JP2010130968A - 幹細胞の褐色脂肪細胞への分化誘導方法 - Google Patents
幹細胞の褐色脂肪細胞への分化誘導方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 骨髄、血液、皮膚および脂肪組織などの組織から分離した幹細胞や胚性の幹細胞などを用いて、その分化誘導過程において、PPARα、PPARγ、PPARδ、RXR、RAR、TRのリガンドを培養液中に添加することにより、幹細胞から褐色脂肪細胞へ効率的に分化誘導する技術を見出した。また、本発明で得られた褐色脂肪細胞や分化誘導に用いた分化誘導剤は、優れたメタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を発揮した。以上より、本発明は、メタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を目的とした医薬品、医薬部外品、食品、及び化粧品、並びに美容、医療技術において大きく貢献できるものである。
【選択図】 なし
Description
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)、PPARγ、PPARδ、レチノイドX受容体(RXR)、レチノイン酸受容体(RAR)、甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンドから1種又は2種以上選択されるリガンドの存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞。
(2)
PPARαのリガンドとしては、遊離脂肪酸、ロイコトリエンB4、フェノフィブラート(Ff)、クロフィブラート(Cf)、GW7647、WY14643(WY)から選択され、PPARγのリガンドとしては、トログリタゾン(Tg)、ピオグリタゾン(Pg)、シグリタゾン(Cg)、GW1929、nTZDpa、プロスタグランジンJ2(PGJ2)、15−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンJ2(15d−PGJ2)から選択され、PPARδのリガンドとしては、GW0742、L−165041(L16)から選択され、RXRのリガンドとしては、ドコサヘキサエン酸(DHA)、9−シスレチノイン酸(9RA)、有機スズ化合物から選択され、RARのリガンドとしては、全トランスレチノイン酸(tRA)、RR110から選択され、TRのリガンドとしては、トリヨードサイロニン(T3)、サイロキシン(T4)から選択されることを特徴とする(1)記載の褐色脂肪細胞。
(3)
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)のリガンド及びレチノイドX受容体(RXR)のリガンド存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞。
(4)
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)のリガンド、PPARγのリガンド、レチノイドX受容体(RXR)のリガンド及び甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンド存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞。
(5)
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)、PPARγ、PPARδ、レチノイドX受容体(RXR)、レチノイン酸受容体(RAR)、甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンドから1種又は2種以上選択されるリガンドの存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞の製造方法。
(6)
(1)〜(4)いずれか一項に記載の褐色脂肪細胞を含有することを特徴とする、メタボリックシンドローム及び/又は肥満に対する予防又は改善剤。
(7)
(1)〜(4)のいずれか一項に記載の褐色脂肪細胞を成体に移植することを特徴とする、メタボリックシンドローム及び/又は肥満を予防及び/又は改善する方法。
(8)
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)、PPARγ、PPARδ、レチノイドX受容体(RXR)、レチノイン酸受容体(RAR)、甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンドから1種又は2種以上選択されるリガンドを含有することを特徴とする幹細胞の褐色脂肪細胞への分化誘導促進剤。
(9)
(8)に記載の分化誘導剤を成体に投与することを特徴とする、メタボリックシンドローム及び/又は肥満を予防及び/又は改善する方法。
細胞増殖用培養液として、D−MEM(Gibco)に、ウシ胎児血清(FBS、10%)、103UのESGRO(CHEMICON)、100unit/mLのペニシリン(シグマ)と100μg/mLのストレプトマイシン(ベーリンガー)を添加した培養液を用いた(以降、培養液1と記す)。
褐色脂肪細胞分化誘導培地として、D−MEM(Gibco)に、ウシ胎児血清(FBS、10%)、100unit/mLのペニシリン(シグマ)と100μg/mLのストレプトマイシン(ベーリンガー)、1μMのデキサメタゾン(DEX、Sigma)、0.5mMのイソブチルメチルキサンチン(IBMX、Sigma)、0.2mMのインドメタシン(IDM、Sigma)、10μg/mLのインスリン(Ins、Sigma)、33μMのビオチン(Sigma)を添加した培養液を用いた(以降、培養液2と記す)。
褐色脂肪細胞分化促進培地として、D−MEM(Gibco)に、ウシ胎児血清(FBS、10%)、100unit/mLのペニシリン(シグマ)と100μg/mLのストレプトマイシン(ベーリンガー)、10μg/mLのインスリン(Ins、Sigma)、33μMのビオチン(Sigma)を添加した培養液を用いた(以降、培養液3と記す)。
ICRマウス(雄性、4週齢)の大腿骨を無菌的に摘出し、周囲の結合組織を出来る限り除去した後、両骨端を骨尖刃刀にて切り落とした。その後、25G針付の注射筒を一方の骨端に突き刺し、PBS(−)を注入し骨髄を50mL容の遠沈管(Falcon製)に押し出した。セルストレーナー(Falcon製)を通しながら別の50mL容の遠沈管に移し、遠心分離した。上清を除去し、新たに培養液2を加えて細胞を分散させ洗浄した。この洗浄操作を2回繰り返した。洗浄後、遠心分離法により幹細胞を分離し、褐色脂肪細胞への分化誘導に用いた。
ICRマウス(雄性、4週齢)から採血し、赤血球用血液(ミルティニーバイオ製)にて7分間処理を行った。その後、遠心分離し、上清を除去した後、新たに培養液2を加えて細胞を分散させ洗浄した。この洗浄操作を2回繰り返した。洗浄後、遠心分離法により幹細胞を分離し、褐色脂肪細胞への分化誘導に用いた。
ICRマウス(雄性、4週齢)を刈毛処理した後、皮膚組織をそれぞれ別々に無菌的に摘出し、PBS(−)で3回洗浄した後、直径6cmの組織培養ディッシュ(Falcon製)に移した。それぞれの組織を、尖刃刀により約2mm角に細切し、0.2%コラゲナーゼ溶液(新田ゼラチン製)を加え、プラスチックディッシュを上下左右に揺らして溶液中に拡散させた。これらを、37℃で30分間インキュベートすることで細胞外マトリックスを消化した後、穏やかにピペッティングし細胞を分散させた。この細胞分散液を50mL容の遠沈管(Falcon製)にセルストレーナー(Falcon製)を通しながら移した。さらに、培養液1を適量添加し、よくピペッティングした後、5分間遠心分離した。遠心後、上清画分を除去し、新たに培養液1を加えて細胞を分散させ洗浄した。この洗浄操作を2回繰り返した。洗浄後、遠心分離法により幹細胞を分離し、褐色脂肪細胞への分化誘導に用いた。
ICRマウス(雄性、4週齢)を刈毛処理した後、腹部皮下脂肪組織をそれぞれ別々に無菌的に摘出し、PBS(−)で3回洗浄した後、直径6cmの組織培養ディッシュ(Falcon製)に移した。それぞれの組織を、尖刃刀により約2mm角に細切し、0.2%コラゲナーゼ溶液(新田ゼラチン製)を加え、プラスチックディッシュを上下左右に揺らして溶液中に拡散させた。これらを、37℃で30分間インキュベートすることで細胞外マトリックスを消化した後、穏やかにピペッティングし細胞を分散さ せた。この細胞分散液を50mL容の遠沈管(Falcon製)にセルストレーナー(Falcon製)を通しながら移した。さらに、培養液1を適量添加し、よくピペッティングした後、5分間遠心分離した。遠心後、上清画分を除去し、新たに培養液1を加えて細胞を分散させ洗浄した。この洗浄操作を2回繰り返した。洗浄後、遠心分離法により幹細胞を分離し、褐色脂肪細胞への分化誘導に用いた。
ES細胞(コスモバイオ社製)は、ES細胞用培養液(コスモバイオ社製)を用い、シャーレ上で培養して増殖させ、その後、トリプシン処理にてシャーレから剥離し、遠心分離法によりES細胞を分離し、褐色脂肪細胞への分化誘導に用いた。
上記の方法にて骨髄、血液、皮膚及び脂肪組織から得られた幹細胞、また、ES細胞を、最初に、それぞれ準備した細胞を培養液1を用いて培養した。具体的には、まず、培養液1に各細胞を懸濁し、組織培養用24穴プレートに播種し、5%CO2、37℃のインキュベーター内でコンフルエントになるまで培養した。コンフルエントな状態を確認後、次に、培養液1を培養液2に交換し、各リガンドを添加して、14日間培養した。この時、3日間おきに、新しい培養液2に交換した。
本発明で使用する分化誘導剤であるPPARα、PPARγ、PPARδ、RXR、RAR、TRのリガンドには、以下に示すようなものがあり、前記各幹細胞の分化誘導にはこれらリガンドを1種類又は2種類以上組み合わせて培養液に添加した。
具体的には、分化誘導剤は、PPARαのリガンドとして、遊離脂肪酸、ロイコトリエンB4、フェノフィブラート(Ff)、クロフィブラート(Cf)、GW7647、WY14643(WY)、PPARγのリガンドとして、トログリタゾン(Tg)、ピオグリタゾン(Pg)、シグリタゾン(Cg)、GW1929、nTZDpa、プロスタグランジンJ2(PGJ2)、15−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンJ2(15d−PGJ2)、PPARδのリガンドとして、GW0742、L−165041(L16)、RXRのリガンドとして、ドコサヘキサエン酸(DHA)、9−シスレチノイン酸(9RA)、有機スズ化合物、RARのリガンドとして、全トランスレチノイン酸(tRA)、RR110、TRのリガンドとして、トリヨードサイロニン(T3)、サイロキシン(T4)から選択され、1種類又は2種類以上組み合わせて使用した。
本実施例では、以下のリガンドを選択し、その結果について示すが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
・PPARαのリガンドとしては、WY14643(WY)を選択し、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように添加した。
・PPARγのリガンドとしては、トログリタゾン(Tg)を選択し、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように、添加した。
・PPARδのリガンドとしては、L−165041(L16)を選択し、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように添加した。
・RXRのリガンドとしては、9−シスレチノイン酸(9RA)を選択し、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように添加した。
・RARのリガンドとしては、全トランスレチノイン酸(tRA)を選択し、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように添加した。
・TRのリガンドとしては、トリヨードサイロニン(T3)を選択し、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように添加した。
本発明に用いたリガンドの比較対照として、幹細胞の分化に大きく関与する因子と考えられているc−Kit受容体のリガンドであるStem Cell Factor(SCF)を前記の分化誘導方法と同様にして、培養液2及び3中に、最終濃度が1μMとなるように添加し、評価した。
本実施例では、成熟した褐色脂肪細胞を調製し、幹細胞から分化誘導した褐色脂肪細胞に対する陽性対照細胞として用いた。具体的には、ICRマウス(雄性、4週齢)より、肩甲骨上の褐色脂肪組織を無菌的に摘出し、PBS(−)で3回洗浄した後、直径6cmの組織培養ディッシュ(Falcon製)に移した。組織を尖刃刀により約2mm角に細切し、0.2%コラゲナーゼ溶液(新田ゼラチン製)を加え、プラスチックディッシュを上下左右に揺らして溶液中に拡散させた。これを、37℃で30分間インキュベートすることで細胞外マトリックスを消化した後、穏やかにピペッティングし細胞を分散させた。この細胞分散液を50mL容の遠沈管(Falcon製)にセルストレーナー(Falcon製)を通しながら移した。さらに、PBS(−)を適量添加し、よくピペッティングした後、5分間遠心分離した。遠心後、上清画分を除去し、新たにPBS(−)を加えて細胞を分散させ洗浄した。この洗浄操作を2回繰り返した。洗浄後、遠心分離法により得た細胞を、前記と同様の分化誘導方法で培養し、成熟した褐色脂肪細胞(陽性対照細胞)を得た。
前記の方法にて、幹細胞から褐色脂肪細胞へ分化誘導させた細胞と、成熟した褐色脂肪細胞(陽性対照細胞)を比較し、本発明により分化誘導させた褐色脂肪細胞への分化誘導効率を確認した。具体的には、褐色脂肪細胞の特異的マーカーである脱共役タンパク質1(uncoupling protein−1、UCP1)の発現を以下の方法にて評価した。
実施例1で用いた分化誘導剤を用いて、メタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を確認した。実験には肥満マウス(Yellow KKマウス、雌性、4週齢)を1群6匹として使用した。市販の飼料(オリエンタル酵母工業製:マウス・ラット飼育用−MF)を用いて飼育し、腹腔内及び鼠径部の皮下に、分化誘導剤として選択した各リガンドを4週間投与した。コントロール群(陰性対照)には、同量の生理食塩水を投与した。投与開始28日目に、精巣周囲の内臓脂肪組織及び鼠径部の皮下脂肪組織を摘出した後、重量を測定し、メタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を評価した。
本発明で使用する分化誘導剤であるPPARα、PPARγ、PPARδ、RXR、RAR、TRのリガンドには、以下に示すようなものがあり、前記各幹細胞の分化誘導にはこれらリガンドを1種類又は2種類以上組み合わせて、マウスの皮下脂肪組織に直接注射により投与した。
具体的には、分化誘導剤は、PPARαのリガンドとして、遊離脂肪酸、ロイコトリエンB4、フェノフィブラート(Ff)、クロフィブラート(Cf)、GW7647、WY14643(WY)、PPARγのリガンドとして、トログリタゾン(Tg)、ピオグリタゾン(Pg)、シグリタゾン(Cg)、GW1929、nTZDpa、プロスタグランジンJ2(PGJ2)、15−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンJ2(15d−PGJ2)、PPARδのリガンドとして、GW0742、L−165041(L16)、RXRのリガンドとして、ドコサヘキサエン酸(DHA)、9−シスレチノイン酸(9RA)、有機スズ化合物、RARのリガンドとして、全トランスレチノイン酸(tRA)、RR110、TRのリガンドとして、トリヨードサイロニン(T3)、サイロキシン(T4)から選択され、1種類又は2種類以上組み合わせて使用した。
本実施例では、以下のリガンドを選択し、その結果について示すが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
・PPARαのリガンドとしては、WY14643(WY)を選択し、生理食塩水に溶解して最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与した。
・PPARγのリガンドとしては、トログリタゾン(Tg)を選択し、生理食塩水に溶解して最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与した。
・PPARδのリガンドとしては、L−165041(L16)を選択し、生理食塩水に溶解して最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与した。
・RXRのリガンドとしては、9−シスレチノイン酸(9RA)を選択し、生理食塩水に溶解して最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与した。
・RARのリガンドとしては、全トランスレチノイン酸(tRA)を選択し、生理食塩水に溶解して最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与した。
・TRのリガンドとしては、トリヨードサイロニン(T3)を選択し、生理食塩水に溶解して最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与した。
本発明で用いたリガンドの比較対照として、幹細胞の分化に大きく関与する因子と考えられているc−Kit受容体のリガンドであるStem Cell Factor(SCF)を生理食塩水に溶解し、前記の投与方法と同様にして、最終濃度が0.1 mg/kgとなるように投与し、評価した。
メタボリックシンドロームの改善効果については、内臓脂肪組織重量を指標とした。メタボリックシンドロームの改善効果の評価基準として、内臓脂肪組織の重量が、それぞれコントロール群に対して、95〜100%に減少した場合を−、90〜95%に減少した場合を+、80〜90%に減少した場合を++、70〜80%に減少した場合を+++、60〜70%に減少した場合を++++、60%未満に減少した場合を+++++として、結果を表4〜6に示した。
肥満改善効果については、皮下脂肪組織重量を指標とした。肥満の改善効果の評価基準として、皮下脂肪組織の重量が、それぞれコントロール群に対して、95〜100%に減少した場合を−、90〜95%に減少した場合を+、80〜90%に減少した場合を++、70〜80%に減少した場合を+++、60〜70%に減少した場合を++++、60%未満に減少した場合を+++++として、結果を表4〜6に示した。
実施例1で示した、脂肪由来幹細胞から分化誘導した褐色脂肪細胞を移植することで、メタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を確認した。実験にはヌードマウス(雄性、4週齢)を1群6匹として使用した。市販の飼料(オリエンタル酵母工業製:マウス・ラット飼育用−MF)を用いて飼育し、腹腔内及び鼠径部の皮下に、各リガンドを添加して幹細胞から分化誘導した褐色脂肪細胞を1×105個/匹となるように移植した。コントロール群(陰性対照)としては、生理食塩水を投与した。投与14日後に、精巣周囲の内臓脂肪組織及び鼠径部の皮下脂肪組織を摘出した後、重量を測定し、メタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を評価した。
メタボリックシンドロームの改善効果については、内臓脂肪組織重量を指標とした。メタボリックシンドロームの改善効果の評価基準として、内臓脂肪組織の重量が、それぞれコントロール群に対して、95〜100%に減少した場合を−、90〜95%に減少した場合を+、80〜90%に減少した場合を++、70〜80%に減少した場合を+++、60〜70%に減少した場合を++++、60%未満に減少した場合を+++++として、結果を表7〜9に示した。
肥満改善効果については、皮下脂肪組織重量を指標とした。肥満の改善効果の評価基準として、皮下脂肪組織の重量が、それぞれコントロール群に対して、95〜100%に減少した場合を−、90〜95%に減少した場合を+、80〜90%に減少した場合を++、70〜80%に減少した場合を+++、60〜70%に減少した場合を++++、60%未満に減少した場合を+++++として、結果を表7〜9に示した。
また、本発明の褐色脂肪細胞への分化誘導剤は、優れたメタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を発揮する。よって、メタボリックシンドロームや肥満等の予防・改善を目的とする医薬品、医薬部外品、食品及び化粧品等に有用である。さらに、本発明の幹細胞から分化誘導した褐色脂肪細胞を直接成体に移植した場合にも、優れたメタボリックシンドローム及び肥満の改善効果を発揮する。よって、メタボリックシンドロームや肥満等の予防や改善を目的とする美容又は医療技術に有用である。
Claims (9)
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)、PPARγ、PPARδ、レチノイドX受容体(RXR)、レチノイン酸受容体(RAR)、甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンドから1種又は2種以上選択されるリガンドの存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞。
- PPARαのリガンドとしては、遊離脂肪酸、ロイコトリエンB4、フェノフィブラート(Ff)、クロフィブラート(Cf)、GW7647、WY14643(WY)から選択され、PPARγのリガンドとしては、トログリタゾン(Tg)、ピオグリタゾン(Pg)、シグリタゾン(Cg)、GW1929、nTZDpa、プロスタグランジンJ2(PGJ2)、15−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンJ2(15d−PGJ2)から選択され、PPARδのリガンドとしては、GW0742、L−165041(L16)から選択され、RXRのリガンドとしては、ドコサヘキサエン酸(DHA)、9−シスレチノイン酸(9RA)、有機スズ化合物から選択され、RARのリガンドとしては、全トランスレチノイン酸(tRA)、RR110から選択され、TRのリガンドとしては、トリヨードサイロニン(T3)、サイロキシン(T4)から選択されることを特徴とする請求項1記載の褐色脂肪細胞。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)のリガンド及びレチノイドX受容体(RXR)のリガンド存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)のリガンド、PPARγのリガンド、レチノイドX受容体(RXR)のリガンド及び甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンド存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)、PPARγ、PPARδ、レチノイドX受容体(RXR)、レチノイン酸受容体(RAR)、甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンドから1種又は2種以上選択されるリガンドの存在下で幹細胞を分化誘導培養することを特徴とする褐色脂肪細胞の製造方法。
- 請求項1〜4いずれか一項に記載の褐色脂肪細胞を含有することを特徴とする、メタボリックシンドローム及び/又は肥満に対する予防又は改善剤。
- 請求項1〜4いずれか一項に記載の褐色脂肪細胞を成体に移植することを特徴とする、メタボリックシンドローム及び/又は肥満を予防及び/又は改善する方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)、PPARγ、PPARδ、レチノイドX受容体(RXR)、レチノイン酸受容体(RAR)、甲状腺ホルモン受容体(TR)のリガンドから1種又は2種以上選択されるリガンドを含有することを特徴とする幹細胞の褐色脂肪細胞への分化誘導促進剤。
- 請求項8記載の分化誘導剤を成体に投与することを特徴とする、メタボリックシンドローム及び/又は肥満を予防及び/又は改善する方法。
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