JP2010195713A - ケトロラックの経皮吸収用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エステルおよび脂肪酸アルキルエステルを含んでなる、ケトロラックの経皮吸収用組成物を提供する。
【選択図】図1
Description
例えば、US5,589,498号公報(特許文献1)には、(−)−ケトロラックの長期投与用経皮パッチが開示されており、該パッチ中の溶剤タイプ吸収促進剤としてプロピレングリコール、可塑剤タイプ吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピル(IPM)が記載されている。
Journal of Pharmaceutical Science, Vol.84, No.1, January 1995(非特許文献2)には、ケトロラック、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)およびプロピレングリコールを含有する製剤をインビトロでヒト皮膚に適用した旨記載されている。
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味する。
また、本明細書において、「高級脂肪酸」とは、C10以上の飽和または不飽和脂肪酸を意味する。
また、本明細書において、「多価アルコール」とは、2〜6価のC2〜6アルコールを意味する。
本発明による経皮吸収用組成物は、上述の通り、ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エステルおよび脂肪酸アルキルエステルを含んでなることを一つの特徴とする。これら成分を含む上記組成物を皮膚に適用した場合、胃腸障害を低レベルに抑制しつつ、高用量のケトロラックを投与しうることは意外な事実である。
また、別の好ましい態様によれば、上記組み合わせは、ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、高級脂肪酸、プロピレングリコール高級脂肪酸エステルおよび高級脂肪酸アルキルエステルである。
また、さらに別の好ましい態様によれば、上記組み合わせは、ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、高級脂肪酸、プロピレングリコール高級脂肪酸エステルおよび高級脂肪酸C1〜18アルキルエステルである。
また、さらに別の好ましい態様によれば、上記組み合わせは、ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、高級脂肪酸、多価アルコール高級脂肪酸エステルおよび高級脂肪酸C4〜10アルキルエステルを含んでなる。
また、上記組み合わせにおける高級脂肪酸はいずれも、好ましくはC10〜18脂肪酸であり、より好ましくはC12〜18脂肪酸である。
また、さらに好ましい態様によれば、上記組み合わせは、ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、オレイン酸および/またはイソステアリン酸、プロピレングリコールモノラウレートおよびミリスチン酸イソプロピルである。
本発明による組成物は、例えば、上記各成分を同時にまたは逐次に60〜 70℃程度の溶媒中に添加、混合し、得られた混合液を適宜冷却することにより簡易に製造することができる。また、後述するように、本発明による組成物を貼付剤の薬物層に適用する場合、上記組成物をライナー上に塗工し、乾燥させて薬物層を得、必要に応じてこの薬物層に対し、支持体、薬物放出制御膜、接着層やカバー等をラミネートすることにより、貼付剤を得ることができる。
本発明による組成物の剤形は、皮膚に適用できる剤形であれば特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤(テープ剤、パップ剤等)等の医薬製剤として用いることができるが、好適な剤形としては、クリーム剤または貼付剤である。
また、カバーは、例えば、支持体と同様の材料を用いることができる。
また、本発明による製剤によるケトラックの投与計画は、患者の症状、性質、性別等に応じ、当業者によって適宜決定される。
この膏体溶液をポリエチレンテレフタレート製ライナー上で乾燥後の膏体重量が100g/m2となるように塗工し、80℃15分間乾燥させた後、支持体(Scotchpak(登録商標) 9732, 3M製)をラミネートし、テープ剤を得た。
in vitro ヘアレスマウス皮膚透過試験
皮膚表面が約32℃となるように温水を循環させたフロースルーセルに角質層が上になるようにセットしたヘアレスマウス皮膚(適用面積5cm2)上に、実施例1または参考例1〜4のクリーム製剤(1g)を塗布した。レシーバー液としてりん酸緩衝生理食塩液(pH7.4)を使用し、5mL/hrで2時間毎に12時間までレシーバー液を回収した。回収した溶液について流量を測定し、HPLCによりケトロラックの累積薬物透過量を測定した。
アジュバント関節炎ラット(n=10、オス、6週齢、日本チャールス・リバー社製)左右後肢足蹠に対し、起炎後14日目から起炎後21日目まで、2.5 cm×3 cmに切断した実施例2または3のテープ剤を一日9時間貼付した。
起炎前、ならびに14日目および21日目の貼付前後において、マウス・ラット後肢浮腫容積測定装置(ユニコム社製)により後肢足容積を測定した。
また、同時点において、後肢膝関節を4〜5秒間隔で10回屈曲・伸展刺激し、各刺激における啼鳴反応の回数を記録した。
測定終了後の動物は剖検し、胃粘膜及び小腸粘膜潰瘍の有無を観察した。
また、参考例として、ケトプロフェンを有効成分とする医療用外用消炎鎮痛剤として知られるモーラステープ(登録商標)(久光製薬社製)を選択し、実施例2および3と同様の実験を行った。
なお、コントロールは「投与なし」とした。
実施例2または3はモーラステープよりも潰瘍発現が少なかった。
Claims (12)
- ケトロラックまたはその薬学的に許容可能な塩、脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エステル、および脂肪酸アルキルエステルを含んでなる、ケトロラックの経皮吸収用組成物。
- 前記薬学的に許容可能な塩がケトロラックトロメタミンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂肪酸が高級脂肪酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記高級脂肪酸がC10〜18を有するものである、請求項3に記載の組成物。
- 前記多価アルコール脂肪酸エステルが、多価アルコール高級脂肪酸エステルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記多価アルコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコール高級脂肪酸エステルである、請求項5に記載の組成物。
- 前記脂肪酸アルキルエステルが、高級脂肪酸アルキルエステルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂肪酸アルキルエステルが、高級脂肪酸C1〜18アルキルエステルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂肪酸が、オレイン酸および/またはイソステアリン酸であり、
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノラウレートであり、
前記脂肪酸アルキルエステルが、ミリスチン酸イソプロピルである、
請求項1に記載の組成物。 - 医薬製剤である、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含有する薬物層を少なくとも含んでなる、貼付剤。
- 請求項1に記載の組成物を含んでなる、クリーム剤。
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WO2007015441A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤 |
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WO2007015441A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤 |
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