含む、組織を医学的に治療する方法。 - 前記実施するステップは、前記接触させるステップの前に実施される、請求項42に記載の方法。
- 前記組織表面と前記生体適合性材料との間の前記接着の強度を調整するステップは、接着結合または粘着結合を形成するステップを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記調整するステップの前の、前記組織表面と前記生体適合性材料との間の前記接着強度は、剪断強度として測定され、約100kPaを上回る値を有する、請求項44に記載の方法。
- 前記組織表面と前記生体適合性材料との間の前記接着の強度を調整するステップは、接着結合または粘着結合を破壊するステップを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記調整するステップの後の、前記組織表面と前記生体適合性材料との間の前記接着強度は、剪断強度として測定され、約100kPa未満の値を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記生体適合性材料は、接着剤のパターン化配列を備える、請求項42に記載の方法。
- 前記生体適合性材料は、支持体および/または組織を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記観察するステップは、目の過剰濾過または過小排液を観察するステップを含む、請求項42に記載の方法。
- 強膜と、該強膜に付着した筋肉組織とを有する、目を提供するステップと、
接着剤の少なくとも2つの不連続領域を含む配列で、該強膜および該筋肉組織のうちの一方に接着剤を塗布するステップと、
該接着剤配列を使用して、該筋肉組織を該強膜に接着するステップと、
を含む、目を治療するための方法。 - 前記筋肉組織と前記強膜との間の接合部の全体を覆って支持体を接着するステップをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- 接着剤を塗布する前記ステップは、
前記強膜または筋肉組織に塗布される前記接着剤の配列に対応する、一式の表面特徴を含む、接着剤スタンプを提供するステップを含む、請求項51に記載の方法。 - 接着剤を塗布する前記ステップは、
前記接着剤スタンプ上の前記一式の表面特徴に接着剤を塗布するステップと、
該一式の表面特徴上の該接着剤の少なくとも一部が、前記強膜または筋肉組織に移動されるように、該強膜または筋肉組織に対して該接着剤スタンプを位置付けるステップと、
を含む、請求項53に記載の方法。 - 前記一式の表面特徴は、1列に並んで互いから離間した、一式の隆起円形領域を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記配列は、1列に配設された複数の接着剤の領域を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記接着剤の領域は、直径が約0.75mmであり、約1.5mm離して離間している、請求項56に記載の方法。
- 接着剤を塗布する前記ステップは、前記強膜に前記接着剤を塗布するステップを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記接着するステップは、前記筋肉組織および強膜を、該筋肉組織と強膜との間に位置付けられた前記接着剤の配列と接触させて配置するステップを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記強膜に対する前記筋肉組織の誤った配置が生じたことを判定するステップと、
前記接着剤の配列が以前に該筋肉組織および強膜を共に接着した場所で、該筋肉組織および強膜を分離するステップと、
該筋肉組織を該強膜に接着するように、接着剤を塗布する前記ステップおよび接着する前記ステップを再び実施するステップと、
をさらに含む、請求項59に記載の方法。 - 前記分離するステップは、前記筋肉組織および強膜を引き離すステップを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記筋肉組織および強膜の全体を覆う支持体を接着するステップをさらに含み、該支持体は、該支持体を該筋肉組織および強膜に接着する、該筋肉組織および強膜に接触する支持体の側面上に接着剤を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記筋肉組織の一部は、前記目において通常経験される最大力に抵抗するよう、前記接着剤の配列および支持体を介して、前記強膜に付着される、請求項62に記載の方法。
- 筋肉組織/強膜接合部を覆って接着され、治癒過程中に該筋肉組織/強膜接合部を支持するのに役立つように、構成および配設される、支持体と、
該筋肉組織を該強膜に接着するのに適した接着剤と、
接着剤を担持し、適切な配列中の組織部位で該接着剤を展開するように適合される、一式の表面特徴を含む接着剤塗布器と、
を備える、目の治療で使用するためのキット。 - 前記配列は、接着剤の複数の離散した領域を含む、請求項64に記載のキット。
- 前記配列は、1列に配設された接着剤の複数の離散した領域を含む、請求項65に記載のキット。
- 前記支持体は、該支持体の表面上に形成される接着剤の配列を含む、請求項64に記載のキット。
- 前記支持体上の前記接着剤の配列は、複数の離散した不連続な領域を含む、請求項67に記載のキット。
- 支持体と、
該支持体の少なくとも一部に塗布される接着剤のパターン化配列と、
該接着剤の少なくとも一部を覆う接着剤隔離材料と、
を含む医学的用途に対して適合される物品であって、該接着剤隔離材料は、組織表面で該支持体および該接着剤とともに展開されて、最初は該接着剤の一部と該組織表面との間の接触に抵抗し、かつ後で該接着剤の一部と該組織表面との間の接触を可能にするように、構成および配設される、物品。 - 前記接着剤隔離材料は、前記組織の一部と接触している間に、生物分解または溶解するように適合される、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤隔離材料は、補助的な因子を必要とすることなく、前記組織の一部との接触により、生物分解または溶解するように適合される、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤隔離材料は、補助的な因子の外部適用によって生物分解または溶解するように適合される、請求項69に記載の物品。
- 前記補助的な因子は、光、熱、または化学試薬である、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤のパターン化配列は、接着剤境界によって制約され、前記接着剤境界内の領域の少なくとも20%は、非接着性材料を含む、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤のパターン化配列は、接着剤境界によって制約され、前記接着剤境界内の領域の少なくとも40%は、非接着性材料を含む、請求項69に記載の物品。
- 接着剤境界を通る断面を取る時に、少なくとも2つの接着剤領域が、該少なくとも2つの接着剤部分のそれぞれと前記組織表面との間の接着強度とは異なる、該組織表面に対する接着強度を有する、第2の領域によって分離されるように、前記接着剤のパターン化配列は、接着剤境界によって制約される、請求項69に記載の物品。
- 接着強度の前記差異は、少なくとも20%である、請求項76に記載の物品。
- 前記断面に沿った前記第2の領域の長さは、少なくとも100ミクロンである、請求項76に記載の物品。
- 接着剤境界を通る断面を取る時に、少なくとも2つの接着剤領域が、該接着剤境界内の非接着剤領域によって分離されるように、前記接着剤のパターン化配列は、該接着剤境界によって制約される、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤のパターン化配列は、複数の離散した接着剤部分を含む、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤のパターン化配列は、1次元的に異方性である、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤隔離層は、前記物品と前記組織表面との間の初期接触後、少なくとも20秒間、前記接着剤の一部と該組織表面との間の接触に耐えるように適合される、請求項69に記載の物品。
- 前記物品は、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症剤、または成長因子を備える、請求項69に記載の物品。
- 前記接着剤および接着剤隔離材料のパターン化配列は、前記支持体の第1の側面上に位置付けられ、第2の接着剤および第2の接着剤隔離材料は、該支持体の第2の側面上に位置付けられる、請求項69に記載の物品。
- 支持体と、
該支持体に隣接して位置付けられる第1の生体適合性材料を含む、第1の層と、
該第1の層の少なくとも一部と隣接する第2の生体適合性材料を含む、第2の層と、
を含む、医学的用途に対して適合される物品であって、
該第1の層および第2の層のうちの少なくとも1つは、パターン化配列の形で配設され、
該第1の材料および第2の材料のうちの少なくとも一方は、接着剤を含み、
該第1の材料および第2の材料のうちの少なくとも一方は、組織と接触している間に、生物分解、溶解、または破砕するように適合される、
物品。 - 前記第1の層と前記支持体との間に位置付けられる第3の層をさらに備える、請求項85に記載の物品。
- 前記第3の層は、接着剤を含む、請求項86に記載の物品。
- 支持体と、接着剤と、接着剤隔離材料とを備える物品を、組織表面に隣接して位置付けるステップと、
該接着剤隔離材料の少なくとも一部を除去することにより、該組織表面を該接着剤の少なくとも一部に露出させるステップと、
該接着剤を使用して、該物品を該組織表面に接着するステップと、
を含む、組織を医学的に治療する方法。 - 前記位置付けるステップは、
前記接着剤隔離材料を組織表面に隣接して位置付けるステップと、
前記支持体および接着剤を該接着剤隔離材料を覆って位置付けるステップと、
を含む、請求項88に記載の方法。 - 除去するステップは、溶解するステップ、破砕するステップ、または生物分解するステップを含む、請求項88に記載の方法。
- 前記支持体は、移動装置を使用して前記組織表面に位置付けられ、該支持体は、接触接着によって、該移動装置から前記組織へと移動される、請求項88に記載の方法。
- 前記接着剤および接着剤隔離材料のうちの少なくとも一方は、パターン化配列の形である、請求項88に記載の方法。
- 前記接着剤は、パターン化配列の形である、請求項88に記載の方法。
- 前記物品は、支持体および/または組織を含む、請求項88に記載の方法。
- 組織から材料を回収する方法であって、該方法は:
器具を該組織の表面に方向付けるステップと、
該器具を該組織の表面に接触させるステップと、
該組織から該器具および材料を引き抜くステップと、
を含み、該器具への該材料の接着性は、該組織への該材料の接着性よりも大きい、方法。 - 前記接触させるステップは、制御された様式で前記器具を操作するステップを含む、請求項95に記載の方法。
- 前記制御された様式は、接触が生じる接触時間を制御するステップ、および/または接触が生じる圧力を制御するステップを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記組織は、目、肝臓、脾臓、膵臓、硬膜、血管、管腔、消化管、胃腸、歯、腱、靱帯、または腫瘍組織からなる群より選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記器具は、支持体と、該支持体に塗布される接着剤とを含む、請求項95に記載の方法。
- 前記器具は、拡張型器具である、請求項95に記載の方法。
- 非拡張型器具は、へら、針、トレフィン、スタンピング装置、綿棒、またはパッチである、請求項100に記載の方法。
- 器具を備える、組織からの材料の回収のための装置であって、該器具の表面の少なくとも一部は、該組織からの該材料に接着するように、接着剤により改変されており、該器具への該材料の接着性は、該組織への接着性よりも大きい、装置。
- 前記器具は、拡張型器具である、請求項102に記載の装置。
- 前記器具は、非拡張型器具である、請求項102に記載の装置。
- 前記接着剤は、支持体と、接着剤材料とを備える、複合物である、請求項102に記載の装置。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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