JP2010088342A - 高血圧発症に関する一塩基多型(snp)マーカー及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】高血圧発症に関するSNPマーカーが、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)のうちの少なくとも2つのSNPsからなり、前記高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法が、被検試料を準備する準備工程と、前記被検試料について前記少なくとも2つのSNPsをタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程の結果に基づき高血圧発症のリスクを判定する判定工程とを含む。
【選択図】図1
Description
互作用が重要な役割を果たすと考えられている。高血圧の環境因子としては、例えば、加齢、肥満、ストレス、塩分過摂取等が挙げられる。一方、高血圧の遺伝因子(SNPs)としては、古典的高血圧感受性遺伝子の15SNPs(特許文献1〜4)及び高血圧の遺伝子マーカーの38SNPs(特許文献5及び非特許文献1)が知られている。
本発明において、高血圧発症に関するSNPマーカーとは、高血圧の発症に関する遺伝因子の目印(マーカー)となるSNP又はその組合せをいう。
/対象/
ベースライン時では、現在の岩手県花巻市大迫町の一般地域住民(40歳〜79歳)の高血圧症でない(正常血圧・降圧薬非服用である)577名を対象とした。家庭血圧測定・遺伝子解析への同意を得た。平均測定間隔12年後の追跡調査では、前記577名のうち、403名(平均年齢56歳、男性割合29%)が家庭血圧を再測定した。追跡調査時には、150名(37%)が高血圧を発症していた。
/家庭血圧/
測定条件(朝):起床後1時間以内、朝食前、排尿後、降圧薬服用前、2分間の安静後、座位にて測定。4週間に測定した各個人の平均値を家庭血圧とした。なお、ベースライン家庭血圧及び追跡調査家庭血圧における測定回数は、22.7(8.4)及び24.2(5.0)[平均(標準偏差)]であった。
家庭血圧装置:商品名:HEM401C又はHEM7471C(Omron社製)
/高血圧の定義/
家庭血圧において、収縮期血圧(SBP)が135mmHg以上、拡張期血圧(DBP)が85mmHg以上の状態(降圧薬服用含む)。
/遺伝子解析/
上述した古典的高血圧感受性遺伝子の15SNPs及び高血圧の遺伝子マーカーの38SNPsの計53SNPsのうち51SNPsについてタイピングを行い解析した。タイピングは、TaqMan(商標)プローブアッセイにて行った。
/データ収集と解析/
家庭血圧と同時に、喫煙状況、糖尿病・高脂血症・脳心血管疾患の既往歴、及び、降圧薬服用についての情報を得た。遺伝子型と高血圧との関連性は、ベースライン家庭血圧、年齢、性別、肥満(BMI≧25)、喫煙状況(現在喫煙、以前喫煙、又は、一切なし)、及び、糖尿病・高脂血症・脳心血管疾患の既往歴により補正した多重ロジスティック回帰分析により行った。
SNPと高血圧発症との関連性は、4つのモデル(マイナーアレル優性、マイナーアレル劣性、マイナーアレル付加、及び、マイナーアレル頻度モデル)を用いて検討し、各SNPについて、ロジスティック回帰モデルにおいて最も高血圧発症の尤度が高かったモデルを選択した。
変数は、適宜、分散分析(ANOVA)、共分散分析(ANCOVA)及びカイ二乗検定を用いて行った。統計分析は、SASソフトウエア、Ver.9.1(SAS Institute社製)を用いた。パラメトリックデータは、平均(標準偏差)で示した。P値が0.05未満(P<0.05)を統計的に有意とした。
上記長期前向きコホート研究で得られたベースライン特性を下記表1に示す。下記表1において、最終的な正常血圧維持者と高血圧発症者との間の統計的有意性は、連続変数についてはt検定を用い、分類変数についてはカイ二乗検定を用いて比較した。下記表1からは、年齢、BMI、SBP、及びDBPにおいて、高血圧発症者が有意に高かったことが示される。
上記長期前向きコホート研究の結果、交絡因子で補正した後においても有意かつ独立して高血圧の発症と関連する4つのSNPsが同定された。具体的には、RGS2(regulator of G-protein signaling 2)遺伝子(NM_002923)近傍のSNP(rs番号:rs3767489、IMS−JST番号:IMS−JST122001)、ADD1(α-adducin 1)遺伝子(NM_176801)のSNP(rs番号:rs4961、IMS−JST番号:IMS−JST010969)、CACNA2D2(calcium channel voltage-dependent, alpha2/delta subunit2)遺伝子(NM_006030)のSNP(rs番号:rs2236957、IMS−JST番号:IMS−JST017440)、及び、CAT(catalase)遺伝子(NM_001752)のSNP(rs番号:rs769214、IMS−JST番号:IMS−JST081670)の4つである。なお、本発明において、「rs番号」及び「IMS−JST番号」は、それぞれ、NCBI SNPデータベース(dbSNP BUILD129)及びJSNP(商標)データベースにおけるSNPのリファレンス番号のことをいう。また、各遺伝子におけるNM番号(NM_○○○○○○)は、各遺伝子のmRNA配列を特定するNCBIのヌクレオチドデータベースのアクセッション番号である。高血圧の発症と有意かつ独立に関連する4つのSNPsについての結果の詳細を下記2に示す。
それぞれのSNPにおいて高血圧発症リスクの高かったRGS2のAA型、ADD1のAA型、CACNA2D2のAA型、CATのTT及びTC型をリスク多型とし、リスク多型の集積と高血圧発症との関連を検討したところ、これらのリスク多型の数が集積するほど血圧上昇度が有意に大きく(P=0.02/0.009)、リスク多型の数が増加するごとに1.6倍、2.6倍、4.6倍、16.2倍(P=0.2、0.01、0.001、0.006)と高血圧発症リスクが増大した。その結果を下記表4及び図1に示す。
本発明は、その他の態様において、高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法(以下、「本発明のSNPマーカーの使用方法」ともいう)であって、前記高血圧発症に関するSNPマーカーは、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)のうちの少なくとも2つのSNPsからなり、被検試料を準備する準備工程と、前記被検試料について前記少なくとも2つのSNPsをタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程の結果に基づき高血圧発症のリスクを判定する判定工程とを含む高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法である。
本発明は、さらにその他の態様として、高血圧の発症リスクを検査するキット(以下、「本発明のキット」ともいう)であって、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)のうちの少なくとも2つからなる高血圧発症に関するSNPマーカーのSNPsをタイピングするためのポリヌクレオチド、プライマー、プローブ、及びDNAマイクロアレイの少なくとも1つを含む、高血圧発症リスク検査キットである。
本発明は、さらにその他の態様として、本発明のSNPマーカーに含まれうる上記4つのSNPsとそれぞれ連鎖不均衡を示すSNPsを、前記4つのSNPsに換えて使用した、高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法に関する。すなわち、本発明は、高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法であって、前記高血圧発症に関するSNPマーカーが、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)と連鎖不均衡を示すSNP、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)と連鎖不均衡を示すSNP、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)と連鎖不均衡を示すSNP、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)と連鎖不均衡を示すSNPのうちの少なくとも2つのSNPsからなり、被検試料を準備する準備工程と、前記被検試料について前記少なくとも2つのSNPsをタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程の結果に基づき高血圧発症のリスクを判定する判定工程とを含む、高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法にも関する。当業者であれば、RGS2、ADD1、CACNA2D2及びCATのそれぞれのSNPと連鎖不均衡を示すSNPを選択することは適宜可能である。この態様の本発明の詳細は、SNPが連鎖不均衡SNPであること以外は、上述した本発明のSNPマーカーの使用方法と同様である。
本発明は、さらにその他の態様において、高血圧発症リスク診断方法及び高血圧の予防方法であって、本発明のSNPマーカーの使用方法により対象の高血圧発症リスクを判定することを含む診断及び予防方法に関する。本発明によりもたらされる高血圧発症リスク情報により、高血圧の早期発見及び発症予防が可能となる。
Claims (7)
- 高血圧発症に関する一塩基多型(SNP)マーカーの使用方法であって、
前記高血圧発症に関するSNPマーカーは、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)からなる群から選択される少なくとも2つのSNPsからなり、
被検試料を準備する準備工程と、前記被検試料について前記少なくとも2つのSNPsをタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程の結果に基づき高血圧発症のリスクを判定する判定工程とを含む、高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法。 - 前記判定工程における判定が、前記RGS2遺伝子のSNP(rs番号:rs3767489)のリスク多型をAA型、前記ADD1遺伝子のSNP(rs番号:rs4961)のリスク多型をAA型、前記CACNA2D2遺伝子のSNP(rs番号:rs2236957)のリスク多型をAA型、及び、前記CAT遺伝子のSNP(rs番号:rs769214)のリスク多型をTT型及びTC型とすることを含む、請求項1記載の高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法。
- 前記判定工程における判定が、前記リスク多型の数が増加するほど、高血圧発症のリスクが増加すると判定することを含む、請求項2記載の高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法。
- 請求項1から3のいずれかに記載の高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法に使用するSNPマーカーであって、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)からなる群から選択される少なくとも2つからなるSNPマーカー。
- 高血圧の発症リスクを検査するキットであって、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)からなる群から選択される少なくとも2つからなる高血圧発症に関するSNPマーカーのSNPsをタイピングするためのポリヌクレオチド、プライマー、プローブ、及びDNAマイクロアレイの少なくとも1つを含む、高血圧発症リスク検査キット。
- さらに、説明書を含み、前記説明書には、前記RGS2遺伝子のSNP(rs番号:rs3767489)のリスク多型をAA型、前記ADD1遺伝子のSNP(rs番号:rs4961)のリスク多型をAA型、前記CACNA2D2遺伝子のSNP(rs番号:rs2236957)のリスク多型をAA型、及び、前記CAT遺伝子のSNP(rs番号:rs769214)のリスク多型をTT型及びTC型とし、リスク多型の保有数の増加にともない高血圧発症のリスクが高まることが記載される、請求項5記載の高血圧発症リスク検査キット。
- 高血圧発症に関する一塩基多型(SNP)マーカーの使用方法であって、
前記高血圧発症に関するSNPマーカーは、RGS2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs3767489)と連鎖不均衡を示すSNP、ADD1遺伝子におけるC/A多型SNP(rs番号:rs4961)と連鎖不均衡を示すSNP、CACNA2D2遺伝子におけるA/G多型SNP(rs番号:rs2236957)と連鎖不均衡を示すSNP、及び、CAT遺伝子におけるC/T多型SNP(rs番号:rs769214)と連鎖不均衡を示すSNPからなる群から選択される少なくとも2つのSNPsからなり、
被検試料を準備する準備工程と、前記被検試料について前記少なくとも2つのSNPsをタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程の結果に基づき高血圧発症のリスクを判定する判定工程とを含む、高血圧発症に関するSNPマーカーの使用方法。
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