JP2010235476A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】少量の添加で、無機化合物の微粒子を分散し、凝集の防止性、沈降の防止性等の安定性が改善され、かつ肌に塗布する際の延びが改良され、ざらつきが低減された化合物型の皮膚外用剤を提供すること。
【解決手段】糖の水酸基と、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有する多塩基酸がエステル結合した化合物であって、該化合物が１分子内に１つ以上のカルボキシル基を有する化合物を含む皮膚外用剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、凝集および沈降しやすく、分散が困難な無機微粒子を水系媒体に分散させてなる皮膚外用剤に関する。詳しくは、本発明は、生分解性、安全性に優れ、少量の添加で、無機化合物の微粒子を分散し、凝集の防止性、沈降の防止性等の安定性が改善され、かつ肌に塗布した際の延びが改良され、ざらつきが少ない皮膚外用剤に関する。

近年、オゾン層の破壊等の地球環境の変化に伴い、紫外線による影響を考慮した皮膚外用剤、医薬品等の開発が進められている。紫外線を遮蔽する材料としては、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄等の無機粒子が用いられている。これらは、粒子径が小さい程、紫外線の遮蔽効果が大きい。しかしながら、これらの微粒子は、粒子径が小さくなると、粒子同士が凝集しやすく、分散し難くなる。このため、紫外線の充分な遮蔽効果が得られにくく、また、凝集した粗大粒子を含む製品を、肌に塗布すると色むら、ざらつき等の原因になる。
これらの課題を解決すべく、種々の検討がなされてきた。

特許文献１には、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤を用いて、超微粒子二酸化チタンを、水に分散する方法が開示されている。また、特許文献２には、無機微粉末を油性成分と、ミリスチン酸糖エステル等の非イオン性界面活性剤の混合物に分散させる方法が開示されている。
さらに、特許文献３には、ＨＬＢが１０以上で、構成脂肪酸の炭素数が１６以下のショ糖脂肪酸エステルと、アニオン製の界面活性剤を加え、微粒子二酸化チタン等の分散性を高め、安定性を高める方法が開示されている。

特開平７−２４７１１９号公報 特開平８−３１０９１４号公報 特開平１１−１９４９７号公報

特許文献１〜３に記載のものでは、肌に塗布した場合、ざらつきが生じていた。本発明は、少量添加することにより、無機化合物の微粒子を分散し、凝集の防止性、沈降の防止性等の安定性が改善され、かつ肌に塗布する際の延びが改良され、ざらつきが低減された皮膚外用剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、糖の水酸基と、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有する多塩基酸がエステル結合し、１分子内に１つ以上のカルボキシル基を有する化合物が、皮膚外用剤中の微粒子状の無機化合物を水系媒体に分散させる際に、無機化合物の微粒子を分散し、凝集の防止性、沈降の防止性等の安定性が改善され、かつ肌に塗布する際の延びを改良し、さらにざらつきを低減できることを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は、下記の通りである。
（１）糖の水酸基と、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有する多塩基酸がエステル結合しており、１分子内に１つ以上のカルボキシル基を有する化合物を含む皮膚外用剤。
（２）前記糖が、グルコース、フラクトース、ガラクトース、またはマンノースから選ばれるヘキソースまたはその異性体もしくは誘導体、キシロース、アラビノースから選ばれるペントースまたはその異性体あるいは誘導体、及びエリトロース、トレオースから選ばれるテトロースまたはその異性体あるいは誘導体等から選ばれる少なくとも１種を構成糖とする単糖またはオリゴ糖であり、前記多塩基酸が、炭素数２〜３６の飽和又は不飽和の二塩基酸から選ばれる少なくとも１種である（１）に記載の皮膚外用剤。

（３）前記糖がグルコースであり、多塩基酸が炭素数２〜１２の飽和二塩基酸であり、糖の水酸基と二塩基酸がモノエステル結合した化合物を含む（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）さらに、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化ジルコニウム、及び酸化セレンから選ばれる少なくとも１種の無機化合物であり、該化合物の表面が親水化処理されている化合物を含む（１）〜（３）のいずれか一つに記載の皮膚外用剤。

本発明は、少量の添加で、無機化合物の微粒子を分散し、凝集の防止性、沈降の防止性等の安定性が改善され、かつ肌に塗布する際の延びが改良され、さらにざらつきを低減した糖エステル型の皮膚外用剤を提供できる。

本実施の形態に用いられる代表的な化合物の化学構造を表す図である。 実施例、比較例の分散剤に関する懸濁安定性の評価結果を示す図である。

本発明について、特にその好ましい態様を中心に、以下具体的に説明する。
本実施の形態は、糖の水酸基と、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有する多塩基酸がエステル結合し、１分子内に１つ以上のカルボキシル基を有する化合物を含む必要がある。
上述の糖とは、グルコース、フラクトース、ガラクトース、マンノースから選ばれるヘキソースまたはその異性体もしくは誘導体、キシロース、アラビノースから選ばれるペントースまたはその異性体あるいは誘導体、エリトロース、トレオースから選ばれるテトロースまたはその異性体あるいは誘導体等が挙げられる。また、これらの糖はＤ体であっても、Ｌ体であってもよい。この中でも、ヘキソースが親水性の点で優れており、ヘキソースの中でも、グルコースが親水基としては優れており、さらにＤ体がより優れている。

糖は、上述の構成糖が単独で存在する単糖類であっても、２個以上がエーテル結合した多糖類であってもよい。これらの中でも、構成糖が１個の単糖または構成糖が２〜１０個エーテル結合したオリゴ糖類は、水溶性が高く、粘度が低い点で優れている。糖における構成糖の数は、１〜５個が好ましく、１〜３がさらに好ましく、１〜２が特に好ましい。
二糖類としては、マルトース、イソマルトース、セロビオース、ショ糖、ラミナリビオース、キシロビオース、キトビオース、ソホロース、ゲンチオビオース、トレハロース等が好適に使用できる。三糖類としては、マルトトリオース、イソマルトトリオースセロトリオース、ラフィノース、キシロトリオース等が好適に使用できる。

次に、本実施の形態で用いる多塩基酸について説明する。多塩基酸としては、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有する必要がある。多塩基酸が、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有することで、１つのカルボン酸がエステル結合しても、化合物は１つ以上のカルボキシル基を有することになる。このため、本発明の優れた分散効果が得られる。
この多塩基酸としては、炭素数２〜３６の飽和又は不飽和の二塩基酸から選ばれる構造を有することが好ましい。炭素数が２以上であれば、動的な表面張力の低下能に優れ、３６以下であれば化合物の水溶性が向上する。より好ましい炭素数は２〜１８、さらに好ましくは２〜１４、特に好ましくは２〜１２、最も好ましくは２〜１０である。

多塩基酸の例としては、ジカルボン酸（二塩基酸）、トリカルボン酸等が挙げられる。
ジカルボン酸は、２つのカルボキシル基をもつ有機化合物のことである。ジカルボン酸の分子式は ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨと書くことができる（Ｒはアルカン、アルケン、アルキンなどから誘導される2価の置換基）。ジカルボン酸としては、例えば、直鎖飽和ジカルボン酸として、シュウ酸（炭素数２）、マロン酸（炭素数３）、コハク酸（炭素数４）、イタコン酸（炭素数４）、グルタル酸（炭素数５）、アジピン酸（炭素数６）、ピメリン酸（炭素数７）、スベリン酸（炭素数８）、アゼライン酸（炭素数９）、セバシン酸（炭素数１０）、ドデカン二酸（炭素数１２）、テトラデカン二酸（炭素数１４）、ヘキサデカン二酸（炭素数１６）、オクタデカン二酸（炭素数１８）、ダイマー酸（炭素数３６）等が挙げられ、飽和／不飽和環式ジカルボン酸として、フタル酸（炭素数８）、イソフタル酸（炭素数８）、テレフタル酸（炭素数８）、シクロヘキサンジカルボン酸（炭素数８）等が挙げられる。

次に、トリカルボン酸は、３つのカルボキシル基をもつ有機化合物のことである。トリカルボン酸としては、例えば、クエン酸（２−ヒドロキシプロパントリカルボン酸（炭素数６））、アコニット酸（２−カルボキシプロパ−１−エントリカルボン酸（炭素数６））、イソクエン酸（１−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（炭素数６））、オキサロコハク酸（１−オキソプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（炭素数６））、１，３，６−ヘキサメチレントリカルボン酸、トリメシン酸（ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸（炭素数９））等が挙げられる。
上述の多塩基酸の炭素鎖の構造に関しては、特に制限はないが、飽和多塩基酸を用いることが好ましい。
上述の多塩基酸の中でも、その構造中に、メチレン鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎは１以上）を有するものが好ましい。このメチレン鎖を有することで、化合物中のカルボキシル基の運動性が向上するため、固体との結合性が増加し、分散能が向上するため好ましい。メチレン鎖中のｎ数は、１〜３４が好ましく、１〜１６がより好ましく、さらに好ましくは２〜１２、特に好ましくは３〜１０、最も好ましくは３〜８である。

本実施の形態で用いる化合物は、糖の水酸基と、カルボン酸のカルボキシル基がエステル結合した両親媒性化合物である。エステル結合は、環境中に排出された後に、微生物により生分解される過程で、リパーゼによる分解を受けやすく、生分解性に優れるものである。
エステル結合の部位は、グルコースのＣ６位の水酸基と、二塩基酸の末端カルボン酸のカルボキシル基が脱水したものであることが好ましい。グルコースのＣ６位の水酸基は、この糖のなかで、一級の水酸基であるため、当該化合物が環境中で、生分解されやすいため好ましい。糖としてグルコースを使用した場合の代表的な化合物の化学構造を図１に示す。

本実施の形態で用いる化合物は、原料として、糖と多塩基酸を用い、各種方法で、エステル化することができる。エステル化の方法としては、リパーゼ、プロテアーゼ等の酵素を用いて脱水縮合する方法、酸触媒又はアルカリ触媒を用いて脱水縮合する方法、飽和脂肪酸のカルボン酸を一旦、メチルエステル化し、エステル交換反応で糖とエステル化する方法等が挙げられる。
上述の方法の中でも、特にリパーゼ、またはプロテアーゼを用いて、酵素的にエステル化する反応において、脱水縮合する方法が、モノエステルが選択的に得られるため好ましい。

リパーゼとは、脂質を構成するエステル結合を加水分解する酵素のことであり、プロテアーゼとは、蛋白質を構成するペプチド結合を加水分解する酵素のことである。酵素が脂質又は蛋白質の分解活性を有していれば、本発明ではリパーゼまたはプロテアーゼと定義する。本発明では、上述の加水分解の逆反応を利用して、脱水縮合を行うことが好ましい。リパーゼ、またはプロテアーゼとしては、酵素産生生菌体そのもの、産生菌が分泌する酵素を精製したもの、精酵素を賦形剤、安定化剤等の添加剤ともに製剤化したもの等が挙げられる。酵素製剤品の場合、それに添加される添加剤にも特に制限はなく、その剤形は、粉末、顆粒、液体等いずれでもよい。

リパーゼの起源については、特に制限はないが、例えば、公知のリパーゼを生産する微生物としては、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｖｅｕｓ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉｉ、Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ等が生産するリパーゼを挙げることができる。脂質を分解する酵素であれば、上記公知の菌由来の酵素に限らず、新規の菌由来の酵素も、リパーゼに含まれる。

酵素によるエステル化方法は、公知の方法を使用すればよく、特に制限されるものではないが、一例としては、糖を、多塩基酸を溶解させた有機溶剤に懸濁させ、リパーゼを添加し、攪拌または振とうしながら、加温して反応を行う方法等が挙げられる。
上記方法において、懸濁方法、攪拌方法、基質の添加方法・添加順序、それらの濃度等の反応条件は、化合物がより高収率で得られるよう適宜調整されるものである。その際の、反応液の温度は、酵素が失活しない範囲内であればよく、一般的には、常圧で反応を行う場合、温度は５〜９５℃の範囲でよい。また、この圧力、温度等についても、上記同様、化合物がより高収率で得られるよう適宜調整されるものである。
また、脱水方法としては、減圧で還流を掛けながら系外に水を取り除く方法、モレキュラーシーブ等に水を吸着させる方法、Ｐ_４Ｏ_１０などの脱水剤を添加して化学反応により脱水する方法等が挙げられる。

上述の反応により得られた化合物溶液は、必要に応じて、脱色、脱塩、酵素除去等の精製処理を施すことができる。精製方法は、公知の方法であれば特に制限されないが、例えば、活性炭処理、イオン交換樹脂処理、クロマトグラフィー処理、精密ろ過、限外ろ過、逆浸透ろ過等の濾過処理、晶析処理等を使用してもよく、これらを単独で使用しても、２種以上を組み合わせてもよい。

本実施の形態は、さらに無機化合物を含む分散液であってもよい。
該分散液は、上述の化合物を、無機化合物の固形分に対し、０．００１〜３０質量％含有することが好ましい。分散液中の化合物の含量は、０．００１質量％以上であると、充分な分散効果が得られる。化合物含量は、３０質量％以下であると、分散工程において、泡が発生せず、充分な分散効果が得られる。また、保存中に固体の沈殿の発生を防止できる。より好ましい範囲としては０．０１〜３０質量％、さらに好ましくは０．０１〜２０質量％、特に好ましくは０．０１〜１０質量％、最も好ましくは０．０１〜５質量％である。

本実施の形態で使用する無機化合物は、紫外線を散乱或いは吸収する等の紫外線遮蔽効果を有することが好ましい。例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化ジルコニウム、酸化セレンなどを挙げることができる。これらの無機化合物は、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
上述の無機化合物は、粒子表面が親水化処理を施されたものが好ましい。表面処理の方法としては、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化珪素、ステアリン酸等により、表面を被覆することが好ましい。

上述の無機化合物は、微粒子状であることが好ましい。その指標としては、一次粒子の平均粒子径を用いることができ、その値は、種類や用途により異なるが、１μｍ以下が好ましい。より好ましくは０．５μｍ以下であり、０．１μｍ以下がさらに好ましい。皮膚外用剤用途では、無機化合物の粒子径は小さいほど、分散体の透明性が向上するため好ましい。従って、一次粒子の平均粒子径の下限は特に設定されるものではないが、通常、工業的に得られる範囲としては、０．００１μｍ以上である。
また、本発明で対象となる無機化合物は、一次粒子が凝集した二次粒子径も特定の範囲に制御されることが好ましい。この二次粒子径が小さいほど、皮膚に塗布した際の色むら、ざらつき等を低減できる。好ましい範囲としては、１００μｍ未満であり、さらに好ましくは５０μｍ以下であり、特に好ましくは、１０μｍ以下である。下限は特に設定されるものではないが、通常の分散で達成される範囲としては、０．０１μｍ以上である。

上述の平均粒子径は、以下の方法で測定する。
＜一次粒子径測定＞
無機化合物の単一粒子を電子顕微鏡写真で確認し、画像回折装置で測定する。粒子が不定形の場合には、粒子外周上の２点を直線で結び、最も値が大きくなるところを、その粒子の一次粒子径とみなす。この一次粒子径の平均とは、ｎ＝１００の累積５０％の平均値として算出する。

＜二次粒子径測定＞
（予備分散）
０．３％ヘキサメタリン酸ナトリウム水溶液をＮａＯＨでｐＨ１０．３に調整した溶液約１００ｍｌに、１００μｌの無機化合物微粒子の単一粒子を投入し、卓上超音波分散器にて１分間分散させる。
（粒度分布測定条件）
槽内の０．３％ヘキサメタリン酸ナトリウム水溶液をＮａＯＨでｐＨ１０．３に調整した溶液に、上記予備分散させた溶液を投入し、レーザー回折／散乱式粒度分布計（ＮＩＫＫＩＳＯ製 マイクロトラックＭＴ３３００）を用いて、透過率 ７３〜７５％の範囲に調整し、超音波をかけずに３分間循環した後に測定する。この際の相対屈折率は、以下の式で算出された値を用いる。
相対屈折率＝固体の屈折率／溶媒の屈折率
＝２．７１（ルチル型ＴｉＯ_２）／１．３３（水）

本実施の形態における無機化合物の含有量は、用途に応じて設定されるものであり、特に制限されないが、０．１〜４０質量％が好ましい。０．１〜２０質量％がより好ましく、０．１〜１０質量％が特に好ましい。通常の分散方法で処理する場合は、０．１質量％以上だと、粉砕に要する時間が短く、分散させやすい。４０質量％以下だと、紫外線遮蔽効果が得られる量を充分に確保でき、粘度が低いので、肌に塗布する場合の展延性が高いため好ましい。

本実施の形態は、化合物、無機化合物以外に、以下の構成成分を添加してもよい。
例えば、化粧品素材として使用する場合の添加剤としては、必要に応じて、保湿剤、アミノ酸、ビタミン類、炭化水素、高級脂肪酸、エステル類、シリコン、界面活性剤、ｐＨ調整剤、水等を添加してもよい。これらの添加剤は、それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、乳酸ナトリウム、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸、ヨクイニン抽出物、大豆レシチン等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）に保湿剤として分類されるものが挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、シスチン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、ヒドロキシリジン等の塩基性アミノ酸等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行 ）にアミノ酸として分類されるものが挙げられる。

炭化水素としては、例えば、流動パラフィン、パラフィン、スクラワン、ワセリン等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）に炭化水素として分類されるものが挙げられる。
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベへリン酸、オレイン酸、ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等の「化粧品原料基準」（薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）に高級脂肪酸として分類されるものが挙げられる。

エステル類としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミスチリン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、鳥居素ステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油四郷産メチルエステル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、クエン酸トリエチル等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）にエステルとして分類されるものが挙げられる。

シリコンとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、度デカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状シロキサン、架橋した編み目構造のシリコン樹脂等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）に記載されるシリコン類が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、アシルグタミン酸塩等のアシルアミノ酸塩、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸塩等のアニオン性界面活性剤に加え、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジスステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化（Ｎ，Ｎ‘−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム）、塩化セチルピチジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル４級アンモニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン等のアルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体等のカチオン性界面活性剤、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミタゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホバタイン等のベタイン系両性界面活性剤等の両性界面活性剤、ソルビタンノモオレエート、ソルビタンモノモイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、パンタ−２−エチルヘキシル酸時グリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビタンテトラオレエート等のポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン−ソルビットモノラウレート、ポリオキシエチレン−ソルビットモノオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビットペンタオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビットモノステアレート、ポリオキシエチレン−グリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレン−グリセリントリイソステアレート等のポリオキシエチレン−グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジステアレート、ポリオキシエチレンモノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸等のポリオキシエチレンヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体等の非イオン性界面活性剤等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリウム、酢酸−酢酸ナトリウム、Ｍｃｌｖｉｎｅ試薬等の「化粧品原料基準」、「化粧品種別配合成分規格」（いずれも薬事日報社発行）、「新化粧品ハンドブック」（平成１８年１０月３０日 日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社、東色ピグメント株式会社、株式会社コスモステクニカルセンター、株式会社ニコダームリサーチ発行）に記載される調整剤が挙げられる。

本実施の形態における媒体は、水系媒体が好ましい。水系媒体とは、水単独または、水に可溶性の有機溶剤を溶解したもののことであり、有機溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。上述の溶剤のなかでも、「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）、「日本薬局方」（廣川書店発行）に溶剤として分類されるものが好ましい。安全性の観点からは、水単独を媒体とするのが、より好ましい。

以下に、本実施の形態の製造方法について記述するが、本発明の効果は、以下の方法に制限されるものではない。
各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、１）化合物と、無機化合物を同時に水系媒体に添加し、混合／分散しても、２）化合物を予め水系媒体に混合／分散した後、無機化合物を添加し、混合／分散しても、３）無機化合物を予め水系媒体に混合／分散した後、化合物を添加し、混合／分散しても、これらの添加方法を組み合わせた方法でもよい。
ここで用いる装置としては、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。また、各成分の混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、あるいは高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機等を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。

分散方法としては、通常行われる分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよく、これらを組み合わせた方法でもよい。また、粉砕と分散を同時に行う目的で、ビーズミル、ディスクミル、ロールミル等を用いてもよい。
上記の方法で得られた水溶液、分散体、乳液等の各液状、ペースト、ゲル等の各半固形状の皮膚外用剤は、必要に応じて乾燥または焼成し、造粒、コーティング、成型等の加工を施してもよい。

本実施の形態は、紫外線の遮蔽効果が高いため、下記の化粧品、医薬品、医薬部外品の剤形等をとってもよい。
化粧品としては、例えば、セットローション、ヘアスティック、ヘアクリーム、ポマード、ヘアスプレー、ヘアリキッド等の整髪料、ヘアトニック、ヘアトリートメント、ヘアローション等の養毛料、カラースプレー、カラーリンス等の毛髪着色料、頭皮料、髪洗粉、シャンプー等の洗髪料、ヘアリンス、オイルリンス、クリームリンス、ボディリンス、フェイシャルリンス等のリンス、油性クリーム、中性クリーム、弱酸性クリーム等のクリーム、ミルクローション、スキンミルク等の乳液、乾性肌用化粧水、普通肌用化粧水、脂肌用化粧水、男性用化粧水、男性ローション、アフターシェーブローション等の化粧水、メイクアップベース、ファンデーション、おしろい、口紅、リップスティック、リップルージュ、リップグロス、リップクリーム等の口紅類、アイシャドー、アイライナー、アイクリーム、眉墨、まつげ化粧料、アイメイクアップリムーバー、アイメイクアップ、頬紅、アイブロウペンシル、アイブロウブラッシュ、マスカラ等の眉目頬化粧料、ネイルエナメル、ネイルクリーム、マニキュア、ペディキュア等の美爪料、香水、オーデコロン、パヒュームコロン、オードトワレ等のオーデコロン、バスオイル等の浴用化粧品、日焼け用化粧品、コールドクリーム、タルカムパウダー、ボディパウダー、バスパウダー、パヒュームパウダー等の打粉等の「化粧品科学ガイドブック」（日本化粧品技術者会編、薬事日報社発行）に記載される化粧品が挙げられ、これらに分類されるものに使用してもよい。

医薬部外品／医薬品としては、例えば、エキス剤、懸濁剤、乳剤、酒精剤、浸剤、煎剤、チンキ剤、芳香剤、流エキス剤、液剤、エアゾール剤等の液状製剤／ガレヌス製剤、湿布剤、消毒剤、清拭剤、注入剤、塗布剤、噴霧剤、浴剤、乳剤性、懸濁性、水溶性、ヒドロゲル性、リオゲル性等の軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤等の外用剤等の「薬剤学マニュアル第二版」（南山堂発行）に記載される液剤、外用剤等の剤形が挙げられ、これらに分類されるものに使用してもよい。
本発明を以下の実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[製造例１]
糖としてグルコースを使用し、二塩基酸としてドデカン二酸（炭素数１２）を用いた化合物の製造方法を記す。
グルコースと、ドデカン二酸（いずれも和光純薬製 特級）を、それぞれ０．２ｍＭずつ、１５０ｍＬの脱水したアセトンに分散し、酵素として、リパーゼ（ノボザイム製 ＳＰ４３５）を６ｇ添加し、ついでモレキュラーシーブ３Ａを３０ｇ添加し、５０℃の水浴中で、攪拌しながら、４８時間反応させた。（モノエステルの選択率は９５％。グルコースの変換率は７０％）
得られた反応物を、ジメトキシエタン２Ｌに溶解し、ＰＴＦＥ製のメンブラン（目開き０．２μｍ）を通して、清澄液を得た。これを、９０ｔｏｒｒで減圧濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物を、１２０℃で、ｎ−酢酸プロピルに溶解し、冷却晶析することで、化合物を得た。

得られた化合物を、５質量％の濃度で、重水素化ジメチルスルホキシドに溶解し、高分解能ＮＭＲ（ＢＲＵＫＥＲ製 ＡＤＶＡＮＣＥ４００ ４００ＭＨｚ）を用いて、Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹにより、二次元ＮＭＲを測定し、化学構造を同定した。その結果、本化合物は、グルコースのＣ６位の水酸基と、ドデカン二酸の片末端のカルボン酸がエステル化したグルコース−ドデカン二酸エステルであることを確認した（カルボキシル基は１、エチレン鎖長は１０）。

[製造例２]
製造例１の方法において、二塩基酸をオクタン二酸（炭素数８）に変更する以外は、同様の操作で、化合物を調製した。（酵素反応時のモノエステルの選択率は９５％。グルコースの変換率は７０％）。
また、製造例１と同様の操作で、化学構造を同定した結果、得られた化合物は、グルコース−オクタン二酸エステルであることを確認した。

[製造例３]
製造例１の方法において、二塩基酸をデカン二酸（炭素数１０）に変更する以外は、同様の操作で、化合物を調製した。（酵素反応時のモノエステルの選択率は９５％。グルコースの変換率は７０％）。
また、製造例１と同様の操作で、化学構造を同定した結果、得られた化合物は、グルコース−デカン二酸エステルであることを確認した。

[製造例４]
製造例１の方法において、二塩基酸をアジピン酸（炭素数６）に変更する以外は、同様の操作で、化合物を調製した。（酵素反応時のモノエステルの選択率は９５％。グルコースの変換率は８０％）。
また、製造例１と同様の操作で、化学構造を同定した結果、得られた化合物は、グルコース−アジピン酸エステルであることを確認した。

[製造例５]
製造例１の方法において、二塩基酸をテトラデカン二酸（炭素数１４）に変更する以外は、同様の操作で、化合物を調製した。（酵素反応時のモノエステルの選択率は９５％。グルコースの変換率は７０％）。
また、製造例１と同様の操作で、化学構造を同定した結果、得られた化合物は、グルコース−テトラデカン二酸エステルであることを確認した。

[製造例６]
製造例１の方法において、二塩基酸をオクタデカン二酸（炭素数１８）に変更する以外は、同様の操作で、化合物を調製した。（酵素反応時のモノエステルの選択率は９５％。グルコースの変換率は７０％）。
また、製造例１と同様の操作で、化学構造を同定した結果、得られた化合物は、グルコース−オクタデカン二酸エステルであることを確認した。

[実施例１]
製造例１の化合物を０．０１質量％として水溶液を作成し、この水溶液２５０ｍＬに、酸化チタン（石原産業製 ＴＴＯ−５５Ａ 一次粒子径は０．０４μｍ）を１質量％となるように添加して、高せん断分散機（プライミクス製 ＴＫホモジナイザー マークＩＩ モデル２．５）を使用し、１００００ｒｐｍで２分間分散した後、１００ｍＬの沈降管に密栓の上、４０℃で静置した。
静置後の所定時間で、水面から５ｍｍの部位から、２ｍＬをサンプリングし、波長６６０ｎｍの吸光度を測定した。結果を図２に示した。

[実施例２]
実施例１の方法において、製造例２の化合物を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。結果を図２に示した。

[実施例３]
実施例１の方法において、製造例３の化合物を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。結果を図２に示した。

[比較例１]
実施例１の方法において、化合物を添加せずに、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。結果を図２に示した。

[比較例２]
実施例１の方法において、使用した化合物の代わりにサーファクチンナトリウム（昭和電工製）を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。結果を図２に示した。

[比較例３]
実施例１の方法において、使用した化合物の代わりに炭素数１２〜１４の直鎖アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（ライオン製 商品名 ライポンＰＳ−２６０）を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。結果を図２に示した。

[比較例４]
実施例１の方法において、使用した化合物の代わりにドデシル硫酸ナトリウム塩（和光純薬製）を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。結果を図２に示した。
図２に示すように、実施例１〜３の化合物を含有する皮膚外用剤は、分散後１４４時間まで吸光度は２．５以上であり、液体表面の離水及び底面の沈殿を生じなかった。それに対し、皮膚外用剤を添加しない比較例１は、２０時間で離水及び沈殿を生じた。
比較例２は、アミノ基に加え、親水基としてカルボキシル基を有する界面活性剤であるが、分散直後から離水を生じ、２０時間以内に沈殿を生じた。このことから、糖の水酸基と、カルボキシル基及びメチレン鎖を有する実施例１〜３の皮膚外用剤は、固体分散能に優れることが分かる。
また、一般的な界面活性剤を添加した比較例３は、４８時間で離水及び沈殿を生じ、比較例４は、２０時間以内に離水及び沈殿を生じた。

[実施例４]
実施例１の方法において、製造例４の化合物を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。
その結果、実施例４は、１４４時間保存後の吸光度が３．０であり、沈殿を生じなかった。

[実施例５]
実施例１の方法において、製造例５の化合物を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。
その結果、実施例５は、１４４時間保存後の吸光度が１．７であり、沈殿を生じなかった。

[実施例６]
実施例１の方法において、製造例６の化合物を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。
その結果、実施例６は、１４４時間保存後の吸光度が１．６であり、沈殿を生じなかった。

[比較例５]
実施例１の方法において、使用した化合物の代わりに、市販のショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ製 リョートーシュガーエステル Ｐ−１６７０ ＨＬＢ１６ 炭素数１６）を用いる以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成した。
実施例１と同様の操作で、サンプリング及び吸光度を測定した。
その結果、比較例５は、２０時間保存で、沈殿を生じた。

[実施例７]
実施例１の方法において、製造例１の化合物を０．００１質量％とする以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成し、同様に評価した。その結果、実施例７は、１４４時間保存後に、沈殿を生じなかった。

[実施例８]
実施例１の方法において、製造例２の化合物を０．００１質量％とする以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成し、同様に評価した。その結果、実施例８は、１４４時間保存後に、沈殿を生じなかった。

[実施例９]
実施例１の方法において、製造例３の化合物を０．００１質量％とする以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成し、同様に評価した。その結果、実施例９は、１４４時間保存後に、沈殿を生じなかった。

[実施例１０]
実施例１の方法において、製造例４の化合物を０．００１質量％とする以外は、同様の操作で、酸化チタン分散液を作成し、同様に評価した。その結果、実施例１０は、１４４時間保存後に、沈殿を生じなかった。

[実施例１１]
実施例１の方法において、酸化チタンを、酸化亜鉛（ハクスイテック株式会社製 ジンコックススーパーＦ−３ 一次粒子径０．０５μｍ）に変更する以外は同様の操作で、酸化亜鉛の分散液を作成した。
実施例１と同様に評価した結果、１４４時間保存後に、沈殿を生じなかった。

＜粒度分布の評価＞
実施例および比較例の酸化チタン分散液を用いて、二次粒子径を測定した。
実施例、比較例の各分散液（１４４時間保存後）を用いて、密栓状態で、手で３回上下に振とうすることで、再分散し、レーザー回折／散乱式粒度分布計（ＮＩＫＫＩＳＯ製 マイクロトラックＭＴ３３００ 屈折率１．３３３）を用いて、透過率７３〜７５％の範囲に調整し、超音波をかけずに３分間循環した後に測定した。
結果から、実施例１〜１１の分散液は、１００μm以上の粗大粒子（肌に塗布した際に延びに悪影響を及ぼし、ざらつきの原因となるもの）は検出されなかった。それに対し、比較例の分散液は、１００μｍ以上の粗大粒子が検出された。
従って、各実施例は、非常に低濃度でも、粗大粒子を発生させることがなかった。

＜官能試験＞
２５〜５９歳までのパネラー（男女各１２名）により、実施例および比較例の皮膚外用剤を、肌に塗布することで、ざらつきに関する官能試験を実施した。
官能試験は、以下の方法で実施した。
実施例および比較例の皮膚外用剤を、被験者が、前腕内側（被検部位）を消毒用エタノールで軽く拭き取った後、恒温恒湿室（室温２２℃、湿度４５％）で１５分間馴化した後、上記の水溶液を２５μＬ／ｃｍ^２の量を塗布した。

塗布した後、以下のアンケートにより、採点した。採点は、比較例１（無添加）に対する各被検液の感触で評価した。
５：ざらつきが非常に低減されている
４：ざらつきが低減されている。
３：どちらともいえない
２：ざらつきが増加した。
１：ざらつきが非常に増加した。

各分散液に関する各パネラーの採点結果は、平均し、実施例および比較例の得点とした。ここで、平均として３．５以上が得られたものは、ざらつきを低減する効果があるものと判断した。各実施例は、平均点として３．５以上が得られたのに対し、各比較例で３．５以上になるものはなかった。従って、実施例の皮膚外用剤は、分散性に加え、皮膚に塗布した際のざらつきを低減する効果も有することが確認できた。

本発明は、化粧品／医薬品／医薬部外品用の皮膚外用剤において、凝集および沈降しやすく、分散が困難な無機微粒子を水系媒体に分散させる際に、少量の添加で、無機化合物の微粒子を分散し、凝集の防止性、沈降の防止性等の安定性が改善され、かつ肌に塗布する際の延びが改良され、さらにざらつきを低減した皮膚外用剤を提供できる。

Claims (4)

1. 糖の水酸基と、１分子内に２つ以上のカルボキシル基を有する多塩基酸がエステル結合しており、１分子内に１つ以上のカルボキシル基を有する化合物を含む皮膚外用剤。
2. 前記糖が、グルコース、フラクトース、ガラクトース、またはマンノースから選ばれるヘキソースまたはその異性体もしくは誘導体、キシロース、アラビノースから選ばれるペントースまたはその異性体あるいは誘導体、及びエリトロース、トレオースから選ばれるテトロースまたはその異性体あるいは誘導体等から選ばれる少なくとも１種を構成糖とする単糖またはオリゴ糖であり、前記多塩基酸が、炭素数２〜３６の飽和又は不飽和の二塩基酸から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. 前記糖がグルコースであり、多塩基酸が炭素数２〜１２の飽和二塩基酸であり、糖の水酸基と二塩基酸がモノエステル結合した化合物を含む請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
4. さらに、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化ジルコニウム、及び酸化セレンから選ばれる少なくとも１種の無機化合物であり、該化合物の表面が親水化処理されている化合物を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。

Images