KR102039529B1 - 대사증후군의 위험인자 예측용 단일염기다형성 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사증후군의 위험인자 예측용 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisml SNP) 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 대사증후군 집단 및 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 집단과 상기 질환이 전혀 없는 정상 대조군 집단을 대상으로 NGS(next generation sequence) 유전자 패널을 구성 및 제조하는 단계; 상기 NGS 유전자 패널을 이용하여 NGS 라이브러리를 제조하는 단계; 제조된 NGS 라이브러리를 NGS 분석 기기를 이용하여 NGS 데이터를 생성하는 단계; 및 생물정보학적 분석 기반으로 임상적 유의성이 있다고 판단되는 SNP를 선별하는 단계를 거쳐, 정상 대조군 집단에서 미검출 되고, 대사증후군 집단 및 비알콜성 지방간을 함께 동반한 대사증후군 집단에서 유의적으로 검출되는 SNP를 확인하였으므로, 상기 SNP는 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자의 조기 진단 및 예측에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 대사증후군의 위험인자 예측용 단일염기다형성(single nucleotide polymorphisml; SNP) 및 이의 용도에 관한 것이다.
대사증후군은 복부 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저고밀도(HDL)콜레스테롤혈증 및 고혈당증의 다섯 가지 위험요인 중 3가지 이상을 지니고 있는 상태를 일컫는다. 적절한 개인적 관리가 이루어지지 않고 대사증후군 상태가 지속될 경우, 각종 심혈관 질환, 제2형 당뇨병 및 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis) 등의 심각한 질병 상태로 발전할 수 있기 때문에 임상적으로 대사증후군의 조기 예측, 진단 및 치료, 나아가 체계적인 관리가 필요한 현대인의 질병이라고 알려져 있다. 최근 국내에서도 식생활의 서구화와 생활양식의 변화로 비만 인구가 폭발적으로 증가하고 있으며, 이에 따라 대사증후군의 유병율도 빠르게 증가하고 있다.
한편, 서양의 경우 BMI가 30 kg/m2을 넘는 고도비만이 전체 인구의 약 33.8%을 차지하며, 비알콜성 지방간증을 동반한 대사증후군의 경우 30% 정도의 유병율을 보인다고 알려져 있다. 그러나 한국을 포함한 동양의 경우 서양과 비교하여 BMI가 30 kg/m2을 넘는 경우는 5%에 불과함에도 대사증후군을 포함한 비알콜성 지방간증의 유병율은 거의 비슷한 것으로 알려져 있다. 또한, 유럽, 북미계, 라틴계 인종은 아시아인에 비하여 총칼로리 섭취량은 훨씬 웃도는 수치를 보이지만 비알콜성 지방간증의 유병률에서는 한국인과 큰 차이가 없다는 점은, 한국인의 유전적인 특징이 대사증후군을 포함한 비알콜성 지방간증의 발병 취약성에 연관성이 있음을 제시한다고 볼 수 있다.
유전자 바이오마커는 유전자 발현, 유전자 다양성 및 그 상호 작용 등의 정보들을 분자 진단과 치료 영역에서 폭넓게 활용할 수 있어 한국인의 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험 질환들의 발병을 조기에 예측하고 진단하는데 활용되고 있다. 일예로, 기존의 국내외적으로 대사증후군에 대한 연구는 전장유전체연구 (genome-wide association study; GWAS)라는 인간의 표현형에 대해 연관성이 있는 인간 게놈 전체에 산재되어 있는 다수의 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphism, SNP)을 분석하는 방법으로 이루어지고 있다.
그러나, GWAS 기술은 인간의 표현형에 대한 SNP를 분석하는 방법이기 때문에 일반인들이 흔하게 가지고 있는 SNP(보편적 SNP)에 대한 분석에 한정된다. 이런 이유로, 기존 GWAS 연구들에서 발견된 대사증후군 및 이와 관련된 질환(비알콜성 지방간증 등 포함) 관련 SNP의 대부분이 상기 질병이 없는 정상적인 일반인에서도 발견이 되는 SNP이기 때문에 전체 대사증후군 및 이와 관련된 질환들의 20~30% 정도만 발병의 원인으로 연관지어 설명하는 것이 가능하다.
따라서, 대사증후군 및 이와 관련된 위험 질환의 발병에 대한 정확한 원인을 설명하기 위해서는 상기 질환을 갖지 않는 개인 혹은 일반인에서 흔하게 존재하지 않는 드문 돌연변이 유전자 바이오마커에 의한 영향을 고려해야 하며, 이에 대한 검출 및 선별 방법이 매우 중요하다.
즉, 기존의 GWAS와 같은 보편적 SNP만을 분석하는 마이크로어레이(microarray) 기술 외에, 유전자별 전체 염기서열을 분석하여 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자들을 보이는 개인의 유전자 바이오마커들을 찾는 기술을 개발하여 이를 적용하는 것이 필요하다.
이에 본 발명자들은 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자의 조기 진단 및 예측의 정확도를 높인 유전자 바이오마커를 개발하기 위해 노력한 결과, 대사증후군 집단 및 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 집단과 상기 질병 증상이 전혀 없는 정상 대조군 집단을 대상으로, 새롭게 설계한 NGS(next generation sequencing) 유전자 패널 검사를 적용하였으며, 이 검사를 통해 정상 대조군 집단에서 미검출 되고, 대사증후군 집단 및 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 집단에서만 유의적으로 검출되는 SNP를 확인하였으므로, 상기 SNP는 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자의 조기 진단 및 예측에 유용하게 이용될 수 있다.
Genome-Wide Association Study of Metabolic Syndrome in Koreans, SW Jeong, et al. Genomics & Informatics 2014; 12(4): 187-194.
Genetic Association Study with Metabolic Syndrome and Metabolic-Related Traits in a Cross-Sectional Sample and a 10-Year Longitudinal Sample of Chinese Elderly Population, J Yang, et al. PLoS One. 2014; 9(6): e100548.
본 발명의 목적은 대사증후군 예측용 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisml; SNP) 및 이를 이용한 대사증후군 예측 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성을 확인하기 위한 유전자 패널로서, 상기 유전자에 상보적 프로브 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용인 유전자 패널 및 상기 유전자 패널을 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성을 핵산 수준에서 검출할 수 있는 시약을 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 핵산을 분리하는 단계; 및
2) 상기 핵산으로부터 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성 염기서열을 확인하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 N-말단으로부터 335번째에 아미노산인 알라닌(A)이 프롤린(P)으로 변화(c.1003G>C), 351번째에 아미노산인 알라닌(A)이 프롤린(P)으로 변화(c.1051G>C) 및 6번째에 아미노산인 아르기닌(R)이 시스테인(C)으로 변화(c.16C>T) 된 ADD1 단백질 변이로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 변이를 확인하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에서는 대사증후군 집단 및 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 집단과 상기 질환이 전혀 없는 정상 대조군 집단을 대상으로 NGS(next generation sequence) 유전자 패널을 구성 및 제조하는 단계; 상기 NGS 유전자 패널을 이용하여 NGS 라이브러리를 제조하는 단계; 제조된 NGS 라이브러리를 NGS 분석 기기를 이용하여 NGS 데이터를 생성하는 단계; 및 생물정보학적 분석 기반으로 대사증후군에서 임상적 유의성이 있다고 판단되는 SNP를 선별하는 단계를 거쳐, 정상 대조군 집단에서 미검출 되고, 대사증후군 집단 및 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 집단에서만 유의적으로 검출되는 SNP를 확인하였으므로, 상기 SNP는 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자의 조기 진단 및 예측에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자와 관련된 단일염기 다형성(Single nucleotid polymorphism; SNP)을 선별하는 과정을 모식화한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성을 확인하기 위한 유전자 패널로서, 상기 유전자에 상보적 프로브 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용인 유전자 패널을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유전자 패널을 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용 키트를 제공한다.
본 발명에서, 상기 유전자 패널은 차세대 염기서열 분석(next generation sequencing; NGS) 유전자 패널일 수 있다.
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본 발명에서, 상기 유전자 패널, 보다 구체적으로 NGS 유전자 패널은 대사증후군 및 이의 위험인자의 예측 및 진단을 위하여, 상기 유전자에 상보적으로 결합하는 프로브 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드를 이용하여 NGS 유전자 패널을 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 NGS 패널을 구성하는 구성물 "프로브 폴리뉴클레오티드"는 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드는 올리고뉴클레오타이드(Oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(Single strand DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(Double strand DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 각 프로브 폴리뉴클레오티드들은 10개 이상, 보다 구체적으로 100 내지 150개의 연속 염기로 구성될 수 있다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드들은 표적하고자 하는 유전자의 CDS(Coding DNA Sequence)의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 혼성화 결합할 수 있는 DNA 또는 RNA로 구성된 5'-바이오틴화 또는 3'-바이오틴화 된 폴리뉴클레오티드들로 표적하는 유전자의 전체 CDS 영역의 특정 부분에 혼성화 할 수 있다. 또한, 상기 프로브 폴리뉴클레오티드들은 혼성 누락 영역을 줄이기 위해 인접하게 혼성화 하는 프로브 폴리뉴클레오티드들과 혼성화 영역 공유하도록 구성될 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성을 핵산 수준에서 검출할 수 있는 시약을 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용 조성물을 제공한다.
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본 발명에서, 상기 조성물은 시약으로 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 또는 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)을 핵산 수준에서 검출할 수 있는 상보적인 프로브 또는 프라이머 세트, 보다 구체적으로 5'-바이오틴화 된 프로브 또는 프라이머 세트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 프로브의 단일염기다형성 검출에 필요한 시약을 포함할 수 있고, 이를 위하여 핵산의 증폭에 필요한 시약을 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 프로브는 선택적 혼성화에 따른 스트랩타비빈-바이오틴 결합 기반 선별을 위해 바이오틴이 표지될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 혼성화는 완충용액, 스트렙타비딘 자성 입자(Streptavidin magnetic beads), dNTP 및 세척 완충용액으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 명세서에서, 용어 "프로브"는 특정 뉴클레오타이드 서열에 혼성화될 수 있는 디옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함하는 자연 또는 변형되는 모노머 또는 결합을 갖는 선형의 올리고머를 의미한다. 바람직하게는, 프로브는 혼성화에서의 최대 효율을 위한 단일가닥이다. 프로브는 바람직하게는 디옥시리보뉴클레오타이드이다.
또한, 상기 프로브는 인접하게 혼성화 하는 프로브들과 1%의 이상의 혼성화 영역을 공유하도록 구성될 수 있고, 보다 구체적으로 50% 내의 혼성화 영역을 공유하도록 구성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 프라이머는 표적 부위인 상기 단일염기다형성을 증폭할 수 있고, 크기 및 주형에 결합하는 위치가 제한되지 않으며, 당업자라면 통상의 프라이머 선전용 소프트웨어를 이용하여 프라이머의 고안이 가능할 수 있다.
또한, 상기 조성물에 추가적으로 반응 시약을 포함시킬 수 있으며, 상기 반응 시약은 혼성화에 사용되는 완충용액, 핵산의 증폭을 위한 중합효소(polymerase), NGS 기판과 결합을 위한 프라이머 세트, 세척 완충용액 등으로 구성될 수 있으나 이에 제한된 것은 아니며, 당업자에게 알려진 유전자 패널, 구체적으로 NGS 유전자 패널의 혼성화 반응에 필요한 반응 시약을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 핵산을 분리하는 단계; 및
2) 상기 핵산으로부터 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성 염기서열을 확인하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
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본 발명의 방법에 있어서, 상기 단계 1)에서 피검체로부터 분리된 시료로부터 게놈 DNA를 추출하는 단계는 당업계에 알려진 방법을 통해서 수행될 수 있다. 예컨대, 관심 DNA가 세포에 있을 때 순수한 DNA를 제조하기 위하여 먼저 세포 추출물을 제조한 다음, 차등 침강(differential precipitation), 칼럼 크로마토그래피, 유기용매 추출 등을 더 수행할 수 있고, 상기 추출물은 해당 기술분야의 표준기술에 의해서 제조될 수 있다. 상기와 같은 방법으로 세포 또는 조직으로부터 분리한 DNA는 직접적으로 정제하거나 PCR 또는 RT-PCT(real time PCR)과 같은 증폭 방법을 사용하여 특정 영역을 특이적으로 증폭하고 이를 분리함으로써 이루어질 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 DNA는 DNA뿐만 아니라 mRNA로부터 합성되는 cDNA도 포함한다. 또한, PCR 또는 RT-PCR은 개체의 전체 DNA 서열에 대해 수행될 수도 있지만, 단일염기다형성으로 알려져 있는 부위 주변만에 대해서도 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 분리된 DNA의 염기서열의 확인은 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 이루어질 수 있다.
예를 들면, 디데옥시법에 의하여 직접적인 DNA의 뉴클레오티드 서열의 확인을 통하여 이루어지거나 단일염기다형성 부위의 서열을 포함하는 프로브 또는 그에 상보적인 프로브를 상기 DNA와 혼성화시키고 그로부터 얻어지는 혼성화 정도를 측정함으로써 다형성 부위의 뉴클레오티드 서열을 확인하는 방법 등이 이용될 수 있다. 상기 혼성화의 정도는 검출가능한 표지를 표적 DNA에 표지하여, 혼성화된 표적 DNA만을 특이적으로 검출함으로써 이루어질 수 있으나, 그 외 전기적 신호검출방법 등이 사용될 수 있다. 구체적으로, NGS 유전자 패널 프로브에 의한 혼성화, 마이크로어레이(microarray)에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적 탐침 혼성화(allele-specific hybridization), 대립유전자 특이적 증폭(allele-specific amplification), 서열분석(sequencing), 5' 뉴클라아제 분해(5' nuclease digestion), 분자 비콘 어세이(molecular beacon assay), 올리고뉴클레오티드 결합 어세이(oligonucleotide ligation assay), 크기분석(size analysis) 및 단일가닥 배좌 다형성(single-stranded conformation polymorphism)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
아울러, 본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 N-말단으로부터 335번째에 아미노산인 알라닌(A)이 프롤린(P)으로 변화(c.1003G>C), 351번째에 아미노산인 알라닌(A)이 프롤린(P)으로 변화(c.1051G>C) 및 6번째에 아미노산인 아르기닌(R)이 시스테인(C)으로 변화(c.16C>T) 된 ADD1 단백질 변이로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 변이를 확인하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
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본 발명의 방법에 있어서, 상기 단백질 변이는 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 생물정보학적 분석 기반한 단백질 변이 정보를 산출하여 확인할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 시료는 머리카락, 혈액, 조직, 세포, 혈청, 혈장, 타액, 객담 및 소변으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1> 대사증후군 대상자 선정
대사증후군 대상자 및 정상 대조군 대상자는 다음과 같이 선정하였다.
구체적으로, 대사증후군 대상자 및 정상 대조군 대상자는 대한민국에 거주하는 만 18세 이상의 성인 남녀를 대상으로 하였다. 이때 특정 질병으로 인한 2가지 이상의 복합 약물 복용자, 및 항암치료 또는 항암제 같은 특수 약물 복용중인 대상자는 제외하였다. 또한, 사전에 연구 참여자들을 대상으로 실시한 설문조사 결과를 토대로 약물 복용 상태, 음주량 또는 흡연량 등의 기초 정보를 확보하였다.
상기 연구 참여자들을 대상으로 하기 (1)의 진단 기준에 부합하는 총 48명을 대사증후군 대상자로 선정하였다. 이 중 하기 (2)의 진단 기준에 부합하는 총 33명을 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 대상자로 선정하였다. 또한, 하기 (3)의 진단 기준에 부합하는 총 48명을 정상 대조군 대상자로 선정하였다.
(1) 대사증후군의 진단 기준
대사증후군의 진단 기준은 2015년 대한가정의학회에서 간행한 임상진료 지침(심재용 외, 대한민국 성인에서 대사증후군의 예방 및 치료. Korean J. Fam. Pract. 2015;5(3):375-420.)에 따라 하기 (가) 내지 (마)와 같이 5가지로 진단하였으며, 구체적으로 이 기준 중에 3가지 이상이 해당되는 대상자들을 대사증후군 대상자로 선정하였다.
(가) 복부비만: 허리둘레가 남자의 경우 90 cm 이상, 여자의 경우 85 cm 이상인 경우
(나) 고중성지방혈증: 혈청 트리글리세리드(triglyceride) 농도가 150 mg/dL 이상, 또는 고중성지방혈증을 치료하기 위해 약물 투여중인 상태인 경우
(다) 저HDL콜레스테롤혈증: 혈청 HDL콜레스테롤 농도가 남자의 경우 40 mg/dL 미만, 여자의 경우 50 mg/dL 미만, 또는 저HDL콜레스테롤혈증을 치료하기 위해 약물 투여중인 상태인 경우
(라) 고혈압: 수축기 혈압이 130.85 mmHg 이상이거나 이완기 혈압이 85 mmHg 이상, 또는 고혈압 치료를 위해 약물 투여중인 상태인 경우
(마) 고혈당증: 공복혈당의 농도가 100 mg/dL 이상, 또는 혈당조절을 위해 약물 투여중인 상태인 경우
(2)
비알콜성
지방간증을 동반한 대사증후군의 진단 기준
상기 (1)의 진단 기준으로 선정된 대상자 중 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대상자의 진단 기준은 2013년 대한간학회가 출간한 비알코올 지방간증 진료 가이드라인을 따랐다.
구체적으로 상기 (1)의 진단 기준으로 선정된 대상자 중 최근 2년간 유의한 알코올 섭취량이 남자의 경우 주당 210 g 초과, 여자의 경우 주당 140 g 초과하지 않고, 지방간증을 초래하는 약물을 복용하지 않으며, 동반된 다른 원인에 의한 간 질환 등이 없고, 영상의학 검사(간 초음파 검사)를 통해 간 내 지방 침착의 소견을 보이는 경우 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 대상자로 선정하였다.
이때 상기 유의한 알코올 섭취량은 미국의 합의 권고안(Sanyal AJ, et al. Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2011; 54: 344-353.) 및 이탈리아와 미국간학회 진료 가이드라인(Loria P, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee. Dig Liver Dis. 2010; 42: 272-282; Chalasani N, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55: 2005-2023.)에서 채택하고 있는 기준이다.
(3) 정상 대조군 진단 기준
체질량지수: 〈25 kg/m2 ;
혈당: 70-100 mg/dL ;
혈압: 수축기- 120~130 mmHg, 이완기- 70~84 mmHg ;
지질지표 중 총 콜레스테롤: 100-200 mg/dL ;
지질지표 중 LDL-콜레스테롤: 1~130 mg/dL ;
지질지표 중 HDL-콜레스테롤: 남자 - ≥40 mg/dL, 여자 - ≥50 mg/dL ;
지질지표 중 중성지방: 〈150 mg/dL;
간기능 지표 중 AST: 1~40 U/L ;
간기능 지표 중 ALT: 1~40 U/L ;
간기능 지표 중 γ-GTP : 6-71 U/L ;
신장기능 지표 중 혈청 크레아티닌(creatinine): 0.7-1.2 mg/dL ;
신장기능 지표 중 GFR: 〉60 mL/min/1.73m2
상기 범위를 모두 만족하고, 간 초음파 측정 결과 지방간 소견이 없는 경우정상 대조군으로 선정하였다.
이때, 상기 (1)의 (가) 내지 (마)의 진단 기준 중 1가지 또는 2가지를 포함하고 있을 경우에 정상 대조군에서 제외시켰다. 또한, 고중성지방혈증 치료를 위해 약물 투여 상태, 저HDL콜레스테롤혈증 치료를 위해 약물 투여중인 상태, 고혈압 및 혈당 조절을 위해 약물 투여중인 상태의 경우도 정상 대조군에서 제외시켰다. 아울러, 흡연자도 정상 대조군에서 제외시켰다.
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실시예
2>
NGS
(next Generation Sequencing) 유전자 패널 구성 및 제조
대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자(비만, 고혈당증, 저HLD콜레스테롤혈증, 고혈압, 고중성지방혈증 및 비알콜성 지방간증)와 관련된 단일염기 다형성(Single nucleotid polymorphism; SNP) 지표를 선별하기 위하여, 하기 [표 1]과 같이 대사성 질환 관련 유전자를 이용하여 NGS 유전자 패널을 구성하였다.
NGS 유전자 패널 |
ABCA1, ABCG5, ABCG8, ABO, ADD1, ADIPOQ, ADM, ADRB2, APOA1, APOA4, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, APOE, CAV1, CETP,COL6A2, CREB3L3, FAM3A, FAM3B, FAM3C, FTO, GCKR, GPIHBP1, IGF1, LDLR, LDLRAP1, LEP, LEPR, LMF1, LPA, LPL,MTHFR, MTTP, PCSK9, SCARB1, SIRT1, SLC2A2, SORT1, SPARC, SREBF2, ZHX3 |
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실시예
3>
NGS
라이브러리 제조
상기 <실시예 2>에서 제조한 유전자 패널을 이용하여 NGS 라이브러리를 제조하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 선정한 대사증후군 대상자(비알콜성 지방간증 동반 대상자 포함) 및 정상 대조군 대상자의 전혈(whole blood)을 채취하고, 이로부터 DNA를 추출하였다. 그 다음, 미국 Illumina사의 NGS 시스템 중 하나인 NextSeq550을 이용하기 위해 하기 1) 내지 6)의 단계를 거쳐 상기 추출한 DNA로부터 NGS 라이브러리를 제조하였다:
1) DNA의 분획화 (DNA fragmentation) 단계: 상기 추출한 DNA를 초음파 분해(sonication)하여 평균 180~200bp의 길이의 염기서열로 분획화하였다.
2) 말단 수선(End Repair) 단계: 상기 단계 1)에서 분획화한 이중가닥 DNA를 구성하는 두 개의 단일가닥 DNA 양쪽 말단 부분 길이를 서로 동일하게 하였다.
3) 아데노신 접합(dA-Tailing) 단계: 상기 단계 2)에서 말단 수선을 거친 이중가닥 DNA의 3'-말단에 염기 중 하나인 아데노신(A)을 접합하였다.
4) 어댑터(adapter) 접합 단계: NGS 분석 기기를 이용하여 하나의 염기서열분석을 위해 상기 단계 3)의 아데노신 접합을 거친 이중가닥 DNA 분획에 어댑터를 접합하였다. 이 때 어댑터는 통상적으로 필요한 염기서열로 이루어진 어댑터를 이용하였다.
5) 유전자 패널을 이용한 표적 유전자 포획 단계: 상기 단계 4)의 어댑터 접합을 거친 DNA를 상기 <실시예 2>에서 제작한 유전자 패널을 이용해 혼성중합(Hybridization) 방식으로 SNP를 검출하고자 하는 표적 유전자를 포획하였다.
6) 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR) 단계: 상기 단계 5)에서 유전자 포획된 DNA에 대해 PCR을 통해 분석 대상 DNA를 증폭하였다. 이때 하나의 염기서열분석 기판(flow cell)의 한 레인(lane)에 함께 염기서열분석(sequencing) 되는 서로 다른 시료들을 구분하기 위해 인덱스 염기서열 8bp(base pair)가 삽입된 Illumina사의 플랫폼 전용 인덱스 프라이머(primer)를 사용하여 인덱스 PCR을 진행함으로써 분석 대상 DNA에 인덱스 염기서열 도입 및 증폭을 수행하였다.
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실시예
4>
NGS
분석
상기 <실시예 3>에서 제조한 NGS 라이브러리를 Illumina 사의 NGS 시스템인 NextSeq550 모델을 사용하여 염기서열 분석을 수행함으로써, 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자와 관련이 있는 유전자를 검출하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 3>에서 제조한 NGS 라이브러리에 포함된 어댑터 염기서열에 상보적인 염기서열을 갖는 프라이머 염기 단편이 고정된 NGS 분석기기의 시퀀싱 기판(flow cell)에 상기 <실시예 3>에서 제조한 NGS 라이브러리를 주입하여, 단일 가닥의 NGS 라이브러리를 시퀀싱 기판 상에 고정하였다. 그 다음, A, T, C, G 염기와 DNA 중합효소를 첨가하여 고정된 DNA 가닥을 주형으로 하여 증폭하였다. 증폭을 완료하여 시퀀싱 기판 위에 특정 DNA 가닥 주형에 대한 클러스터(cluster)를 형성하였다.
클러스터 형성 후, 형광 물질이 표지된 A, T, C, G 염기와 프라이머, DNA 중합효소를 첨가하였다. 이 경우 클러스터를 구성하는 DNA 가닥을 주형으로 하여 이것에 상보적인 DNA 염기서열이 각각 다른 색깔을 나타내는 형광표지 A, T, C, G 염기를 사용하여 합성되며, 이때 방출되는 형광을 레이저를 통해 감지하여 각 DNA 가닥의 주형이 어떤 염기서열로 이루어졌는지 확인하였다.
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실시예
5> 대사증후군과 관련된 SNP 선별
도 1의 모식도와 같이 상기 <실시예 4>에서 획득한 NGS 데이터를 이용하여 생물정보학 분석을 통해 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자와 관련이 있는 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphism; SNP)을 선별하였다.
구체적으로, 샘플들의 NGS 데이터가 통합되어 나온 NGS 통합 파일로부터 사용한 검체별 8bp의 인덱스 염기서열을 이용하여 샘플별로 NGS 데이터를 분리하였다(S110).
그 다음, 분석하고자 하는 NGS 데이터에 포함된 염기서열을 표준 게놈 염기서열(레퍼런스 게놈 염기서열)과 비교함으로써, 샘플별 분석 대상 유전자들의 DNA가 어떠한 염기서열로 이루어져 있는지 정보를 확인하였다. 상기 과정에서 사용된 레퍼런스 게놈 서열은 UCSC Genome browser의 hg19/GRCh37를 사용하였다(S120).
그 다음, 상기 과정에서 염기서열의 결실이나 삽입이 발생하는 삽입-결실(indel) 발생으로 인한 염기서열 비교 오류를 보정하기 위해 indel 추정 영역을 재비교 과정을 통해 보정하였다(S130).
그 다음, PCR 과정에서 동일한 염기서열이 복제되어 시퀀싱 상의 오차를 만들 경우, 이러한 시퀀싱 상 오차는 추후 유전자 생체 지표 선별 과정에 영향을 줄 수 있기 때문에 복제 염기서열로 취급되는 염기서열은 Picard 프로그램을 사용하여 제거하였다(S140).
그 다음, 표준 게놈 염기서열과 상이하게 나타난 염기서열 변이를 검체별로 확인하였다. 상기 과정에서 GATK(genome analysis tool kit)의 Unified Genotyper 프로그램을 사용하였다. 또한, 상기 과정을 통하여 검출된 염기서열 변이들이 어떠한 유전자에서 발견된 변이인지 등의 염기서열 변이 정보의 추출을 위해 SNPeff 또는 SNPsift 프로그램을 이용하여 추출하였다(S150).
그 다음, 임상적으로 유의성이 있다고 판단되는 SNP를 1차 선별하였다. 상기 선별 과정은 미국 의학유전학회(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) 가이드라인에 따라 5가지로 분류되며, 이 중에서 양성 유전자 마커(Benign 및 Likely Benign)로 분류되는 것들을 제외한 나머지 3가지 분류 기준(pathogenic, likely pathogenic, variant of uncertain significance)에 포함되는 SNP를 선별하였다. 상기한 3가지 분류 기준(pathogenic, likely pathogenic, variant of uncertain significance)은 현재 전세계적으로 NGS 기반 유전자 패널 검사를 실시하는 거의 대부분 검사실에서 환자의 유전자 검사 결과 판독 과정에서 적용하는 기준이다. 또한, 상기 선별 과정에서 대사증후군과 관련된 SNP 및 비알콜성 지방간증을 동반한 대사증후군과 관련된 SNP를 구분하여 선별하였다. 따라서, 대사증후군과 관련된 SNP 후보는 대사증후군 군에서 발견된 SNP 중 복부비만, 혈청 중성지방, 혈청 HDL-콜레스테롤, 혈압, 공복혈당이 모두 정상 범주에 있는 정상 대조군에서는 검출되지 않는 SNP로 한정하였다. 또한, 비알콜성 지방간증과 관련된 SNP는 대사증후군이면서 비알콜성 지방간증을 동반한 대상자들에서 발견된 SNP 중 복부비만, 혈청 중성지방, 혈청 HDL-콜레스테롤, 혈압, 공복혈당이 모두 정상범주이고, 비음주자 및 비흡연자인 정상 대조군에서는 검출되지 않는 SNP로 한정하였다. 또한, 상기 선별 과정에 포함되는 SNP는 유전자가 발현시키는 단백질의 구조 및 기능에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 경우로 한정하였다. 상기 기준은 엑손(exon) 및 스플라이싱 영역(splicing region)에서 발견, 아미노산 변화를 유발, 시퀀싱 depth가 20 이상, 인자 빈도(allele frequency) 30% 이상의 조건이 모두 해당되는 경우이다(S160).
그 다음, ACMG 기준에 근거하여 SNP를 분류하였다. ACMG 가이드라인의 PP3 및 BP4 항목의 검증에 사용되는 in silico 단백질 손상 점수 산출 알고리즘(in silico prediction algorithm)은 SIFT, Polyphen2, MutationTaster를 이용하였다. 상기 과정은 각각의 SNP 후보들이 단백질 기능에 얼마나 영향을 미치고, 이 영향이 얼마나 단백질의 기능에 손상을 주게 되는지 예측하기 위함이다. 또한, ACMG 가이드라인의 PM2 및 BA1 항목의 검증에 사용되는 대조 인구 데이터베이스(Control population database)는 "1000 Genome Project"를 사용하였다. 상기 대조 인구 데이터베이스에서 전체 인구 집단에 대한 인자 빈도 정보와 함께 동아시아인의 인자 빈도 정보를 사용하였다. 또한, ACMG 가이드라인의 PS1, PM5, PP5, BS3 및 BP6 항목의 검증에 임상 데이터베이스(Clinical Database)는 HGMD, ClinVar, ClinGen, SNP4Disease의 자료와 함께 PubMed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)에 등록된 문헌자료를 기반으로 하였다. 아울러, ACMG 가이드라인의 PM1 항목의 검증에는 미국국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information, NCBI)의 gene 데이터베이스를 기반으로 하였다(S170).
상기한 모든 선별 과정을 거친 SNP는 대사증후군 및 이와 밀접히 관련된 위험인자인 비만, 저HDL콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고혈압, 고혈당증 및 비알콜성 지방간증과의 연관성 유무에 따라 각각 유효성 있는 SNP로 최종 선별하였고(S180), 그 결과를 표 2 내지 표 8에 나타내었다.
표 2 내지 표 8에 나타낸 바와 같이, 정상 대조군에서는 미검출 되고, 대사증후군 및 비알콜성 지방간증을 함께 동반한 대사증후군 집단에서 검출된 SNP를 확인함으로써, 상기 SNP를 대사증후군의 조기 진단 및 예측용 마커로 이용할 수 있음을 확인하였다.
또한, 상기 SNP를 대사증후군과 밀접히 관련된 위험인자로 비만, 고혈당증, 저HLD콜레스테롤혈증, 고혈압, 고중성지방혈증 및 비알콜성 지방간증의 조기 진단 및 예측용 마커로 이용할 수 있음을 확인하였다.
표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
비만 | COL6A2 | NM_058174.2:c.2524G>T | A842S |
NM_001849.3:c.272C>T | A91V | ||
NM_001849.3:c.1327G>A | E443K | ||
NM_001849.3:c.2927T>C | L976S | ||
NM_001849.3:c.2944A>G | M982V | ||
FTO | NM_001080432.2:c.400G>A | A134T | |
SPARC | NM_001309444.1:c.230G>T | C77F | |
NM_001309444.1:c.253C>A | L85M | ||
NM_001309444.1: c.1024_1025delTA |
Ter342fs | ||
MTHFR | NM_005957.4:c.1498T>G | W500G |
삭제
표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
고혈당증 |
APOB |
NM_000384.2:c.5816C>A | A1939E |
NM_000384.2:c.11953G>A | D3985N | ||
NM_000384.2:c.2992G>T | D998Y | ||
NM_000384.2:c.13270G>T | E4424* | ||
NM_000384.2:c.4364T>A | F1455Y | ||
NM_000384.2:c.5091C>A | F1697L | ||
NM_000384.2:c.3122G>T | G1041V | ||
NM_000384.2:c.8266G>T | G2756C | ||
NM_000384.2:c.12674G>T | G4225V | ||
NM_000384.2:c.2459G>T | G820V | ||
NM_000384.2:c.1462A>T | I488F | ||
NM_000384.2:c.12853A>T | K4285* | ||
NM_000384.2:c.13255A>T | K4419* | ||
NM_000384.2:c.531G>T | L177F | ||
NM_000384.2:c.5378T>A | L1793Q | ||
NM_000384.2:c.5799G>T | L1933F | ||
NM_000384.2:c.6894A>T | L2298F | ||
NM_000384.2:c.7397T>A | L2466* | ||
NM_000384.2:c.13055T>A | L4352Q | ||
NM_000384.2:c.1461G>T | L487F | ||
NM_000384.2:c.3700A>G | M1234V | ||
NM_000384.2:c.5394C>A | N1798K | ||
NM_000384.2:c.5967C>A | N1989K | ||
NM_000384.2:c.2706C>A | N902K | ||
NM_000384.2:c.4653A>T | Q1551H | ||
NM_000384.2:c.6538C>A | Q2180K | ||
NM_000384.2:c.6655C>T | R2219C | ||
NM_000384.2:c.3683C>A | S1228Y | ||
NM_000384.2:c.5054C>A | T1685K | ||
NM_000384.2:c.562A>T | T188S | ||
NM_000384.2:c.602C>T | T201I | ||
NM_000384.2:c.10283C>A | T3428N | ||
NM_000384.2:c.7138G>T | V2380F | ||
NM_000384.2:c.11464G>T | V3822L | ||
NM_000384.2:c.12704T>A | V4235D | ||
NM_000384.2:c.12794T>A | V4265E | ||
NM_000384.2:c.5409C>A | Y1803* |
표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
고혈당증 |
GCKR |
NM_001486.3:c.169G>T | D57Y |
NM_001486.3:c.249G>A | M83I | ||
LPA |
NM_005577.2:c.5221T>A | C1741S | |
NM_005577.2:c.5897A>G | E1966G | ||
NM_005577.2:c.5690T>C | F1897S | ||
NM_005577.2:c.6037G>T | G2013C | ||
NM_005577.2:c.3806C>A | P1269H | ||
NM_005577.2:c.2638C>G | P880A | ||
NM_005577.2:c.3530G>A | R1177Q | ||
NM_005577.2:c.4189C>T | R1397* | ||
NM_005577.2:c.3053C>T | S1018L | ||
NM_005577.2:c.4880C>A | T1627K | ||
NM_005577.2:c.6068A>T | Y2023F | ||
SLC2A2 | NM_000340.1:c.1521C>A | H507Q |
표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
저HDL콜레스테롤혈증 |
ABCA1 |
NM_005502.3:c.796G>A | G266R |
NM_005502.3:c.1631G>A | G544D | ||
NM_005502.3:c.6608T>A | I2203K | ||
NM_005502.3:c.4995G>T | M1665I | ||
NM_005502.3:c.2940G>T | Q980H | ||
CETP | NM_000078.2:c.452G>T | G151V | |
LDLR |
NM_000527.4:c.1765G>A | D589N | |
NM_000527.4:c.814A>T | N272Y | ||
NM_000527.4:c.571C>A | Q191K | ||
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SCARB1 | NM_005505.4:c.745G>T | D249Y | |
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표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
고혈압 | ADD1 | NM_014189.3:c.1003G>C | A335P |
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표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
고중성지방혈증 |
APOA1 | NM_000039.2:c.664G>T | E222* |
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LMF1 |
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삭제
표현형 | 유전자 | SNP | 아미노산 변이 |
비알콜성 지방간증 | ABCG5 | NM_022436.2:c.89C>A | A30D |
NM_022436.2:c.254T>A | L85Q | ||
ABCG8 | NM_022437.2:c.900G>T | M300I | |
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FAM3A | NM_001282311.1:c.170G>T | G57V | |
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MTTP | NM_001300785.1:c.766G>T | A256S | |
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PCSK9 | NM_174936.3:c.1502A>T | E501V | |
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SIRT1 | NM_012238.4:c.1534G>A | E512K | |
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ZHX3 | NM_015035.3:c.2291C>A | P764Q |
SEQUENCE LISTING
<110> SCL Healthcare
<120> Single nucleotide polymorphism for predicting metabolic syndrome
and the use thereof
<130> PB2018-256
<160> 30
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6786
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atggcttgtt ggcctcagct gaggttgctg ctgtggaaga acctcacttt cagaagaaga 60
caaacatgtc agctgctgct ggaagtggcc tggcctctat ttatcttcct gatcctgatc 120
tctgttcggc tgagctaccc accctatgaa caacatgaat gccattttcc aaataaagcc 180
atgccctctg caggaacact tccttgggtt caggggatta tctgtaatgc caacaacccc 240
tgtttccgtt acccgactcc tggggaggct cccggagttg ttggaaactt taacaaatcc 300
attgtggctc gcctgttctc agatgctcgg aggcttcttt tatacagcca gaaagacacc 360
agcatgaagg acatgcgcaa agttctgaga acattacagc agatcaagaa atccagctca 420
aacttgaagc ttcaagattt cctggtggac aatgaaacct tctctgggtt cctgtatcac 480
aacctctctc tcccaaagtc tactgtggac aagatgctga gggctgatgt cattctccac 540
aaggtatttt tgcaaggcta ccagttacat ttgacaagtc tgtgcaatgg atcaaaatca 600
gaagagatga ttcaacttgg tgaccaagaa gtttctgagc tttgtggcct accaagggag 660
aaactggctg cagcagagcg agtacttcgt tccaacatgg acatcctgaa gccaatcctg 720
agaacactaa actctacatc tcccttcccg agcaaggagc tggctgaagc cacaaaaaca 780
ttgctgcata gtcttgggac tctggcccag gagctgttca gcatgagaag ctggagtgac 840
atgcgacagg aggtgatgtt tctgaccaat gtgaacagct ccagctcctc cacccaaatc 900
taccaggctg tgtctcgtat tgtctgcggg catcccgagg gaggggggct gaagatcaag 960
tctctcaact ggtatgagga caacaactac aaagccctct ttggaggcaa tggcactgag 1020
gaagatgctg aaaccttcta tgacaactct acaactcctt actgcaatga tttgatgaag 1080
aatttggagt ctagtcctct ttcccgcatt atctggaaag ctctgaagcc gctgctcgtt 1140
gggaagatcc tgtatacacc tgacactcca gccacaaggc aggtcatggc tgaggtgaac 1200
aagaccttcc aggaactggc tgtgttccat gatctggaag gcatgtggga ggaactcagc 1260
cccaagatct ggaccttcat ggagaacagc caagaaatgg accttgtccg gatgctgttg 1320
gacagcaggg acaatgacca cttttgggaa cagcagttgg atggcttaga ttggacagcc 1380
caagacatcg tggcgttttt ggccaagcac ccagaggatg tccagtccag taatggttct 1440
gtgtacacct ggagagaagc tttcaacgag actaaccagg caatccggac catatctcgc 1500
ttcatggagt gtgtcaacct gaacaagcta gaacccatag caacagaagt ctggctcatc 1560
aacaagtcca tggagctgct ggatgagagg aagttctggg ctggtattgt gttcactgga 1620
attactccag gcagcattga gctgccccat catgtcaagt acaagatccg aatggacatt 1680
gacaatgtgg agaggacaaa taaaatcaag gatgggtact gggaccctgg tcctcgagct 1740
gacccctttg aggacatgcg gtacgtctgg gggggcttcg cctacttgca ggatgtggtg 1800
gagcaggcaa tcatcagggt gctgacgggc accgagaaga aaactggtgt ctatatgcaa 1860
cagatgccct atccctgtta cgttgatgac atctttctgc gggtgatgag ccggtcaatg 1920
cccctcttca tgacgctggc ctggatttac tcagtggctg tgatcatcaa gggcatcgtg 1980
tatgagaagg aggcacggct gaaagagacc atgcggatca tgggcctgga caacagcatc 2040
ctctggttta gctggttcat tagtagcctc attcctcttc ttgtgagcgc tggcctgcta 2100
gtggtcatcc tgaagttagg aaacctgctg ccctacagtg atcccagcgt ggtgtttgtc 2160
ttcctgtccg tgtttgctgt ggtgacaatc ctgcagtgct tcctgattag cacactcttc 2220
tccagagcca acctggcagc agcctgtggg ggcatcatct acttcacgct gtacctgccc 2280
tacgtcctgt gtgtggcatg gcaggactac gtgggcttca cactcaagat cttcgctagc 2340
ctgctgtctc ctgtggcttt tgggtttggc tgtgagtact ttgccctttt tgaggagcag 2400
ggcattggag tgcagtggga caacctgttt gagagtcctg tggaggaaga tggcttcaat 2460
ctcaccactt cggtctccat gatgctgttt gacaccttcc tctatggggt gatgacctgg 2520
tacattgagg ctgtctttcc aggccagtac ggaattccca ggccctggta ttttccttgc 2580
accaagtcct actggtttgg cgaggaaagt gatgagaaga gccaccctgg ttccaaccag 2640
aagagaatat cagaaatctg catggaggag gaacccaccc acttgaagct gggcgtgtcc 2700
attcagaacc tggtaaaagt ctaccgagat gggatgaagg tggctgtcga tggcctggca 2760
ctgaattttt atgagggcca gatcacctcc ttcctgggcc acaatggagc ggggaagacg 2820
accaccatgt caatcctgac cgggttgttc cccccgacct cgggcaccgc ctacatcctg 2880
ggaaaagaca ttcgctctga gatgagcacc atccggcaga acctgggggt ctgtccccag 2940
cataacgtgc tgtttgacat gctgactgtc gaagaacaca tctggttcta tgcccgcttg 3000
aaagggctct ctgagaagca cgtgaaggcg gagatggagc agatggccct ggatgttggt 3060
ttgccatcaa gcaagctgaa aagcaaaaca agccagctgt caggtggaat gcagagaaag 3120
ctatctgtgg ccttggcctt tgtcggggga tctaaggttg tcattctgga tgaacccaca 3180
gctggtgtgg acccttactc ccgcagggga atatgggagc tgctgctgaa ataccgacaa 3240
ggccgcacca ttattctctc tacacaccac atggatgaag cggacgtcct gggggacagg 3300
attgccatca tctcccatgg gaagctgtgc tgtgtgggct cctccctgtt tctgaagaac 3360
cagctgggaa caggctacta cctgaccttg gtcaagaaag atgtggaatc ctccctcagt 3420
tcctgcagaa acagtagtag cactgtgtca tacctgaaaa aggaggacag tgtttctcag 3480
agcagttctg atgctggcct gggcagcgac catgagagtg acacgctgac catcgatgtc 3540
tctgctatct ccaacctcat caggaagcat gtgtctgaag cccggctggt ggaagacata 3600
gggcatgagc tgacctatgt gctgccatat gaagctgcta aggagggagc ctttgtggaa 3660
ctctttcatg agattgatga ccggctctca gacctgggca tttctagtta tggcatctca 3720
gagacgaccc tggaagaaat attcctcaag gtggccgaag agagtggggt ggatgctgag 3780
acctcagatg gtaccttgcc agcaagacga aacaggcggg ccttcgggga caagcagagc 3840
tgtcttcgcc cgttcactga agatgatgct gctgatccaa atgattctga catagaccca 3900
gaatccagag agacagactt gctcagtggg atggatggca aagggtccta ccaggtgaaa 3960
ggctggaaac ttacacagca acagtttgtg gcccttttgt ggaagagact gctaattgcc 4020
agacggagtc ggaaaggatt ttttgctcag attgtcttgc cagctgtgtt tgtctgcatt 4080
gcccttgtgt tcagcctgat cgtgccaccc tttggcaagt accccagcct ggaacttcag 4140
ccctggatgt acaacgaaca gtacacattt gtcagcaatg atgctcctga ggacacggga 4200
accctggaac tcttaaacgc cctcaccaaa gaccctggct tcgggacccg ctgtatggaa 4260
ggaaacccaa tcccagacac gccctgccag gcaggggagg aagagtggac cactgcccca 4320
gttccccaga ccatcatgga cctcttccag aatgggaact ggacaatgca gaacccttca 4380
cctgcatgcc agtgtagcag cgacaaaatc aagaagatgc tgcctgtgtg tcccccaggg 4440
gcaggggggc tgcctcctcc acaaagaaaa caaaacactg cagatatcct tcaggacctg 4500
acaggaagaa acatttcgga ttatctggtg aagacgtatg tgcagatcat agccaaaagc 4560
ttaaagaaca agatctgggt gaatgagttt aggtatggcg gcttttccct gggtgtcagt 4620
aatactcaag cacttcctcc gagtcaagaa gttaatgatg ccatcaaaca aatgaagaaa 4680
cacctaaagc tggccaagga cagttctgca gatcgatttc tcaacagctt gggaagattt 4740
atgacaggac tggacaccaa aaataatgtc aaggtgtggt tcaataacaa gggctggcat 4800
gcaatcagct ctttcctgaa tgtcatcaac aatgccattc tccgggccaa cctgcaaaag 4860
ggagagaacc ctagccatta tggaattact gctttcaatc atcccctgaa tctcaccaag 4920
cagcagctct cagaggtggc tctgatgacc acatcagtgg atgtccttgt gtccatctgt 4980
gtcatctttg caatgtcctt cgtcccagcc agctttgtcg tattcctgat ccaggagcgg 5040
gtcagcaaag caaaacacct gcagttcatc agtggagtga agcctgtcat ctactggctc 5100
tctaattttg tctgggatat gtgcaattac gttgtccctg ccacactggt cattatcatc 5160
ttcatctgct tccagcagaa gtcctatgtg tcctccacca atctgcctgt gctagccctt 5220
ctacttttgc tgtatgggtg gtcaatcaca cctctcatgt acccagcctc ctttgtgttc 5280
aagatcccca gcacagccta tgtggtgctc accagcgtga acctcttcat tggcattaat 5340
ggcagcgtgg ccacctttgt gctggagctg ttcaccgaca ataagctgaa taatatcaat 5400
gatatcctga agtccgtgtt cttgatcttc ccacattttt gcctgggacg agggctcatc 5460
gacatggtga aaaaccaggc aatggctgat gccctggaaa ggtttgggga gaatcgcttt 5520
gtgtcaccat tatcttggga cttggtggga cgaaacctct tcgccatggc cgtggaaggg 5580
gtggtgttct tcctcattac tgttctgatc cagtacagat tcttcatcag gcccagacct 5640
gtaaatgcaa agctatctcc tctgaatgat gaagatgaag atgtgaggcg ggaaagacag 5700
agaattcttg atggtggagg ccagaatgac atcttagaaa tcaaggagtt gacgaagata 5760
tatagaagga agcggaagcc tgctgttgac aggatttgcg tgggcattcc tcctggtgag 5820
tgctttgggc tcctgggagt taatggggct ggaaaatcat caactttcaa gatgttaaca 5880
ggagatacca ctgttaccag aggagatgct ttccttaaca aaaatagtat cttatcaaac 5940
atccatgaag tacatcagaa catgggctac tgccctcagt ttgatgccat cacagagctg 6000
ttgactggga gagaacacgt ggagttcttt gcccttttga gaggagtccc agagaaagaa 6060
gttggcaagg ttggtgagtg ggcgattcgg aaactgggcc tcgtgaagta tggagaaaaa 6120
tatgctggta actatagtgg aggcaacaaa cgcaagctct ctacagccat ggctttgatc 6180
ggcgggcctc ctgtggtgtt tctggatgaa cccaccacag gcatggatcc caaagcccgg 6240
cggttcttgt ggaattgtgc cctaagtgtt gtcaaggagg ggagatcagt agtgcttaca 6300
tctcatagta tggaagaatg tgaagctctt tgcactagga tggcaatcat ggtcaatgga 6360
aggttcaggt gccttggcag tgtccagcat ctaaaaaata ggtttggaga tggttataca 6420
atagttgtac gaatagcagg gtccaacccg gacctgaagc ctgtccagga tttctttgga 6480
cttgcatttc ctggaagtgt tctaaaagag aaacaccgga acatgctaca ataccagctt 6540
ccatcttcat tatcttctct ggccaggata ttcagcatcc tctcccagag caaaaagcga 6600
ctccacatag aagactactc tgtttctcag acaacacttg accaagtatt tgtgaacttt 6660
gccaaggacc aaagtgatga tgaccactta aaagacctct cattacacaa aaaccagaca 6720
gtagtggacg ttgcagttct cacatctttt ctacaggatg agaaagtgaa agaaagctat 6780
gtatga 6786
<210> 2
<211> 1956
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atgggtgacc tctcatcttt gacccccgga gggtccatgg gtctccaagt aaacagaggc 60
tcccagagct ccctggaggg ggctcctgcc accgccccgg agcctcacag cctgggcatc 120
ctccatgcct cctacagcgt cagccaccgc gtgaggccct ggtgggacat cacatcttgc 180
cggcagcagt ggaccaggca gatcctcaaa gatgtctcct tgtacgtgga gagcgggcag 240
atcatgtgca tcctaggaag ctcaggctcc gggaaaacca cgctgctgga cgccatgtcc 300
gggaggctgg ggcgcgcggg gaccttcctg ggggaggtgt atgtgaacgg ccgggcgctg 360
cgccgggagc agttccagga ctgcttctcc tacgtcctgc agagcgacac cctgctgagc 420
agcctcaccg tgcgcgagac gctgcactac accgcgctgc tggccatccg ccgcggcaat 480
cccggctcct tccagaagaa ggtggaggcc gtcatggcag agctgagtct gagccatgtg 540
gcagaccgac tgattggcaa ctacagcttg gggggcattt ccacgggtga gcggcgccgg 600
gtctccatcg cagcccagct gctccaggat cctaaggtca tgctgtttga tgagccaacc 660
acaggcctgg actgcatgac tgctaatcag attgtcgtcc tcctggtgga actggctcgc 720
aggaaccgaa ttgtggttct caccattcac cagccccgtt ctgagctttt tcagctcttt 780
gacaaaattg ccatcctgag cttcggagag ctgattttct gtggcacgcc agcggaaatg 840
cttgatttct tcaatgactg cggttaccct tgtcctgaac attcaaaccc ttttgacttc 900
tatatggacc tgacgtcagt ggatacccaa agcaaggaac gggaaataga aacctccaag 960
agagtccaga tgatagaatc tgcctacaag aaatcagcaa tttgtcataa aactttgaag 1020
aatattgaaa gaatgaaaca cctgaaaacg ttaccaatgg ttcctttcaa aaccaaagat 1080
tctcctggag ttttctctaa actgggtgtt ctcctgagga gagtgacaag aaacttggtg 1140
agaaataagc tggcagtgat tacgcgtctc cttcagaatc tgatcatggg tttgttcctc 1200
cttttcttcg ttctgcgggt ccgaagcaat gtgctaaagg gtgctatcca ggaccgcgta 1260
ggtctccttt accagtttgt gggcgccacc ccgtacacag gcatgctgaa cgctgtgaat 1320
ctgtttcccg tgctgcgagc tgtcagcgac caggagagtc aggacggcct ctaccagaag 1380
tggcagatga tgctggccta tgcactgcac gtcctcccct tcagcgttgt tgccaccatg 1440
attttcagca gtgtgtgcta ctggacgctg ggcttacatc ctgaggttgc ccgatttgga 1500
tatttttctg ctgctctctt ggccccccac ttaattggtg aatttctaac tcttgtgcta 1560
cttggtatcg tccaaaatcc aaatatagtc aacagtgtag tggctctgct gtccattgcg 1620
ggggtgcttg ttggatctgg attcctcaga aacatacaag aaatgcccat tccttttaaa 1680
atcatcagtt attttacatt ccaaaaatat tgcagtgaga ttcttgtagt caatgagttc 1740
tacggactga atttcacttg tggcagctca aatgtttctg tgacaactaa tccaatgtgt 1800
gccttcactc aaggaattca attcattgag aaaacctgcc caggtgcaac atctagattc 1860
acaatgaact ttctgatttt gtattcattt attccagctc ttgtcatcct aggaatagtt 1920
gttttcaaaa taagggatca tctcattagc aggtag 1956
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<211> 2022
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
atggccggga aggcggcaga ggagagaggg ctgccgaaag gggccactcc ccaggatacc 60
tcgggcctcc aggatagatt gttctcctct gaaagtgaca acagcctgta cttcacctac 120
agtggccagc ccaacaccct ggaggtcaga gacctcaact accaggtgga cctggcctct 180
caggtccctt ggtttgagca gctggctcag ttcaagatgc cctggacatc tcccagctgc 240
cagaattctt gtgagctggg catccagaac ctaagcttca aagtgagaag tgggcagatg 300
ctggccatca tagggagctc aggttgtggg agagcctcct tgctagatgt gatcactggc 360
cgaggtcacg gcggcaagat caagtcaggc cagatctgga tcaatgggca gcccagctcg 420
cctcagctgg tgaggaagtg tgtggcccac gtgcgccagc acaaccagct gctccccaac 480
ttgactgtgc gagagacctt ggccttcatt gcccagatgc ggctgcccag aaccttctcc 540
caggcccagc gtgacaaaag ggtggaggac gtgatcgcgg agctgcggct taggcagtgc 600
gctgacaccc gcgtgggcaa catgtacgtg cgggggttgt cggggggtga gcgcaggaga 660
gtcagcattg gggtgcagct cctgtggaac ccaggaatcc ttattctcga cgaacccacc 720
tctgggctcg acagcttcac agcccacaac ctggtgaaga ccttgtccag gctggccaaa 780
ggcaaccggc tggtgctcat ctccctccac cagcctcgct ctgacatctt caggctgttt 840
gatctggtcc tcctgatgac gtctggcacc cccatctact taggggcggc ccagcacatg 900
gtccagtatt tcacagccat cggctacccc tgtcctcgct acagcaatcc tgctgacttc 960
tatgtggacc tgaccagcat tgacaggcgc agcagagagc aggaattggc caccagggag 1020
aaggctcagt cactcgcagc cctgtttcta gaaaaagtgc gtgacttaga tgactttcta 1080
tggaaagcag agacgaagga tcttgacgag gacacctgtg tggaaagcag cgtgacccca 1140
ctagacacca actgcctccc gagtcctacg aagatgcctg gggcggtgca gcagtttacg 1200
acgctgatcc gtcgtcagat ttccaacgac ttccgagacc tgcccaccct cctcatccat 1260
ggggcggagg cctgtctgat gtcaatgacc atcggcttcc tctattttgg ccatgggagc 1320
atccagctct ccttcatgga tacagccgcc ctcttgttca tgatcggtgc tctcatccct 1380
ttcaacgtca ttctggatgt catctccaaa tgttactcag agagggcaat gctttactat 1440
gaactggaag acgggctgta caccactggt ccatatttct ttgccaagat cctcggggag 1500
cttccggagc actgtgccta catcatcatc tacgggatgc ccacctactg gctggccaac 1560
ctgaggccag gcctccagcc cttcctgctg cacttcctgc tggtgtggct ggtggtcttc 1620
tgttgcagga ttatggccct ggccgccgcg gccctgctcc ccaccttcca catggcctcc 1680
ttcttcagca atgccctcta caactccttc tacctcgccg ggggcttcat gataaacttg 1740
agcagcctgt ggacagtgcc cgcgtggatt tccaaagtgt ccttcctgcg gtggtgtttt 1800
gaagggctga tgaagattca gttcagcaga agaacttata aaatgcctct cgggaacctc 1860
accatcgcgg tctcaggaga taaaatcctc agtgtcatgg agctggactc gtaccctctc 1920
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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atcaaatcct ttgacaggca ttttgaaaaa aacagaaaca atgcattaga ttttgtcacc 9660
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<210> 11
<211> 3060
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
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gctgaatgtg cagaggagaa gatcccaccg agcacactgg ttgagatcca tctgactgct 2160
gccatggggc tcaagacccg gtgtggaggc aagctgggct tcctggccag ctacttcctc 2220
agccgagccc agagcctgtg tggccccgag cacagtgctg ttcctgactc cctgcgctgg 2280
ctctgccacc ccctgggcca gaagtttttc atggagcgga gctggtctgt gaagtcagct 2340
gccaaggaga gtctatactg tgcccagagg aacccagctg accccattgc gcaggtccac 2400
caggccttct gcaagaacct gctggagcga gctatagagt ccttggtgaa acctcaggcc 2460
aagaagaagg ctggagacca ggaagaagag agctgtgaat tctccagtgc tctggagtac 2520
ttgaaattac ttcattcttt tgtggactct gtgggggtta tgagcccccc actctccagg 2580
agctccgtgc tcaagtccgc cctgggtcca gacatcatct gtcggtggtg gacgtctgca 2640
atcactgtgg ccatcagctg gctccaggga gacgatgcag ctgtgcgctc tcattttacc 2700
aaagtggaac gcatccccaa ggccctggaa gtgacagaga gccccctggt gaaggccatc 2760
ttccatgcct gcagagccat gcatgcctca ctccctggga aagcagatgg gcagcagagt 2820
tccttctgcc attgcgagag ggccagtggc cacctatgga gcagcctcaa cgtcagtggg 2880
gccacctctg accctgccct caaccacgtg gtccagctgc tcacctgtga cctgctactg 2940
tcgctacgga cagcgctctg gcaaaaacag gccagtgcca gccaggctgt gggggagacc 3000
taccacgcgt caggcgctga actggcgggc ttccaacggg acctgggcag cctgcgcagg 3060
ctggcacaca gcttccgccc agcataccgc aaggtgttcc tgcatgaagc caccgtgcgc 3120
ctgatggcag gagccagccc cacccgcacc caccagctgc tggaacacag cctgcggcgg 3180
cgcaccacgc agagcaccaa gcacggagag gtggatgcct ggcccggcca gcgagagcgg 3240
gccaccgcca tcctgctggc ctgccgccac ctgcccctct ccttcctctc ctccccgggc 3300
cagcgggcag tgctgctggc cgaagctgcc cgcaccctgg agaaggtggg cgaccggcgc 3360
tcctgcaacg actgccagca gatgattgtt aagctgggtg gtggcactgc cattgccgcc 3420
tcctga 3426
<210> 13
<211> 735
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
atggatcgtg gtcagcatcc tcctgggtgg gcctggcagt ggctttcctc gcatccagca 60
actcttcacc agctggagtg cagtggtgca atctcggttc actgcaacct ctacctcctg 120
ggttcaagcg attctagtgc cccagcctcc cgagtagctg agactacagg tccagagagc 180
tcggtgactg cagcgccacg ggccaggaag tacaagtgtg gcctgcccca gccgtgtcct 240
gaggagcacc tggccttccg cgtggtcagc ggggccgcca acgtcattgg gcccaagatc 300
tgcctcgagg acaagatgct gatgagcagc gtcaaggaca acgtgggccg cgggctgaac 360
atcgccctgg tgaacggggt cagcggcgag ctcatcgagg cccgggcctt tgacatgtgg 420
gccggagatg tcaacgacct gttgaagttt attcggccac tgcacgaagg caccctggtg 480
ttcgtggcat cctacgacga cccagccacc aagatgaatg aagagaccag aaagctcttc 540
agtgagctgg gcagcaggaa cgccaaggag ctggccttcc gggacagctg ggtgtttgtc 600
ggggccaagg gtgtgcagaa caagagcccc tttgagcagc acgtgaagaa cagtaagcac 660
agcaacaagt acgaaggctg gcccgaggcg ctggagatgg aaggctgtat cccgcggaga 720
agcacggcca gctag 735
<210> 14
<211> 693
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
atgaggttgg caggccctct ccgcattgtg gtcctagtcg tcagtgtggg tgtcacatgg 60
atcgtggtca gcatcctcct gggtgggcct ggcagtggct ttcctcgcat ccagcaactc 120
ttcaccagtc cagagagctc ggtgactgca gcgccacggg ccaggaagta caagtgtggc 180
ctgccccagc cgtgtcctga ggagcacctg gccttccgcg tggtcagcgg ggccgccaac 240
gtcattgggc ccaagatctg cctcgaggac aagatgctga tgagcagcgt caaggacaac 300
gtgggccgcg ggctgaacat cgccctggtg aacggggtca gcggcgagct catcgaggcc 360
cgggcctttg acatgtgggc cggagatgtc aacgacctgt tgaagtttat tcggccactg 420
cacgaaggca ccctggtgtt cgtggcatcc tacgacgacc cagccaccaa gatgaatgaa 480
gagaccagaa agctcttcag tgagctgggc agcaggaacg ccaaggagct ggccttccgg 540
gacagctggg tgtttgtcgg ggccaagggt gtgcagaaca agagcccctt tgagcagcac 600
gtgaagaaca gtaagcacag caacaagtac gaaggctggc ccgaggcgct ggagatggaa 660
ggctgtatcc cgcggagaag cacggccagc tag 693
<210> 15
<211> 708
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
atgcgcccat tggctggtgg cctgctcaag gtggtgttcg tggtcttcgc ctccttgtgt 60
gcctggtatt cggggtacct gctcgcagag ctcattccag atgcacccct gtccagtgct 120
gcctatagca tccgcagcat cggggagagg cctgtcctca aagctccagt ccccaaaagg 180
caaaaatgtg accactggac tccctgccca tctgacacct atgcctacag gttactcagc 240
ggaggtggca gaagcaagta cgccaaaatc tgctttgagg ataacctact tatgggagaa 300
cagctgggaa atgttgccag aggaataaac attgccattg tcaactatgt aactgggaat 360
gtgacagcaa cacgatgttt tgatatgtat gaaggtgata actctggacc gatgacaaag 420
tttattcaga gtgctgctcc aaaatccctg ctcttcatgg tgacctatga cgacggaagc 480
acaagactga ataacgatgc caagaatgcc atagaagcac ttggaagtaa agaaatcagg 540
aacatgaaat tcaggtctag ctgggtattt attgcagcaa aaggcttgga actcccttcc 600
gaaattcaga gagaaaagat caaccactct gatgctaaga acaacagata ttctggctgg 660
cctgcagaga tccagataga aggctgcata cccaaagaac gaagctga 708
<210> 16
<211> 684
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
atgagggtag caggtgctgc aaagttggtg gtagctgtgg cagtgttttt actgacattt 60
tatgttattt ctcaagtatt tgaaataaaa atggatgcaa gtttaggaaa tctatttgca 120
agatcagcat tggacacagc tgcacgttct acaaagcctc ccagatataa gtgtgggatc 180
tcaaaagctt gccctgagaa gcattttgct tttaaaatgg caagtggagc agccaacgtg 240
gtgggaccca aaatctgcct ggaagataat gttttaatga gtggtgttaa gaataatgtt 300
ggaagaggga tcaatgttgc cttggcaaat ggaaaaacag gagaagtatt agacactaaa 360
tattttgaca tgtggggagg agatgtggca ccatttattg agtttctgaa ggccatacaa 420
gatggaacaa tagttttaat gggaacatac gatgatggag caaccaaact caatgatgag 480
gcacggcggc tcattgctga tttggggagc acatctatta ctaatcttgg ttttagagac 540
aactgggtct tctgtggtgg gaagggcatt aagacaaaaa gcccttttga acagcacata 600
aagaacaata aggatacaaa caaatatgaa ggatggcctg aagttgtaga aatggaagga 660
tgcatccccc agaagcaaga ctaa 684
<210> 17
<211> 1518
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
atgaagcgca ccccgactgc cgaggaacga gagcgcgaag ctaagaaact gaggcttctt 60
gaagagcttg aagacacttg gctcccttat ctgaccccca aagatgatga attctatcag 120
cagtggcagc tgaaatatcc taaactaatt ctccgagaag ccagcagtgt atctgaggag 180
ctccataaag aggttcaaga agcctttctc acactgcaca agcatggctg cttatttcgg 240
gacctggtta ggatccaagg caaagatctg ctcactccgg tatctcgcat cctcattggt 300
aatccaggct gcacctacaa gtacctgaac accaggctct ttacggtccc ctggccagtg 360
aaagggtcta atataaaaca caccgaggct gaaatagccg ctgcttgtga gaccttcctc 420
aagctcaatg actacctgca gatagaaacc atccaggctt tggaagaact tgctgccaaa 480
gagaaggcta atgaggatgc tgtgccattg tgtatgtctg cagatttccc cagggttggg 540
atgggttcat cctacaacgg acaagatgaa gtggacatta agagcagagc agcatacaac 600
gtaactttgc tgaatttcat ggatcctcag aaaatgccat acctgaaaga ggaaccttat 660
tttggcatgg ggaaaatggc agtgagctgg catcatgatg aaaatctggt ggacaggtca 720
gcggtggcag tgtacagtta tagctgtgaa ggccctgaag aggaaagtga ggatgactct 780
catctcgaag gcagggatcc tgatatttgg catgttggtt ttaagatctc atgggacata 840
gagacacctg gtttggcgat accccttcac caaggagact gctatttcat gcttgatgat 900
ctcaatgcca cccaccaaca ctgtgttttg gccggttcac aacctcggtt tagttccacc 960
caccgagtgg cagagtgctc aacaggaacc ttggattata ttttacaacg ctgtcagttg 1020
gctctgcaga atgtctgtga cgatgtggac aatgatgatg tctctttgaa atcctttgag 1080
cctgcagttt tgaaacaagg agaagaaatt cataatgagg tcgagtttga gtggctgagg 1140
cagttttggt ttcaaggcaa tcgatacaga aagtgcactg actggtggtg tcaacccatg 1200
gctcaactgg aagcactgtg gaagaagatg gagggtgtga caaatgctgt gcttcatgaa 1260
gttaaaagag aggggctccc cgtggaacaa aggaatgaaa tcttgactgc catccttgcc 1320
tcgctcactg cacgccagaa cctgaggaga gaatggcatg ccaggtgcca gtcacgaatt 1380
gcccgaacat tacctgctga tcagaagcca gaatgtcggc catactggga aaaggatgat 1440
gcttcgatgc ctctgccgtt tgacctcaca gacatcgttt cagaactcag aggtcagctt 1500
ctggaagcaa aaccctag 1518
<210> 18
<211> 1878
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
atgccaggca caaaacggtt tcaacatgtc attgagaccc cggagcctgg caagtgggag 60
ttgtctgggt acgaggcagc tgtgccaatc acggagaagt caaacccact gacccaggat 120
ctagacaaag cagatgctga gaacattgtt cgactgctag ggcaatgtga tgctgagatc 180
ttccaggagg aggggcaagc cctgtccaca taccagagac tctacagcga atccattctg 240
accaccatgg tacaggtggc tgggaaagtt caggaagtgc tgaaggagcc agatgggggg 300
ctggttgtgc tgagtggagg gggcacctct ggccggatgg cattcctcat gtcggtgtcc 360
tttaatcagc tgatgaaagg tctgggacag aaacctcttt acacctacct cattgcaggt 420
ggtgacaggt ctgtggtggc ctctagggag gggacagaag atagtgcctt gcacgggatt 480
gaggaactga agaaggtggc tgccgggaag aagagagtga ttgtcattgg catttctgtg 540
ggactctctg ctccctttgt ggcaggccag atggactgct gcatgaacaa cacagctgtc 600
ttcttgccag tcctggttgg cttcaatcca gtgagcatgg ccagaaatga ccccattgaa 660
gactggagtt caacattccg acaagtagca gagcggatgc agaaaatgca ggagaaacag 720
aaagcttttg tgctcaatcc tgccatcggg cccgagggtc tcagcggctc ctcccggatg 780
aaaggtggaa gtgccaccaa gattctgctg gaaaccctgt tattagcagc ccataagact 840
gtggaccagg gcattgcagc atctcaaaga tgcctcctgg aaatcttgcg gacatttgag 900
cgagctcatc aggtgaccta cagccaaagc cccaagattg ccaccctgat gaagagtgtc 960
agcaccagtc tggagaagaa aggccacgtg tacctggttg gctggcagac cctgggcatc 1020
attgccatca tggatggagt agagtgcatc cacacctttg gtgctgattt ccgagatgtc 1080
cgtggctttc tcattggtga tcacagtgac atgtttaacc agaaggctga gctcaccaac 1140
cagggtcccc agttcacctt ctcccaggag gacttcctga cttccatcct tccctctctc 1200
acggaaatcg atactgtggt cttcattttc accctggatg acaacctcac ggaggtgcag 1260
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gtgggtcaga ccttgctgat ccctctgaag aagctctttc cctccatcat cagcatcaca 1380
tggccactgc ttttctttga atatgaaggg aacttcatcc agaagttcca gcgtgagcta 1440
agcaccaaat gggtgctgaa tacagtgagt acaggtgctc atgtgcttct tggtaagatc 1500
ctacaaaacc acatgttgga ccttcggatt agcaactcca agctcttctg gcgggcgctg 1560
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gcgatccact ttccccagcc actgtcagat gatattcggg ctgctcccat ctcctgccat 1680
gtccaggttg cacatgagaa ggaacaggtg atacccatcg ccttgctgag cctcctattc 1740
cggtgctcga tcactgaggc tcaggcacac ctggctgcag ctccttctgt ctgtgaggct 1800
gtcaggagtg ctcttgctgg gccaggtcag aagcgcactg cggaccccct cgagatccta 1860
gagcctgacg ttcagtga 1878
<210> 19
<211> 2583
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
atggggccct ggggctggaa attgcgctgg accgtcgcct tgctcctcgc cgcggcgggg 60
actgcagtgg gcgacagatg cgaaagaaac gagttccagt gccaagacgg gaaatgcatc 120
tcctacaagt gggtctgcga tggcagcgct gagtgccagg atggctctga tgagtcccag 180
gagacgtgct tgtctgtcac ctgcaaatcc ggggacttca gctgtggggg ccgtgtcaac 240
cgctgcattc ctcagttctg gaggtgcgat ggccaagtgg actgcgacaa cggctcagac 300
gagcaaggct gtccccccaa gacgtgctcc caggacgagt ttcgctgcca cgatgggaag 360
tgcatctctc ggcagttcgt ctgtgactca gaccgggact gcttggacgg ctcagacgag 420
gcctcctgcc cggtgctcac ctgtggtccc gccagcttcc agtgcaacag ctccacctgc 480
atcccccagc tgtgggcctg cgacaacgac cccgactgcg aagatggctc ggatgagtgg 540
ccgcagcgct gtaggggtct ttacgtgttc caaggggaca gtagcccctg ctcggccttc 600
gagttccact gcctaagtgg cgagtgcatc cactccagct ggcgctgtga tggtggcccc 660
gactgcaagg acaaatctga cgaggaaaac tgcgctgtgg ccacctgtcg ccctgacgaa 720
ttccagtgct ctgatggaaa ctgcatccat ggcagccggc agtgtgaccg ggaatatgac 780
tgcaaggaca tgagcgatga agttggctgc gttaatgtga cactctgcga gggacccaac 840
aagttcaagt gtcacagcgg cgaatgcatc accctggaca aagtctgcaa catggctaga 900
gactgccggg actggtcaga tgaacccatc aaagagtgcg ggaccaacga atgcttggac 960
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cccgacggct tccagctggt ggcccagcga agatgcgaag atatcgatga gtgtcaggat 1080
cccgacacct gcagccagct ctgcgtgaac ctggagggtg gctacaagtg ccagtgtgag 1140
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ctcttcttca ccaaccggca cgaggtcagg aagatgacgc tggaccggag cgagtacacc 1260
agcctcatcc ccaacctgag gaacgtggtc gctctggaca cggaggtggc cagcaataga 1320
atctactggt ctgacctgtc ccagagaatg atctgcagca cccagcttga cagagcccac 1380
ggcgtctctt cctatgacac cgtcatcagc agagacatcc aggcccccga cgggctggct 1440
gtggactgga tccacagcaa catctactgg accgactctg tcctgggcac tgtctctgtt 1500
gcggatacca agggcgtgaa gaggaaaacg ttattcaggg agaacggctc caagccaagg 1560
gccatcgtgg tggatcctgt tcatggcttc atgtactgga ctgactgggg aactcccgcc 1620
aagatcaaga aagggggcct gaatggtgtg gacatctact cgctggtgac tgaaaacatt 1680
cagtggccca atggcatcac cctagatctc ctcagtggcc gcctctactg ggttgactcc 1740
aaacttcact ccatctcaag catcgatgtc aacgggggca accggaagac catcttggag 1800
gatgaaaaga ggctggccca ccccttctcc ttggccgtct ttgaggacaa agtattttgg 1860
acagatatca tcaacgaagc cattttcagt gccaaccgcc tcacaggttc cgatgtcaac 1920
ttgttggctg aaaacctact gtccccagag gatatggttc tcttccacaa cctcacccag 1980
ccaagaggag tgaactggtg tgagaggacc accctgagca atggcggctg ccagtatctg 2040
tgcctccctg ccccgcagat caacccccac tcgcccaagt ttacctgcgc ctgcccggac 2100
ggcatgctgc tggccaggga catgaggagc tgcctcacag aggctgaggc tgcagtggcc 2160
acccaggaga catccaccgt caggctaaag gtcagctcca cagccgtaag gacacagcac 2220
acaaccaccc gacctgttcc cgacacctcc cggctgcctg gggccacccc tgggctcacc 2280
acggtggaga tagtgacaat gtctcaccaa gctctgggcg acgttgctgg cagaggaaat 2340
gagaagaagc ccagtagcgt gagggctctg tccattgtcc tccccatcgt gctcctcgtc 2400
ttcctttgcc tgggggtctt ccttctatgg aagaactggc ggcttaagaa catcaacagc 2460
atcaactttg acaaccccgt ctatcagaag accacagagg atgaggtcca catttgccac 2520
aaccaggacg gctacagcta cccctcgaga cagatggtca gtctggagga tgacgtggcg 2580
tga 2583
<210> 20
<211> 2871
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
atggccagca agaggaaatc caccacacca tgcatgatcc cagtgaagac tgtggtgttg 60
caagatgcca gcatggaggc ccagcccgct gagaccttgc ctgaaggacc ccagcaggat 120
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ggctctacac tggccaatgg gcatcggagc actttagatg gctatttata ttcctgtaaa 240
tactgcgatt tcagatccca tgacatgacc caatttgtgg gacatatgaa ctcagagcac 300
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cctgaggggc tttccttgca caatgccaca tgtcactccg gggaagccag ctttgtgtgg 420
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actcctgacc tagcgggtga gcccagtgct gaaggggctg atggacaggc agaaatcatc 540
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ggagaaatgg aggtgagaga gggggaccat tccttcatca atggggcagt tccagtcagc 720
caggcatctg ccagctctgc aaaaaacccc catgccgcca acgggcccct gataggaaca 780
gtgccagttt tgccagctgg catagcacag ttcctctccc tccagcagca gcccccagtg 840
catgcccaac accatgtcca ccagccactg cccacggcca aggcccttcc caaagtgatg 900
atccccctga gcagcattcc aacgtacaat gcagccatgg actctaacag cttcctgaag 960
aactccttcc acaagttccc ctaccccacc aaagccgagc tctgctattt gactgtggtg 1020
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cagtctgtgc ctcagcccac aattacggtt ctaaataccc cactcgtcgc cagtgctggc 1200
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tggttcagtg atcgtagata ccactgccgg aacttgaagg gctccagagc gatgatacct 1680
ggagatcaca gttccatcat cattgactct gtgccagagg tgtccttctc cccatcgtcc 1740
aaggtccctg aggtaacctg cattccgaca acagccacac tagcaaccca cccttctgcc 1800
aaacgacaat cttggcacca gactcctgac ttcacaccaa ccaaatacaa ggagagagcc 1860
cctgagcagc tcagagccct ggagagcagt tttgcacaaa accctcttcc tcttgatgag 1920
gaactggacc gcctgagaag tgaaaccaaa atgacccgac gagaaattga tagctggttt 1980
tcagagagac ggaaaaaagt gaatgctgag gagaccaaga aggctgagga gaatgcctct 2040
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aacgagattc cagggctggg tgcctgtgac cctgaggatg atgagtcaaa caaactggca 2280
gagcagctcc caggcaaagt gagctgcaaa aagactgccc agcagcggca cttgctgcgg 2340
cagctctttg tccagacaca gtggccaagc aaccaggact atgactccat catggcccag 2400
acgggtctgc cacggccaga ggtggtgcgc tggtttggag atagcaggta cgcactgaag 2460
aacggccaac tcaaatggta cgaagactat aagcgaggca acttcccacc agggctactg 2520
gtcattgccc ctggcaaccg ggagctcctg caggactatt acatgacaca caagatgctg 2580
tatgaagagg acctgcagaa cctctgtgac aagacccaga tgagctccca gcaggtcaag 2640
cagtggtttg ctgagaaaat gggggaggag accagagccg tggcagacac aggcagtgag 2700
gaccagggcc ctggtactgg tgagctcaca gcagttcaca aagggatggg tgacacctat 2760
tcagaggtgt ctgagaacag tgagtcgtgg gagccccgtg tccctgaggc cagctcagag 2820
ccctttgaca catcgagtcc ccaggctgga cgtcagctcg aaacagactg a 2871
<210> 21
<211> 3498
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
atgatttgtc aaaaattctg tgtggttttg ttacattggg aatttattta tgtgataact 60
gcgtttaact tgtcatatcc aattactcct tggagattta agttgtcttg catgccacca 120
aattcaacct atgactactt ccttttgcct gctggactct caaagaatac ttcaaattcg 180
aatggacatt atgagacagc tgttgaacct aagtttaatt caagtggtac tcacttttct 240
aacttatcca aaacaacttt ccactgttgc tttcggagtg agcaagatag aaactgctcc 300
ttatgtgcag acaacattga aggaaagaca tttgtttcaa cagtaaattc tttagttttt 360
caacaaatag atgcaaactg gaacatacag tgctggctaa aaggagactt aaaattattc 420
atctgttatg tggagtcatt atttaagaat ctattcagga attataacta taaggtccat 480
cttttatatg ttctgcctga agtgttagaa gattcacctc tggttcccca aaaaggcagt 540
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ccaacagcca aactcaacga cactctcctt atgtgtttga aaatcacatc tggtggagta 660
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<210> 22
<211> 1704
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
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<210> 23
<211> 6123
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
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gccattttgg actttttgga tttcaaaagt gacagcagca ttatcctcca ggagaggttt 1260
ctctatgcct gtggatttgc ttctcatccc aatgaagaac tcctgagagc cctcattagt 1320
aagttcaaag gttctattgg tagcagtgac atcagagaaa ctgttatgat catcactggg 1380
acacttgtca gaaagttgtg tcagaatgaa ggctgcaaac tcaaagcagt agtggaagct 1440
aagaagttaa tcctgggagg acttgaaaaa gcagagaaaa aagaggacac caggatgtat 1500
ctgctggctt tgaagaatgc cctgcttcca gaaggcatcc caagtcttct gaagtatgca 1560
gaagcaggag aagggcccat cagccacctg gctaccactg ctctccagag atatgatctc 1620
cctttcataa ctgatgaggt gaagaagacc ttaaacagaa tataccacca aaaccgtaaa 1680
gttcatgaaa agactgtgcg cactgctgca gctgctatca ttttaaataa caatccatcc 1740
tacatggacg tcaagaacat cctgctgtct attggggagc ttccccaaga aatgaataaa 1800
tacatgctcg ccattgttca agacatccta cgttttgaaa tgcctgcaag caaaattgtc 1860
cgtcgagttc tgaaggaaat ggtcgctcac aattatgacc gtttctccag gagtggatct 1920
tcttctgcct acactggcta catagaacgt agtccccgtt cggcatctac ttacagccta 1980
gacattctct actcgggttc tggcattcta aggagaagta acctgaacat ctttcagtac 2040
attgggaagg ctggtcttca cggtagccag gtggttattg aagcccaagg actggaagcc 2100
ttaatcgcag ccacccctga cgagggggag gagaaccttg actcctatgc tggtatgtca 2160
gccatcctct ttgatgttca gctcagacct gtcacctttt tcaacggata cagtgatttg 2220
atgtccaaaa tgctgtcagc atctggcgac cctatcagtg tggtgaaagg acttattctg 2280
ctaatagatc attctcagga acttcagtta caatctggac taaaagccaa tatagaggtc 2340
cagggtggtc tagctattga tatttcaggt gcaatggagt ttagcttgtg gtatcgtgag 2400
tctaaaaccc gagtgaaaaa tagggtgact gtggtaataa ccactgacat cacagtggac 2460
tcctcttttg tgaaagctgg cctggaaacc agtacagaaa cagaagcagg cttggagttt 2520
atctccacag tgcagttttc tcagtaccca ttcttagttt gcatgcagat ggacaaggat 2580
gaagctccat tcaggcaatt tgagaaaaag tacgaaaggc tgtccacagg cagaggttat 2640
gtctctcaga aaagaaaaga aagcgtatta gcaggatgtg aattcccgct ccatcaagag 2700
aactcagaga tgtgcaaagt ggtgtttgcc cctcagccgg atagtacttc cagcggatgg 2760
ttttga 2766
<210> 26
<211> 2079
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60
ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120
ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180
acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240
gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300
caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360
ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420
gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480
attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540
gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600
atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660
agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720
gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780
gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840
gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900
tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960
gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020
gcccaagacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080
ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140
tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200
tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260
aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320
gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgta 1380
tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagccg tcgcccgctg cgccccagat 1440
gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500
gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560
tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620
ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680
ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740
ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800
tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860
caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920
acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980
gtcagcacta caggcagcac cagcgaaggg gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040
agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccagtga 2079
<210> 27
<211> 1530
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
atgggctgct ccgccaaagc gcgctgggct gccggggcgc tgggcgtcgc ggggctactg 60
tgcgctgtgc tgggcgctgt catgatcgtg atggtgccgt cgctcatcaa gcagcaggtc 120
cttaagaacg tgcgcatcga ccccagtagc ctgtccttca acatgtggaa ggagatccct 180
atccccttct atctctccgt ctacttcttt gacgtcatga accccagcga gatcctgaag 240
ggcgagaagc cgcaggtgcg ggagcgcggg ccctacgtgt acagggagtt caggcacaaa 300
agcaacatca ccttcaacaa caacgacacc gtgtccttcc tcgagtaccg caccttccag 360
ttccagccct ccaagtccca cggctcggag agcgactaca tcgtcatgcc caacatcctg 420
gtcttgggtg cggcggtgat gatggagaat aagcccatga ccctgaagct catcatgacc 480
ttggcattca ccaccctcgg cgaacgtgcc ttcatgaacc gcactgtggg tgagatcatg 540
tggggctaca aggaccccct tgtgaatctc atcaacaagt actttccagg catgttcccc 600
ttcaaggaca agttcggatt atttgctgag ctcaacaact ccgactctgg gctcttcacg 660
gtgttcacgg gggtccagaa catcagcagg atccacctcg tggacaagtg gaacgggctg 720
agcaaggttg acttctggca ttccgatcag tgcaacatga tcaatggaac ttctgggcaa 780
atgtggccgc ccttcatgac tcctgagtcc tcgctggagt tctacagccc ggaggcctgc 840
cgatccatga agctaatgta caaggagtca ggggtgtttg aaggcatccc cacctatcgc 900
ttcgtggctc ccaaaaccct gtttgccaac gggtccatct acccacccaa cgaaggcttc 960
tgcccgtgcc tggagtctgg aattcagaac gtcagcacct gcaggttcag tgcccccttg 1020
tttctctccc atcctcactt cctcaacgct gacccggttc tggcagaagc ggtgactggc 1080
ctgcacccta accaggaggc acactccttg ttcctggaca tccacccggt cacgggaatc 1140
cccatgaact gctctgtgaa actgcagctg agcctctaca tgaaatctgt cgcaggcatt 1200
ggacaaactg ggaagattga gcctgtggtc ctgccgctgc tctggtttgc agagagcggg 1260
gccatggagg gggagactct tcacacattc tacactcagc tggtgttgat gcccaaggtg 1320
atgcactatg cccagtacgt cctcctggcg ctgggctgcg tcctgctgct ggtccctgtc 1380
atctgccaaa tccggagcca agagaaatgc tatttatttt ggagtagtag taaaaagggc 1440
tcaaaggata aggaggccat tcaggcctat tctgaatccc tgatgacatc agctcccaag 1500
ggctctgtgc tgcaggaagc aaaactgtag 1530
<210> 28
<211> 2244
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
atggcggacg aggcggccct cgcccttcag cccggcggct ccccctcggc ggcgggggcc 60
gacagggagg ccgcgtcgtc ccccgccggg gagccgctcc gcaagaggcc gcggagagat 120
ggtcccggcc tcgagcggag cccgggcgag cccggtgggg cggccccaga gcgtgaggtg 180
ccggcggcgg ccaggggctg cccgggtgcg gcggcggcgg cgctgtggcg ggaggcggag 240
gcagaggcgg cggcggcagg cggggagcaa gaggcccagg cgactgcggc ggctggggaa 300
ggagacaatg ggccgggcct gcagggccca tctcgggagc caccgctggc cgacaacttg 360
tacgacgaag acgacgacga cgagggcgag gaggaggaag aggcggcggc ggcggcgatt 420
gggtaccgag ataaccttct gttcggtgat gaaattatca ctaatggttt tcattcctgt 480
gaaagtgatg aggaggatag agcctcacat gcaagctcta gtgactggac tccaaggcca 540
cggataggtc catatacttt tgttcagcaa catcttatga ttggcacaga tcctcgaaca 600
attcttaaag atttattgcc ggaaacaata cctccacctg agttggatga tatgacactg 660
tggcagattg ttattaatat cctttcagaa ccaccaaaaa ggaaaaaaag aaaagatatt 720
aatacaattg aagatgctgt gaaattactg caagagtgca aaaaaattat agttctaact 780
ggagctgggg tgtctgtttc atgtggaata cctgacttca ggtcaaggga tggtatttat 840
gctcgccttg ctgtagactt cccagatctt ccagatcctc aagcgatgtt tgatattgaa 900
tatttcagaa aagatccaag accattcttc aagtttgcaa aggaaatata tcctggacaa 960
ttccagccat ctctctgtca caaattcata gccttgtcag ataaggaagg aaaactactt 1020
cgcaactata cccagaacat agacacgctg gaacaggttg cgggaatcca aaggataatt 1080
cagtgtcatg gttcctttgc aacagcatct tgcctgattt gtaaatacaa agttgactgt 1140
gaagctgtac gaggagatat ttttaatcag gtagttcctc gatgtcctag gtgcccagct 1200
gatgaaccgc ttgctatcat gaaaccagag attgtgtttt ttggtgaaaa tttaccagaa 1260
cagtttcata gagccatgaa gtatgacaaa gatgaagttg acctcctcat tgttattggg 1320
tcttccctca aagtaagacc agtagcacta attccaagtt ccatacccca tgaagtgcct 1380
cagatattaa ttaatagaga acctttgcct catctgcatt ttgatgtaga gcttcttgga 1440
gactgtgatg tcataattaa tgaattgtgt cataggttag gtggtgaata tgccaaactt 1500
tgctgtaacc ctgtaaagct ttcagaaatt actgaaaaac ctccacgaac acaaaaagaa 1560
ttggcttatt tgtcagagtt gccacccaca cctcttcatg tttcagaaga ctcaagttca 1620
ccagaaagaa cttcaccacc agattcttca gtgattgtca cacttttaga ccaagcagct 1680
aagagtaatg atgatttaga tgtgtctgaa tcaaaaggtt gtatggaaga aaaaccacag 1740
gaagtacaaa cttctaggaa tgttgaaagt attgctgaac agatggaaaa tccggatttg 1800
aagaatgttg gttctagtac tggggagaaa aatgaaagaa cttcagtggc tggaacagtg 1860
agaaaatgct ggcctaatag agtggcaaag gagcagatta gtaggcggct tgatggtaat 1920
cagtatctgt ttttgccacc aaatcgttac attttccatg gcgctgaggt atattcagac 1980
tctgaagatg acgtcttatc ctctagttct tgtggcagta acagtgatag tgggacatgc 2040
cagagtccaa gtttagaaga acccatggag gatgaaagtg aaattgaaga attctacaat 2100
ggcttagaag atgagcctga tgttccagag agagctggag gagctggatt tgggactgat 2160
ggagatgatc aagaggcaat taatgaagct atatctgtga aacaggaagt aacagacatg 2220
aactatccat caaacaaatc atag 2244
<210> 29
<211> 1575
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
atgacagaag ataaggtcac tgggaccctg gttttcactg tcatcactgc tgtgctgggt 60
tccttccagt ttggatatga cattggtgtg atcaatgcac ctcaacaggt aataatatct 120
cactatagac atgttttggg tgttccactg gatgaccgaa aagctatcaa caactatgtt 180
atcaacagta cagatgaact gcccacaatc tcatactcaa tgaacccaaa accaacccct 240
tgggctgagg aagagactgt ggcagctgct caactaatca ccatgctctg gtccctgtct 300
gtatccagct ttgcagttgg tggaatgact gcatcattct ttggtgggtg gcttggggac 360
acacttggaa gaatcaaagc catgttagta gcaaacattc tgtcattagt tggagctctc 420
ttgatggggt tttcaaaatt gggaccatct catatactta taattgctgg aagaagcata 480
tcaggactat attgtgggct aatttcaggc ctggttccta tgtatatcgg tgaaattgct 540
ccaaccgctc tcaggggagc acttggcact tttcatcagc tggccatcgt cacgggcatt 600
cttattagtc agattattgg tcttgaattt atcttgggca attatgatct gtggcacatc 660
ctgcttggcc tgtctggtgt gcgagccatc cttcagtctc tgctactctt tttctgtcca 720
gaaagcccca gataccttta catcaagtta gatgaggaag tcaaagcaaa acaaagcttg 780
aaaagactca gaggatatga tgatgtcacc aaagatatta atgaaatgag aaaagaaaga 840
gaagaagcat cgagtgagca gaaagtctct ataattcagc tcttcaccaa ttccagctac 900
cgacagccta ttctagtggc actgatgctg catgtggctc agcaattttc cggaatcaat 960
ggcatttttt actactcaac cagcattttt cagacggctg gtatcagcaa acctgtttat 1020
gcaaccattg gagttggcgc tgtaaacatg gttttcactg ctgtctctgt attccttgtg 1080
gagaaggcag ggcgacgttc tctctttcta attggaatga gtgggatgtt tgtttgtgcc 1140
atcttcatgt cagtgggact tgtgctgctg aataagttct cttggatgag ttatgtgagc 1200
atgatagcca tcttcctctt tgtcagcttc tttgaaattg ggccaggccc gatcccctgg 1260
ttcatggtgg ctgagttttt cagtcaagga ccacgtcctg ctgctttagc aatagctgca 1320
ttcagcaatt ggacctgcaa tttcattgta gctctgtgtt tccagtacat tgcggacttc 1380
tgtggacctt atgtgttttt cctctttgct ggagtgctcc tggcctttac cctgttcaca 1440
ttttttaaag ttccagaaac caaaggaaag tcttttgagg aaattgctgc agaattccaa 1500
aagaagagtg gctcagccca caggccaaaa gctgctgtag aaatgaaatt cctaggagct 1560
acagagactg tgtaa 1575
<210> 30
<211> 3399
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
atgagggcct ggatcttctt tctcctttgc ctggccggga gggccttggc agcccctcag 60
caagaagccc tgcctgatga gacagaggtg gtggaagaaa ctgtggcaga ggtgactgag 120
gtatctgtgg gagctaatcc tgtccaggtg gaagtaggag aatttgatga tggtgcagag 180
gaaaccgaag aggaggtggt ggcggaaaat ccctgccaga accaccactg caaacacggc 240
aaggtgtgcg agctggatga gaacaacacc cccatgtgcg tgtgccagga ccccaccagc 300
tgcccagccc ccattggcga gtttgagaag gtgtgcagca atgacaacaa gaccttcgac 360
tcttcctgcc acttctttgc cacaaagtgc accctggagg gcaccaagaa gggccacaag 420
ctccacctgg actacatcgg gccttgcaaa tacatccccc cttgcctgga ctctgagctg 480
accgaattcc ccctgcgcat gcgggactgg ctcaagaacg tcctggtcac cctgtatgag 540
agggatgagg acaacaacct tctgactgag aagcagaagc tgcgggtgaa gaagatccat 600
gagaatgaga agcgcctgga ggcaggagac caccccgtgg agctgctggc ccgggacttc 660
gagaagaact ataacatgta catcttccct gtacactggc agttcggcca gctggaccag 720
caccccattg acgggtacct ctcccacacc gagctggctc cactgcgtgc tcccctcatc 780
cccatggagc attgcaccac ccgctttttc gagacctgtg acctggacaa tgacaagtac 840
atcgccctgg atgagtgggc cggctgcttc ggcatcaagc agagatatcg acaaggatct 900
tgtgatctaa atccactcct tccacagtac cggattctct ctttaaccct ccccttcgtg 960
tttcccccaa tgtttaaaat gtttggatgg tttgttgttc tgcctggaga caaggtgcta 1020
acatagattt aagtgaatac attaacggtg ctaaaaatga aaattctaac ccaagacatg 1080
acattcttag ctgtaactta actattaagg ccttttccac acgcattaat agtcccattt 1140
ttctcttgcc atttgtagct ttgcccattg tcttattggc acatgggtgg acacggatct 1200
gctgggctct gccttaaaca cacattgcag cttcaacttt tctctttagt gttctgtttg 1260
aaactaatac ttaccgagtc agactttgtg ttcatttcat ttcagggtct tggctgcctg 1320
tgggcttccc caggtggcct ggaggtgggc aaagggaagt aacagacaca cgatgttgtc 1380
aaggatggtt ttgggactag aggctcagtg gtgggagaga tccctgcaga acccaccaac 1440
cagaacgtgg tttgcctgag gctgtaactg agagaaagat tctggggctg tgttatgaaa 1500
atatagacat tctcacataa gcccagttca tcaccatttc ctcctttacc tttcagtgca 1560
gtttcttttc acattaggct gttggttcaa acttttggga gcacggactg tcagttctct 1620
gggaagtggt cagcgcatcc tgcagggctt ctcctcctct gtcttttgga gaaccagggc 1680
tcttctcagg ggctctaggg actgccaggc tgtttcagcc aggaaggcca aaatcaagag 1740
tgagatgtag aaagttgtaa aatagaaaaa gtggagttgg tgaatcggtt gttctttcct 1800
cacatttgga tgattgtcat aaggttttta gcatgttcct ccttttcttc accctcccct 1860
tttttcttct attaatcaag agaaacttca aagttaatgg gatggtcgga tctcacaggc 1920
tgagaactcg ttcacctcca agcatttcat gaaaaagctg cttcttatta atcatacaaa 1980
ctctcaccat gatgtgaaga gtttcacaaa tccttcaaaa taaaaagtaa tgacttagaa 2040
actgccttcc tgggtgattt gcatgtgtct tagtcttagt caccttatta tcctgacaca 2100
aaaacacatg agcatacatg tctacacatg actacacaaa tgcaaacctt tgcaaacaca 2160
ttatgctttt gcacacacac acctgtacac acacaccggc atgtttatac acagggagtg 2220
tatggttcct gtaagcacta agttagctgt tttcatttaa tgacctgtgg tttaaccctt 2280
ttgatcacta ccaccattat cagcaccaga ctgagcagct atatcctttt attaatcatg 2340
gtcattcatt cattcattca ttcacaaaat atttatgatg tatttactct gcaccaggtc 2400
ccatgccaag cactggggac acagttatgg caaagtagac aaagcatttg ttcatttgga 2460
gcttagagtc caggaggaat acattagata atgacacaat caaatataaa ttgcaagatg 2520
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acagagcact tttcaaagct catgcatgtt catcatgtta gtgtcgtatt ttgagctggg 2880
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ggccacatac ctagatctcc agatgtcatt tcccctctct tattttaagt tatgttaaga 3000
ttactaaaac aataaaagct cctaaaaaat caaactgtat tctggtgttc tcttctacac 3060
agtgggaggg cgagcagtag gagagattgg cccatttggt gctggccatt tgaggaatgc 3120
aagcccagca ctagtctcat aatctctagg aatctgtaga gagaggaatt gaagtaaatt 3180
tcagcattgg ctcattcagt cattcggcga cattcatcag gtacctgcaa tgtgttaggg 3240
gatcttatga gtaggcagcg tgcgtgatcc ttgctcccct ggagctttct aacattctag 3300
caggcagacc acacataaat ttgcaatact gtttctgata aaaacgtgct gtaaaggaaa 3360
taaagcagag aactatcatg gaaaaaaaaa aaaaaaaaa 3399
Claims (25)
- 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성을 확인하기 위한 유전자 패널로서, 상기 유전자에 상보적 프로브 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용인 유전자 패널.
- 제 1항에 있어서, 상기 유전자 패널은 차세대 염기서열 분석(next generation sequencing; NGS) 유전자 패널인 것을 특징으로 하는, 유전자 패널.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항 및 제 2항 중 어느 한 항의 유전자 패널을 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용 키트.
- 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성을 핵산 수준에서 검출할 수 있는 시약을 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측용 조성물.
- 1) 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 핵산을 분리하는 단계; 및
2) 상기 핵산으로부터 서열번호 4로 구성된 ADD1 유전자에서 1003번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1003G>C), 1051번째에 위치하는 염기가 G에서 C로 바뀐 단일염기다형성(c.1051G>C) 및 16번째에 위치하는 염기가 C에서 T로 바뀐 단일염기다형성(c.16C>T)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단일염기다형성 염기서열을 확인하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 삭제
- 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 N-말단으로부터 335번째에 아미노산인 알라닌(A)이 프롤린(P)으로 변화(c.1003G>C), 351번째에 아미노산인 알라닌(A)이 프롤린(P)으로 변화(c.1051G>C) 및 6번째에 아미노산인 아르기닌(R)이 시스테인(C)으로 변화(c.16C>T) 된 ADD1 단백질 변이로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 변이를 확인하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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- 제 15항에 있어서, 상기 단백질 변이는 피검체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 생물정보학적 분석 기반한 단백질 변이 정보를 산출하여 확인하는 것을 특징으로 하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 시료는 머리카락, 혈액, 조직, 세포, 혈청, 혈장, 타액, 객담 및 소변으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 대사증후군의 위험인자로서 고혈압의 조기 진단 또는 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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