JP2010241770A - イソインドリン中間誘導体の合成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】最終化合物であるイソインドリン最終誘導体を、工業的かつ経済的に量産可能とする、イソインドリン中間誘導体及びイソインドリン最終誘導体の全合成経路を提供する。
【解決手段】インダンジカルボン酸と下記式（ａ）

との反応後、更にアニリンを反応させて得られるイソインドリン中間誘導体の合成方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、イソインドリン中間誘導体の合成方法に関する。

中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。これらの多くの化合物のうち麻酔作用を発現する化合物としては、特許文献１、特許文献２及び非特許文献１に記載されたイソインドリン誘導体が有用であることが示されている。

イソインドリン誘導体の合成経路について特許文献１、特許文献２及び非特許文献１では、下記に示すように、ジカルボン酸無水物にアミンを反応させた後、等モル量以上の水素化ホウ素ナトリウムを用いてカルボニル基を還元し、さらにＷｉｔｔｉｇ試薬で炭素骨格を導入するとともに、次いでエステルを加水分解することでイソインドリン誘導体の前駆体として重要な中間体を合成している。

上述のように特許文献１、特許文献２及び非特許文献１においては、一応の合成経路は確立されているものの、合成スケールとしては実験室レベルであり、工業的かつ経済的に最終化合物を充分に量産可能な合成経路が確立されているとはいえず、そのような合成経路を含めた全合成ルートの確立が望まれていた。

また、抗不安剤に有用とされる縮合ピロリノン誘導体を開示する特許文献３においても、上記合成経路における式（Ｖ）で表される化合物から式（ＩＩ−１ａ）で表される化合物までの反応経路が開示されている。しかし、その反応経路では４つの工程を経るように合成されており、やはり、経済的にかつ量産可能とはいえない合成経路設計であった。

特開２００４−１８９７３３号公報 特開２００６−７６９１３号公報 特開昭５８−１８９１６３号公報

Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．，５５（１２），１６８２−１６８８（２００７）

本発明は、上記課題を鑑みてなされたものであり、最終化合物であるイソインドリン最終誘導体を工業的かつ経済的に量産可能なイソインドリン中間誘導体及びイソインドリン最終誘導体の全合成経路を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討した結果、ジカルボン酸無水物に特定のＷｉｔｔｉｇ試薬を反応させ、その後接触水素還元を行うことにより、工程数を１つ削減することができるとともに、二工程を１バッチで行い反応を連続的に進め得る工程を設けることでさらに反応手順を簡素化することができる経済的かつ効率的な全合成経路を見出し、本発明を完成した。

すなわち、上記目的を達成するために、請求項１に記載の発明に係るイソインドリン中間誘導体の合成方法は、
式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（ａ）：

（式（ａ）中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を示す）
で示されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：

（式（６）中、Ｂｎは式（ａ）と同じ置換基を示す）
で示されるベンジルエステル誘導体を得る工程；
上記ベンジルエステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：

（式（７）中、Ｂｎは式（ａ）と同じ置換基を示す）
で示される第１のイソインドリン誘導体を得る工程；
上記第１のイソインドリン誘導体を第１の遷移金属触媒の存在下、接触水素化し、式（８）：

で示される第２のイソインドリン誘導体を得る工程；並びに
上記第２のイソインドリン誘導体を光学活性なフェニルエチルアミン、光学活性なナフチルエチルアミン又は光学活性なｐ−トルイルエチルアミンを用いた光学分割に付し、式（９）：

で示されるイソインドリン中間誘導体を得る工程を含むことを特徴とする。

本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法において、上記第１の遷移金属触媒は、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等の周期表第ＶＩＩＩ族金属（第８族、第９族、第１０族元素）、又は、これらの金属を活性炭、アルミナ等に担持させた触媒がよく、この中でもパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）であることが望ましい。

本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、金属触媒の存在下、式（１）：

で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：

（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
で示されるジハロゲノインダンを得る工程；
第２の遷移金属触媒及び塩基の存在下、上記ジハロゲノインダンと一酸化炭素及び水とを反応させ、式（４）：

で示されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程、又は、
金属触媒の存在下、式（１）：

で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：

（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
で示されるジハロゲノインダンを得る工程；
第３の遷移金属触媒及び塩基の存在下、上記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：

で示されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す）；
上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：

で示されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程をさらに含むことが望ましい。

本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法において、上記金属触媒は、鉄であり、上記第２の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムであることが望ましい。

本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、上記第３の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムであることが望ましい。

本発明には、上記イソインドリン中間誘導体の合成方法により得られる上記イソインドリン中間誘導体と塩素化剤とを反応させ、得られる生成物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、式（１０）：

で示されるイソインドリン最終誘導体を合成するイソインドリン最終誘導体の合成方法も含まれる。

（第一実施形態）
以下、本発明のイソインドリン中間誘導体及びイソインドリン最終誘導体の合成方法の実施形態である第一実施形態を説明する。下図に、出発原料である式（１）で表されるインダンから最終生成物である式（１０）で表されるイソインドリン最終誘導体までの全合成経路を示す。

第一実施形態では、出発原料であるインダンからインダンジカルボン酸無水物を得るのに、式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを経た経路（すなわち、式（２）で表されるジハロゲノインダン；式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステル；次いで、式（４）で表されるインダンジカルボン酸の順で進行する経路）ではなく、第２の遷移金属触媒、塩基及び水の存在下での一酸化炭素の挿入反応を経由した合成経路（式（２）で表されるジハロゲノインダン；式（４）で表されるインダンジカルボン酸の順で進行する経路）を採用している。以下、工程順に説明する。

まず本実施形態では、金属触媒の存在下、式（１）：

で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：

（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
で示されるジハロゲノインダンを得る。この工程を第１工程とする。

出発原料であるインダンは工業的に入手が容易であり、市販品を購入してこれを従来公知の精製法にて精製して用いればよい。このインダンのジハロゲン化は、例えば、Ｍ．Ｊ．Ｃａｍｅｎｚｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，５７５に記載された方法を参考にして行うことができる。すなわち、金属触媒の存在下、クロロホルム中に投入したインダンをハロゲンと遮光氷冷下にて反応させることにより式（２）で表されるジハロゲノインダンが得られる。

金属触媒としては特に限定されないものの、例えば、鉄、アルミニウム、塩化鉄や臭化鉄等のハロゲン化鉄、塩化アルミニウムや臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム等を好適に用いることができる。この中でも、特に鉄が好ましい。

ＸＹで表されるハロゲンとしては、例えば、Ｘ＝ＢｒかつＹ＝ＢｒであるＢｒ_２、Ｘ＝ＩかつＹ＝ＩであるＩ_２、Ｘ＝ＢｒかつＹ＝Ｉのインターハロゲン化合物であるＢｒＩ等が挙げられる。これらハロゲンのうち、入手容易性や後工程でのベンゼン環からの脱離の容易性を考慮するとＢｒ_２が好ましい。

第１工程で用いる溶媒としては上述のクロロホルムの他、ジクロロメタン、四塩化炭素等の塩素系溶媒、酢酸等が挙げられる。

ハロゲン化の反応温度（反応系内温度）としては、反応が急激に進行することを抑制するように氷冷下の温度であればよく、好ましくは、０〜１０℃であり、より好ましくは０〜５℃である。

次いで、第２の遷移金属触媒及び塩基の存在下、第１工程で得られた式（２）：

（式（２）中、Ｘ及びＹは上述と同義）
で示されるジハロゲノインダンと一酸化炭素及び水とを反応させることで、式（４）：

で示されるインダンジカルボン酸を得ることができる。この工程を第２工程とする。

第２の遷移金属触媒は周期表第ＶＩＩＩ族金属（第８族、第９族、第１０族元素）であり、具体的にはニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等が好ましい。また、これらの金属を錯体の形態にした触媒がより好ましく、特にパラジウム錯体が好ましい。

上記パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_２）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；式中、Ｐｈはフェニル基を示す）等を好適に用いることができる。これら列挙した遷移金属触媒のうち、入手容易性や工業的に量産するには経済的であることが必要であることを考慮すると、酢酸パラジウムが特に好ましい。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の第三アミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。なかでも、第３アミン類が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。

触媒の活性化及び安定化のためにホスフィン配位子を反応系内に共存させるとよい。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィンなどが挙げられる。

第２工程では、一酸化炭素存在下でのベンゼン環上のハロゲンのカルボン酸への変換に水の存在が必須となっている。この変換は水が存在していれば進行するものの、水溶性の有機溶媒を共存させることによりベンゼン環への水の接近が容易となって反応速度が増加し、反応に要する時間や収率が向上するので望ましい。水溶性の有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル溶媒；アセトン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の含窒素溶媒；γ−ブチロラクトン等のラクトン溶媒；炭酸ジメチル等の炭酸エステル溶媒が挙げられる。これらの水溶性の有機溶媒のうち特に好ましいのはテトラヒドロフランである。

次に、上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程を行う。この工程を第３工程とする。

第３工程では、無水酢酸の存在下でインダンジカルボン酸を熱するとジカルボン酸部分の分子内脱水反応が生じて、インダンジカルボン酸無水物が得られる。脱水反応が終了した後にそのまま生成物を濾取してもよいが、反応後に氷冷してから生成物を濾取するのが望ましい。氷冷することにより生成物であるインダンジカルボン酸無水物の溶解度が低下して当該無水物が析出しやすくなって、収率が向上するからである。

次いで、第３工程に続いて第４工程を行う。第４工程では、式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（ａ）：

（式（ａ）中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を示す）
で示されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：

（式（６）中、Ｂｎは式（ａ）と同じ置換基を示す）
で示されるベンジルエステル誘導体を得る。

第４工程においては、Ｗｉｔｔｉｇ試薬によるカルボニル位の炭素への炭素−炭素結合の導入にベンジル基を有するＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることが必須となっている。この理由としては、第４工程にて導入したベンジル基を接触水素還元して脱保護する後工程において、ベンジル基以外の置換基では脱保護されないことが挙げられる。すなわち、ベンジル基以外の置換基では、この置換基を脱保護してカルボン酸に変換するために、別途加水分解して脱保護する工程が必要となり、従来の工程数と変わらないという結果となってしまう。また、加水分解工程を別途設けることで収率の低下のおそれもある。第４工程においてベンジル基を有する特定のＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることにより、後述する第６工程における第１のイソインドリン誘導体のオレフィン部分の還元と、ベンジルエステル部分の脱保護とを同時に行うことが可能となる。このように、当該Ｗｉｔｔｉｇ試薬の使用により上記のような従来の工程数と変わらないという事態を回避することができ、工程数の削減及び収率の向上を達成することができる。

なお、第４工程に続く第５工程としてのアニリンによるアミド結合の導入工程を行う前に、上記ベンジルエステル誘導体を単離及び精製してから第５工程の反応を行ってもよいが、単離及び精製を行うことなくそのまま第５工程に移ることが望ましい。この理由としては、反応器から生成物を抜き出したり、生成物を単離したりする手間を省くことができ、操作を簡素化することができることが挙げられる。

次に、第４工程の生成物である上記ベンジルエステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：

（式（７）中、Ｂｎは式（ａ）と同じ置換基を示す）
で示される第１のイソインドリン誘導体を得る第５工程を行う。

第５工程では、酸を触媒として環状エステル結合の部分をアニリンにより環状アミド結合に変換する反応を行う。上述のように、第５工程を第４工程に続いて連続的に行っていることから、第５工程の生成物である第１のイソインドリン誘導体の収率を向上させることができる。

次いで、上記第１のイソインドリン誘導体を第１の遷移金属触媒の存在下、接触水素化し、式（８）：

で示される第２のイソインドリン誘導体を得る第６工程を行う。

第６工程では、第１のイソインドリン誘導体のオレフィン部分の還元とベンジルエステル部分の脱保護とを第１の遷移金属触媒を用いた反応により同一工程内で並行して行うことができる。従来では、（１）インダンジカルボン酸無水物からのアミド化、（２）水素化ホウ素ナトリウムによるカルボニル基の還元工程とともに、（３）炭素−炭素結合導入後の（４）エステル加水分解工程の四工程を行う必要があった。これに対し、本実施形態では、（１）インダンジカルボン酸無水物への炭素−炭素結合導入、（２）アミド化、（３）オレフィンの還元及びベンジルエステルの脱保護の三工程で目的とする第２のイソインドリン誘導体を得ることができる。このように、本実施形態の第６工程を設けることによりオレフィンの還元及びベンジルエステルの脱保護を一工程にて進めることができ、従来の工程に比して一工程を削減することができる。

このように、第１の遷移金属触媒の存在下での接触水素化により、オレフィン部分の還元とともにベンジル基の脱保護が可能となる。しかし、上述のように、ベンジル基以外の置換基では脱保護が進行せず、別途加水分解工程が必要となることから、第５工程でのＷｉｔｔｉｇ試薬にはベンジル基の存在が重要となる。

第１の遷移金属触媒としては接触水素化が可能な触媒であれば特に限定されず、例えば、パラジウム、白金、ロジウム等の周期表第ＶＩＩＩ族（第８族、第９族、第１０族元素）金属又はこれらの錯化合物が挙げられる。このうち、入手容易性や還元力の程度等を考慮すると、パラジウムが好ましい。さらに、これらの金属触媒を活性炭やアルミナ等に担持させて表面積を向上させた触媒を用いてもよい。第６工程における第１の遷移金属触媒に好適な触媒としては、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）を用いることができる。

第６工程における溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル等が挙げられる。これらの溶媒のうちでは、次の第７工程での反応手順の容易性を考慮すると、メタノールが好ましい。

ここで、第７工程に供するために、生成された第２のイソインドリン誘導体の単離、精製を行ってもよい。しかし、第６工程の反応直後において、上記第２のイソインドリン誘導体のメタノールへの溶解度は低くなっていることから、第２のイソインドリン誘導体は溶媒中に析出してしまっている。第６工程の反応直後では、生成物である第２のイソインドリン誘導体の他、第１の遷移金属触媒もメタノール中に固体として存在していることから、系内ではこれらの懸濁物として存在している。このような状態から生成物を収率良く分離、回収することは困難であるので、第６工程の反応後の反応系を維持しながら次工程に移り、生成物を所定の光学活性なアミンとの塩形成により可溶化し、可溶化した生成物と第１の遷移金属触媒とを固液分離してから、その後上記光学活性なアミンを取り除くことで、目的の生成物を得ることが望ましい。

第６工程で得られる第２のイソインドリン誘導体はラセミ体として得られるので、第２のイソインドリン誘導体と光学活性なアミンとの塩を形成させ、光学的に分割する第７工程を行うことで、イソインドリン中間誘導体を得ることができる。

第７工程では、上記第２のイソインドリン誘導体を光学活性なフェニルエチルアミン、光学活性なナフチルエチルアミン又は光学活性なｐ−トルイルエチルアミンを用いた光学分割に付し、式（９）：

で示されるイソインドリン中間誘導体を得る。

第７工程では、第２のイソインドリン誘導体と塩を形成させる光学活性なアミンとして、光学活性なフェニルエチルアミン、光学活性なナフチルエチルアミン又は光学活性なｐ−トルイルエチルアミンを用いている。まず、第２のイソインドリン誘導体におけるカルボン酸部分と光学活性なアミンとを反応させて、光学活性なアミン塩の混合物とし、次いで、これらの溶媒中での溶解度の差を利用して、光学的に分割する。そして、得られた光学活性なアミン塩に酸を加え遊離酸とすることで、目的とするイソインドリン中間誘導体が得られる。

溶媒への溶解度が低い第２のイソインドリン誘導体を光学活性なアミンとの塩とすることで、Ｒ体アミン塩とＳ体アミン塩との溶解度の差を利用した光学分割に供することができる。また、第２のイソインドリン誘導体の光学活性なアミン塩とすることで溶解度が増し、パラジウム−炭素等の第１の遷移金属触媒との分離を容易にすることができる。

得られたアミン塩の光学分割の手法としては、目的物であるイソインドリン中間誘導体の光学活性なアミン塩を種結晶ないしは析出誘導剤として溶媒中に投入し、より目的生成物のみの析出を促進させるようにした手法を好適に採用することができる。もちろんＲ体アミン塩とＳ体アミン塩との溶解度の差のみを利用して光学分割をすることも可能であるものの、目的物であるイソインドリン中間誘導体の光学活性なアミン塩を種結晶として添加することで目的とする光学活性体の析出が促進されることになることから、反応時間や収率の面で有利である。

このようにして光学分割されたイソインドリン中間誘導体の光学活性なアミン塩に酸を加え遊離酸とすることで目的のイソインドリン中間誘導体を得ることができる。酸としては、例えば、塩酸や硫酸等の強酸が挙げられる。

本実施形態では、さらに、上記イソインドリン中間誘導体の合成方法により得られる上記イソインドリン中間誘導体と塩素化剤とを反応させ、得られる生成物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、式（１０）：

で示されるイソインドリン最終誘導体を合成する第８工程を行う。

第８工程では、上記イソインドリン中間誘導体を塩素化剤を用いて酸塩化物とすることで、Ｎ−メチルピペラジンとの反応性を高めている。塩素化剤としては特に限定されず、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンを好適に用いることができる。

得られた酸塩化物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより立体障害の小さいＮ原子側でアミド結合が生成されて、最終目的物であるイソインドリン最終誘導体を得ることができる。

以下に、本実施形態のイソインドリン中間誘導体の合成方法及びイソインドリン最終誘導体の合成方法の作用効果について列挙する。
（１）本実施形態の合成方法では、第４工程において、インダンジカルボン酸無水物のカルボニル基への炭素−炭素結合の導入にベンジル基を有するＷｉｔｔｉｇ試薬を用いている。これにより、その後の第６工程での接触水素化を行うことで、ベンジル基の脱保護とオレフィンの還元とを同一工程にて行うことができ、一工程を削減することができる。

（２）また、第４工程から第５工程への移行、及び、第６工程から第７工程への移行の際に、第４工程及び第６工程における反応生成物をそれぞれ単離、精製することなくそのまま第５工程及び第７工程の出発物質としているので、反応生成物の単離工程を削減することができ、反応手順の効率化を図ることができる。

（第二実施形態）
本実施形態のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、出発原料であるインダンからインダンジカルボン酸無水物を得るのに第３の遷移金属触媒、塩基及びアルコールの存在下での一酸化炭素の挿入反応によりエステル体を生成し、続く加水分解によりインダンジカルボン酸を得るという経路を採用した手順について、工程順に説明する。この経路は、第一実施形態において示した全合成経路のうち、式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを経由する経路（すなわち、式（２）で表されるジハロゲノインダン；式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステル；次いで、式（４）で表されるインダンジカルボン酸の順で進行する経路）である。なお、その他の工程については第一実施形態と同じであるので、第一実施形態と異なる工程のみ説明する。

本実施形態では、金属触媒の存在下、式（１）：

で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：

（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
で示されるジハロゲノインダンを得る工程；
第３の遷移金属触媒存在下、上記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：

で示されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す）；
上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：

で示されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程を行う。

本実施形態において、金属触媒の存在下、式（１）：

で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：

（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
で示されるジハロゲノインダンを得る工程は第一実施形態の第１工程と同じ手順を採用することができるので、ここでの説明は省略する。

次いで、第３の遷移金属触媒及び塩基の存在下、上記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：

で示されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す）を行う。この工程を第２´工程（ａ）とする。

第３の遷移金属触媒は周期表第ＶＩＩＩ族金属（第８族、第９族、第１０族元素）であり、具体的にはニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等が好ましい。また、これらの金属を錯体の形態にした触媒がより好ましく、特にパラジウム錯体が好ましい。

上記パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_２）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；式中、Ｐｈはフェニル基を示す）等を好適に用いることができる。これら列挙した遷移金属触媒のうち、入手容易性や工業的に量産するには経済的であることが必要であることを考慮すると、酢酸パラジウムが特に好ましい。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の第三アミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。なかでも、第３アミン類が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。

触媒の活性化及び安定化のためにホスフィン配位子を反応系内に共存させるとよい。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィンなどが挙げられる。

上記アルコールとしては特に限定されず、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等が挙げられる。これらのアルコールのうち、反応性や後の除去の容易性を考慮すると、メタノールが好ましい。

なお、第２´工程（ａ）に続く第２´工程（ｂ）としての加水分解工程を行う前に、上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを単離及び精製してから第２´工程（ｂ）の反応を行ってもよいが、単離及び精製を行うことなくそのまま第２´工程（ｂ）に移ることが望ましい。この理由としては、反応器から生成物を抜き出したり、生成物を単離したりする手間を省くことができ、操作を簡素化することができることが挙げられる。

続く第２´工程（ｂ）として、上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：

で示されるインダンジカルボン酸を得る工程を行う。

加水分解には酸及びアルカリのいずれを用いてもよい。酸としては塩酸や硫酸が挙げられる。また、アルカリとしては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。反応性や収率の面を考慮すると、アルカリによる加水分解を行うことが好ましく、また、アルカリのうちでは水酸化ナトリウムが好ましい。

次の上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：

で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程については、第一実施形態の第３工程と同じであるので、説明を省略する。

本実施形態においても第一実施形態と同様の作用効果（１）、（２）を得ることができる。

以下、本発明の第一実施形態をより具体的に開示した実施例を示すが、本実施形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

第一実施形態において示した第１工程から第８工程の反応経路に従って、イソインドリン最終誘導体を合成した。

（第１工程）
次に示す反応式に従って、インダンからジブロモインダンを合成した。

１０Ｌガラス製反応器にインダン１．０８ｋｇ（９．１ｍｏｌ）、クロロホルム３．２Ｌ、鉄２５．６ｇ（５ｍｏｌ％）を投入し、遮光氷冷下、臭素３．０ｋｇ（２．０５ｅｑ）を２時間かけて滴下した。滴下完了後、一晩室温で攪拌した。再度氷冷し、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を２時間かけて滴下した。全量を滴下後、反応液をセライト濾過し、濾液から分離した有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。次に再結晶精製（クロロホルム／メタノール＝１／１（体積比））し、５，６−ジブロモインダンを１．６７ｋｇ得た（収率６６％、ＧＣ純度９９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．８５（４Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｓ）

（第２工程）
次の反応式に従ってジブロモインダンからインダンジカルボン酸を合成した。

１０Ｌオートクレーブにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２．９Ｌ、５，６−ジブロモインダン８００ｇ（２．９ｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸パラジウム１６ｇ（２．５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン７８ｇ（１０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン１．３２ｋｇ（４．５ｅｑ）、水１．４４ｋｇ（２８ｅｑ）を投入し、窒素置換及び一酸化炭素（ＣＯ）置換の後、内温１２０℃に昇温し、ＣＯを導入して内圧０．９ＭＰａに調節した。内圧変化がなくなったのち内温を５０℃まで自然冷却し、窒素置換後、反応液を全量抜き出した。セライト濾過した反応液を濃縮しＴＨＦおよびトリエチルアミンを留去した。残渣にトルエン１．５Ｌ、水０．８Ｌを加え、二層分離した水層を再度トルエンで洗浄した。水層に濃塩酸４４０ｇを滴下投入し、析出物を濾過、水洗浄した後、乾燥することで５，６−インダンジカルボン酸の粗体５３５ｇを得た（収率９０％、ＧＣ純度＞９９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．９１（４Ｈ，ｔ），７．４９（２Ｈ，ｓ）

（第３工程）
次の反応式に従ってインダンジカルボン酸からインダンジカルボン酸無水物を合成した。

１０Ｌガラス製三口フラスコに無水酢酸３．５Ｌ、５，６−インダンジカルボン酸１．５６ｋｇ（７．６ｍｏｌ）を入れ、内温１１０℃まで昇温し、４時間撹拌した。終夜撹拌しながら降温し、氷冷して内温５℃以下でさらに４時間撹拌した。反応液を濾過、洗浄、乾燥することにより５，６−インダンジカルボン酸無水物の粗体１．２２ｋｇを得た（収率８６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），３．０８（４Ｈ，ｔ），７．７９（２Ｈ，ｓ）

（第４工程及び第５工程）
次に示す反応式に従って、インダンジカルボン酸無水物とＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させ、その後連続的に、得られた生成物とアニリンとを反応させることにより、ベンジルエステル誘導体を合成した。

（第４工程）
１０Ｌガラス製反応器に５，６−インダンジカルボン酸無水物の粗体５５０ｇ（２．９ｍｏｌ）、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｂｎ；式中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を示す）１．２６ｋｇ（１．１ｅｑ）、テトラヒドロフラン５．５Ｌを投入して１２時間加熱還流したのち、溶媒を全量留去し、残留物を得た。なお、得られた残留物は本工程で単離精製せずに、続く第５工程の出発原料として用いた（なお、この時点では収率を算出しなかった）。

（第５工程）
第４工程で得られた残留物に、酢酸４．７Ｌ、アニリン２８６ｇ（１ｅｑ）を加え１１０℃で３時間撹拌した。次いで、内温を６０℃まで冷却した後、メタノール１．７Ｌを加え、室温まで自然降温し、その後５℃以下で１時間撹拌した。次いで、濾過し、洗浄、乾燥することによりベンジルエステル誘導体として（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸ベンジルエステルを収量１．０４ｋｇで得た（第４工程及び第５工程の両工程を通じて求めた収率は９０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）

（第６工程及び第７工程）
次に示す反応式に従って、遷移金属触媒存在下、ベンジルエステル誘導体を接触水素化し、生成物を連続的に（−）−フェニルエチルアミンによる光学分割に付して、第２のイソインドリン誘導体を合成した。

（第６工程）
１０Ｌのオートクレーブにベンジルエステル誘導体である（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸ベンジルエステル６７５ｇ（１．７ｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール６．７Ｌ、触媒としてパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）を３３．８ｇ（５ｗｔ％）投入し、水素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。次いで自然冷却し、内温４４℃の時に窒素置換した。なお、本工程では単離せずに、続けて第７工程を行った。

（第７工程）
第６工程における窒素置換後の反応液に対し（−）−フェニルエチルアミン２１７ｇ（１．０５ｅｑ）を添加し、１．５時間撹拌後、セライト濾過した。濾過後、メタノール０．７Ｌで洗浄した。次に、生成物である（−）−フェニルエチルアミン塩を含む濾液を、３．９ｋｇまで減圧濃縮し、これにメタノール／水＝１０／１（体積比）になるよう水を加え、内温６８℃まで加熱して溶解させた。自然冷却し内温５５℃時に種結晶として第７工程の目的物であるＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸の（−）−フェニルエチルアミン塩を０．１５ｇ添加した。内温４５℃に達するまで自然冷却し、同温度を保ちながら１８時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過、洗浄、乾燥することにより１７７ｇのＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸の（−）−フェニルエチルアミン塩（固体生成物）を得た（第６工程及び第７工程を通じて求めた固体生成物の収率は２３％）。

得られた固体生成物を精製するために、固体生成物をメタノール／水＝３／１（体積比）中で３時間加熱還流した。室温まで自然冷却した後、内温１０℃に冷却して３時間撹拌し、生じた沈殿物を濾過した。メタノール洗浄後、乾燥することで１６１ｇのＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸の（−）−フェニルエチルアミン塩を得た（第６工程及び第７工程を通じて求めた収率は２１％）。

ここで得られた光学活性なアミン塩の一部を続く第８工程の出発原料として用いるために、酸を加え遊離酸とした。Ｒ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸の（−）−フェニルエチルアミン塩６９３ｇに、メタノール／水＝３／１（体積比）の溶液（メタノール２．１Ｌ、水０．７Ｌ）を加え、氷冷した後、ｐＨ＝１〜２となるように濃塩酸０．７８Ｌを滴下（滴下時内温１６〜２０℃）し、滴下終了後に１．５時間撹拌した（１５℃〜２℃）。生じた沈殿物を濾過、水洗し、終夜風乾の後、８０℃、５時間減圧乾燥することにより、イソインドリン中間誘導体であるＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸５１７ｇを定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ）

（第８工程）
次に示す反応式に従って、イソインドリン中間誘導体からイソインドリン最終誘導体を合成した。

５Ｌガラス製反応器にＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸２５０ｇ（０．８ｍｏｌ）、トルエン２．５Ｌ、ＤＭＦ０．４ｇを入れ、塩化チオニル２０５ｇ（１．７ｍｏｌ）添加し、７０℃で１時間加熱した。次いで、５０℃に内温を下げてトルエン１Ｌを減圧下留去した。次に室温まで降温させ、酢酸エチル２．３Ｌを添加した後、４℃でＮ−メチルピペラジン１６６ｇ（１．７ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌した。

反応液に２Ｎ−塩酸１．３Ｌ、水３Ｌを加えて二相分離し、分離後の下相を酢酸エチル１．５Ｌで洗浄した。この下相に、４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を４５分かけて滴下した。生じた沈殿物を濾過し、水１．５Ｌで洗浄し、乾燥してイソインドリン最終誘導体の粗体を得た（３０２ｇ，０．７８ｍｏｌ、収率９６％）。これを再結晶精製（アセトン／水＝９／１（体積比））することで、イソインドリン最終誘導体として１８１ｇの（−)−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンを得た（再結晶回収率６０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．９９（４Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）

以下、本発明の第二実施形態をより具体的に開示した実施例を示すが、本実施形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

（実施例）
第一実施形態において示した反応経路のうち第２工程に代えて上述の第２´工程（ａ）及び第２´工程（ｂ）を行った。具体的には、ジブロモインダンからインダンジカルボン酸ジアルキルエステルを経て、インダンジカルボン酸を合成した。その他の工程については第一実施形態と同じであるので、記載は省略している。

（第２´工程（ａ）及び第２´工程（ｂ））
次に示す反応式に従って、ジブロモインダンからインダンジカルボン酸ジアルキルエステルを合成し、その後連続的に、アルカリによる加水分解を行ってインダンジカルボン酸を合成した。

（第２´工程（ａ））
１０Ｌオートクレーブにメタノール３．８Ｌ、５，６−ジブロモインダン７５０ｇ（２．７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム１５ｇ（２．５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン３５．７ｇ（５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン８３０ｇ（３ｅｑ）を投入し、一酸化炭素（ＣＯ）雰囲気下、内温１２０℃に昇温した。さらにＣＯを導入して内圧０．９ＭＰａに調節し５時間反応させた。５時間後、室温まで自然冷却し、窒素置換後、反応液を全量抜き出した。抜き出した反応液をセライト濾過し、濾過後の反応液中のメタノールおよびトリエチルアミンを留去することで濃縮した。残渣に２Ｎ−塩酸３．８ｋｇ、酢酸エチル３Ｌを加えて溶解し、二層分離した有機層を乾固しない程度に濃縮して、濃縮物を得た。なお、得られた濃縮物については本工程で単離せず、そのまま第２´工程（ｂ）の出発原料として用いた（なお、この時点では収率を算出しなかった）。

（第２´工程（ｂ））
第２´工程（ａ）で得られた濃縮物に水酸化ナトリウム３２６ｇ（３ｅｑ）、水４．３Ｌを加え８０℃で２時間加熱した。２時間後、室温まで降温させた後、トルエン１Ｌを加え二層分離した。次に水層に１０℃以下で濃塩酸８７０ｇ滴下投入し、生じた沈殿物を濾過、乾燥して５，６−インダンジカルボン酸４５５ｇを得た（第２´工程（ａ）及び第２´工程（ｂ）の両工程を通じて求めた収率は８１％であった）。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．９１（４Ｈ，ｔ），７．４９（２Ｈ，ｓ）

なお、上述のように、工業的には第２´工程（ａ）の生成物であるインダンジカルボン酸ジアルキルエステルを単離、精製することなく、第２´工程（ｂ）に移ればよいが、参考として、本実施列で合成した５，６−インダンジカルボン酸ジメチルエステルのＮＭＲデータを以下に示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．９５（４Ｈ，ｔ），３．８８（６Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｓ）

Claims (6)

1. 式（５）：
   

   

   で示されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（ａ）：
   

   

   （式（ａ）中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を示す）
   で示されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：
   

   

   （式（６）中、Ｂｎは式（ａ）と同じ置換基を示す）
   で示されるベンジルエステル誘導体を得る工程；
   前記ベンジルエステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：
   

   

   （式（７）中、Ｂｎは式（ａ）と同じ置換基を示す）
   で示される第１のイソインドリン誘導体を得る工程；
   前記第１のイソインドリン誘導体を第１の遷移金属触媒の存在下、接触水素化し、式（８）：
   

   

   で示される第２のイソインドリン誘導体を得る工程；並びに
   前記第２のイソインドリン誘導体を光学活性なフェニルエチルアミン、光学活性なナフチルエチルアミン又は光学活性なｐ−トルイルエチルアミンを用いた光学分割に付し、式（９）：
   

   

   で示されるイソインドリン中間誘導体を得る工程
   を含むイソインドリン中間誘導体の合成方法。
2. 前記第１の遷移金属触媒は、パラジウム−炭素である請求項１に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
3. 金属触媒の存在下、式（１）：
   

   

   で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
   

   

   （式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
   で示されるジハロゲノインダンを得る工程；
   第２の遷移金属触媒及び塩基の存在下、前記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及び水とを反応させ、式（４）：
   

   

   で示されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
   前記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
   

   

   で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程、又は、
   金属触媒の存在下、式（１）：
   

   

   で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
   

   

   （式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
   で示されるジハロゲノインダンを得る工程；
   第３の遷移金属触媒及び塩基の存在下、前記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：
   

   

   で示されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
   （式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す）；
   前記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：
   

   

   で示されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
   前記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
   

   

   で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程
   をさらに含む請求項１又は２に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
4. 前記金属触媒は、鉄であり、前記第２の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムである請求項３に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
5. 前記第３の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムである請求項３に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法により得られる前記イソインドリン中間誘導体と塩素化剤とを反応させ、得られる生成物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、式（１０）：
   

   

   で示されるイソインドリン最終誘導体を合成するイソインドリン最終誘導体の合成方法。