JP2010229156A - 早期活性化分子のターゲティングに基づく免疫調節 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】望ましくない免疫応答によって特徴付けられる障害または状態を有する被験体を処置する方法が開示され、その方法は、有効量の早期活性化分子アゴニスト、アンタゴニストまたは枯渇剤をその被験体に投与する工程を包含する。早期活性化分子に特異的なヒトモノクローナル抗体、および使用方法もまた開示される。本発明は、部分的にはCD69、AICLおよび/またはLLT1の調節を用いて目的の免疫応答を調節し得、従って、種々の障害の治療に使用し得るという発見に基づく。
【選択図】なし
Description
本発明は被験体の免疫応答を調節するためのC型レクチン結合ドメインを含有するII型オリゴマーシグナル伝達レセプタータンパク質のNK遺伝子複合体ファミリーのメンバーの使用に関する。
免疫媒介疾患は人口の約5%が罹患している自己免疫疾患(O’Sheaら、2002)、移植片拒絶、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、感染性疾患および先進国における主要な死亡原因の1つである腫瘍性の過程を包含する薬理学的治療の新しい分野である。従って、免疫応答の調節は我々の社会における罹患率および死亡率の主要原因の治療の鍵である。
本発明は部分的にはCD69、AICLおよび/またはLLT1の調節を用いて被験体の免疫応答を調節することができ、そして、即ち種々の障害の治療に使用できるという発見に基づいている。CD69、AICLおよびLLT1アゴニスト、CD69、AICLおよびLLT1アンタゴニストおよびCD69、AICLおよびLLT1発現細胞の枯渇剤は全て以下に記載するとおり有用である。CD69、AICLおよびLLT1およびそれらをコードする核酸は本明細書においては「早期活性化分子」と称する。
早期活性化分子アゴニストの例はCD69、AICLおよびLLT1ポリペプチド、ペプチド、ペプチドミメティクまたはその機能性フラグメント;CD69、AICLもしくはLLT1ポリペプチドまたはその機能的フラグメントをコードする核酸、内因性のCD69、AICLもしくはLLT1の発現を増大させる薬剤、例えばCD69、AICLもしくはLLT1の転写を増大させる薬剤(例えば早期活性化分子プロモーターに結合して転写を増大させる薬剤)、早期活性化分子に結合してその活性をアゴナイズする小分子、拮抗性抗CD69抗体分子、拮抗性抗AICL抗体分子および拮抗性抗LLT1抗体分子を包含するが、これらに限定されない。小分子の例は、ペプチド、ペプチドミメティック(例えばペプトイド)、アミノ酸、アミノ酸類縁体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類縁体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体、モル当り約5000グラム未満の分子量を有する有機および無機の化合物(例えばヘテロ有機および有機金属の化合物)、モル当り約2000グラム未満の分子量を有する有機または無機の化合物、モル当り約1000グラム未満の分子量を有する有機または無機の化合物、モル当り約500グラム未満の分子量を有する有機または無機の化合物、およびこのような化合物の塩、エステルおよび他の薬学的に受容可能な形態を包含するが、これらに限定されない。他の早期活性化分子アゴニストの例は、アゴニストCD69レセプター(CD69R)ポリペプチド、ペプチド、ペプチドミメティック、アゴニストAICLレセプター(AICL−R)ポリペプチド、ペプチドおよびペプチドミメティック、アゴニストLLT1レセプター(LLT1−R)ポリペプチド、ペプチドおよびペプチドミメティック、CD69Rの可溶性形態、AICL−Rの可溶性形態、LLT1−Rの可溶性形態、アゴニストCD69R、AICL−RまたはLLT1−R融合タンパク質、例えば早期活性化タンパク質レセプター−血清タンパク質融合タンパク質(例えばCD69R−免疫グロブリン融合タンパク質、CD69R−ヒト血清アルブミン融合タンパク質、AICL−R−免疫グロブリン融合タンパク質、AICL−R−ヒト血清アルブミン融合タンパク質、LLT1−R−免疫グロブリン融合タンパク質、LLT1−R−ヒト血清アルブミン融合タンパク質)、または血清中半減期および/または多価度を増大するように設計された他の形態のアゴニスト早期活性化タンパク質レセプター融合タンパク質を包含するが、これらに限定されない。好ましいアゴニストは抗早期活性化タンパク質抗体分子(例えば抗CD69抗体分子、抗AICL抗体分子および抗LLT1抗体分子)、早期活性化タンパク質レセプターポリペプチド、例えばCD69Rフラグメント、AICL−Rフラグメント、LLT1−Rフラグメント、CD69R融合タンパク質、AICL−R融合タンパク質およびLLT1−R融合タンパク質である。早期活性化分子活性を増大させる抗体分子は、例えば、早期活性化ポリペプチドと相互作用、例えば結合することにより、相互作用、例えば早期活性化ポリペプチド結合相手との早期活性化ポリペプチドの結合活性を変化させる抗体分子(例えば抗体分子は早期活性化ポリペプチドのエピトープのコンホーメーションに影響することにより、増大した相互作用、例えばエピトープへの早期活性化ポリペプチド結合相手による結合をもたらすことができる)、早期活性化ポリペプチドに結合してタンパク質のクラスタリングを増大させる抗体(例えば早期活性化ポリペプチドに結合するIgM)、および、何れかのCD69抗体、AICL抗体または抗LLT1抗体、例えばアゴニストとして作用できる当該分野で知られている抗体を包含するが、これらに限定されない。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
望ましくない免疫応答によって特徴付けられる障害または状態を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、有効量の早期活性化分子アゴニストを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
上記早期活性化分子アゴニストが、早期活性化分子を通じてシグナル伝達を増大させるか、またはそのリガンドもしくはレセプターとの相互作用を増大させる、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記早期活性化分子アゴニストが、
の産生を増大させる、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記アゴニストが、CD69アゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記アゴニストが、拮抗性抗CD69抗体分子である、項目4に記載の方法。
(項目6)
上記アゴニストが、ヒト化抗CD69抗体分子、ヒト抗CD69抗体分子、キメラ抗CD69抗体分子および脱免疫化抗CD69抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗CD69抗体分子である、項目5に記載の方法。
(項目7)
上記ヒト抗CD69抗体分子が、モノクローナル抗体である、項目6に記載の方法。
(項目8)
上記アゴニストが、AICLアゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目9)
上記アゴニストが、拮抗性抗AICL抗体分子である、項目8に記載の方法。
(項目10)
上記アゴニストが、ヒト化抗AICL抗体分子、ヒト抗AICL抗体分子、キメラ抗AICL抗体分子および脱免疫化抗AICL抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗AICL抗体分子である、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記アゴニストが、LLT1アゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目12)
上記アゴニストが、拮抗性抗LLT1抗体分子である、項目11に記載の方法。
(項目13)
上記アゴニストが、ヒト化抗LLT1抗体分子、ヒト抗LLT1抗体分子、キメラ抗LLT1抗体分子および脱免疫化抗LLT1抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗LLT1抗体分子である、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記障害が、急性もしくは慢性の炎症性障害、または免疫障害である、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記障害が、自己免疫障害である、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記障害が、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、自己免疫性糖尿病、甲状腺炎、および他の臓器特異的免疫疾患(乾癬を含む)からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記障害が、神経障害、胃腸障害、心臓血管障害または呼吸器障害である、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記障害が神経障害であり、そして該神経障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、および他の神経免疫媒介性疾患からなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記障害が胃腸障害であり、そして該胃腸障害が、クローン病、大腸炎、セリアック病および肝炎からなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
上記障害が呼吸器障害であり、そして該呼吸器障害が、気腫および呼吸気道感染症からなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目21)
上記障害が心臓血管障害であり、そして該心臓血管障害が、アテローム性動脈硬化症、心筋症、リウマチ熱、心内膜炎、血管炎および他の免疫媒介疾患からなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目22)
上記障害が、アレルギー性作用または過敏性反応(I、II、IIIおよびIV型)(喘息、鼻炎、および他の免疫媒介過敏性反応が挙げられる)である、項目1に記載の方法。
(項目23)
上記障害が、移植組織拒絶または移植片拒絶である、項目1に記載の方法。
(項目24)
上記障害または状態が、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、再灌流傷害、腎炎、膵臓炎、動脈閉塞、脳卒中、紫外線誘発傷害、血管炎およびサルコイドーシスである、項目1に記載の方法。
(項目25)
増大した免疫応答もしくは増強された免疫応答を必要とするか、またはそれにより利益を得る被験体を処置する方法であって、該方法は、有効量の早期活性化分子アンタゴニストを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
上記早期活性化分子アンタゴニストが、早期活性化分子のシグナル伝達を低減するか、早期活性化ポリペプチドレセプターもしくはリガンドとの早期活性化ポリペプチドの相互作用を低減するか、または細胞表面における早期活性化ポリペプチドの発現を低減する、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記早期活性化分子アンタゴニストが、
の発現を低減する、項目25に記載の方法。
(項目28)
上記アンタゴニストが、CD69アンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目29)
上記CD69アンタゴニストが、拮抗性抗CD69抗体分子である、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記CD69アンタゴニストが、ヒト化抗CD69抗体分子、ヒト抗CD69抗体分子、キメラ抗CD69抗体分子および脱免疫化抗CD69抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗CD69抗体分子である、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記ヒト抗CD69抗体分子が、モノクローナル抗体である、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記アンタゴニストが、AICLアンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目33)
上記アンタゴニストが、拮抗性抗AICL抗体分子である、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記アンタゴニストが、ヒト化抗AICL抗体分子、ヒト抗AICL抗体分子、キメラ抗AICL抗体分子および脱免疫化抗AICL抗体分子からなる群より選択される、拮抗性抗AICL抗体分子である、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記アンタゴニストが、LLT1アンタゴニストである、項目25に記載の方法。
(項目36)
上記アンタゴニストが、拮抗性抗LLT1抗体分子である、項目35に記載の方法。
(項目37)
上記アンタゴニストが、ヒト化抗LLT1抗体分子、ヒト抗LLT1抗体分子、キメラ抗LLT1抗体分子および脱免疫化抗LLT1抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗LLT1抗体分子である、項目36に記載の方法。
(項目38)
上記障害が、低減した免疫応答によって特徴付けられる、項目25に記載の方法。
(項目39)
上記障害が、望ましくない細胞もしくは組織によって特徴付けられるか、または望ましくない細胞増殖によって特徴付けられる、項目25に記載の方法。
(項目40)
上記障害が癌である、項目25に記載の方法。
(項目41)
上記障害が線維症である、項目25に記載の方法。
(項目42)
上記障害が免疫不全障害である、項目25に記載の方法。
(項目43)
上記免疫不全障害が、先天性免疫不全障害、後天性免疫不全障害、放射線療法に関連する免疫抑制症候群、および化学療法に関連する免疫抑制症候群からなる群より選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、該方法は、有効量の抗原および/または抗原をコードする抗原と、早期活性化分子アンタゴニストとを被験体に投与して、それにより該被験体による該抗原に対する免疫応答を増強する工程を包含する、方法。
(項目45)
上記抗原が、ワクチンに含まれる、項目44に記載の方法。
(項目46)
上記アンタゴニストが、CD69アンタゴニストである、項目44に記載の方法。
(項目47)
上記CD69アンタゴニストが、拮抗性抗CD69抗体分子である、項目46に記載の方法。
(項目48)
上記CD69アンタゴニストが、ヒト化抗CD69抗体分子、ヒト抗CD69抗体分子、キメラ抗CD69抗体分子および脱免疫化抗CD69抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗CD69抗体分子である、項目47に記載の方法。
(項目49)
上記ヒト抗CD69抗体分子が、モノクローナル抗体である、項目48に記載の方法。
(項目50)
上記アンタゴニストが、AICLアンタゴニストである、項目44に記載の方法。
(項目51)
上記アンタゴニストが、拮抗性抗AICL抗体分子である、項目50に記載の方法。
(項目52)
上記アンタゴニストが、ヒト化抗AICL抗体分子、ヒト抗AICL抗体分子、キメラ抗AICL抗体分子および脱免疫化抗AICL抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗AICL抗体分子である、項目51に記載の方法。
(項目53)
上記アンタゴニストが、LLT1アンタゴニストである、項目44に記載の方法。
(項目54)
上記アンタゴニストが、拮抗性抗LLT1抗体分子である、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記アンタゴニストが、ヒト化抗LLT1抗体分子、ヒト抗LLT1抗体分子、キメラ抗LLT1抗体分子および脱免疫化抗LLT1抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗LLT1抗体分子である、項目54に記載の方法。
(項目56)
望ましくない免疫応答によって特徴付けられる障害または状態を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、有効量の早期活性化分子枯渇剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目57)
上記枯渇剤が、CD69枯渇剤である、項目56に記載の方法。
(項目58)
上記枯渇剤が、枯渇性抗CD69抗体分子である、項目57に記載の方法。
(項目59)
上記枯渇剤が、ヒト化抗CD69抗体分子、ヒト抗CD69抗体分子、キメラ抗CD69抗体分子および脱免疫化抗CD69抗体分子からなる群より選択される枯渇性抗CD69抗体分子である、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記ヒト抗CD69抗体分子が、モノクローナル抗体である、項目59に記載の方法。
(項目61)
上記枯渇剤が、AICL枯渇剤である、項目56に記載の方法。
(項目62)
上記枯渇剤が、枯渇性抗AICL抗体分子である、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記枯渇剤が、ヒト化抗AICL抗体分子、ヒト抗AICL抗体分子、キメラ抗AICL抗体分子および脱免疫化抗AICL抗体分子からなる群より選択される枯渇性抗AICL抗体分子である、項目62に記載の方法。
(項目64)
上記枯渇剤が、LLT1枯渇剤である、項目56に記載の方法。
(項目65)
上記枯渇剤が、枯渇性抗LLT1抗体分子である、項目64に記載の方法。
(項目66)
上記枯渇剤が、ヒト化抗LLT1抗体分子、ヒト抗LLT1抗体分子、キメラ抗LLT1抗体分子および脱免疫化抗LLT1抗体分子からなる群より選択される枯渇性抗LLT1抗体分子である、項目65に記載の方法。
(項目67)
上記障害が、急性もしくは慢性の炎症性障害、または免疫障害である、項目56に記載の方法。
(項目68)
上記障害が、自己免疫障害である、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記障害が、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、自己免疫性糖尿病、甲状腺炎、および他の臓器特異的免疫疾患(乾癬を含む)からなる群より選択される、項目56に記載の方法。
(項目70)
上記障害が、神経障害、胃腸障害、心臓血管障害または呼吸器障害である、項目56に記載の方法。
(項目71)
上記障害が神経障害であり、そして該神経障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、および他の神経免疫媒介性疾患からなる群より選択される、項目70に記載の方法。
(項目72)
上記障害が胃腸障害であり、そして該胃腸障害が、クローン病、大腸炎、セリアック病および肝炎からなる群より選択される、項目70に記載の方法。
(項目73)
上記障害が呼吸器障害であり、そして該呼吸器障害が、気腫および呼吸気道感染症からなる群より選択される、項目70に記載の方法。
(項目74)
上記障害が心臓血管障害であり、そして該心臓血管障害が、アテローム性動脈硬化症、心筋症、リウマチ熱、心内膜炎、血管炎および他の免疫媒介性疾患からなる群より選択される、項目70に記載の方法。
(項目75)
上記障害が、アレルギー性作用または過敏性反応(I、II、IIIおよびIV型)(喘息、鼻炎、および他の免疫媒介性過敏性反応が挙げられる)である、項目56に記載の方法。
(項目76)
上記障害が、移植組織拒絶または移植片拒絶である、項目56に記載の方法。
(項目77)
上記障害または状態が、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、再灌流傷害、腎炎、膵臓炎、動脈閉塞、脳卒中、移植、紫外線誘発傷害、血管炎、およびサルコイドーシスである、項目56に記載の方法。
(項目78)
早期活性化分子が発現する癌を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、有効量の早期活性化分子枯渇剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目79)
上記枯渇剤が、CD69枯渇剤である、項目78に記載の方法。
(項目80)
上記枯渇剤が、枯渇性抗CD69抗体分子である、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記枯渇剤が、ヒト化抗CD69抗体分子、ヒト抗CD69抗体分子、キメラ抗CD69抗体分子および脱免疫化抗CD69抗体分子からなる群より選択される枯渇性抗CD69抗体分子である、項目80に記載の方法。
(項目82)
上記ヒト抗CD69抗体分子が、モノクローナル抗体である、項目81に記載の方法。
(項目83)
上記枯渇剤が、AICL枯渇剤である、項目78に記載の方法。
(項目84)
上記枯渇剤が、枯渇性抗AICL抗体分子である、項目83に記載の方法。
(項目85)
上記枯渇剤が、ヒト化抗AICL抗体分子、ヒト抗AICL抗体分子、キメラ抗AICL抗体分子および脱免疫化抗AICL抗体分子からなる群より選択される枯渇性抗AICL抗体分子である、項目84に記載の方法。
(項目86)
上記枯渇剤が、LLT1枯渇剤である、項目78に記載の方法。
(項目87)
上記枯渇剤が、枯渇性抗LLT1抗体分子である、項目86に記載の方法。
(項目88)
上記枯渇剤が、ヒト化抗LLT1抗体分子、ヒト抗LLT1抗体分子、キメラ抗LLT1抗体分子および脱免疫化抗LLT1抗体分子からなる群より選択される枯渇性抗LLT1抗体分子である、項目87に記載の方法。
(項目89)
上記早期活性化分子が発現する癌が、造血新生物性障害(造血起源の増殖性細胞/新生細胞の関与する疾患(例えば、リンパ腫およびリンパ性白血病)が挙げられる)からなる群より選択される、項目78に記載の方法。
(項目90)
上記早期活性化分子が発現する癌がリンパ腫であり、そして該リンパ腫が、T細胞リンパ腫(末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大顆粒球リンパ性白血病(LGF)が挙げられる)、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、項目89に記載の方法。
(項目91)
上記早期活性化分子が発現する癌がリンパ性白血病であり、そして該リンパ性白血病が、不完全に分化した急性白血病(例えば、急性巨核芽球白血病);骨髄性障害(急性前骨髄性白血病(APML)、急性骨髄性白血病(AML)および慢性骨髄性白血病(CML)が挙げられるが、これらに限定されない);リンパ性悪性疾患(急性リンパ芽球白血病(ALL)(B系統ALLおよびT系統ALLを含む)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、毛様細胞白血病(HLL)およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)が挙げられるが、これらに限定されない)からなる群より選択される、項目89に記載の方法。
(項目92)
上記早期活性化分子が発現する癌が、早期活性化分子を異所的に発現すし得る非造血器腫瘍である、項目89に記載の方法。
(項目93)
上記リンパ性白血病が、免疫グロブリン変異を欠くB細胞慢性リンパ性白血病である、項目91に記載の方法。
(項目94)
上記枯渇剤が、AICL枯渇剤である、項目93に記載の方法。
(項目95)
早期活性化分子が発現するリンパ性白血病を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、有効量の早期活性化分子アンタゴニストを被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目96)
上記リンパ性白血病が、免疫グロブリン変異を欠くB細胞慢性リンパ球白血病である、項目95に記載の方法。
(項目97)
上記早期活性化分子アンタゴニストが、早期活性化分子のシグナル伝達を低減するか、早期活性化ポリペプチドレセプターもしくはリガンドとの早期活性化ポリペプチドの相互作用を低減するか、または細胞表面における早期活性化ポリペプチドの発現を低減する、項目95に記載の方法。
(項目98)
上記アンタゴニストが、AICLアンタゴニストである、項目96に記載の方法。
(項目99)
上記AICLアンタゴニストが、拮抗性抗AICL抗体分子である、項目98に記載の方法。
(項目100)
上記AICLアンタゴニストが、ヒト化抗AICL抗体分子、ヒト抗AICL抗体分子、キメラ抗AICL抗体分子および脱免疫化抗AICL抗体分子からなる群より選択される拮抗性抗AICL抗体分子である、項目99に記載の方法。
(項目101)
生物学的試料中の早期活性化分子を検出するためのキットであって、該キットが、以下:
a)該早期活性化分子に対して特異的なモノクローナル抗体を含む容器;および、
b)該早期活性化分子に結合して免疫学的複合体を形成するためにモノクローナル抗体を使用すること、および該複合体の存在もしくは非存在を該生物学的試料中の該早期活性化分子の存在もしくは非存在と相関付けるように該複合体を検出することに関する、指示書
を含む、キット。
(項目102)
上記生物学的試料が、体液および動物組織からなる群より選択される、項目101に記載のキット。
(項目103)
上記生物学的試料がヒトに由来する、項目102に記載のキット。
(項目104)
上記モノクローナル抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、項目101に記載のキット。
(項目105)
望ましくない免疫応答によって特徴付けられる障害または状態を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、早期活性化分子に特異的な抗体の有効量を、単独でかまたは第2の治療剤と組み合わせて、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目106)
上記第2の治療剤が、化学療法剤;放射性同位体;および細胞毒からなる群より選択される、項目105に記載の方法。
(項目107)
上記抗体が、モノクローナル抗体である、項目105に記載の方法。
(項目108)
上記モノクローナル抗体が、ヒト抗体である、項目107に記載の方法。
上記した通り、免疫反応性におけるCD69の抑制的役割はネズミコラーゲン誘導関節炎(CIA)の実験モデルを用いて明らかにされている。CD69欠損マウスはより高度のCIAの発生率および重症度を示し、II型コラーゲン(CII)に対するBおよびT免疫応答も悪化している。CIAにおいて保護的役割を果たしている
− 自己免疫疾患、例えば関節リウマチおよび免疫要素のある他の型の慢性または急性の関節炎または関節症、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、自己免疫性糖尿病、甲状腺炎、および、他の臓器特異的免疫疾患、例えば乾癬。更に包含されるものとしては、神経学的疾患、例えば多発性硬化症、重症筋無力症、および他の神経免疫媒介性疾患である。更に包含されるものとしては、胃腸疾患、例えばクローン病、大腸炎、セリアック病、肝炎および他の免疫媒介障害である;
− 心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋症、リウマチ熱、心内膜炎、血管炎および他の免疫媒介心臓血管疾患;
− 呼吸器疾患、例えば気腫、呼吸気道感染症および他の免疫媒介呼吸器障害。
− 移植臓器および移植片の拒絶、例えば臓器移植、組織移植片または輸血。更に包含されるものとしては、移植片 対 宿主疾患、例えば骨髄移植中に起こるもの;
− 癌性疾患、例えば白血病、リンパ増殖性疾患、固形癌および全ての他の型の望ましくない細胞増殖、例えば非悪性および悪性の障害、例えば全ての他の型の癌;
− 感染性疾患、例えば細菌、ウィルス、カビまたは寄生虫の感染症、敗血症性ショック症候群および他の感染物質に対する免疫病理学的な応答;
− 先天性の免疫不全疾患および後天性の免疫不全症候群および放射線療法および化学療法による免疫抑制症候群;
− 変性過程、例えばミクログリアのような免疫コンピテント細胞の関与する神経変性;
− 抗原特異的応答の性質を調整するために使用される抗原のコントロール投与;
− 遺伝子療法。
「早期活性化タンパク質」および「早期活性化ポリペプチド」という用語はCD69、AICL、LLT1およびそのフラグメントを指す。「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は本明細書においては、互換に使用する。
本明細書においては、「極めて早期活性化される」タンパク質、「活性化誘導分子」および「gp34/28」としても知られる「CD69」は哺乳類CD69、好ましくはヒトCD69タンパク質を指す。従って、「ヒトCD69」という用語はLopez−Cabrera(1993)J.Exp.Med.178(2)537−547に記載のアミノ酸配列(配列番号2)を有するかこれと相同(例えば少なくとも約85%、90%、95%同一)であるか;または、(a)ヒトCD69をコードする核酸配列(例えばLopez−Cabrera(1993)J.Exp.Med.178(2)537−547に記載のヒトCD69をコードする核酸配列(配列番号1))(図23参照);(b)天然に存在するCD69配列に縮重した核酸配列;(c)天然に存在するヒトCD69核酸配列に相同(例えば少なくとも約85%、90%、95%同一)である核酸配列;または(d)ストリンジェントな条件下、例えば高度にストリンジェントな条件下で上記した核酸配列の1つにハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチドを指す。好ましいCD69はCD69の天然に存在する変異体または対立遺伝子である。
本明細書においては、「活性化誘導C型レクチン」としても知られる「AICL」は哺乳類AICL、好ましくはヒトAICLタンパク質である。従って、「ヒトAICL」という用語はHamannら、(1997) Immunogenetics 45:295−300に記載のアミノ酸配列(配列番号4)を有するかこれと相同(例えば少なくとも約85%、90%、95%同一)であるか;または、(a)ヒトAICLをコードする核酸配列(例えばHamannら、(1997) Immunogenetics 45:295−300に記載のヒトAICLをコードする核酸配列(配列番号3))(図24参照);(b)天然に存在するヒトAICL配列に縮重した核酸配列;(c)天然に存在するヒトAICL核酸配列に相同(例えば少なくとも約85%、90%、95%同一)である核酸配列;または(d)ストリンジェントな条件下、例えば高度にストリンジェントな条件下で上記した核酸配列の1つにハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチドを指す。好ましいAICLはAICLの天然に存在する変異体または対立遺伝子である。
本明細書においては、「レクチン様転写物」としても知られる「LLT1」は哺乳類LLT1、好ましくはヒトLLT1タンパク質である。従って、「ヒトLLT1」という用語はBolesら、(1999)Immunogenetics 50:1−7に記載のアミノ酸配列(配列番号6)を有するかこれと相同(例えば少なくとも約85%、90%、95%同一)であるか;または、(a)ヒトLLT1をコードする核酸配列(例えばBolesら、(1999)Immunogenetics 50:1−7に記載のヒトLLT1をコードする核酸配列(配列番号5))(図25参照);(b)天然に存在するヒトLLT1配列に縮重した核酸配列;(c)天然に存在するヒトLLT1核酸配列に相同(例えば少なくとも約85%、90%、95%同一)である核酸配列;または(d)ストリンジェントな条件下、例えば高度にストリンジェントな条件下で上記した核酸配列の1つにハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチドを指す。好ましいLLT1はLLT1の天然に存在する変異体または対立遺伝子である。
「抗早期活性化ポリペプチド抗体分子」は早期活性化ポリペプチド、好ましくはヒト早期活性化タンパク質と相互作用(例えば結合)する抗体分子である。好ましくは、抗早期活性化ポリペプチド抗体分子は早期活性化ポリペプチドの細胞外ドメイン(すなわち細胞の外部に位置する早期活性化ポリペプチドのエピトープ)に結合する。
インビトロ早期活性化ポリペプチド枯渇剤抗体は、早期活性化ポリペプチドを発現している細胞と共にインキュベートした場合に、これらの細胞の絶対数を低減するものである、これは例えば補体依存性、Fc−レセプター依存性、または毒素依存性の機序を介して、その直接の細胞溶解により行われる。即ち、早期活性化ポリペプチド枯渇剤はインビトロ殺傷試験において早期活性化ポリペプチドを発現している細胞を殺傷できる。アイソタイプは、抗早期活性化ポリペプチドが補体系機序により枯渇剤として機能するかどうかにおいて、重要な役割を果たす。抗体が補体に結合できれば、それは恐らくは枯渇剤として挙動する。ほとんどの天然に存在する抗体は補体に対して比較的高い親和性を有し、従って、枯渇剤となる。このことは補体に対して低い親和性を有するネズミIgG1およびヒトIgG4の場合には起こりにくい。更に、抗体は補体に対して低減された、または増大した親和性を有するように操作することができる。マウスまたは他の抗マウスの早期活性化ポリペプチド枯渇剤抗体は補体の存在下インビトロで早期活性化ポリペプチドを発現するマウス細胞を殺傷できる。このような抗体を試験するために有用な標的の早期活性化ポリペプチド発現細胞は例えばネズミ白血病、例えばCD69に対するEL4胸腺腫の細胞系統を包含する。例えばマウスまたは他の抗ヒトのCD69枯渇剤抗体(例えばhAIM−29mAb)はヒトCD69発現細胞、例えば関節リウマチの滑膜液由来のCD69発現ヒトTリンパ球、CD69発現ヒト白血病または安定なCD69の形質転換体、例えばCD69を安定に発現するJurkat白血病細胞を殺傷できる。この抗体はCD69を発現しないコントロール細胞、例えばCD69を発現しない親Jurkat白血病細胞は殺傷しない(あるいははるかに低い水準で殺傷する)。即ち、抗体が枯渇剤として機能する能力は、早期活性化ポリペプチドを発現する標的細胞および早期活性化ポリペプチドを発現しないコントロール細胞を溶解する能力について、インビトロで試験できる。候補枯渇剤は早期活性化ポリペプチドを発現する細胞を溶解するが、早期活性化ポリペプチドを発現しないコントロール細胞は溶解しない(あるいははるかに低い程度に溶解する)。1つの例においては、細胞の溶解は、標的(およびコントロール)細胞をCR51にロードし、そして典型的には37℃で2時間、新鮮ウサギ仔補体の存在下に抗体をインキュベートする試験においてモニタリングできる。その後、上澄みを回収し、上澄み中に放出されたCR51の量により細胞溶解の水準を評価する。細胞溶解は溶解した細胞によるCR51の放出により示される。
インビトロ作動性抗早期活性化ポリペプチド抗体はCD69+、AICL+および/またはLLT1+細胞と共にインキュベートした場合に、例えば天然のリガンドまたはレセプターへの結合の非存在下においてシグナル伝達を増大させることにより、または、インビトロの培養系中に存在するその天然のリガンドまたはレセプター1つ以上によるCD69、AICLまたはLLT1の結合により誘導される内因性シグナル伝達に加えてシグナル伝達を増大させることにより、TGF−βサイトカインの産生を増大させるものである。即ち、早期活性化ポリペプチドを発現する細胞と共に候補アゴニストをインキュベートし、そして例えばコントロール細胞、例えば早期活性化ポリペプチドを発現しない細胞と比較した場合の
インビトロ拮抗性抗早期活性化ポリペプチド抗体はCD69+、AICL+および/またはLLT1+細胞と共にインキュベートした場合に、例えばインビトロの培養系中に存在するその天然のリガンドまたはレセプター1つ以上によるCD69、AICLまたはLLT1の結合により誘導される内因性シグナル伝達をブロックすることにより、
1)純粋な早期活性化ポリペプチドの、その精製されたレセプターまたはリガンドへの、部分精製された製剤、例えば細胞由来の膜画分であって通常は早期活性化ポリペプチドに応答するもの、例えば早期活性化ポリペプチドレセプターを発現するものへの、または、早期活性化ポリペプチドに通常は応答する、例えば早期活性化ポリペプチドレセプターを発現する全細胞への結合をブロックする;
2)早期活性化ポリペプチドを発現する細胞の精製された早期活性化ポリペプチドレセプターへの結合をブロックする;
3)早期活性化ポリペプチドを発現する細胞の、早期活性化ポリペプチドレセプターを発現する細胞(例えば通常は早期活性化ポリペプチドに応答する細胞)への、または、部分精製された製剤、例えば細胞由来の膜画分であって通常は早期活性化ポリペプチドに応答するもの、例えば早期活性化ポリペプチドレセプターを発現するものへの結合をブロックする。例えば候補アンタゴニストはJurkat細胞のヒトCD69安定トランスフェクト体への推定CD69Rを含有する製剤の結合をブロックする(親CD69−細胞系統では異なる);
4)早期活性化ポリペプチドを発現する細胞へのアゴニストモノクローナル抗体の結合をブロックすることにより、アゴニスト抗体による
本明細書においては、抗体分子という用語は、相補性決定領域(CDR)の十分な数、好ましくは6つを、CDRの同種抗原への結合を可能にするフレームワーク内に存在させて含んでいる分子を指す。即ち、用語には完全長の抗体(例えば天然に存在する抗体および操作された抗体)、および、天然に存在または操作された抗体の抗原結合フラグメントが包含される。用語は種々の型の抗体または抗体分子、例えば単一特異的、モノクローナル抗体、組み換え、ヒト、非ヒト、例えばネズミのものを包含する。更に包含されるものは、単一鎖の抗体、細胞内発現抗体および2価の抗体である。更に包含されるものは、キメラ、CDRグラフト、ヒト化、脱免疫化、並びに免疫原性を低減するように操作されているその他の抗体分子、例えば非ヒト起源から誘導した、例えば非ヒト動物、例えばマウスから誘導したCDRを有するもの、および/または、例えばファージディスプレイ法を用いた配列のランダムまたは部分ランダム作成に由来するものである。このような非ヒトはヒト、ヒト化、またはヒトに投与した場合に抗原性の低い他のフレームワークに挿入できる。
抗早期活性化ポリペプチド抗体分子の生成に有用な免疫原は、早期活性化ポリペプチドを発現する細胞、早期活性化ポリペプチドを発現する細胞由来の膜調製物、早期活性化ポリペプチド含有の小胞またはミセル、早期活性化ポリペプチドまたは早期活性化ポリペプチドのフラグメント、例えば単離または精製された早期活性化ポリペプチド、例えばヒト早期活性化ポリペプチド、例えば生化学的に単離された早期活性化ポリペプチドまたはその部分、または、組み換えにより製造された早期活性化ポリペプチドまたはそのフラグメント、例えば早期活性化ポリペプチドの細胞外または細胞内ドメイン、または早期活性化ポリペプチドを含有する融合タンパク質または本明細書に記載したそのフラグメントまたはコンストラクトの何れかを包含する。抗原は好ましくはヒト抗原である。可溶性早期活性化ポリペプチドは例えば可溶性ポリペプチド(例えば早期活性化ポリペプチドの膜貫通および/または細胞内ドメインの全てまたは部分を欠失した早期活性化ポリペプチド)の組み換え製造によるか、または、早期活性化ポリペプチドを発現する細胞の溶解により得ることができる。CD69への抗体を作成するための手法はSanchez−Mateos et al.(1991)Eur.J.Immunol.21:2317−2325に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの手法並びに当該分野で知られた他の手法を用いてCD69、AICLおよびLLT1のいずれかに対する抗体を作成することができる。
and Lane,D.(1988)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.を参照できる。体細胞ハイブリダイゼーション法が好ましいが、原則として、モノクローナル抗体を製造する他の手法、例えばBリンパ球のウィルスまたは癌原性の形質転換も使用できる。ハイブリドーマを製造するための好ましい動物系はネズミ系である。マウスにおけるハイブリドーマ製造は十分確立された操作法である。免疫化のプロトコルおよび融合のための免疫化脾細胞の単離のための手法は当該分野で公知である。融合相手(例えばネズミミエローマ細胞)および融合の操作法も知られている。
本発明の抗体分子は他の部分、例えば標識または治療剤、例えば毒素(例えばタンパク質(例えばジフテリアまたはリシン)または化学毒素)、治療用アイソトープ、または他の治療部分に結合、共有結合または非共有結合することができる。
「早期活性化ポリペプチド結合剤」とは早期活性化ポリペプチド、好ましくはヒト早期活性化ポリペプチドと相互作用(例えば結合)する薬剤である。好ましくは、相互作用、例えば結合は高い親和性、例えば親和性定数少なくとも107M−1、好ましくは108M−1〜1010M−1、または約109M−1と特異性で起こる。早期活性化ポリペプチド結合剤はCD69、AICLまたはLLT1アゴニスト、アンタゴニストまたは枯渇剤であることができる。早期活性化ポリペプチド結合剤の例は抗早期活性化ポリペプチド抗体(例えば上記した抗体)並びに小分子またはペプチドミメティックを包含する。
本発明はモジュレーター、即ち早期活性化タンパク質または早期活性化核酸と結合し、例えば早期活性化分子の発現または早期活性化分子の活性に対して刺激または抑制の作用を有する候補または被験化合物または薬剤(例えばタンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、ペプトイド、小分子またはその他の薬剤)を発見するための試験(本発明においては「スクリーニング試験」とも称する)を提供する。このようにして同定された化合物を用いて治療プロトコルにおける標的遺伝子産物(例えば早期活性化分子遺伝子)の活性を調節し、標的遺伝子産物の生物学的機能を精密化し、または、正常な標的遺伝子の相互作用を崩壊させる化合物を同定することができる。
等の米国特許5,631,169;Stavrianopoulos等の米国特許4,868,103参照)を用いても検出できる。第1の「ドナー」分子上の蛍光団標識は、その放射蛍光エネルギーが第2の「アクセプター」分子上の蛍光標識により吸収され、後者分子が次にこの吸収エネルギーにより蛍光を発することができるように選択する。あるいは、「ドナー」タンパク質分子は単にトリプトファン残基の天然の蛍光エネルギーを利用しても良い。標識は「アクセプター」分子標識が「ドナー」のものとは異なるように、異なる波長の光を放射するように選択する。標識間のエネルギーの転移の効率は分子を隔てている距離に関係するため、分子間の空間的関係を評価することができる。分子間に結合が起こるような状況下では、試験における「アクセプター」分子標識の蛍光放射は最大となる。FET結合事象は当該分野でよく知られた(例えば蛍光計を用いた)標準的な蛍光測定検出手段により好都合に測定することができる。
本明細書においては、「実質的に同一」(または「実質的に相同」)という用語は、第1および第2のアミノ酸またはヌクレオチド配列が同様の活性を有するように第2のアミノ酸またはヌクレオチド配列に対し十分な数量の同一または等価(例えば側鎖が同じ、例えば保存されたアミノ酸置換である)なアミノ酸残基またはヌクレオチドを含有する第1のアミノ酸またはヌクレオチド配列を指す。抗体の場合は、第2の抗体が同じ特異性を有し、少なくとも50%の親和性を有する。
別の局面において、本発明は組成物、例えば薬学的に受容可能な組成物を提供し、これには製薬上許容しうる担体と共に製剤された本明細書に記載した早期活性化分子結合剤、抗早期活性化ポリペプチド抗体が含まれる。
本明細書に記載した、または本発明に記載した方法により同定された早期活性化分子のアゴニスト、アンタゴニストおよび枯渇剤は、増強された、または低減された免疫応答によって特徴付けられる障害を有する被験体を治療するために使用できる。例えば早期活性化分子アゴニストは低減した免疫応答によって特徴付けられる障害を有する患者、または、低減または相殺された免疫応答を有さないがなお増大または増強された免疫応答による利益を被る被験体を治療するために使用できる。このような障害は望ましくない細胞増殖によって特徴付けられる障害、例えば癌または免疫不全を包含する。方法は被験体、例えば低減した免疫応答によって特徴付けられる障害を有する被験体に、早期活性化分子アンタゴニストの治療有効量を投与することを包含する。別の実施形態においては、方法は早期活性化分子アンタゴニストの予防有効量を投与することによりこのような障害を予防するために使用できる。
慢性自己免疫性関節炎のモデルにおいてCD69の役割を調べるために、相互交配したB6 WTおよびCD69−/−マウス(Lauzuricaら、2000)を、B6マウスにおいて中等度の関節炎をもたらすCFA中CIIで皮内免疫化することにより誘導したCIAの発生率および重症度に対して比較した(Campbellら、2000)。CD69欠損マウスはCIAの悪化した形態を発症し、後肢手掌、踵/手首の関節および指に重度の浮腫を有しており(図1a)、そしてWTマウスと比較して発生率および重症度は有意に高値であった(図1b)。更にまたCD69を中等度のレベルで発現するCD69+/−マウス(Lauzuricaら、2000)はWTマウスより高いCIA発生率および重症度を示したが、CD69−/−マウスよりは有意に低値であった(図1b)。
これらの結果はCD69−/−マウスにおける悪化した免疫応答をCIIがトリガーすることを強力に示唆していた。従って、脾臓は13週齢の段階でWTマウスと比較してCD69−/−CII攻撃マウスにおいて有意に肥大しており(約1.4倍の重量、p<.001、t検定)、関節炎CD69−/−マウスにおいて免疫系がより高度に活性化されていることを示唆していた(図3A、B)。脾臓重量の増加は増加した細胞性と相関していた(図3B)。次に細胞性におけるこの増加が脾臓内に存在する免疫細胞の何れかのサブ集団における相違に起因するものであるかを確認した。T細胞、B細胞、マクロファージおよびNK細胞の比率並びにCD4/CD8比、ナイーブ/エフェクターメモリー細胞(CD62L/CD44)およびCD45低CD25+CD4+調節T細胞を分析した。これらのサブセットの比率は何れかの刺激剤の非存在下およびCII攻撃後のいずれにおいても、WTおよびCD69−/−マウスの間で保存されていた(図示せず)。
広範なアレイのサイトカインが関節炎の炎症および発症に関与している(O’Shea,J.J.,et al.,2002.Nat.Rev.Immunol.2:37−45;Feldmann,M.,et al.1996.Ann.Rev.Immunol.14:397−440.Campbell,I.K.,et al.2001.J.Clin.Invest.107:1519−27)。関節は関節炎におけるサイトカイン産生の最も関連性の高い部位であるため、どのようにしてCD69欠損がCIAマウスの関節におけるサイトカイン発現の特徴に影響するかを調べた。Rnase保護試験によれば、CD69欠損は一部の炎症メディエーター、例えばIL−1β、RANTES、MIP−1χおよびMIP−1βのmRNA発現を増強する(図4)。しかしながら、大部分の有意差はCD69−/−マウスにおける抗炎症性サイトカインTGF−βおよびβ2のmRNAレベルの低下であった(図4)。リアルタイム定量的RT−PCR分析によれば、TGF−β1およびβ2に対する関節mRNAの減少およびIL−1βおよびRANTESにおける増加が確認された(図5A)。
CIAにおけるTGF−β1の保護的作用はそれ自体が一部の炎症促進性および走化性のサイトカインのバランスの脱調節を説明している(O’Shea,J.J.,et al.2002.Nat.Rev.Immunol.2:37−45;Kuruvilla, A.P.,et al.1991.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.88:2918−2921;Brandes,M.E.,et al.1991.J.Clin.Invest.87:1108−1113)。これらの結果はCD69欠損マウスの関節におけるより高度な白血球の浸潤および炎症応答を説明している。TGF−β活性とCIAの重症度との間の機能的関連性を明らかにするために、ブロッキング抗TGF−β(Dasch,J.R.,et al.1989,J.Immunol.142:1536−41)をCIA WTマウスの手掌に局所注射した。TGF−βブロッキングはコントロール抗体または担体と比較して手掌炎症の有意な増大を誘導した(図6A)。定量的RT−PCRによる関節mRNAの分析によれば、IL−1βおよびRANTESの有意な増大が観察されたが、TNF−αおよびIL−18では観察されなかった(図6A)。これらの結果は、CIA WTマウスにおけるTGF−βブロッキングはCD69欠損マウスで観察されたものと同様の表現型をもたらすことを示している。
CD69がTGF−β合成を調節できるかどうかを分析するために、ConA活性化マウス脾細胞におけるCD69結合後のTGF−β1の産生を調べた(図7A)。CD69架橋により、種々の白血球サブセットにおいて総量および活性TGF−β1の産生が顕著に誘導され(図7A)、NK細胞および抗CD3活性化脾細胞のデータと一致していた(Esplugues,E.et al.2003.J.Exp.Med.197:1093−1106)。更にまた、CD69架橋はCIAを有するWTマウスの浸潤滑膜細胞におけるTGF−β1産生をトリガーしており、その大部分ではCD11b+細胞がCD69を担持していた(図7B)。一方、CD69架橋後のTNF−α、RANTESまたはIL−1βの合成には差は観察されなかった(図示せず)。
抗CD69抗体のインビボ処置の作用を2つの異なる抗CD69抗体、即ちmAb2.2およびmAb2.3を用いてDBA1野生型マウスにおけるCIAモデルで分析した。
インビボの抗腫瘍機能におけるCD69の考えられる役割を評価するために、野生型(wt)およびCD69−/−マウスにRMA−S細胞を腹腔内注射し、腫瘍の進行を分析した(図9A)。104RAM−S細胞に応答して、全てのwtマウスは5週間までに腫瘍を形成し、第15日には検出可能な重量増加が観察されたのに対し、7週間の遅延時においてもCD69−/−マウスでは僅か20%のみ検出可能な腫瘍を形成した(図9A)。同様の結果が105RAM−Sをマウスに皮下注射した場合にも観察され(図9B)、腫瘍攻撃の部位による目立った相違は無かった。一方、wtとCD69−/−マウスとの間にはH−2+RMA細胞腫瘍の進行において僅かな相違が観察され(図9C、データ示さず)、即ち、CD8+CTLがCD69−/−マウスにおいて観察された増強された抗腫瘍応答においてあまり役割を果たしていないことを示唆していた。
CD69−/−マウスで観察された増強された抗腫瘍応答に対する生来の免疫の寄与を分析するために、CD69−/−RAG欠損マウスおよびCD69+/+RAG欠損マウスにRMA−S細胞を腹腔内注射し、腫瘍の進行を分析した(図10)。腫瘍細胞は106RMA−S細胞に応答して全ての野生型RAG欠損マウスにおいて過剰増殖したのに対し、CD69−/−RAG欠損マウスはほぼ完全に腫瘍細胞増殖を制御した(図10A、B)。
腫瘍の拒絶に増大したNK細胞機能が関連しているかどうかを調べるために、RMA−SプライミングCD69−/−マウスおよびwtマウスの腹腔細胞の細胞溶解活性をインビトロでNK感受性YAC−1腫瘍細胞を溶解するその能力に基づいて測定した。RMA−S接種(第3日)CD69−/−マウス由来の新しく単離した未分画の腹腔細胞はwtマウスから誘導したものよりもYAC−1の殺傷においてより効率的であり(図11A)、CD69−/−マウスにおけるインビボのNK免疫応答とインビトロ NK細胞毒性との間の相関を示していた。CD69−/−マウスの増大した腫瘍誘導NK細胞溶解活性はまたRM−1前立腺癌細胞の攻撃後にも観察された(図11B)。Tリンパ球および総腹腔細胞をRM−1またはRMA−S細胞で攻撃または未攻撃のマウスにおいて定量した。腹腔NK細胞は2色フローサイトメトリーにより抗体DX5および2B4で陽性染色されるものとして定義した。図11Cおよび表Iに示すとおり、未攻撃の腹腔洗浄液中の総細胞性はwtマウスと比較してCD69−/−マウスにおいて中等度の増大が観察された。このことはリンパ球、特にNK細胞およびCD3+Tリンパ球の数および比率における増大(2倍)によるものと考えられた(表IA)。RM−1腫瘍攻撃により、CD69−/−マウスの腹腔に動員された細胞の総数はwtマウスと比較して有意に増大していた(図11D、表IA)。このことはリンパ球の動員の増大を反映しており;NK細胞とCD3+ Tリンパ球の数はwtマウスと比較してCD69欠損マウスにおいてほぼ3倍の高値となった(図11、表I)。一方、腹腔CD5+B220+B−1およびCD5+B220+B−2リンパ球の数は、基本状態およびRM−1によるフォローアップ腫瘍攻撃の両方において、CD69−/−およびwtマウスで同様であった(データ示さず)。wtマウスと比較してCD69−/−の腹腔中の単球および顆粒球に僅かな増大が検出されたのみであった(図11A)。更にまたwtマウスにおいて腫瘍攻撃後第6日に観察された細胞動員の低下はCD69−/−マウスでは観察されなかった(図10C)。これらのデータはCD69−/−マウスにおける腹腔中のNK細胞およびCD3+Tリンパ球の数と抗腫瘍応答との間の相関を明らかにしている。即ち、CD69は腫瘍攻撃の部位に動員されたNK細胞およびCD3+Tリンパ球の数を調節すると考えられる。
末梢においては、ホメオスタシス機序が活性化細胞の増殖と消失を調節する(Krammer,2000)。CD69−/−マウスの脾臓および腹腔におけるリンパ球の蓄積の機序を調べるために、免疫細胞の生存をこれらのマウスにおいて分析した。腹腔細胞の生存性をインビトロで調べたところ、細胞の生存性の増大がwtマウスと比較してCD69−/−マウスにおいて検出された(図12A)。wtマウス(28.89±1.18%、n=9)と比較してRM−1攻撃CD69−/−(23.36±1.73%、n=9)では脾臓リンパ球の自発的アポトーシス(24時間)の19%低下が細胞周期の分析による低下したDNA含量として検出された(p<0.02)。更にwtマウス(44.56±1.3、n=6)と比較してRM−1攻撃CD69−/−(25.46±0.5%、n=6)では脾臓リンパ球の自発的アポトーシス(48時間)の有意な低下がカスパーゼ−3活性化分析で測定され(図12B)、この差は有意であった(p<0.0001)。同様に、wtマウス(45±1.8%、n=4)と比較してRM−1攻撃CD69−/−(35.26±1.6%、n=4)のソーティングされたDX5+CD3−NK脾細胞を用いてカスパーゼ−3活性化分析を実施した場合に自発的アポトーシス(48時間)の有意な低下がカスパーゼ−3により測定され、この差は有意であった(p<0.0001)。従って、リンパ球の生存の相違はCD69−/−マウスの腹腔内に観察される上昇した脾臓の大きさおよび細胞性に寄与していると考えられる。
広範なアレイの成長因子およびサイトカインにより抗腫瘍応答が操作され、これらの因子の改変された発現は免疫応答に大きな影響を有する。従って、wtマウスと比較した場合のCD69−/−の増強された抗腫瘍応答がサイトカインおよびケモカインの特性の相違により影響されるかどうかを調べた。サイトカインmRNAの相対レベルの評価はRNase保護試験により実施した。wtマウスと比較した場合のRM−1攻撃CD69−/−の腹腔細胞RNAの分析によれば、TGF−βの産生の変化が示された。CD69−/−腹腔細胞はwt腹腔細胞よりも少ないTGF−β1、−β2および−β3転写物を産生した(図13)。mRNA個別の4実験で観察されたmRNA濃度の低下はTGF−β1濃度の33±5%〜TGF−3β濃度の74±19%の範囲であった。TGF−β2RNAの低下は性別に依存しており、雄の20%〜雌の110%に変動した。RM−1プライミングCD69−/−マウスの腹腔細胞の分析によれば、wtマウスと比較してサイトカインIL−12p35(32−68%)、IL−1α(27−64%)、IL−1β(雄32%〜雌294%)およびケモカインMCP−1α(133%)の増大が明らかになった(図13)。しかしながら、LT−β、IFNγ、MIF、IL−1−Rα、IL−18、エオタキシン、MIP−1α、MIP−1β、IP−10、MIP−1α、MIP−1βおよびエオタキシンの優位な変化は観察されなかった(図13、データ示さず)。即ち、これらの結果はCD69−/−マウスの免疫細胞がサイトカイン発現の異常なパターンを有し、免疫抑制因子の欠損した合成および炎症促進性サイトカインおよびケモカインMCP−1αの増大した製造を伴うことを示唆している。MCP−1産生を更に検討するために、チオグリコレート投与マウスのLPS活性化腹腔細胞がMCP−1を産生する能力を試験した。図13Bに示すとおり、CD69−/−マウスの腹腔細胞により産生されたMCP−1の濃度はwtマウスにより生成された濃度のほぼ3倍高値であった。CD69−/−マウスにおいて観察されたこのようなサイトカインおよびケモカインの変化はwtマウスと比較してCD69−/−で観察されたより強力な免疫応答およびTおよびNKリンパ球の富化を説明していると考えられる。
TGF−βの低下がCD69−/−マウスで観察された増大した抗腫瘍応答を説明しているかどうかを調べるために、wtマウスにブロッキング抗TGF−β mAbを投与した。TGF−βのブロッキングは、コントロール抗体または担体と比較した場合、腫瘍の形成を防止した(図14)。これらの結果は腫瘍攻撃マウスにおけるTGF−βブロッキングはCD69欠損マウスで観察されたものと同様の表現型をもたらすことを示している。
TGF−βがT細胞においてCD69を介したシグナル伝達によりアップレギュレートされるかどうか調べた。抗CD3による刺激はB6マウスの精製された脾臓T細胞上のCD69の高度な発現を誘導した(図15A)。CD3活性化T細胞上のCD69の結合はTGF−β産生を顕著に誘導した(図15B)。この作用はコントロールアイソタイプマッチ抗体を用いた場合には観察されず(図15B)、CD3の抗体架橋のみでは前に報告されている通り(Chenら、2001)TGF−βの分泌は誘導されないことを示している。細胞培養後48時間の生存および非生存の細胞の定量(図15C)は、リンパ球生存の低下を示しており、これは増大したTGF−β濃度と相関している。
RMA−S腫瘍担持マウスの腫瘍治療におけるインビボ機能の媒介におけるCD69の役割を調べるためにマウスmAbを選択した。MHCクラスI−RMA−S同系腫瘍細胞(腹腔内105)を投与したC57B6マウスは致命的腫瘍を発症し、動物の100%が死亡した(図16A)。マウスに腫瘍細胞の注射の前後にmAb抗CD69 2.2を数回投与した場合、80%のマウスが腫瘍を伴うことなく生存し(図16A);そして同じ抑制的傾向が程度は低かったが抗体の単回投与の後にも観察された(図16、データ示さず)。更にまた、SCIDマウスに抗CD69 2.2を投与した場合、RMA−S誘導腫瘍の成長が抑制された。これらの結果はmAb抗腫瘍作用の一部はTまたはBリンパ球の非存在下に起こることを示している。
腫瘍成長に対する抗CD69mAb投与のインビボ作用を、2x106RMA−S腫瘍細胞の腹腔内接種の3日後に腹腔細胞をex vivo分析することにより調べた。RMA−S細胞は、サイズフォワードスキャッタードFACS分析により特性化した場合、抗CD69 2.2mAb投与マウスの腹腔細胞分析では検出されなかった(3x106回収腫瘍細胞)のに対し、コントロールアイソタイプmAbを投与したマウスの腹腔細胞分析ではRMA−S細胞の過剰増殖が観察された(20x106回収腫瘍細胞)。抗CD69mAb投与RAG1−/−マウスの腹腔細胞分析でも同様の結果が観察され;コントロールmAb投与マウスではRMA−S細胞のみが過剰成育していたが、抗CD69投与マウスの75%では検出可能なRMA−S細胞はなかった(図17)。即ち、抗CD69誘導腫瘍細胞の排除は早期の免疫応答の間に起こっており、そしてTおよびBリンパ球の非存在下でも有効である。
抗体応答に対するCD69の作用を調べるために、DNP−KLHを野生型およびCD69欠損マウスに注射した。種々のアジュバント(CFAまたはAlum)および種々の免疫化経路(腹腔内または尾基部皮下)で試験した。更にLauzuricaら、(2000)Blood 95:2312−2320に記載されているDNP−KLH投与のプロトコルを改定した。抗原用量を100μg/注射に増量し、そして2回目の注射は第21日に行うことにより胚中心反応の十分な発生を可能にした。これらの実験の結果を図19に示す。
マウス。マウスはCentro Nacional de Biotecnologia (Madrid,Spain)においてSPF条件下、認可されたプロトコルに従って飼育された。全ての実験はBALB/c遺伝子バックグラウンドにおいて実施したRAG2−/−試験におけるインビボの腫瘍攻撃を除き、C57BL/6遺伝子バックグラウンドにおいてマウスを使用して実施した。C57BL/6およびBALB/c野生型および遺伝子ターゲティングCD69−/−マウスは実験時には6〜12週齢であり、同腹仔または親が同腹仔である同齢の仔をコントロールとして使用した。RAG1−/−およびRAG2−/−マウスはJackson Labs(Bar Harbor,Maine)より購入した。RAG2−/−xCD69−/−マウスの作成のために、FACSによりCD3+細胞に関する血統を調べることによりRAG2遺伝子座の状況を追跡した。CD69遺伝子座の遺伝子タイピングは前に報告されている通りポリメラーゼ連鎖反応により実施した(Lauzuricaら、2000)。
本発明の特定の実施形態の上述した詳細な説明から早期活性化分子のターゲティングに基づいた免疫調節の独特の方法が説明されたことは明らかである。本明細書においては特定の実施形態を詳細に開示したが、これは説明を目的にした例示に過ぎず、添付する請求項の範囲を限定するものではない。特に、請求項により定義される本発明の精神および範囲から外れることなく本発明の置き換え、改変および修正を行うことができると考えられる。例えば特定の型の組織または転位すべき特定のエフェクターの選択は、本明細書に記載した実施形態の知識が在れば当業者には日常的な事項であると考えられる。
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