JP2010065027A - 魚類のウイルス性出血性敗血症に対する不活化ワクチンとその処方 - Google Patents
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Abstract
魚類のウイルス性出血性敗血症の予防又は治療に有効な魚類用不活化ワクチンを提供すること。
【解決手段】
ホルマリンで不活化したウイルス性出血性敗血症ウイルスを含有することを特徴とする魚類のウイルス性出血性敗血症ウイルス感染又はウイルス性出血性敗血症ウイルス感染による発病の予防又は治療のためのワクチンによって、上記課題は解決される。このとき、該ワクチンの処方としては、ワクチンを投与した魚類を(1)飼育温度5℃〜30℃、若しくは(2)飼育時間3週間以内から選択される少なくとも1つの条件で飼育すること、又は該ワクチンの処方を施した魚類に、ワクチンを複数回ブースター投与し、該魚類を(1)飼育温度5℃以上、若しくは(2)飼育時間3週間以内から選択される少なくとも1つの条件で飼育することが好ましい。
【選択図】 図4
Description
<1>不活化したVHSウイルスを含有することを特徴とする魚類のVHSウイルス感染又はVHSウイルス感染による発病の予防又は治療のためのワクチンである。
<2>次に、不活化剤がホルマリンであることを特徴とする上記1に記載のワクチンである。
<3>次に、(1)不活化剤添加量0.01%(V/V)〜1.0%(V/V)、又は(2)不活化温度2℃〜30℃、又は(3)不活化時間1日〜120日から選択される少なくとも1つの条件で不活化することを特徴とする上記1又は2に記載のワクチンである。
<4>次に、ワクチン用抗原の量が1×102TCID50/mL〜1×1010TCID50/mLであることを特徴とする上記1〜3のいずれかに記載のワクチンである。
<5>次に、上記1〜4のいずれかに記載のワクチンを魚類に投与後、該魚類を(1)飼育温度5℃〜30℃、又は(2)飼育時間3週間以内から選択される少なくとも1つの条件で飼育することを特徴とするワクチンの処方である。
<6>次に、上記5に記載のワクチンの処方を施した魚類に、上記1〜4のいずれかに記載のワクチンを複数回ブースター投与し、該魚類を(1)飼育温度5℃以上、又は(2)飼育時間3週間以内から選択される少なくとも1つの条件で飼育することを特徴とするワクチンの処方である。
<7>更に、上記1〜4のいずれかに記載のワクチン、又は上記5若しくは上記6に記載のワクチンの処方を用いたVHSウイルス感染又はVHSウイルス感染による発病の予防方法又は治療方法である。
魚類VHSウイルスの感染症、例えばヒラメVHSウイルスの感染症、あるいはヒラメVHSウイルス等の感染に起因する魚類VHSにより発症又は死亡した魚類、例えばカレイ科もしくはヒラメ科に属する魚類(例えば、カレイ又はヒラメ等)又はクロダイ、クロソイ、キジハタ、タケノコメバル、メバル、マダイ、ブリ、イカナゴ、又はアユ等から切除又は摘出した器官、例えば心臓、脾臓、肝臓、腎臓、生殖巣等、又は体液、例えば血液、腹水等から分離したヒラメVHSウイルス株、例えばヒラメVHSウイルスKRRV9822株を病原体として用いることができる。当該病原体に由来の抗原として、完全ウイルス粒子であるビリオン、不完全ウイルス粒子、ビリオン構成成分とその翻訳後修飾体、ビリオン構造タンパクである5つのタンパク質(グリコプロテイン、ヌクレオキャプシッドプロテイン、RNA依存性RNA合成酵素、並びにマトリックスプロテインM1及びM2)、ビリオン非構造タンパクとその翻訳後修飾体、感染防御抗原、中和反応のエピト−プ等を用いることができる。
抗原を量産するための魚類VHSウイルス、例えばヒラメVHSウイルスの培養宿主としては、例えば、FHM(fathead minnow, ATCC No. CCL-42)、BF−2(blue
gill fry, ATCC No. CCL-91)、EPC(epithelioma papilosum cyprinid,
ATCC No. CRL-2872)、RSBK−2(red sea bream kidney: 楠田, 河原崎, 水産増殖, 41, 455-460
(1993))、RTG−2(rainbow trout gonad, ATCC No. CCL-55)等の公知の細胞株を用いることができる。ただし、これらの培養細胞にのみ限定されるものではなく、当該ウイルス感受性の宿主である限り、種々の初代あるいはその継代培養細胞、株化細胞等を採用できる。
これには公知や市販のもの、例えばMEM(Eagle’s
minimum essential medium)培地、199培地、BME(Eagle’s basal
medium)培地、Hanks液、Dulbeccoのリン酸緩衝液等を使用できる。これらの組成と調整法は、ウイルス実験、細胞培養、組織培養等に関する常用テキスト、例えば非特許文献4や市販製品カタログ等に詳述されている。又、これらの培地や塩類溶液は、添加剤を添加混合し修飾できる。添加剤としては、常用の物質、例えば、市販のヒト血清、ウシ胎児血清、抗生物質、炭酸水素ナトリウム溶液、塩化ナトリウム、非必須アミノ酸等から適宜選択し、適量使用できる。
培養温度は約4℃〜20℃、好ましくは15℃〜20℃であり、培養日数は約2日〜21日、好ましくは約2日〜15日である。
宿主に培養細胞を用いて当該ウイルスを培養し、ワクチン用の抗原あるいは有効成分を量産する。例えば、ウイルス培養液を低速遠心した上清、感染細胞画分を採取し超音波処理した破壊細胞懸濁液、凍結融解したウイルスとその感染細胞の浮遊液、当該浮遊液を低速遠心した上清、その沈殿細胞の再浮遊液等をワクチン原液として用いることができる。なお、本ワクチン原液は、膜濾過法により除菌され、抗生物質も添加できる。又、これらのワクチン原液中のウイルス抗原は、蔗糖クッションを用いる超遠心法により濃縮かつ精製できる。例えば、不連続及び連続密度勾配遠心法を併用して精製ウイルス抗原を調整できる。採用できる蔗糖濃度は約5%(W/W)〜50%(W/W)の範囲にあり、遠心条件は約20000×g〜150000×gで、約30分〜150分である。
例えば、ワクチン用抗原の量が約1×102TCID50/mL〜1×1010TCID50/mL(ここで、TCID50は、median tissue culture infective doseの略記である。以下同様)となるように塩類溶液や培地等、例えばMEM培地でワクチン原液を希釈し、ワクチン中の抗原量が免疫を誘導するのに必要な量となるように調製する。その際、ワクチン抗原の安定性を高める安定化剤並びに免疫原性の増強及び感染防御能力の持続性を高める補助剤としてのアジュバントを添加することができる。例えば、安定化剤として、糖類やアミノ酸類、アジュバントとして、鉱物油、植物油、ミョウバン、リン酸アルミニウム、ベントナイト、シリカ、ムラミルジペプチド誘導体、サイモシン、インタ−ロイキン等を利用できる。作製されたワクチン液は、適当な容器、例えば、約2mL〜500mL容のバイヤルに分注し、密栓・密封する。尚、場合により、ワクチン液は凍結乾燥を行って乾燥製剤として使用に供することができる。ワクチンは凍結しない冷温、例えば、約2℃〜8℃の冷暗所で保存する。
本発明のワクチンを適用することができる魚種としては、魚類VHSウイルス、あるいはヒラメVHSウイルスが感染する可能性のある魚種であるかぎり、特に限定されるものではないが、例えばカレイ科もしくはヒラメ科に属する魚類(例えば、カレイ又はヒラメ等)又はクロダイ、クロソイ、キジハタ、タケノコメバル、メバル、マダイ、ブリ、イカナゴ、又はアユ等が挙げられる。又、いずれの魚種についても、感染の可能性がある任意の年齢、或いは任意のサイズの魚類に使用できる。使用法は、例えば、腹腔内、筋肉内、又は皮下接種法、浸漬法、経口投与法等が可能である。接種法の場合、サイズ等に合わせて前記の抗原量を約0.05mL/尾〜1.0mL/尾投与することができる。浸漬法の場合、飼育水又は低張飼育水でワクチン液を約1×102TCID50/mL〜1×109TCID50/mLに希釈して用いることができる。変温動物である魚類の獲得免疫に基づく感染防御能力は、水温の影響を受けやすいため、ワクチン投与された魚類は各魚種に任意の至適水温で任意の期間飼育し、感染防御能力の誘導を助長させることが望ましい。例えば、水温約5℃〜30℃で約3週間以内の飼育が好ましいが、ヒラメ等の中水温性魚類の場合、好ましくは水温約15℃〜25℃で約1週間〜3週間の飼育であり、より好ましくは水温約20℃で約2週間の飼育である。又、タケノコメバル等の低水温性魚類の場合,好ましくは水温約5℃〜20℃で約1週間〜3週間の飼育であり、より好ましくは水温約10℃〜20℃で約2週間の飼育である。一方、ハタ類等の高水温性魚類(生息水温約15℃〜35℃,例えばキジハタ,マハタ,クエ等)の場合、約20℃〜30℃での飼育が望ましい。感染防御能力、又はその持続性等を高める等の目的で、ワクチンのブースター投与(追加投与)を行ってもよい。
ヒラメVHSウイルスKRRV9822株(Nishizawa et al., Dis. Aquat. Org., 48, 143-148 (2002))を用いて、ワクチン抗原となるヒラメVHSウイルスを量産した。すなわち、10%となるようにウシ胎児血清を加えた市販のMEM(Eagle’s minimum essential medium)培地(日水)を用いて、培養面積175cm2のプラスチック製細胞培養用フラスコ(Falcon)に培養したFHM(fathead minnow)細胞(Gravell and Malsburger,
Ann. N. Y. Acad. Sci., 126, 555-556 (1965))に、上記ウイルス株を接種し(感染多重度MOI=0.001)、20℃で静置培養した。細胞変性効果(cytopathogenic effect:以下、「CPE」と略記する)が細胞単層のほぼ全面に広がり、細胞が崩壊した培養6日後に、培養液を採取し、遠心分離(1750×g、15分、4℃)したのち、その上清を回収し、ウイルス浮遊液を得た。
96穴細胞培養用プレ−ト(Falcon)に培養したFHM細胞に、10倍階段希釈したウイルス浮遊液を接種して20℃で14日間培養し、各希釈点におけるCPE発現の有無を判定することにより、ウイルス感染価(TCID50/mL)を測定した。その結果、ウイルス浮遊液のウイルス量(抗原量)は1×109であった。
ウイルス浮遊液に特級ホルマリン(和光)を最終濃度が0.4%となるように添加混合し、4℃で7日間、不活化した。不活化終了後、不活化ワクチンとして4℃の冷暗所で保存した。なお、ウイルス量(抗原量)の異なる不活化ワクチンは、ウイルス浮遊液をMEM培地で所定のウイルス感染価となるように希釈したのち、同様な方法で不活化して調整した。なお、該ホルマリン(不活化剤)濃度が低濃度の場合は高温で、高濃度の場合は低温で不活化を行うことにより、不活化反応を活性化させる。
中水温性魚類に対する感染防御試験法を検証するために行った。供試魚には、種苗生産された健康なヒラメ(平均体重6g)を用いた。KRRV9822株の培養上清0.1mLを1×106TCID50/尾、1×104TCID50/尾、及び1×102TCID50/尾のウイルス感染価でヒラメ各10尾の筋肉内に注射した。コントロ−ルの10尾には、ウイルスを含まない培養上清0.1mLを同様にして注射した。その後、水温12±1℃で2週間飼育、観察して、死亡率(%)を毎日測定した。
[試験1:ホルマリン不活化ワクチン接種後の飼育水温が当該ワクチンの有効性に及ぼす影響の検討]
供試魚には、種苗生産された健康なヒラメ(平均体重47g)を用いた。12±1℃及び20±1℃の水温条件下で飼育されているヒラメ(以下、それぞれ「12℃群」及び「20℃群」とする)に対して、ホルマリン不活化ワクチンを投与抗原量が1×107TCID50/尾となるように0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「ワクチン区」とする)。コントロールとして、リン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffer saline:以下、「PBS」と略記する)を0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「コントロ−ル区」とする)。接種後、12℃群は水温12±1℃で3週間飼育した。20℃群は水温20±1℃で2週間飼育したのち、1週間かけて徐々に水温を12℃まで下げた。接種3週間後に12℃群及び20℃群ともにワクチン区及びコントロ−ル区の各20尾の筋肉内に1×106TCID50/尾のVHSウイルス0.1mLを注射して攻撃した。その後、水温12±1℃で3週間飼育、観察し、死亡率(%)を毎日測定した。
供試魚には、種苗生産された健康なヒラメ(平均体重10g)を用いた。20±1℃の水温条件下で飼育されているヒラメに対して、ホルマリン不活化ワクチンを投与抗原量が1×108TCID50/尾となるように0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「ワクチン区」とする)。コントロールとして、PBSを0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「コントロ−ル区」とする)。接種後、水温20±1℃で2週間飼育したのち、まず両区の半数を攻撃試験に供した。残った半数は更に水温10±1℃で接種1ヶ月後まで飼育したのち、攻撃試験に供した。攻撃試験では、ワクチン区及びコントロ−ル区の各30尾の筋肉内に1×106TCID50/尾のVHSウイルス0.1mLを注射して攻撃し、水温12±1℃で2週間飼育、観察して、死亡率(%)を毎日測定した。
ワクチン接種魚において、VHSウイルスに対する特異抗体が産生されているのかどうかを調べるため、ワクチン接種2週間後にワクチン区及びコントロ−ル区の各3尾から採血し、酵素結合抗体免疫吸着測定法により血中の特異抗体を検出した。
RPS=(1−(ワクチン区の%死亡率/コントロ−ル区の%死亡率))×100
ワクチンの有効性は、その比較によって判定した。本発明に係るホルマリン不活化ワクチンは、接種2週間後のみならず1ヶ月後においても有効であった。また、ワクチン接種魚の血中には特異抗体が産生されていた。
低水温性魚類に対する感染防御試験法を検証するために行った。供試魚には、種苗生産された健康なタケノコメバル(平均体重10g)を用いた。KRRV9822株の培養上清0.1mLを1×106TCID50/尾、1×104TCID50/尾、及び1×102TCID50/尾のウイルス感染価でタケノコメバル各10尾の筋肉内に注射した。コントロ−ルの10尾には、ウイルスを含まない培養上清0.1mLを同様にして注射した。その後、水温10±1℃で2週間飼育、観察して、死亡率(%)を毎日測定した。
[試験1:ホルマリン不活化ワクチン接種後の飼育水温が当該ワクチンの有効性に及ぼす影響の検討]
供試魚には、種苗生産された健康なタケノコメバル(平均体重10g)を用いた。10±1℃及び20±1℃の水温条件下で飼育されているタケノコメバル(以下、それぞれ「10℃群」及び「20℃群」とする)に対して、ホルマリン不活化ワクチンを投与抗原量が1×108TCID50/尾となるように0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「ワクチン区」とする)。コントロールとして、PBSを0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「コントロ−ル区」とする)。接種後、10℃群は水温10±1℃で3週間飼育した。20℃群は水温20±1℃で2週間飼育したのち、1週間かけて徐々に水温を10℃まで下げた。接種3週間後に10℃群及び20℃群ともにワクチン区及びコントロ−ル区の各23尾の筋肉内に1×101TCID50/尾のVHSウイルス0.1mLを注射して攻撃した。その後、水温10±1℃で4週間飼育、観察し、死亡率(%)を毎日測定した。
試験1のワクチン接種魚において、VHSウイルスに対する特異抗体が産生されているのかどうかを調べるため、ワクチン接種2週間後に10℃群及び20℃群のワクチン区及びコントロ−ル区の各3尾から採血し、酵素結合抗体免疫吸着測定法により血中の特異抗体を検出した。
供試魚には、種苗生産された健康なヒラメ(平均体重62g)を用いた。20±1℃の水温条件下で飼育されているヒラメに対して、ホルマリン不活化ワクチンを投与抗原量が1×102TCID50/尾となるように0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「ワクチン区」とする)。コントロールとして、PBSを0.1mLずつ腹腔内接種した(以下、「コントロ−ル区」とする)。ワクチン区及びコントロ−ル区は水温20±1℃で2週間飼育したのち、自然水温9℃〜18℃で8週間飼育を継続した。接種10週間後にワクチン区に対しては、ホルマリン不活化ワクチンを投与抗原量が1×108TCID50/尾となるように0.1mLずつ腹腔内に追加接種した。コントロ−ル区に対しては、PBSを0.1mLずつ腹腔内に追加接種した。その後、ワクチン区及びコントロ−ル区ともに自然水温9℃で2週間飼育したのち、各30尾の筋肉内に1×107TCID50/尾のVHSウイルス0.1mLを注射して攻撃し、水温12±1℃で3週間飼育、観察して、死亡率(%)を毎日測定した。
Claims (7)
- 不活化したウイルス性出血性敗血症ウイルスを含有することを特徴とする魚類のウイルス性出血性敗血症ウイルス感染又はウイルス性出血性敗血症ウイルス感染による発病の予防又は治療のためのワクチン。
- 不活化剤がホルマリンであることを特徴とする請求項1に記載のワクチン。
- (1)不活化剤添加量0.01%(V/V)〜1.0%(V/V)、又は(2)不活化温度2℃〜30℃、又は(3)不活化時間1日〜120日から選択される少なくとも1つの条件で不活化することを特徴とする請求項1又は2に記載のワクチン。
- ワクチン用抗原の量が1×102TCID50/mL〜1×1010TCID50/mLであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のワクチン。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のワクチンを魚類に投与後、該魚類を(1)飼育温度5℃〜30℃、又は(2)飼育時間3週間以内から選択される少なくとも1つの条件で飼育することを特徴とするワクチンの処方。
- 請求項5に記載のワクチンの処方を施した魚類に、請求項1〜4のいずれかに記載のワクチンを複数回ブースター投与し、該魚類を(1)飼育温度5℃以上、又は(2)飼育時間3週間以内から選択される少なくとも1つの条件で飼育することを特徴とするワクチンの処方。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のワクチン、又は請求項5若しくは請求項6に記載のワクチンの処方を用いたウイルス性出血性敗血症ウイルス感染又はウイルス性出血性敗血症ウイルス感染による発病の予防方法又は治療方法。
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