JP2010280728A - Kim−1アンタゴニストおよび免疫系を調節するための使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】T細胞と、第二の細胞(例えば、抗原提示細胞)との間のシグナル伝達を阻害するKIM−1アンタゴニストの使用が開示される。このような阻害は、種々の自己免疫疾患および移植片対宿主疾患を含む疾患の処置に対して有用である。また開示されるものは、哺乳動物におけるリンパ球もしくは他の免疫細胞によるIFN−γの分泌を阻害するためのKIM−1アンタゴニストの使用である。IFN−γの阻害は、炎症性疾患または炎症性障害(例えば、炎症性腸疾患)の処置に対して有用である。
【選択図】なし
Description
本発明の分野は、医学、免疫学、分子生物学およびタンパク質化学である。
KIM−1(Kidney Injury Molecule−1)は、I型細胞膜糖タンパク質(Ichimuraら,1998,J.Biol.Chem.273:4135−4142)である。KIM−1の細胞外部分(外部ドメイン)は、6個のシステイン免疫グロブリン様ドメインおよびムチン様Oグリコシル化タンパク質に特有のT/SPリッチドメインを含む。このムチンドメインは、柄のように、細胞表面から離れたIg様ドメインを伸ばす(Jentoft,1990,Trends Biochem.Sci.15:291−294)。KIM−1は、A型肝炎ウイルスに対するレセプターとして同定されている(Kaplanら,1996,EMBO J.15:4282−4296;WO 96/04376;米国特許第5,622,861号)。二つのヒトKIM−1スプライス改変体が発見され、一つは肝臓において優勢であり(Feigelstock,1998,J.Virol.72:6621−6628)、もう一つは、腎臓において優勢である(前出のIchimuraら)。
KIM−1は、腎臓ダメージに対する臨床の診断マーカーとして興味を引いている(Baillyら,2002,J.Biol.Chem.277:39739−39748;Hanら,2002,Kidney Intl.62:237−244)。KIM−1(TIM−1)のマウスホモログは、気道反応性亢進の発生に関与していると考えられる遺伝子座内に存在することが報告されている(McIntireら,2001,Nature Immunology 2:1109)。TIM−2として公知のマウスタンパク質は、抗原特異的T細胞のインビボでの発生において役割を果たすことが報告されている(Kumanogohら,2002,Nature 419:629−633)。TIM−3として公知のマウスタンパク質は、マウスにおける免疫応答調節に関連している(Monneyら,2002.Nature 415:536−541)。
KIM−1アンタゴニストを用いた哺乳動物の処置は、T細胞と他の免疫系細胞(例えば、樹状細胞、単球マクロファージおよびB細胞)との相互作用を変化させ、これによって抗原に対するIgG応答を強く抑制することが発見されている。さらに、このような処置は、抗原を用いたその後の抗原投与に応答して、記憶B細胞によるIgG1産生をほとんどなくすことが発見されている。さらに、KIM−1のそのレセプターへの結合の遮断は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、抗原応答に関与する免疫細胞によるIFN−γの分泌を減少することが発見されている。これらの発見に基づき、本発明は、自己免疫疾患および哺乳動物の免疫系における他の障害の免疫機能を治療的に調節するための方法を提供する。
本明細書中に記載されるものと同様または等価である方法および材料は、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料は、以下に記載される。この材料、方法および例は、単なる例示であり、限定することを意味しない。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
哺乳動物における免疫応答に関与するT細胞と第二の細胞との間のシグナル伝達を阻害する方法であって、以下:
(a)免疫疾患または免疫障害を有する哺乳動物および組織移植片の調整における哺乳動物からなる群から選択される哺乳動物を同定する工程;および
(b)該哺乳動物に以下:(i)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(ii)抗KIM−1抗体;ならびに(iii)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程、
を包含する、方法。
(項目2)
前記第二の細胞が、抗原提示細胞(APC)である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記T細胞が、活性化T細胞である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記T細胞が、ヘルパーT細胞である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記ヘルパーT細胞が、Th2細胞である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記T細胞が、移植されるドナーT細胞である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記APCが、単球、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記APCが、自己抗原を提示している、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記ポリペプチドが、さらにKIM−1ムチンドメインを含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記ポリペプチドが、さらに異種部分を含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記異種部分が、免疫グロブリン(Ig)部分、血清アルブミン部分、標的部分、レポーター部分および精製容易化部分からなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記異種部分が、Ig部分である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記Ig部分が、Fc部分である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ポリペプチドが、ポリマーに結合体化される、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール(PEG)である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記ポリマーの平均分子量が、2,000Da〜30,000Daである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記ポリマーの平均分子量が、5,000Da〜20,000Daである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ポリマーの平均分子量が、約10,000Daである、項目19に記載の方法。
(項目21)
哺乳動物におけるB細胞の活性化を阻害する方法であって、B細胞を、以下:(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストと接触させる工程を包含する、方法。
(項目22)
前記B細胞の活性化が、活性化T細胞によって媒介される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記活性化T細胞が、Th2細胞である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記活性化T細胞が、移植されるドナーT細胞である、項目22に記載の方法。
(項目25)
哺乳動物において、一以上の抗原に対する抗体のサブセットの産生を阻害する方法であって、以下(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
前記抗体が、IgGクラスである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗体が、IgG1サブクラスである、項目26に記載の方法。
(項目28)
有効量の前記ポリペプチドが、前記哺乳動物の免疫系が一以上の抗原を初めて認識する30分〜30日前に、該哺乳動物に投与される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記一以上の抗原が、アロ抗原である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記一以上の抗原が、自己抗原である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記哺乳動物の前記免疫系が、前記一以上の抗原を、自己免疫疾患の過程におけるエピトープ拡散プロセスの一部として、初めて認識する、項目28に記載の方法。
(項目32)
自己免疫疾患におけるエピロープ拡散を阻害する方法であって、以下:(a)KIM−1
Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目33)
Th2細胞媒介性疾患を処置する方法であって、以下:(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目34)
前記Th2細胞媒介性疾患が、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、シャーガス病、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、ヴェグナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎、移植片対宿主疾患(GVHD)および全身性ループス腎炎(SLE)からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
GVHDを阻害する方法であって、以下:(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目36)
KIM−1 IgドメインおよびFc部分を含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド。
(項目37)
哺乳動物に有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、該哺乳動物内のリンパ球によるIFN−γの分泌を阻害する方法。
(項目38)
哺乳動物に有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、該哺乳動物における炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法。
(項目39)
前記炎症性疾患および前記炎症性障害が、炎症性腸疾患である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、急性炎症または慢性炎症である、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記ヘルパーT細胞が、Th1細胞である、項目4に記載の方法。
ネイティブなヒトKIM−1遺伝子は、少なくとも部分的には組織依存的なスプライス変化に依存して334アミノ酸または359アミノ酸(配列番号1)を含むポリペプチド(図1)をコードする。両方の配列とも以下を含む:シグナル配列、Igドメイン、ムチンドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメイン。
全身性エリテマトーデス(SLE;ループス)は、細胞内抗原(例えば、二本鎖DNA、一本鎖DNAおよびヒストン)に対して指向される高レベルの自己抗体によって特徴付けられるTH−2媒介性自己免疫障害である。これらの特徴を考えると、ループスは、本発明に従って処置され得る自己免疫疾患を例示する。
GVHDは、本発明の方法を使用して処置され得るT細胞媒介性状態を例示する。GVHDは、T細胞が宿主抗原を外来抗原として認識する場合に、惹起される。ヒト患者において、しばしば、骨髄移植(BMT)の致命的結果となるGVHDは、急性または慢性であり得る。GVHDの急性形態および慢性形態は、それぞれ、抗原特異的なTh1応答およびTh2応答の発生を例示する。急性GVHDは、BMT後はじめの2ヵ月以内に発症し、そして、皮膚、腸、肝臓および他の器官に対するドナー細胞傷害性T細胞媒介性ダメージによって特徴付けられる。慢性GVHDは、より遅く現れ(BMT後100日以上)、そして自己抗体を含む免疫グロブリン(Ig)の過剰産生、ならびにIg沈着によって引き起こされる皮膚、腎臓および他の器官へダメージによって特徴付けられる。急性GVHD患者の約90%は、慢性GVHDを発生するようになる。慢性GVHDは、Th2 T細胞媒介性疾患であるように思われる(De Witら,1993,J.Immunol.150:361−366)。急性GVHDは、Th1媒介性疾患である(Krengerら,1996,Immunol.Res.15:50−73;Williamsonら,1996,J.Immunol.157:689−699)。T細胞細胞傷害は、急性GVHD特有である。ドナーの抗宿主細胞傷害の結果は、種々の方法において見られ得る。第一に、宿主リンパ球は、急速に破壊され、これによって、急性GVHDを発症しているマウスは、大いに免疫抑制されている。第二に、ドナーリンパ球は、移植され、宿主の脾臓において拡大し、そしてこれらの細胞傷害活性は、ドナー細胞によって(外来として)認識され得る宿主抗原を発現する細胞株を利用することによって、インビトロで、直接測定され得る。第三に、この疾患は、さらなる組織にとって、致死性になり、そして細胞集団は、破壊される。
アトピー障害は、活性化T細胞およびAPCを含む免疫系細胞による、サイトカイン、ケモカイン、およびTh2応答に特有な他の分子(例えば、とりわけIL−4サイトカイン、IL−5サイトカインおよびIL−13サイトカイン)の発現によって特徴付けられる。従って、このようなアトピー障害は、Th2応答の発生を拮抗する方法(例えば、本発明のKIM−1アンタゴニスト)による処置を受け入れる。アトピー障害としては、喘息(気道過敏症および気道困難症候群)およびアトピー皮膚炎のような病理が挙げられる。本発明は、アトピー障害を阻害する方法を提供する。この方法は、有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する。
マウスモデル系およびヒトモデル系における混合リンパ球反応アッセイ(MLR)を用いて、本発明者らは、(例えば、抗KIM−1 mAbまたはKIM−1−Ig融合タンパク質を用いる)KIM−1のそのレセプターへの結合の遮断は、反応細胞によるIFNγの分泌を減少させることを示している。従って、KIM−1アンタゴニストは、IFNγにより媒介される任意の疾患または障害を処置するために使用され得る。
本発明のいくつかの実施形態は、KIM−1アンタゴニストポリペプチドを含み、KIM−1部分は、異種部分に融合されて、KIM−1融合タンパク質を形成する。KIM−1融合タンパク質は、KIM−1部分単独とは対照的に、種々の目的を達成するために使用され得る。このような目的としては、例えば、血清半減期の上昇、バイオアベイラビリティーの改善、特異的器官または組織型へのインビボターゲティング、組換え発現効率の改善、宿主細胞分泌の改善および精製の容易さが挙げられる。達成する目的に依存して、異種部分は、不活性であってもよく、または生物学的に活性でもよい。また、異種部分は、KIM−1部分に安定的に融合されるか、あるいはインビトロまたはインビボにて切断可能なように選択され得る。種々の目的を達成する異種部分は、当該分野において公知である。
本発明のいくつかの実施形態は、KIM−1ポリペプチドを含み、一以上のポリマーが、KIM−1ポリペプチドに結合体化される(共有結合的に連結される)。このような結合に適したポリマーの例としては、ポリペプチド(上記で議論される)、糖ポリマーおよびポリアルキレングリコール鎖が挙げられる。代表的に、必ずでもないが、ポリマーは、以下の一以上を改善する目的のために、KIM−1ポリペプチドに結合体化される:溶解性、安定性またはバイオアベイラビリティー。
本発明に従って使用される抗KIM−1抗体またはその抗原結合性フラグメントは、種々のタイプの分子の任意のものであり得、この種々のタイプの分子としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ダイアボディ(diabody)、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、Fdフラグメント、dAbフラグメント、および相補性決定領域(CDR)を含むフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、KIM−1ポリペプチドをコードする核酸を含むベクターを提供する。ベクターおよび本発明の核酸が作動可能に連結される発現制御配列の選択は、所望の機能的特性(例えば、タンパク質発現、および形質転換される宿主細胞)に依存する。本発明のベクターは、rDNA分子に含まれる構造遺伝子の複製または宿主染色体内への挿入、そして好ましくはまた、発現も指向することを少なくとも可能であり得る。
KIM−1ポリペプチド、抗KIM−1抗体、または抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントを含有する組成物は、適した薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。例えば、これらの組成物は、作用部位への送達のために設計された調製物内への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および/または助剤を含有し得る。非経口投与のための適した処方物としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液(例えば、水溶性塩)を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルとしては、脂肪油(例えば、ゴマ油)、または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド)が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質を含み得、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよびデキストランを含む。必要に応じて、懸濁液はまた、安定剤を含み得る。リポソームはまた、本発明の分子を細胞または間質領域内へ封入するために使用され得る。例示的な薬学的に受容可能なキャリアとしては、生理学的に適合性溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は等張剤(例えば、糖、ポリアルコール(例えば、マンニトール)、ソルビトール、塩化ナトリウム)を含有する。いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に受容可能な物質(例えば、潤滑性物質または少量の補助物質(例えば、潤滑剤または乳化剤)、防腐剤または緩衝液を含み、これらは活性成分の有効期間または有効性を向上させる。
ヒトKIM−1の細胞外ドメイン(残基1〜290)をヒトIgG1(ヒンジ、CH2、CH3)Fc部分に融合し、そしてpEAG347(Biogen哺乳動物発現プラスミド)内へクローン化した。このプラスミドは、構成的発現のための直列型プロモーターおよび安定的に発現する細胞株のメトトレキセート選択のためのジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含んでいた。このコードされた融合ポリペプチドのアミノ酸配列は、以下のとおりであった:
ヒトIgG1(ヒンジ、CH2、CH3)のFc部分に融合したヒトKIM−1の残基1〜129をコードするDNAをpEAG347(構成的発現のための直列型プロモーターおよび安定的に発現する細胞株のメトトレキセート選択のためのジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含むBiogen哺乳動物発現プラスミド)内にクローン化した。このコードされた融合ポリペプチドのアミノ酸配列は、以下のとおりであった:
ヒトKIM−1の細胞外ドメイン(残基1〜290)を、6個のヒスチジン残基の繰り返しを含む短いC末端ペプチド[VEHHHHHH]に融合し、pCA125(哺乳動物細胞における一過性構成的発現のためのCMVプロモーターを含むBIOGEN哺乳動物発現プラスミド)内にクローン化した。このコードされた融合ポリペプチドのアミノ酸配列は、以下のとおりであった:
NotI部位およびSalI部位に隣接したマウスkim−1のPCR増幅外部ドメインを(SalI−NotIフラグメントとしてEAG409から単離した)ヒトIgG1Fcに融合し、Ebna293細胞発現ベクターCH269内にクローン化し(構築物PEM073−6)、およびCHO細胞発現ベクターpV90内にクローン化した(構築物PEM078−1)。SalI部位は、kim1とFcとの間の接合部にある。融合タンパク質についてのORFの得られるヌクレオチド配列は、以下のとおりであった(大文字はSalI部位):
ヒツジ赤血球(SRBC)に対するげっ歯類の免疫応答は、コンピテントT細胞のAPCおよびB細胞との相互作用に依存する。従って、抗SRBC反応は、リンパ球およびAPC上の細胞性タンパク質が免疫応答の発生および成熟に果たす役割を検査するための有用なモデルである。マウスにおける抗SRBC反応は、IgMおよび種々のIgGアイソタイプ(高レベルのIgG1アイソタイプを含み、同様に見られるかなりのレベルのIgG2aおよびIgG2bも伴う)の産生からなる。IgG1は、Th2媒介性免疫応答によって誘導されるアイソタイプであると考えられ、Th2媒介性免疫応答は、Il−4、Il−5、およびIl−13のようなサイトカインの発現によって特徴付けられる。IgG2aアイソタイプおよびIgG2bアイソタイプは、Th1誘導性)免疫応答により特徴的なものであり、Il−12の発現と関連がある。最後に、IgG3アイソタイプは、T細胞非依存性免疫応答に典型的なものである。4つの全てのアイソタイプは抗SRBC反応において表される。
GVHDは、F1への親の細胞移植レジメンを使用して、マウスでモデルとされる。マウスのDBA2系統由来の脾細胞を(DBA2×C57Bl/6)F1マウス(B6D2F1と呼ばれる)にivで注射する。この注射した脾細胞は移植片を構成し、そしてDBA2マウスは、その移植片のドナーである。移植片を受けるF1マウスは、宿主である。移植片に存在するドナーT細胞は、宿主細胞上の半分のMHCマーカー(ハプロタイプ)を外来として認識する。なぜなら、他(C57Bl/6親)に由来するからである。これは、宿主が生じるGVHDに対するドナーT細胞応答を誘導する。DBA/2親の脾細胞をB6D2F1宿主内に注射する場合、慢性GVHDが発生する。対照的に、C57Bl/6脾細胞をB6D2F1宿主内に注射する場合、急性GVHDが発生する。根底にあるどの機構が、これらの2種の注射プロトコールを使用する、異なる疾患結果の原因であるかは、不明のままであるが、DBA/2脾細胞移植片内に含まれる細胞によって発現されるサイトカインが慢性GVHDの発生を支持し、一方でC57Bl/6脾細胞移植片内に含まれる細胞によって発現されるサイトカインは急性GVHDの発生を支持すると考えられている。T細胞の抗原提示細胞(例えば、樹状細胞、マクロファージ、B細胞:APC)との相互作用を妨害する試薬は、急性と慢性の両方のGVHDを効率的にブロックする。
SCID−huマウスにおいて、ヒト免疫応答を研究することが、可能である。例えば、SCIDマウスに2〜5×107個のヒト末梢血単核細胞を腹腔内に注射すると、これらの細胞は、しばらくの間、腸に常駐し、かつ機能し、抗原投与に対して反応する。NOD−SCIDマウスをヒトPBLで回復(reconstitute)させると、これらのマウスは、脾臓へのヒト細胞(T、B、APC)の接種のさらなる利点を有し、この脾臓では、全身性の免疫応答が支持され得る。適切モデルは、Berneyら,2001,Transplantation 72:133−140において議論される。免疫応答の他のモデルは、SCID/beigeマウスを使用し、免疫応答のための支持を提供するためのPBLまたは胎児腸間膜リンパ節を含む胎児細胞の同時移植を含む(Carballidoら,2000,Nat.Med.6:103−106)。
アレルギー、喘息、気道過感受性(AHR)、および他のアトピー性疾患の有用なモデルを、マウスにおいて使用する。例えば、アレルギー性皮膚炎症を、抗原を用いる皮膚上への感作によって誘導する。一つの例において、抗原はアルブミン(OVA)である。この感作に対するTh2応答は、皮膚における好酸球の存在、Th2サイトカインの皮膚における局所的発現、および吸入抗原に対する気道過感受性(AHR)によって示される。好酸球は、初めにKIM−1アンタゴニストまたは改変物を用いて処置されるOVA感作マウスの皮膚では存在せず、Th2サイトカインのレベルは低下する。繰り返し感作されたマウスは、OVA特異的IgEを産生し、これらの脾細胞は、OVAを用いるインビトロ刺激の後にTh2サイトカインのIL−4およびIL−5を分泌する。Th2免疫応答のこれらの読み出しは、KIM−1アンタゴニストまたは改変物を用いる処置の際にブロックされる。あるいは、マウス(例えば、BALB/cマウス)を、抗原のi.p.注射で感作し得(0日目)、次いで3週間後(1回)および4週間後(3回:26日目、27日目、28日目など)に鼻腔内での抗原を用いて再抗原投与し得る。これは、肺応答性亢進(AHR)を生じ、この肺応答性亢進(AHR)は、IL−13のようなTh2サイトカインによって媒介される。このTh2免疫応答は、KIM−1アンタゴニストまたは改変物を用いる処置の際にブロックされる。
関節炎のこのマウスモデルにおいて、コラーゲンを使用してT細胞媒介性のB細胞活性化および自己抗体産生(これは、関節を攻撃する)を誘発し、関節リウマチに似た状態を生じる。マウスの種々の系統において、この反応は、IgG1の高い力価によって支配される。特に、遺伝子欠損によってIl−12を欠如したマウス(Il−12ノックアウトマウス:Il−12−/−)において、IgG1力価は非常に高く、これらのAbは、関節破壊を効率的に媒介する。
NZB/Wモデルにおいて、NZB系統由来のマウスをNZW系統由来のマウスと交配し、そしてこのF1子孫は、経時的にループス様疾患を発生する。疾患の徴候としては、自己抗体およびリウマチ因子の産生が挙げられる。腎臓におけるIg沈着は、大量の産生されるIgおよびRFに起因し、尿中のタンパク尿によって測定され得るように、経時的に腎臓機能の低下をもたらす。
(マウスMLRアッセイおよびKIM−1の拮抗作用)
混合リンパ球反応(MLR)を、以下のとおり行った:脾臓を、滅菌技術を使用してC57Bl6マウスおよびBalb/cマウスから単離し、リンパ球を放出するため粗く挽き、次いで赤血球を溶解するため低張液(Gey’s溶液)を用いて処理した。残った細胞を細胞ストレーナー(BD Falcon,Bedford,MA USA)に通すことによって残留組織から分離し、そして、次いで滅菌かつ発熱物質なしのPBSで洗浄し、そして細胞をペレット化するために遠心した。これらの細胞をPBS溶液に2度目の再懸濁し、再度ペレット化し、次いで、完全RPMI培地中に再懸濁した。これらの細胞をカウントし、必要に応じて希釈した。Balb/cリンパ球を刺激細胞として使用するゆえに、これらの細胞を、使用前に3000RADで照射した。
混合リンパ球反応(MLR)を、以下のとおり行った:末梢血単核細胞を、フィコール(Ficoll)勾配遠心を使用して、健常なヒトのドナーから採取した全血から単離した。次いでこの細胞を滅菌かつ発熱物質なしのPBSで洗浄し、そして遠心して細胞をペレット化した。これらの細胞をPBS溶液に2度目の再懸濁し、再度ペレット化し、次いで、完全RPMI培地中に再懸濁した。これらの細胞をカウントし、必要に応じて希釈した。JY細胞(ATCC,Bethesda,MD USA)を刺激細胞として使用するゆえに、これらの細胞を、使用前に10000RADで照射した。
実験マウスにおけるIBDのモデルにおける症状の過程または重症度に影響を及ぼす可溶型形態のKIM−1−Ig融合タンパク質の能力。このモデルにおいて、DSSを、(炎症の発生を引き起こす)大腸(結腸(colon))を慢性的に刺激した。炎症誘発性メディエータ(例えば、IFNγ、TNF、およびIl−12)は、マウスモデルおよびヒト患者の両方において、IBDの発生および重症度にとって重要であることは公知であった(Eggerら,2000,Digestion 62:240−248;Monteleoneら,2000,Ann.Med.32:552−560;Boumaら,2003,Nat.Rev.Immunol.3:521−533)。上記に記載するように、MLRデータは、KIM−1調節が炎症誘発性メディエータ(例えば、IFNγ)の産生に影響し得ることを示唆している。従って、KIM−1改変薬剤をインビボにおいて試験した。KIM−1−Ig融合タンパク質が、一以上のリガンドと細胞(例えば、活性化リンパ球または他の免疫細胞)上に発現したKIM−1との相互作用を妨害することによって作用しているという仮説が立てられた。
Claims (41)
- 哺乳動物における免疫応答に関与するT細胞と第二の細胞との間のシグナル伝達を阻害する方法であって、以下:
(a)免疫疾患または免疫障害を有する哺乳動物および組織移植片の調整における哺乳動物からなる群から選択される哺乳動物を同定する工程;および
(b)該哺乳動物に以下:(i)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(ii)抗KIM−1抗体;ならびに(iii)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記第二の細胞が、抗原提示細胞(APC)である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞が、活性化T細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞が、ヘルパーT細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘルパーT細胞が、Th2細胞である、請求項4に記載の方法。
- 前記T細胞が、移植されるドナーT細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記APCが、単球、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記APCが、自己抗原を提示している、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、さらにKIM−1ムチンドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、さらに異種部分を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記異種部分が、免疫グロブリン(Ig)部分、血清アルブミン部分、標的部分、レポーター部分および精製容易化部分からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記異種部分が、Ig部分である、請求項11に記載の方法。
- 前記Ig部分が、Fc部分である、請求項12に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、ポリマーに結合体化される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、請求項15に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール(PEG)である、請求項16に記載の方法。
- 前記ポリマーの平均分子量が、2,000Da〜30,000Daである、請求項17に記載の方法。
- 前記ポリマーの平均分子量が、5,000Da〜20,000Daである、請求項18に記載の方法。
- 前記ポリマーの平均分子量が、約10,000Daである、請求項19に記載の方法。
- 哺乳動物におけるB細胞の活性化を阻害する方法であって、B細胞を、以下:(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストと接触させる工程を包含する、方法。
- 前記B細胞の活性化が、活性化T細胞によって媒介される、請求項21に記載の方法。
- 前記活性化T細胞が、Th2細胞である、請求項22に記載の方法。
- 前記活性化T細胞が、移植されるドナーT細胞である、請求項22に記載の方法。
- 哺乳動物において、一以上の抗原に対する抗体のサブセットの産生を阻害する方法であって、以下(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗体が、IgGクラスである、請求項25に記載の方法。
- 前記抗体が、IgG1サブクラスである、請求項26に記載の方法。
- 有効量の前記ポリペプチドが、前記哺乳動物の免疫系が一以上の抗原を初めて認識する30分〜30日前に、該哺乳動物に投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記一以上の抗原が、アロ抗原である、請求項28に記載の方法。
- 前記一以上の抗原が、自己抗原である、請求項28に記載の方法。
- 前記哺乳動物の前記免疫系が、前記一以上の抗原を、自己免疫疾患の過程におけるエピトープ拡散プロセスの一部として、初めて認識する、請求項28に記載の方法。
- 自己免疫疾患におけるエピロープ拡散を阻害する方法であって、以下:(a)KIM−1
Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。 - Th2細胞媒介性疾患を処置する方法であって、以下:(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- 前記Th2細胞媒介性疾患が、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、シャーガス病、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、ヴェグナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎、移植片対宿主疾患(GVHD)および全身性ループス腎炎(SLE)からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- GVHDを阻害する方法であって、以下:(a)KIM−1 Igドメインを含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド;(b)抗KIM−1抗体;ならびに(c)抗KIM−1抗体の抗原結合性フラグメントからなる群から選択される有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
- KIM−1 IgドメインおよびFc部分を含み、かつ膜貫通ドメインおよびKIM−1細胞質ドメインを欠くポリペプチド。
- 哺乳動物に有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、該哺乳動物内のリンパ球によるIFN−γの分泌を阻害する方法。
- 哺乳動物に有効量のKIM−1アンタゴニストを投与する工程を包含する、該哺乳動物における炎症性疾患または炎症性障害を処置する方法。
- 前記炎症性疾患および前記炎症性障害が、炎症性腸疾患である、請求項38に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または前記炎症性障害が、急性炎症または慢性炎症である、請求項38に記載の方法。
- 前記ヘルパーT細胞が、Th1細胞である、請求項4に記載の方法。
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WO2020186149A1 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting regulatory b cells and their regulators for cancer immunotherapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003002722A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | T cell regulatory genes and methods of use thereof |
JP4689275B2 (ja) * | 2002-12-30 | 2011-05-25 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Kim−1アンタゴニストおよび免疫系を調節するための使用 |
Family Cites Families (39)
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US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
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GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
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US5622861A (en) | 1994-08-05 | 1997-04-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA encoding hepatitis A virus receptor |
US5541087A (en) | 1994-09-14 | 1996-07-30 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Expression and export technology of proteins as immunofusins |
US6066322A (en) * | 1995-03-03 | 2000-05-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of immune disorders |
US6165733A (en) | 1996-05-23 | 2000-12-26 | Chiron Corporation | γ II adaptin |
SK285461B6 (sk) * | 1996-05-24 | 2007-02-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Izolovaný polypeptid KIM, modulátor tkanivovej regenerácie a nukleová kyselina, ktorá ho kóduje, spôsob prípravy polypeptidu a farmaceutická kompozícia obsahujúca polypeptid |
EP0948597A4 (en) | 1996-11-01 | 2002-07-10 | Human Genome Sciences Inc | Human, mucous membrane-specific addressin cell adhesion molecule (MAdCAM-1) and its splice variants |
JP4094066B2 (ja) * | 1996-12-06 | 2008-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インターロイキン−1β変換酵素のインヒビター |
TR200002145T2 (tr) * | 1998-01-23 | 2000-11-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | İnsan IL-12'ye karşı antikorlar |
EP1051426A4 (en) | 1998-01-30 | 2003-04-09 | Human Genome Sciences Inc | 67 HUMAN SECRETED PROTEINS |
CN1550232A (zh) * | 1998-03-11 | 2004-12-01 | 杂环酰胺化合物在制备自身免疫性疾病抑制剂中的用途 | |
US6228642B1 (en) * | 1998-10-05 | 2001-05-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of tumor necrosis factor-(α) (TNF-α) expression |
AU5309600A (en) | 1999-06-02 | 2000-12-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of immune disorders |
AU6986201A (en) | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Biogen Inc | Renal regulatory elements and methods of use thereof |
DE60224275T2 (de) * | 2001-06-01 | 2008-12-11 | Biogen Idec Ma Inc., Cambridge | Moleküle und verfahren zur inhibierung der freisetzung von kim-1 |
US7838220B2 (en) * | 2001-06-29 | 2010-11-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | T cell regulatory genes associated with immune disease |
AU2002330039A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer |
WO2003042661A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
US7687454B2 (en) * | 2001-12-03 | 2010-03-30 | The University Of British Columbia | Effectors of innate immunity determination |
AU2003303082B2 (en) * | 2002-01-30 | 2009-07-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods related to TIM-3, a Th1-specific cell surface molecule |
WO2003080856A2 (en) | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
GB0215509D0 (en) | 2002-07-04 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Marker genes |
AU2004224390A1 (en) | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Abgenix, Inc. | Antibodies against T cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (TIM-1) antigen and uses thereof |
WO2005001092A2 (en) | 2003-05-20 | 2005-01-06 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating cancers |
TW200539890A (en) * | 2004-03-12 | 2005-12-16 | Brigham & Womens Hospital | Methods of modulating immune responses by modulating tim-1, tim-2 and tim-4 function |
WO2005097211A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-20 | Telos Pharmaceuticals, Inc. | Compositions as adjuvants to improve immune responses to vaccines and methods of use |
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WO2003002722A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | T cell regulatory genes and methods of use thereof |
JP4689275B2 (ja) * | 2002-12-30 | 2011-05-25 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Kim−1アンタゴニストおよび免疫系を調節するための使用 |
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