JP2010006840A - Rafモジュレーターおよびその使用方法 - Google Patents
Rafモジュレーターおよびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010006840A JP2010006840A JP2009235794A JP2009235794A JP2010006840A JP 2010006840 A JP2010006840 A JP 2010006840A JP 2009235794 A JP2009235794 A JP 2009235794A JP 2009235794 A JP2009235794 A JP 2009235794A JP 2010006840 A JP2010006840 A JP 2010006840A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- compound
- item
- paragraph
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 342
- -1 small-molecule compounds Chemical class 0.000 abstract description 626
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 62
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 43
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 33
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 21
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 abstract description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 371
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 347
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 347
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 228
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 166
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 102
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 65
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 53
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 50
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 35
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 29
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 25
- RITAQDHCJBLSSL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-nitrobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 RITAQDHCJBLSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 15
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 14
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CQABEJNSGNJNEG-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(3,4-diaminophenyl)-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CQABEJNSGNJNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- NYGUWSCZBSDNCA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-nitrobenzoyl)benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NYGUWSCZBSDNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 5
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBTNNBQMKMWRLO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-diaminobenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 CBTNNBQMKMWRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNHBFASXALJQNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-amino-3-nitrobenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UNHBFASXALJQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGOMNIBRMAXPJB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3-(3,4-diaminophenyl)-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC(Cl)=C1F UGOMNIBRMAXPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIAGUNYNCBKSLU-UHFFFAOYSA-N carbamoyl methylsulfanylmethanimidate Chemical compound CSC(=N)OC(N)=O AIAGUNYNCBKSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- IZGYIFFQBZWOLJ-CKAACLRMSA-N phaseic acid Chemical compound C1C(=O)C[C@@]2(C)OC[C@]1(C)[C@@]2(O)C=CC(/C)=C\C(O)=O IZGYIFFQBZWOLJ-CKAACLRMSA-N 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZOQRNOXOUCPS-UHFFFAOYSA-N (5-iodoindazol-1-yl)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound IC1=CC=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)N=CC2=C1 OCZOQRNOXOUCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYHJSDWDMVQUAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indazole-5-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NN=C2)C2=C1 AYHJSDWDMVQUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWOPKXNBPUMIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)N1C1=CC=CC(Cl)=C1F YPWOPKXNBPUMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJTDKPHUGHVOID-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-2,4-dihydro-1h-quinoxaline-6-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NCC(=O)N2)C2=C1 HJTDKPHUGHVOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGWDOSSOOODIX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-6-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OCC(=O)N2)C2=C1 FPGWDOSSOOODIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQRZSFZJSFACHS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromoindol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1 SQRZSFZJSFACHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQFDGPBARVVMQI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-5-carbonyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N CQFDGPBARVVMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEOSQYSWUKEBNO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-tri(propan-2-yl)silylindazole-5-carbonyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)N=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N LEOSQYSWUKEBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCDPCMKQEFIXCO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-carbonyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LCDPCMKQEFIXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKUYCUBJIOMWKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethylamino)-3-nitrobenzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XKUYCUBJIOMWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILXYFMDAEOCTGL-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy-[1-tri(propan-2-yl)silylindazol-5-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)N=CC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1C#N ILXYFMDAEOCTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWVCKDGKNUDQHN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-(1h-indazol-5-yl)isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3C=NNC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 GWVCKDGKNUDQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUVPXWXVOJERV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-(1h-indol-5-yl)isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 IZUVPXWXVOJERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMVSXMARTHVYRB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)isoindol-1-one Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 VMVSXMARTHVYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCKJQTNVFAFOSR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-[2-(methylamino)-3h-benzimidazol-5-yl]isoindol-1-one Chemical compound C=1C=C2NC(NC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 WCKJQTNVFAFOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPVAFIOCAIQMPP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-1-tert-butylbenzimidazol-5-yl)-2-benzyl-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C=1C=C2N(C(C)(C)C)C(N)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 KPVAFIOCAIQMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHAZYBSNQRTYDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-2-benzyl-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 QHAZYBSNQRTYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKAVKNKBKWFBHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-nitrophenyl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LKAVKNKBKWFBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKHQULTXDJFRBB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3-fluoro-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C2(F)C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 DKHQULTXDJFRBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSTRUEASXLQXCM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZSTRUEASXLQXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCKGKVVDCBMHI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-4-(tert-butylamino)phenyl]-2-benzyl-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C1=C(N)C(NC(C)(C)C)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 RTCKGKVVDCBMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJLMKNDLLHHYQR-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl 2-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(CC(=O)OCCCCl)=NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 OJLMKNDLLHHYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CGCHCLICSHIAAM-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-indazole Chemical compound IC1=CC=C2NN=CC2=C1 CGCHCLICSHIAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSZVLZXSAYSPHV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(1h-benzimidazol-2-yl)benzoyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC=CC=C3C(C=3C=C4NC(=O)COC4=CC=3)=O)=NC2=C1 VSZVLZXSAYSPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOYORSYSOCEJAM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C=1C=C2OCC(=O)NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C(ON=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 BOYORSYSOCEJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZSFJIAULDMFO-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-3,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)CNC3=CC=2)N1C1=CC=CC(Cl)=C1 VBZSFJIAULDMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- ZMZXHZYYXIIGPV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3,4-diaminobenzoyl)benzoate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZMZXHZYYXIIGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRUDDNUUTRAVJT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-amino-3-nitrobenzoyl)benzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FRUDDNUUTRAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 108091071773 flk family Proteins 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJKKGXMFAGQHJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=C)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QJKKGXMFAGQHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFALLDUQZTYGHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]benzoate Chemical compound C1=C2N(C)C(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC QFALLDUQZTYGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTYAJJUJSKINW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-carbonyl]benzoate Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC MOTYAJJUJSKINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUHDTTYXMYCEK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 WRUHDTTYXMYCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTPUCRVDRYTCLW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-amino-3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]benzoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 LTPUCRVDRYTCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVZFUELUGZRHIC-UHFFFAOYSA-N methyl n-[6-[2-(2-phenylacetyl)benzoyl]-1h-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 UVZFUELUGZRHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- IBXRDPZEDXKXTC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-4-piperidin-1-ylbutanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)CCCN4CCCCC4)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 IBXRDPZEDXKXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQKXUJFKDQQEJX-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)N4CCOCC4)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 UQKXUJFKDQQEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GZZHNVXPOYJJJC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxopropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)=O GZZHNVXPOYJJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOVPKCQAPHUKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthalene Chemical compound C1C=CCC2CCCCC21 XLOVPKCQAPHUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHBNXYQKGLHLG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 YUHBNXYQKGLHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMJCUQNQQXQSKH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-3-methylurea Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)NC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 FMJCUQNQQXQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFKQWADZBCKHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)NCC=4C=CC=CC=4)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 GJFKQWADZBCKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKXZDHWQNCUFU-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorocyclopropane-1-carbonyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1CC1(F)F UTKXZDHWQNCUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLMOVWSQPHQME-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1(F)F KMLMOVWSQPHQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-indene Chemical compound C1C=CCC2CCCC21 UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXGAJLBHUUAKB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound O1CCC2OCCC21 PHXGAJLBHUUAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUJIDULGWIBPD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylhex-5-en-1-yn-3-yl)naphthalene Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(CC=C)C#CC1=CC=CC=C1 FWUJIDULGWIBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNASSQWKPWKMTH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-5-carbonyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LNASSQWKPWKMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSUMXDWGNUVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-nitrophenyl)ethenyl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=C)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WFSUMXDWGNUVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHXGXMIBXCZMRR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethenyl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C(=C)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LHXGXMIBXCZMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOLNAUEEQNGFC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=C)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 UJOLNAUEEQNGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHEFZNASUQTOSC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(tert-butylamino)-3-nitrobenzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O JHEFZNASUQTOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIMHRLJFJRNFR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]benzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(N)C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 AAIMHRLJFJRNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDPVNNJGXKZQM-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1C#N XUDPVNNJGXKZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- WQVBZJXNXCEFJN-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WQVBZJXNXCEFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUAYSXMMPJVHCM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-[2-(3,5-dimethoxyanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2CC=2C=CC=CC=2)=C1 JUAYSXMMPJVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGGGAZFNKLMHJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-[2-(3,5-dimethoxyanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-3-methoxyisoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C2(OC)C3=CC=CC=C3C(=O)N2CC=2C=CC=CC=2)=C1 UOGGGAZFNKLMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHSIGQXIBCGVTR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-[4-(tert-butylamino)-3-nitrophenyl]-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(C)(C)C)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 UHSIGQXIBCGVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYISWWNIAMMJSR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-(1h-indazol-6-yl)isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 OYISWWNIAMMJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHGSVOEEQEFNW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-(1h-indol-6-yl)isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC=CC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 WZHGSVOEEQEFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDENUWWODUUPBU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxy-3-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]isoindol-1-one Chemical compound C=1C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 NDENUWWODUUPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical group CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- XBSUTDVKJQPBMD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)-2-benzyl-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 XBSUTDVKJQPBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHRDFQZBGLKOI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-nitrophenyl)-2-benzyl-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 GMHRDFQZBGLKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMHYOGKTLWAERX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-azido-3-nitrophenyl)-2-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3-hydroxyisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C(C(N=[N+]=[N-])=CC=2)[N+]([O-])=O)N1C1=CC=CC(Cl)=C1F AMHYOGKTLWAERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJWMCBQFMPECOX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl 2-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCOC(=O)CC1=NC2=CC=C(C3(O)C4=CC=CC=C4C(=O)N3CC=3C=CC=CC=3)C=C2N1 AJWMCBQFMPECOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSGFWJUJNUZIO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-hydroxy-3-oxo-1-(3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)isoindol-2-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(C#N)=C1 RGSGFWJUJNUZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFOXOJBOIUZJE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,5-dimethoxyanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-phenylisoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2C=2C=CC=CC=2)=C1 JEFOXOJBOIUZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZKKTPMLANEMY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,5-dimethoxyanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-3-methoxy-2-propan-2-ylisoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C2(OC)C3=CC=CC=C3C(=O)N2C(C)C)=C1 SYZKKTPMLANEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOPTQYYSQKUBC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)N(C)C)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 QVOPTQYYSQKUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl carbonochloridate Chemical compound ClCCCOC(Cl)=O MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHSMPZQXLETKI-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(=N)NC(=O)OCCCCl HSHSMPZQXLETKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJJNXJWUHAKGZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyl-2-fluoroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C#C)=C1F VNJJNXJWUHAKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVLRPSLTCCWJKC-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C(F)C2=C1C(=O)OC2=O AVLRPSLTCCWJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGSQHIRMPONOF-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-3-oxo-2-phenylisoindol-1-yl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 OOGSQHIRMPONOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPFPQYENBBIDA-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-3-oxo-2-propan-2-ylisoindol-1-yl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(C3(O)C4=CC=CC=C4C(=O)N3C(C)C)=CC=C21 NWPFPQYENBBIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLXGVVBPHXNCX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-n-methyl-1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)NC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 UMLXGVVBPHXNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJBXTTYRLDGSW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-butyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(C3(O)C4=CC=CC=C4C(=O)N3CCCC)=CC=C21 PDJBXTTYRLDGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUACMUYDHRMBX-UHFFFAOYSA-N 6-(oxomethylidene)cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1=C=O CDUACMUYDHRMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSHCUSAHWYVQHT-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O OSHCUSAHWYVQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWAPRHNXHFNHQ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound OC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 ZIWAPRHNXHFNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDRBJZIZMTJK-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(3-iodophenyl)-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(I)=C1 RQKDRBJZIZMTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJMLXUONVRHHX-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 ZYJMLXUONVRHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCBRTBEXDTPDC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 DZCBRTBEXDTPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHUCXRAMDFEAC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IHHUCXRAMDFEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGZILHKYGPBSCN-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O OGZILHKYGPBSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIHMKFJQECLE-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[(3-iodophenyl)methyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC(I)=C1 IVRIHMKFJQECLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVCGAJFPQHGNY-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 JDVCGAJFPQHGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMHPXFZEYWNCN-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[(3-nitrophenyl)methyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DZMHPXFZEYWNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYKHAJFULXEHC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O UGYKHAJFULXEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCPTAAWOLXJLR-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O MOCPTAAWOLXJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBDSNNFWUMJQQ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound OCC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 GQBDSNNFWUMJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLPYYZGNOHNTK-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-(2-phenylethyl)isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CCC1=CC=CC=C1 SGLPYYZGNOHNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLQMMWOZLOLVOO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-(3-phenylmethoxyphenyl)isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JLQMMWOZLOLVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQGTRGQDGNRIO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-(3-phenylphenyl)isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 BGQGTRGQDGNRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWBUQUSKAZPJJ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-(3-phenylpropyl)isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CCCC1=CC=CC=C1 JZWBUQUSKAZPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORRHPHSEMTNSF-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-(3-propan-2-ylphenyl)isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 ZORRHPHSEMTNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRFXBUMZWJERG-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 DNRFXBUMZWJERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYONTZUEGBGOR-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HCYONTZUEGBGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMORJIANJCDUHM-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 MMORJIANJCDUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYYKRBTVXBWHO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-oxo-2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]isoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NOYYKRBTVXBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKZDQUOOVLCDL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-aminophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O HGKZDQUOOVLCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKPVCRQZBPQLI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC=C1Cl RUKPVCRQZBPQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMKDNCUCVQBHY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC=C1F ZWMKDNCUCVQBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIZNSUWICCJEB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-difluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=C(F)C(F)=C1 OIIZNSUWICCJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSWTIJTAJZGOC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,5-dichlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IZSWTIJTAJZGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLLEMATODMZJH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,5-difluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC(F)=CC(F)=C1 YMLLEMATODMZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJGXHSKKVZYLI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-aminophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound NC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 RWJGXHSKKVZYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKUZUWJZRNLDA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(Br)=C1 WZKUZUWJZRNLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMXBHGHCRPSIO-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(Cl)=C1 NPMXBHGHCRPSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHRIAMIDMJBME-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-ethylphenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CCC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 WQHRIAMIDMJBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPPJOMXMRUQBJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-ethynylphenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(C#C)=C1 VSPPJOMXMRUQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHABBMMGGOBOLS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=CC(F)=C1 FHABBMMGGOBOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIOTDHIXUDJOH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVIOTDHIXUDJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWVJTOMPUCLJP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O KKWVJTOMPUCLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSECJYBJNDNT-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1OC RAGSECJYBJNDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHOOARJHLELEM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(2-bromophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1Br WVHOOARJHLELEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHIJBRPSFSRZFD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(2-chlorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1Cl XHIJBRPSFSRZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLZSGCPCSKMMY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(2-fluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1F VLLZSGCPCSKMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMKKILELPJRJU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O ICMKKILELPJRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMIWUUKHVQDRY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(3-bromophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC(Br)=C1 JSMIWUUKHVQDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSQGGVPYHUPET-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(3-chlorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 MCSQGGVPYHUPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTAQSMAQLUPGB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(3-fluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=CC(F)=C1 KDTAQSMAQLUPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIDDLLWTRUYOE-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(4-bromophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 QYIDDLLWTRUYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRFRFUUDXFZJBY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PRFRFUUDXFZJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNKSFFDZFXEME-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC=C(F)C=C1 IGNKSFFDZFXEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWPMGUCBLOOTR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(5-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1CC1=CC(Br)=CC=C1F SBWPMGUCBLOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKIILXJTZLQLGF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 LKIILXJTZLQLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTCUEWWVVGHKG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)(O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)=C1 OOTCUEWWVVGHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOWXUUIDMYMAO-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 ODOWXUUIDMYMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYLEJLWZCBEGW-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1C(C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)(O)C2=CC=CC=C2C1=O PTYLEJLWZCBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICONQZBKGMYHET-UHFFFAOYSA-N 7-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-3,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(=O)CNC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 ICONQZBKGMYHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102400001242 Betacellulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHHSSHEBJFOOW-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC2=C1C=CC(=C2)C3(C4=CC=CC=C4CN3CC5=CC=CC=C5)O Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC2=C1C=CC(=C2)C3(C4=CC=CC=C4CN3CC5=CC=CC=C5)O QAHHSSHEBJFOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102220506674 MKRN2 opposite strand protein_H26N_mutation Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCFKAULNPNOKL-UHFFFAOYSA-N [6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=NC2=CC(=CC=C2N1)C1(O)N(CC2=CC=CC=C2)C(=O)C2=CC=CC=C12 GYCFKAULNPNOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSNUCFLNBGPKN-UHFFFAOYSA-N [6-[2-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate Chemical compound C(N)(OC1=NC2=C(N1)C=C(C=C2)C1(N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C1=C(C(=CC=C1)Cl)F)O)=O XUSNUCFLNBGPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZXMAHBUQXQSE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;benzene Chemical compound CC#N.C1=CC=CC=C1 SNZXMAHBUQXQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HCUPAJUOYAJVGD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[3-nitro-4-[(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)amino]benzoyl]benzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HCUPAJUOYAJVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WNUYZDHOHIRBDM-UHFFFAOYSA-N carbonic acid methylimino(sulfanylidene)methane Chemical compound C(O)(O)=O.CN=C=S WNUYZDHOHIRBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N chlorocyclobutane Chemical compound ClC1CCC1 STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn]Cl LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- OPXQLUFLTHEZST-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)Br OPXQLUFLTHEZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000010943 meningeal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003776 meninges sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- HEUUCAXAIVKBAD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-oxo-2,4-dihydro-1h-quinoxaline-6-carbonyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NCC(=O)N2)C2=C1 HEUUCAXAIVKBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDJIHYJPQZDFP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-3-nitrobenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 YHDJIHYJPQZDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LBFAAYMITJMZOC-UHFFFAOYSA-N methyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)N=C=S LBFAAYMITJMZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTFMYBJTAJFBD-UHFFFAOYSA-N methyl n-[6-(2-benzyl-1-ethoxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCC)(C=2C=C3N=C(NC(=O)OC)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 LCTFMYBJTAJFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDRTJNHNDYKAP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[6-[2-(3-ethynyl-2-fluorophenyl)-4,7-difluoro-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(C1=C(C(=CC=C1F)F)C1=O)(O)N1C1=CC=CC(C#C)=C1F QSDRTJNHNDYKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNNTJYFHUDSKL-UHFFFAOYSA-N methyl n-[6-[2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1C1=CC(Cl)=CC=C1C MMNNTJYFHUDSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJMPHVSAGUFBV-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-2,2-dimethyl-3-piperidin-1-ylpropanamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C3(O)C4=CC=CC=C4C(=O)N3CC=3C=CC=CC=3)C=C2NC=1NC(=O)C(C)(C)CN1CCCCC1 PZJMPHVSAGUFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGVEZNORXHHAO-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-3-piperidin-1-ylpropanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)CCN4CCCCC4)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 CUGVEZNORXHHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWZHLJUFVKSNK-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-ylbutanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)CCCN4CCCC4)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 ZRWZHLJUFVKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDRUVLGYSBREV-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)N4CCCCC4)NC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 HQDRUVLGYSBREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUYYQRSJMJTGS-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-benzyl-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C2NC(NC(=O)CC)=NC2=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1CC1=CC=CC=C1 ABUYYQRSJMJTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSVKZYLXCCZHB-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3NC(NC(=O)C4C(C4)(F)F)=NC3=CC=2)N1C1=CC=CC(Cl)=C1F HHSVKZYLXCCZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSVIGWUXAEOMN-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]-4-piperidin-1-ylbutanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=C3N=C(NC(=O)CCCN4CCCCC4)NC3=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 HVSVIGWUXAEOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFPLCGRQHDWYJM-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]butanamide Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)CCC)=NC2=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JFPLCGRQHDWYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROSVFNNWMXDQP-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]propanamide Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)CC)=NC2=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1C1=CC=C(F)C=C1 OROSVFNNWMXDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCAJCGULCFGGC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-6-carbonyl)-n-phenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)C=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 YVCAJCGULCFGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FELGDWYLIIVCRC-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanol;hydrate Chemical compound O.OCC1CCCO1 FELGDWYLIIVCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IAHIMVFWYADCJJ-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylcyclohexane Chemical group CC=CC1CCCCC1 IAHIMVFWYADCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2004年5月7日に出願された米国特許仮出願第60/569,009号の優先権を主張する。この優先出願の内容は、本明細書によりその全体が援用される。
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走および化学侵襲などの細胞活性を調節するためにタンパクキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、キナーゼ類、特にRafを阻害、制御および/または調節する化合物に関する。上述の細胞活性における変化に関連するキナーゼの受容体シグナル伝達経路を、本発明の化合物を用いて調節する。キナーゼ依存性の疾患および病態を処置するために、該化合物を使用する方法もまた本発明の態様である。
癌を処置するために使用される薬剤の特異性の改良には、これらの薬剤の投与に伴う副作用が減じることができる場合に実現されると思われる治療的利益のために相当の関心が持たれている。伝統的に癌の処置における劇的な改善は、新規な機構によって作用する治療薬の同定に伴う。
Pharmaceutical社により製造されたメシル酸イマチニブ(imatinib mesylate))のFDA承認により癌の処置のためのタンパクキナーぜ活性の調節が首尾よく証明された。Gleevecは、選択的Ab1キナーゼ阻害剤である。
本発明は、キナーゼ活性を調節する化合物、および該化合物とその製薬組成物を利用して、キナーゼ活性、特にRafによって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患とは、「キナーゼ依存疾患または病態」(下記の発明の詳細な説明における定義を参照)と本明細書に称されるものである。Rafに対して選択的である阻害剤は、本発明に含まれる。
(項目1)
式I、
の化合物、あるいは製薬的に許容できるその塩、水和物またはプロドラッグであるが、該化合物がCAS登録番号439096−29−4、439107−32−1または439107−34−3ではないという条件で;式中、
Aは、3員環から7員環の脂環式、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR 1 で置換されており;
X 1 、X 2 およびX 3 は、−CR 1 =または−N=から独立して選択され;
R 1 の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R 2 )=、−N=、−N(R 2 )−、−S(O) 0〜2 −、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R 2 )(R 2 )−、−C(=O)−、−C(R 2 )=および−N=から各々独立して選択されるが、EとYが双方とも不在であることはなく、ZとXとが双方とも−N=である場合は、EとYとが双方とも−N=であることはなく;
R 2 の各々は、R 3 、−N(R 3 )R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、および−N(R 3 )C(O)R 3 から独立して選択され;
R 3 の各々は、−H、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているC 3〜7 脂環式、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR 3 は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
Gは、−CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−C(O)(NR 3 )、−C(O)NR 3 [C(R 3 ) 2 ] 0〜1 R 3 、−C(O)NR 3 O[C(R 3 ) 2 ] 0〜1 R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 NR(R 3 )R 3 、任意に置換されているアリールC 0〜3 アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C 0〜3 アルキルから選択される、
化合物。
(項目2)
Aが、6員環オルト−アリーレンである項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが、オルト−フェニレンである項目2に記載の化合物。
(項目4)
Gが、−C(O)R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−C(O)(NR 3 )、−C(O)NR 3 [C(R 3 ) 2 ] 0〜1 R 3 、−C(O)NR 3 O[C(R 3 ) 2 ] 0〜1 R 3 である項目3に記載の化合物。
(項目5)
Gが、−C(O)N(R 3 )R 3 である項目4に記載の化合物。
(項目6)
Gが、−C(O)NHR 3 である項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が、任意に置換されているC 1〜6 アルキルである項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 3 が、任意に置換されているアリールである項目6に記載の化合物。
(項目9)
一例において、R 3 が、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキルである項目6に記載の化合物。
(項目10)
一例において、R 3 が、任意に置換されているヘテロ環である項目6に記載の化合物。
(項目11)
一例において、R 3 が、任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルである項目6に記載の化合物。
(項目12)
一例において、X 1 、X 2 およびX 3 が、−CR 1 =である項目6に記載の化合物。
(項目13)
一例において、Eが不在である項目12に記載の化合物。
(項目14)
一例において、Zが−N=であり;Yが−C(R 2 )=であり;Xが−N(R 2 )−、−S−、および−O−から選択される項目13に記載の化合物。
(項目15)
一例において本発明は、各化合物の互変異性体の相互変換を包含するものとする項目6に記載の化合物。
(項目16)
一例において本発明は、R 3 、A、X 1 、X 2 、X 3 、Z、E、YおよびXが、上記に定義されているとおりである以下の式Ia、
に記載される各化合物の互変異性体の相互変換を包含するものとする項目15に記載の化合物。
(項目17)
一例において、前記化合物が、製薬的に許容できる塩である項目1に記載の化合物。
(項目18)
一例において、前記化合物が、プロドラッグである項目1に記載の化合物。
(項目19)
式II、
の項目1に記載の化合物、あるいは製薬的に許容できるその塩、水和物またはプロドラッグであるが、該化合物がCAS登録番号439096−29−4、439107−32−1または439107−34−3ではないという条件で;式中、
Aは、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR 1 で置換されており;
nは、0から3であり;
R 1 の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R 2 )=、−N=、−N(R 2 )−、−S(O) 0〜2 −、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R 2 )(R 2 )−、−C(=O)−、−C(R 2 )=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYは、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYは、双方とも−N=であることはなく;
R 2 の各々は、R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、および−N(R 3 )C(O)R 3 から独立して選択され;
R 3 の各々は、−H、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR 3 は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
Gは、−C(O)R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから選択される、
化合物。
(項目20)
一例において、Eが、不在である項目19に記載の化合物。
(項目21)
別の例において、Aが、オルト−フェニレンである項目20に記載の化合物。
(項目22)
別の例において、式III、
の項目21に記載の化合物であって、
式中Z、Y、およびXは、上記に定義されているとおりであり;Gは、−C(O)R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから選択され;Rは、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−SR 3 、−CO 2 R 3 、および任意に置換されているC 1〜6 アルキルから選択され;R 1 は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから選択される、
化合物。
(項目23)
別の例において、Zが−N=であり;Yが−C(R 2 )=であり;Xが−N(R 2 )−、−S−、および−O−から選択される項目22に記載の化合物。
(項目24)
別の例において、RおよびR 1 が−Hである項目23に記載の化合物。
(項目25)
別の例において、式IVaまたはIVb、
の項目24に記載の化合物であって、
Gは、−C(O)R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから選択され;式中R 3 は上記に定義されたとおりであり;R 2 は、−Hまたは任意に置換されているC 1〜6 アルキルのいずれかであり、R 2 が−Hであって、他の基が全て同一である場合、当然ながらIVaおよびIVbは、単一分子の互変異性体を表し;R 3a は、−Hまたは任意に置換されているC 1〜6 アルキルのいずれかであり;R 3b は、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから選択される、
化合物。
(項目26)
別の例において、R 3 aが、−Hである項目25に記載の化合物。
(項目27)
別の例において、R 2 が、−Hである項目26に記載の化合物。
(項目28)
別の例において、Gが、−C(O)R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、および−N(R 3 )C(O)R 3 から選択される項目27に記載の化合物。
(項目29)
別の例において、式V、
式中Wは、R 3 または−N(R 3 )R 3 であり;R 3b は、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキルから選択される、
化合物。
(項目30)
別の例において、Wが−N(H)R 3 である項目29に記載の化合物。
(項目31)
別の例において、R 3 が、任意に置換されているアリールである項目30に記載の化合物。
(項目32)
別の例において、R 3b が、任意に置換されているC 1〜6 アルキルである項目31に記載の化合物。
(項目33)
別の例において、R 3b が、C 1〜6 アルキルである項目32に記載の化合物。
(項目34)
別の例において、前記化合物が、製薬的に許容できる塩である項目19に記載の化合物。
(項目35)
別の例において、前記化合物が、プロドラッグである項目19に記載の化合物。
(項目36)
式VII、
の化合物、あるいは製薬的に許容できるその塩、水和物、またはプロドラッグであるが、該化合物がCAS登録番号439096−29−4、439107−32−1または439107−34−3ではないという条件で;式中、
Aは、3員環から7員環の脂環式、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR 1 で置換されており;
X 1 、X 2 およびX 3 は、−CR 1 =または−N=から独立して選択され;
R 1 の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R 2 )=、−N=、−N(R 2 )−、−S(O) 0〜2 −、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R 2 )(R 2 )−、−C(=O)−、−C(R 2 )=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることはなく;
R 2 の各々は、R 3 、−N(R 3 )R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、および−N(R 3 )C(O)R 3 から独立して選択され;
R 3 の各々は、−H、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているC 3〜7 脂環式、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR 3 は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、
R 4 は、−H、−OH、任意に置換されているC 1〜6 アルキルおよび任意に置換されているC 1〜6 アルコキシから選択される、
化合物。
(項目37)
一例において、Aが、6員環オルト−アリーレンである項目36に記載の化合物。
(項目38)
一例において、Aが、オルト−フェニレンである項目37に記載の化合物。
(項目39)
一例において、R 4 が、−OHである項目38に記載の化合物。
(項目40)
一例において、R 3 が、任意に置換されているC1〜6アルキルである項目39に記載の化合物。
(項目41)
一例において、R 3 が、任意に置換されているアリールである項目40に記載の化合物。
(項目42)
一例において、R 3 が、任意に置換されているアリールC1〜3アルキルである項目36に記載の化合物。
(項目43)
一例において、R 3 が、任意に置換されているヘテロ環である項目36に記載の化合物。
(項目44)
一例において、R 3 が、任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルである項目36に記載の化合物。
(項目45)
一例において、X 1 、X 2 およびX 3 が、−CR 1 =である項目44に記載の化合物。
(項目46)
一例において、Eが不在である項目45に記載の化合物。
(項目47)
一例において、Zが−N=であり;Yが−C(R 2 )=であり;Xが−N(R 2 )−、−S−、および−O−から選択される項目46に記載の化合物。
(項目48)
一例において、前記化合物が、製薬的に許容できる塩である項目36に記載の化合物。
(項目49)
一例において、前記化合物が、プロドラッグである項目36に記載の化合物。
(項目50)
式VIII、
の項目36に記載の化合物、あるいは製薬的に許容できるその塩、水和物またはプロドラッグであるが、該化合物がCAS登録番号439096−29−4、439107−32−1または439107−34−3ではないという条件で;式中、
Aは、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR 1 で置換されており;
nは、0から3であり;
R 1 の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R 2 )=、−N=、−N(R 2 )−、−S(O) 0〜2 −、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R 2 )(R 2 )−、−C(=O)−、−C(R 2 )=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることはなく;
R 2 の各々は、R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 )R 3 、および−N(R 3 )C(O)R 3 から独立して選択され;
R 3 の各々は、−H、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR 3 は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
R 4 は、−H、−OH、任意に置換されているC 1〜6 アルキルおよび任意に置換されているC 1〜6 アルコキシから選択される、
化合物。
(項目51)
一例において、Eが、不在である項目50に記載の化合物。
(項目52)
別の例において、Aが、オルト−フェニレンである項目51に記載の化合物。
(項目53)
別の例において、式IX、
の項目52に記載の化合物であって、
式中A、n、R、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、Z、Y、およびXは、上記に定義されているとおりである、
化合物。
(項目54)
別の例において、Zが−N=であり;Yが−C(R 2 )=であり;Xが−N(R 2 )−、−S−、および−O−から選択される項目53に記載の化合物。
(項目55)
別の例において、RおよびR 1 が、−Hである項目54に記載されている化合物。
(項目56)
別の例において、式XaまたはXb、
の項目55に記載の化合物であって、
式中A、R 3 およびR 4 は、上記に定義されているとおりであり;R 2 は、−Hまたは任意に置換されているC 1〜6 アルキルであり、R 2 が、−Hであって、他の基が全て同一である場合、当然ながらXaおよびXbは単一分子の互変異性体を表し;R 3a は、−Hまたは任意に置換されているC 1〜6 アルキルのいずれかであり;R 3b は、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから選択される、
化合物。
(項目57)
別の例において、R 3a が、−Hである項目56に記載の化合物。
(項目58)
別の例において、R 2 が、−Hである項目57に記載の化合物。
(項目59)
別の例において、R 3 が、任意に置換されているアリールである項目58に記載の化合物。
(項目60)
別の例において、式XI、
の項目59に記載の化合物であって、
式中R 3 は、上記に定義されているとおりであり;R 3b は、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキルから選択される、
化合物。
(項目61)
別の例において、R 3 が、二置換アリールである項目60に記載の化合物。
(項目62)
別の例において、R 3 が、アルキルおよびハロゲンで二置換されているアリールである項目61に記載の化合物。
(項目63)
別の例において、前記化合物が、製薬的に許容できる塩である項目62に記載の化合物。
(項目64)
別の例において、前記化合物が、プロドラッグである項目63に記載の化合物。
(項目65)
式XIII、
の化合物、あるいは製薬的に許容できるその塩、水和物またはプロドラッグであるが、該化合物がCAS登録番号439096−29−4、439107−32−1または439107−34−3ではないという条件で;
Aは、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR 1 で置換されており;
R 1 の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR 3 、−N(R 3 )R 3 、−S(O) 0〜2 R 3 、−SO 2 N(R 3 )R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 )R 3 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )CO 2 R 3 、−C(O)R 3 、−OC(O)R 3 、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜6 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜6 アルキルから独立して選択され;
R 3 の各々は、−H、任意に置換されているC 1〜6 アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC 1〜3 アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C 1〜3 アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR 3 は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
R 4 は、−H、−OH、任意に置換されているC 1〜6 アルキルおよび任意に置換されているC 1〜6 アルコキシから選択される、
化合物。
(項目66)
別の例において、Aが、オルト−フェニレンである項目65に記載の化合物。
(項目67)
別の例において、R 4 が、−OHである項目66に記載の化合物。
(項目68)
別の例において、R 3 が、任意に置換されているアリールである項目67に記載の化合物。
(項目69)
別の例において、R 3 が、モノ−またはジ−置換フェニルである項目68に記載の化合物。
(項目70)
別の例において、R 3 が、任意に置換されているアリールC1〜3アルキルである項目67に記載の化合物。
(項目71)
別の例において、R 3 が、任意に置換されているヘテロ環である項目67に記載されている化合物。
(項目72)
別の例において、R 3 が、任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルである項目67に記載の化合物。
(項目73)
一例において、前記化合物が、製薬的に許容できる塩である項目65に記載の化合物。
(項目74)
一例において、前記化合物が、プロドラッグである項目65に記載の化合物。
(項目75)
項目1に記載の化合物であって、以下:
から選択される、化合物。
(項目76)
項目1に記載の化合物および少なくとも1種の製薬的に許容できる担体または賦形剤を含んでなる製薬組成物。
(項目77)
項目1に記載の化合物の代謝物。
(項目78)
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含んでなる組成物の有効量を対象に投与することを含んでなる方法。
(項目79)
前記キナーゼが、Rafである項目22に記載の方法。
(項目80)
Rafのインビボ活性の調節が、Rafの阻害を含んでなる項目23に記載の方法。
(項目81)
無制御な細胞活性、異常な細胞活性、および/または望ましくない細胞活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含んでなる組成物の治療的有効量を、前記処置を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
(項目82)
Rafキナーゼのモジュレーターに関してスクリーニングする方法であって、項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含んでなる組成物および少なくとも1種の候補薬剤を組合わせること、および前記キナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を判定することを含んでなる方法。
(項目83)
1個の細胞または複数の細胞において増殖活性を阻害する方法であって、前記1個の細胞または複数の細胞に、項目1に記載の少なくとも1種の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
本発明の組成物は、異常なおよびまたは無制御な細胞活性に関連する疾患を処置するために使用される。本明細書に提供される方法および組成物によって処置できる疾病状態としては、限定はしないが、癌(下記にさらに考察されている)、リウマチ様関節炎、移植片宿主疾患、多発性硬化症、乾癬などの免疫学的障害;アテローム性硬化症、心筋梗塞、虚血、肺高血圧症、心臓発作および再狭窄などの心血管疾患;腸間疾患、骨関節炎、黄斑変性症、糖尿病性網膜症などの他の炎症性疾患および変性疾患が挙げられる。
式中、
Aは、3員環から7員環の脂環式、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR1で置換されており;
X1、X2およびX3は、−CR1=または−N=から独立して選択され;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R2)=、−N=、−N(R2)−、−S(O)0〜2−、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R2)(R2)−、−C(=O)−、−C(R2)=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることははなく;
R2の各々は、R3、−N(R3)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、および−N(R3)C(O)R3から独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているC3〜7脂環式、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
Gは、−CO2R3、−C(O)R3、−C(O)N(R3)R3、−C(O)(NR3)、−C(O)NR3[C(R3)2]0〜1R3、−C(O)NR3O[C(R3)2]0〜1R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、任意に置換されているアリールC0〜3アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C0〜3アルキルから選択される。
Aは、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR1で置換されており;
nは、0から3であり;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R2)=、−N=、−N(R2)−、−S(O)0〜2−、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R2)(R2)−、−C(=O)−、−C(R2)=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることははなく;
R2の各々は、R3、−N(R3)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、および−N(R3)C(O)R3から独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
Gは、−C(O)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから選択される。
式中Z、Y、およびXは、上記に定義されているとおりであり;Gは、−C(O)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)R3、−SO2NR(R3)R3、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから選択され;Rは、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−SR3、−CO2R3、および任意に置換されているC1〜6アルキルから選択され;R1は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから選択される。
Gは、−C(O)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)R3、−SO2N(R3)R3、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから選択され;R3は、上記に定義されているとおりであり;R2は、−Hまたは任意に置換されているC1〜6アルキルのいずれかであり、R2が−Hまたは任意に置換されているC1〜6アルキルであり、および他の全ての基が同一である場合、R2が−Hであって、他の全ての基が同一である場合、当然ながらIVaおよびIVbは、単一分子の互変異性体を表し;R3aは、−Hまたは任意に置換されているC1〜6アルキルのいずれかであり;R3bは、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから選択される。
式中Wは、R3または−N(R3)R3であり;およびR3bは、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているアリールC1〜3アルキルから選択される。
R5およびR6の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
nは、R5とR6との間の飽和炭素結合の存在または不在に依って1または2であり;
X1、X2およびX3は、−CR1=または−N=から独立して選択され;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R2)=、−N=、−N(R2)−、−S(O)0〜2−、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R2)(R2)−、−C(=O)−、−C(R2)=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることはなく;
R2の各々は、R3、−N(R3)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、および−N(R3)C(O)R3から独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているC3〜7脂環式、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
Gは、−CO2R3、−C(O)R3、−C(O)N(R3)R3、−C(O)(NR3)、−C(O)NR3[C(R3)2]0〜1R3、−C(O)NR3O[C(R3)2]0〜1R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、任意に置換されているアリールC0〜3アルキル、および任意に置換されているヘテロ環アリールC0〜3アルキルから選択される。
Aは、3員から7員の脂環式、5員から6員のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員から6員のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR1で置換されており;
X1、X2およびX3は、−CR1=または−N=から独立して選択され;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R2)=、−N=、−N(R2)−、−S(O)0〜2−、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R2)(R2)−、−C(=O)−、−C(R2)=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることあることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることはなく;
R2の各々は、R3、−N(R3)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、および−N(R3)C(O)R3から独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているC3〜7脂環式、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;および
R4は、−H、−OH、任意に置換されているC1〜6アルキルおよび任意に置換されているC1〜6アルコキシから選択される。
Aは、5員から6員のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員から6員のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR1で置換されており;
nは、0から3であり;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R2)=、−N=、−N(R2)−、−S(O)0〜2−、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R2)(R2)−、−C(=O)−、−C(R2)=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることはなく;
R2の各々は、R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、および−N(R3)C(O)R3から独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員から7員のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員から7員のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;および
R4は、−H、−OH、任意に置換されているC1〜6アルキルおよび任意に置換されているC1〜6アルコキシから選択される。
R5およびR6の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
mは、R5とR6との間の飽和炭素結合の存在または不在に依って1または2であり;
X1、X2およびX3は、−CR1=または−N=から独立して選択され;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
ZおよびXは、−C(R2)=、−N=、−N(R2)−、−S(O)0〜2−、および−O−から各々独立して選択され;
EおよびYは、不在、−C(R2)(R2)−、−C(=O)−、−C(R2)=および−N=から各々独立して選択されるが、EおよびYが、双方とも不在であることはなく、ZおよびXの双方が−N=である場合、EおよびYが、双方とも−N=であることはなく;
R2の各々は、R3、−N(R3)R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)CO2R3、−N(R3)C(O)N(R3)R3、および−N(R3)C(O)R3から独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているC3〜7脂環式、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する;
R4は、−H、−OH、任意に置換されているC1〜6アルキルおよび任意に置換されているC1〜6アルコキシから選択される。
Aは、5員環から6員環のオルト−アリーレンまたは1個から3個の間のヘテロ原子を含有する5員環から6員環のオルト−ヘテロアリーレンであり、前述のいずれかが、4つまでのRにより任意に置換されており;
Rの各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
任意の2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、Aと縮合した第一の環系を形成し、前記第一の環系が0から3つのR1で置換されており;
R1の各々は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR3、−N(R3)R3、−S(O)0〜2R3、−SO2N(R3)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−OC(O)R3、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜6アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜6アルキルから独立して選択され;
R3の各々は、−H、任意に置換されているC1〜6アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールC1〜3アルキル、任意に置換されているヘテロ環、および任意に置換されているヘテロ環C1〜3アルキルから独立して選択され;
任意の2つのR3は、それらが結合している共通の窒素と一緒になった場合、任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環を形成し、前記任意に置換されている5員環から7員環のヘテロ環は、N、O、S、およびPから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を任意に含有し;
R4は、−H、−OH、任意に置換されているC1〜6アルキルおよび任意に置換されているC1〜6アルコキシから選択される。
本明細書に用いられる以下の単語および熟語は、それらが用いられる文脈が別にそれ以外を指定する範囲、またはそれらが何らかの異なることを意味するように明確に定義される範囲以外では、下記の意味を有することが全体的に意図されている。
別に定義されない限り、置換基「R」は縮合環系の任意の原子上に存在し得、安定な構造が形成される限り、環原子の1個から描写された水素(例えば、上記式における−NH−)、暗示された水素(例えば、水素を示していないが、存在すると解される上記式のように)、または特に定義された水素(例えば、上記式における「X」は、=CH−に等しい)が置換されたことを仮定している。描写された例において、「R」基は、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記に描写された式において、例えば、yが、2である場合、2つの「R」は、環系の任意の2つの原子上に存在し得、やはり各々が環上に描写されたか、暗示されたか、または特に定義された水素と置換することが仮定されている。
式中、この例では、各々が環上に現に描かれたか、暗示されたかまたは特に定義された水素と置換されていると想定されている「y」は1以上であり得るが;別に定義されない限り、生じた構造が安定であれば、2つの「R」は、同一炭素上に存在し得る。簡単な例は、Rが、メチル基である場合であり;描写された環炭素(「環状」炭素)上に双子のジメチルが存在し得る。別の例において、同一炭素上の2つのRは、その炭素を含めて環を形成でき、したがって、例えば、式:
「ヘテロ環」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される1個から5個のヘテロ原子からなる安定な3員環基から15員環基を称す。本発明の目的に関して、ヘテロ環基は、縮合環系または架橋環系ならびにスピロ環系を含み得る単環式環系、二環式環系または三環式環系であり得;ヘテロ環基内の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は、種々の酸化状態に任意に酸化できる。具体的な例において、−S(O)0〜2−基は、−S−(スルフィド)、−S(O)−(スルホキシド)、および−SO2−(スルホン)を称す。便宜上、窒素、特に排他的ではないが、環状芳香族窒素として定義されるものは、それらの対応するN−オキシド体を含むことを意味するが、特定の例においてそのように明白には定義されていない。したがって、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物に関して;対応するピリジル−N−オキシドは、本発明の別の化合物として含まれることを意味している。さらに、環状窒素原子は、任意に四級化でき;環基は、部分的または完全飽和または芳香族であり得る。ヘテロ環基の例としては、限定はしないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。
月15日構築により公表された命名機関を利用して命名された。
Press、Gilmanら(編集)、1990年を参照)。本明細書に用いられる本発明の化合物またはその塩の代謝物は、体内で、該化合物の生物学的活性形態であり得る。一実施例において、生物学的活性形態である代謝物がインビボで放出されるように、プロドラッグを使用できる。他の実施例において、生物学的活性形態が首尾よく発見される。すなわち、プロドラッグのデザインそれ自体が試みられたわけではない。本開示に関する本発明の化合物の代謝物の活性に関するアッセイは、本開示を参照して、当業者に知られている。
本発明の化合物またはそれらの製薬的に許容できる塩の投与は、純粋形態において、または適切な製薬組成物において、許容できる投与様式または同様な効用に役立つ薬剤によって実施できる。したがって、投与は、好ましくは、精確な投与量の単回投与に好適な単位用量形態において、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性および硬質のゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾルなどの固体、半固体、凍結乾燥散剤の形態、または液体投与形態において、例えば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、クモ膜下槽内、または経直腸で投与できる。
例えば、Raf受容体キナーゼに結合する候補薬剤に関するスクリーニング法に本発明の化合物を使用するためには、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させてから、該タンパク質を加える。新規結合物質を探索し得る候補薬剤のクラスとしては、特異的抗体、化学的ライブラリーのスクリーンで同定された非天然結合物質、ペプチド類縁体が挙げられる。特に興味深いものは、ヒトの細胞に対して低毒性の候補薬剤に関するスクリーニングアッセイである。この目的のために、標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に関する免疫アッセイ、機能アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む、種々多様なアッセイが使用できる。
以下の略号および用語は、全体を通して指示された意味を有する。
スキーム1は、本発明の化合物に関する2つの一般的合成経路を示しているが、限定することは意図されない。この一般的な合成図に引き続いて、具体的な実施例が記載される。下記の一般化においては、具体的な反応条件、または詳細、例えば、加えられる試薬、触媒、溶媒、反応温度などは記載されていない。提供された具体的な実施例と関連させて記載された一般的経路は、当業者が本発明の化合物を合成することを可能にする十分な情報を含んでいる。
6−(1−ヒドロキシ−2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン:C24H20N2O5に関するMS(EI):399(MH+−H2O)。
6−[1−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン:1H NMR(400MHz、CD3OD):8.67−8.65(m,1H)、8.08−7.99(m,2H)、7.91(d,1H)、7.68−7.49(m,4H)、7.35(d,1H)、7.03−7.00(m,2H)、6.85−6.83(m,1H)、4.51(s,2H);C22H15N3O6に関するMS(EI):440(MH+)。
メチル{5−[1−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO)、閉環体異性体のみ:7.75(dd,1H)、7.64(br s,1H)、7.58−7.51(m,2H)、7.40(d,1H)、7.35(br s,1H)、7.23(dd,1H)、7.16−7.06(m,6H)、4.46(d,1H)、4.18(d,1H)、3.85(s,3H);13C NMR(100MHz、d6−DMSO)、閉環体異性体のみ:166.5、152.6、149.3、144.5、137.8、135.9、132.5、130.0、129.1、127.5、126.2、122.7、122.4、121.9、112.9、111.1、90.5、53.5、42.5;C24H20N4O4に関するMS(EI):429(MH+)。
3−(2−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):10.98(s,1H)、7.83(d,1H)、7.77(s,1H)、7.58(m,3H)、7.52(d,2H)、7.42(s,1H)、7.24(m,4H)、7.12(m,3H)、6.61(s,1H)、6.41(s,1H)、4.45(d,1H)、4.18(d,1H)、3.82(s,6H);C29H24N4O4に関するMS(EI):493(MH+)。
3−(2−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(メチルオキシ)−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン。C31H28N4O4に関するMS(EI):521(MH+)。
7−[1−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン。C23H19N3O3に関するMS(EI):386(MH+)。
3−ヒドロキシ−3−(1H−インドール−6−イル)−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、トリフルオロ酢酸塩:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):11.10(ブロード s,1H)、8.09(m,1H)、7.72(m,1H)、7.61(m,1H)、7.49(m,2H)、7.35(m,6H)、7.25(dd,1H)、6.42(s,1H)、4.32(m,2H)。C23H18N2O2に関するMS(EI):355(MH+)。
ピペリジン−4−イルメチル{5−[1−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート、トリフルオロ酢酸塩:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):8.62−8.49(br.m,2H)、8.29−8.12(br.m,1H)、7.75(dd,1H)、7.62−7.47(m,3H)、7.36−7.06(m,8H)、7.02−6.90(d,1H)、4.50(d,1H)、4.18−4.03(m,3H)、3.01−2.75(m,2H)、2.05−1.77(m,5H)、1.48−1.28(m,2H)。
。
メチル(5−{1−ヒドロキシ−2−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.87−7.76(m,4H)、7.62−7.51(m,3H)、7.29−7.22(m,3H)、7.01−6.99(d,1H)、3.76(s,0.4H)開環体、3.72(s,2.6H)閉環体、2.31(s,0.4H)開環体、2.28(s,2.6H)閉環体;C25H19F3N4O4に関するMS(EI):497(MH+)。
メチル{5−[2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.88(t,2H)、7.67−7.61(m,2H)、7.56(s,1H)、7.48(m,1H)、7.36(m,2H)、7.28(d,1H)、7.17(t,1H)、7.09(d,1H)、3.80(s,3H);C23H16N4O4ClFに関するMS(EI):467(MH+)。
塩酸メチル{5−[2−(3−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):8.04(br s,1H)、7.91(d,1H)、7.77−7.58(m,4H)、7.45(d,1H)、7.35−7.24(m,2H)、7.16(d,1H)、3.83(s,3H);C23H15BrF2N4O4に関するMS(EI):529(MH+)。
N−エチル−N’−{5−[1−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}尿素:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):11.46(ブロード
s,1H)、9.86(ブロード s,1H)、7.73(dd,1H)、7.53(m,2H)、7.10−7.27(m,10H)、6.86(ブロード s,1H)、4.52(d,1H)、4.09(d,1H)、3.19(m,2H)、1.10(t,3H);C25H23N5O3に関するMS(EI):442(MH+)。
3−ピペリジン−1−イルプロピル{6−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.84(m,1H)、7.61(m,3H)、7.48(m,2H)、7.27(m,2H)、7.11(m,2H)、6.95(m,1H)、6.55(m,1H)、6.32(m,1H)、4.17(m,2H)、3.98(m,1H)、2.34(m,4H)、1.81(m,1H)、1.49(m,6H);C30H30N5O4Fに関するMS(EI):544(MH+)。
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル{6−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.84(d,1H)、7.60(m,3H)、7.48(m,2H)、7.27(d,1H)、7.23(d,1H)、7.16(m,2H)、6.94(d,1H)、6.56(s,1H)、6.32(s,1H)、4.16(t,2H)、2.15−2.46(m,12H)、1.77(m,2H);C30H31N6O4Fに関するMS(EI):559(MH+)。
6時間攪拌し、その時点で酢酸エチル(200ml)で希釈した。有機層を2.0N水酸化ナトリウム(4:1v/v)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮するとエチル4−ピペリン−1−イルブタノエート(6.8g)を褐色油として得た。C11H21NO2に関するMS(EI):200(MH+)。
(EI):244(MH+)。
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−N−{5−[1−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2−(トリフルオロメチル)プロパナミド):1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.75(dd,1H)、7.54−7.50(m,3H)、7.24−7.22(m,2H)、7.13−7.10(m,5H)、6.95(d,1H)、4.44(d,1H)、4.20(d,1H);C26H18F6N4O4に関するMS(EI):565(MH+)。
NMR(400MHz、CDCl3):7.95−7.93(dd,1H)、7.73−7.72(d,1H)、7.61−7.57(dt,1H)、7.50−7.46(dt,1H)、7.46−7.43(d,1H)、7.39−7.34(m,2H)、5.77(s,1H)、5.37(s,1H)、3.63(s,3H);C16H12ClNO4に関するMS(EI):318(MH+)。
塩酸メチル{6−[2−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.89,7.87(d,1H)、7.65−7.61(dd,1H)、7.57−7.54(dd,1H)、7.50−7.43(m,4H)、7.35−7.33(d,1H)、7.26−7.22(dd,1H)、7.14−7.10(m,1H)、6.93−6.91(d,1H)、3.81(s,3H)、1.99(s,3H);C24H19BrN4O3に関するMS(EI):491(MH+)。
塩酸N−(5−{1−ヒドロキシ−3−オキソ−2−[3−(フェニルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピペリジン−1−イルブタナミド:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):10.03(s,1H)、7.84(d,1H)、7.78(br s,1H)、7.64−7.55(m,3H)、7.41(d,1H)、7.32−7.25(m,4H)、7.20(s,1H)、7.11−7.07(m,2H)、6.81−6.75(m,3H)、3.44−3.35(m,4H)、3.08−3.01(m,2H)、2.92−2.79(m,2H)、2.66−2.60(m,2H)、2.11−2.19(m,2H)、1.83−1.65(m,4H);C36H35N5O5に関するMS(EI):602(MH+)。
6.96(m,3H)、4.02(s,2H);C27H18ClFN4O3Sに関するMS(EI):533(MH+)。
2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチル{6−[2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.86(d,1H)、7.56−7.68(m,2H)、7.47(m,2H)、7.31(d,2H)、7.24(d,1H)、7.17(t,1H)、6.93(d,1H)、4.25(t,2H)、3.68(t,2H)、2.61(s,3H)、1.88(s,1H);C28H21N5O6FClに関するMS(EI):577(MH+)。
メチル{5−[2−(3−ブロモフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ8.07(m,1H)、7.88(d,1H)、7.67−7.54(m,3H)、7.33−7.26(m,5H)、7.01(br d,1H)、6.71(s,1H)、3.73(s,3H);C23H17BrN4O3に関するMS(EI):477、479(MH+)。
2−ピペリジン−1−イルエチル{5−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):7.82(d,1H)、7.64(s,1H)、7.60−7.55(m,2H)、7.46−7.42(m,4H)、7.24(t,2H)、7.08(t,2H)、6.93(d,1H)、4.21(t,2H)、2.45−2.37(m,6H)、1.87(s,3H)、1.46−1.44(m,6H)、1.34(br m,2H);C29H28FN5O4に関するMS(EI):530(MH+)。
塩酸メチル{6−[4,7−ジクロロ−2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルバメート:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):8.03−8.02(b,1H)、7.71(s,2H)、7.53−7.49(m,1H)、7.38−7.36(d,1H)、7.22−7.15(m,3H)、3.78(s,3H);C23H14Cl3FN4O4に関するMS(EI):535(MH+)。
同一または類似の合成法を用いておよび/または別の試薬に代えて、本発明の以下の化合物を調製した:
3−(2−{[4,6−ビス(メチルオキシ)ピリミジン−2−イル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン:1H NMR(400MHz、d6−DMSO):10.52(s,1H)、7.89(d,1H)、7.79(s,1H)、7.65(m,2H)、7.51(m,2H)、7.34(m,3H)、7.18(t,1H)closed、7.12(t,1H)open、6.99(d,1H),5.89(s,1H)open、5.88(s,1H)closed、3.95(s,6H)open、3.94(s,6H)closed;C27H20ClFN6O4に関するMS(EI):547(MH+)。
s,1H)、8.24(s,1H)、8.11(s,1H)、7.83(d,1H)、7.56(m,3H)、7.43(s,1H)、7.27(m,3H)、7.11(t,1H)、7.09(broad s,1H)、6.92(d,1H)、6.56(s,open)、2.15(s,3H);C26H20N6O2に関するMS(EI):449(MH+)。
2−[(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)カルボニル]安息香酸(9.7g、30mmol)のDMF(100mL)溶液に、炭酸セシウム(9.8g、30mmol)および臭化ベンジル(3.6mL、30mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。水、10%クエン酸および酢酸エチルを加えてから、相を分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ(50%ヘキサン類:50%酢酸エチル)により精製した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮した。エーテルと共に粉砕することにより不純物を固体残渣から除去した。所望のフェニルメチル2−[(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)カルボニル]ベンゾエートを粉末状黄色固体(6.17g、16.3mmol、54%収率)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.89(s,1H)、8.25(d,1H)、8.16(dd,1H)、7.91(dd,1H)、7.69(m,1H)、7.62(m,1H)、7.35(m,1H)、7.27−7.23(m,3H)、7.20−7.17(m,2H)、7.10(d,1H)、5.13(s,2H);C21H15NO6に関するMS(EI):400(MNa+)。
1,1−ジメチルエチル(5−クロロ−3−エチニル−2−メチルフェニル)カルバメート(242mg、0.91mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(500μl)を加えた。この溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して橙色油を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中50%ジクロロメタン)により精製した。生成物を採取して60mg、0.36mmol(40%)の5−クロロ−3−エチニル−2−メチルアニリンを白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):6.90(d,1H)、6.63(d,1H)、3.71(br
s,2H)、3.24(s,1H)、2.23(s,3H);C9H8ClNに関するMS(EI):166(MH+)。
N−メチル−N−フェニルベンゼン−1,3−ジアミン:1H NMR(400MHz、CDCl3):6.94−7.29(m,8H)、6.29−6.43(m,3H)、3.28(s,3H);C13H14N2に関するMS(EI):198(MH+)。
メタノール(2mL)中、1,1−ジメチルエチル(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)カルバメート(437mg、1.66mmol)溶液を、ジオキサン(2mL)中、4N塩酸で処理し、ヒートガンで1分間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧除去した。生じた残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム(飽和)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、3−クロロ−2,6−ジフルオロアニリンを、白色固体として得た(250mg、1.53mmol、92%)。C6H4ClF2Nに関するMS(EI):164(MH+).
実施例45:メチル{5−[(2−{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニルフェニル)カルボニル]−1H−ベンズイミド−アゾール−2−イル}カルバメート:2−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)安息香酸(5.0g、16.36mmol)溶液を、28〜30%の水酸化アンモニウム水溶液(100mL)中、18時間加熱還流した。該溶液を室温まで冷却後、pHが7になるまで、6N塩酸を加えた。沈殿した黄色固体をろ過により採取し、水で洗浄してから減圧乾燥して、2−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)カルボニル]安息香酸(4.60g、98%)を得た。C14H10N2O5に関するMS(EI):288(MH+).
触媒量の濃硫酸の存在下、メタノール(300mL)中、2−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)カルボニル]安息香酸(4.60g、16.00mmol)の溶液を18時間加熱還流した。該溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。形成した黄色沈殿をろ過により採取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、メチル2−[(4−アミノ−3−ニトロフェニル)カルボニル]ベンゾエート(4.8g、定量的)を得た。C15H12N2O5に関するMS(EI):301(MH+)。
アセトニトリル−ベンゼン(1:1、5mL)の混合液中、メチル2−[(3,4−ジアミノフェニル)カルボニル]ベンゾエート(134mg、0.50mmol)の溶液に、メチルイソチオシアナチドカルボネート(70mg、0.60mmol)を加え、続いて、DCC(153mg、0.75mmol)を加え、反応混合物を18時間加熱還流した。室温に冷却後、該反応混合物を濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル(2×、10mL)と共に粉砕し、淡橙色固体をろ過により採取し、メチル2−[(2−{[(メトキシ)カルボニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]ベンゾエート(125mg,71%)。C18H15N3O5に関するMS(EI):354(M+H)。
N−{[4−(メトキシ)フェニル]メチル}−2−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)カルボニル]ベンズアミド:C24H20N2O5に関するMS(EI):399(M−16フラグメント)
N−{[3−(メトキシ)フェニル]メチル}−2−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)カルボニル]ベンズアミド:C24H20N2O5に関するMS(EI):399(M−16フラグメント)、417(M+H)。
2−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)カルボニル]−N−フェニルベンズアミド:C22H16N2O4に関するMS(EI):373(M+H)。
活性のアッセイには、一般に、Raf、または本発明の化合物を、隔離されたサンプル受容部位を有する不溶性支持体(例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど)に非拡散的に結合する。該不溶性支持体は、組成物が結合でき、可溶性材料から容易に分離され、他には、スクリーニングの方法全体に適合性である任意の組成物から作製できる。このような支持体の表面は、中実であっても多孔性であってもよく、任意の便利な形状のものである。好適な不溶性支持体の例としては、マイクロタイタープレート、アレイ、膜およびビーズが挙げられる。これらは、代表的に、ガラス、プラスチック(例えばポリスチレン)、多糖、ナイロンまたはニトロセルロース、Teflon(商標)などから作製される。マイクロタイタープレートおよびアレイは、少量の試薬とサンプルを用いて多数のアッセイを同時に実施できるため、特に便利である。該組成物の結合の特定の様式は、それが本発明の試薬および方法全体に適合性があり、該組成物の活性を維持し、非拡散的である限り重大ではない。結合方法の例としては、抗体(該タンパク質が支持体に結合している時に、リガンド結合部位も活性化配列も立体的に妨害しない)の使用、「粘着性」またはイオン性支持体への直接的結合、化学的架橋、表面上でのタンパク質または試剤の合成などが挙げられる。タンパク質または試剤の結合後、余分な未結合物質を洗浄により除去する。次いで、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼインまたは他の非侵害性タンパク質もしくは他の部分と共にインキュベーションすることによって、サンプル受容部位をブロックできる。
キナーゼ活性は、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学ルミネセンスを用いて、キナーゼ反応後、消費されたATPのパーセントとして測定される。反応は、384ウェルの、白色、媒体結合マイクロタイタープレート(Greiner)において行った。試験化合物、ATPおよびキナーゼを20uL容量に合わせて、キナーゼ反応を開始させた。反応混合物を、室温で3時間、インキュベートした。c−Raf、B−Raf、およびB−RafV599Eに関しては、20mM Tris pH7.5、10mM MgCl2、0.03% TX−100、および1mM DTT中、2.5〜5nMの酵素を化合物と共に、室温で30分間、プレインキュベートした。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物の20μLアリコートを加え、Victor2プレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、化学ルミネセンスシグナルを測定した。ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、50mM HEPES、pH7.8、67mM シュウ酸(pH7.8)、5(または50)mMのDTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mLのコエンザイムA、63μMのAMP、28μg/mLのルシフェリンおよび40,000単位/mLのルシフェラーゼを含有した。総ATP消費は、25〜60%に制限され、IC50値は放射測定アッセイにより決定されたものと良く相関している。
下記の方法において、直接的なc−Rafキナーゼ活性が、組み込まれた33Pとして測定された。反応を、96ウェルポリプロピレンV底プレートにおいて実施した。サンプルを30分間インキュベートしてから、96ウェルP81 Unifilterプレート(Whatman)に移した。各反応液は、20mMのTris、pH7.5、10mMのMgCl2、0.03%のTX−100、および1mMのDTT中、5μMのATPおよび33P−γ−ATP(3.3μCi/nmol)と共に、50nMのc−Rafを含有した。プレートを、0.075%のリン酸で、10回洗浄した。100μlのシンチレーション液を加え、組み込まれた33Pを、MicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)を用い、液体シンチレーション分光法によって測定した。
表1は、本発明の選択された化合物に関する構造活性関連性データを示している。阻害は、以下の凡例を用いて、IC50として示される:A=100nM未満のIC50、B=100nM超だが、1000nM以下のIC50、C=1000nM超だが、10,000nM以下のIC50、D=10,000nM以上のIC50。空欄は、単にデータの欠如を示している。
Claims (1)
- 明細書中に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56900904P | 2004-05-07 | 2004-05-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007511366A Division JP4604086B2 (ja) | 2004-05-07 | 2005-03-25 | Rafモジュレーターおよびその使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010006840A true JP2010006840A (ja) | 2010-01-14 |
Family
ID=35428836
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007511366A Expired - Fee Related JP4604086B2 (ja) | 2004-05-07 | 2005-03-25 | Rafモジュレーターおよびその使用方法 |
JP2009235794A Withdrawn JP2010006840A (ja) | 2004-05-07 | 2009-10-09 | Rafモジュレーターおよびその使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007511366A Expired - Fee Related JP4604086B2 (ja) | 2004-05-07 | 2005-03-25 | Rafモジュレーターおよびその使用方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7846959B2 (ja) |
EP (1) | EP1751124A4 (ja) |
JP (2) | JP4604086B2 (ja) |
AU (1) | AU2005244736B2 (ja) |
CA (1) | CA2565200C (ja) |
WO (1) | WO2005112932A2 (ja) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0419481D0 (en) * | 2004-09-02 | 2004-10-06 | Cancer Rec Tech Ltd | Isoindolin-1-one derivatives |
PT2046292E (pt) * | 2006-07-21 | 2010-04-26 | Novartis Ag | Formulações de éteres benzimidazolil-piridílicos |
EP2162445B1 (en) | 2007-06-05 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
WO2009017838A2 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
EP2181987B9 (en) | 2007-08-23 | 2014-09-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer |
US8344135B2 (en) | 2007-08-29 | 2013-01-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
WO2010064611A1 (ja) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
US8592415B2 (en) * | 2009-02-11 | 2013-11-26 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
WO2010098866A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Supergen, Inc. | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors |
AR082453A1 (es) | 2010-04-21 | 2012-12-12 | Novartis Ag | Compuestos de furopiridina, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos |
KR101594002B1 (ko) | 2010-10-06 | 2016-02-15 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | Pi3 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
KR101716993B1 (ko) | 2012-12-25 | 2017-03-15 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 할로겐화 아닐린 및 그 제조 방법 |
EP2842614A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-04 | Biotage AB | Sample preparation method for analysis of acrylamide |
EP3071205B1 (en) | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
PL3071203T3 (pl) | 2013-11-18 | 2021-08-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet |
EP3134443B1 (en) | 2014-04-23 | 2019-10-30 | Sun Chemical Corporation | Led photoinitiators |
WO2016187620A2 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | The Regents Of The University Of California | Anti-cancer compounds |
US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
US11028055B2 (en) | 2015-11-30 | 2021-06-08 | Children's Medical Center Corporation | Compounds for treating proliferative diseases |
PL3475272T3 (pl) | 2016-06-24 | 2024-04-29 | The Regents Of The University Of California | Pochodne ftalazyny jako inhibitory parp1, parp2 i/lub tubuliny przydatne w leczeniu nowotworu |
EP3579872A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway |
CA3086765A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto |
DK3781561T3 (da) | 2018-04-18 | 2024-06-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Modulatorer af methylmodificerende enzymer, sammensætninger og anvendelser deraf |
WO2019226491A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
PL3860998T3 (pl) | 2018-10-05 | 2024-06-17 | Annapurna Bio Inc. | Związki i kompozycje do leczenia schorzeń związanych z aktywnością receptora apj |
KR20220156535A (ko) | 2020-02-07 | 2022-11-25 | 가셔브룸 바이오, 인크. | 헤테로사이클릭 glp-1 작용제 |
US11691963B2 (en) | 2020-05-06 | 2023-07-04 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors |
US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11691971B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-04 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
CR20230057A (es) | 2020-07-02 | 2023-08-15 | Incyte Corp | Compuestos tríciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f |
US11661422B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-05-30 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
CA3211748A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors |
CN113045479B (zh) * | 2021-03-29 | 2022-05-24 | 南京工业大学 | 一种可见光促进3-羟基异吲哚-1-酮类化合物的合成方法 |
TW202334139A (zh) | 2021-11-09 | 2023-09-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004103974A1 (ja) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | 置換2-オキソキノリン化合物およびその医薬用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004015130A2 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Exelixis | Modulators of rabggt and methods of use thereof |
-
2005
- 2005-03-25 JP JP2007511366A patent/JP4604086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-25 AU AU2005244736A patent/AU2005244736B2/en not_active Ceased
- 2005-03-25 WO PCT/US2005/010187 patent/WO2005112932A2/en active Application Filing
- 2005-03-25 CA CA2565200A patent/CA2565200C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-25 US US11/568,789 patent/US7846959B2/en active Active
- 2005-03-25 EP EP05731363A patent/EP1751124A4/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-10-09 JP JP2009235794A patent/JP2010006840A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-10-12 US US12/903,031 patent/US8697737B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004103974A1 (ja) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | 置換2-オキソキノリン化合物およびその医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007536224A (ja) | 2007-12-13 |
EP1751124A2 (en) | 2007-02-14 |
AU2005244736A1 (en) | 2005-12-01 |
US7846959B2 (en) | 2010-12-07 |
US20080009488A1 (en) | 2008-01-10 |
EP1751124A4 (en) | 2010-04-14 |
US8697737B2 (en) | 2014-04-15 |
WO2005112932A3 (en) | 2006-11-23 |
CA2565200C (en) | 2013-12-24 |
US20110071145A1 (en) | 2011-03-24 |
JP4604086B2 (ja) | 2010-12-22 |
AU2005244736B2 (en) | 2012-06-28 |
CA2565200A1 (en) | 2005-12-01 |
WO2005112932A2 (en) | 2005-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4604086B2 (ja) | Rafモジュレーターおよびその使用方法 | |
JP5376950B2 (ja) | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジオン類 | |
JP5063351B2 (ja) | ピラゾールキナーゼモジュレーターおよび使用方法 | |
JP5330375B2 (ja) | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジノン類 | |
ES2431368T3 (es) | Derivado de isoquinolina substituido en posición 8 y su utilización | |
US7060844B2 (en) | (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors | |
MX2011006171A (es) | Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa. | |
KR20070086865A (ko) | N-치환된 벤즈이미다졸일 c-kit 억제제 및 조합적인벤즈이미다졸 라이브러리 | |
JP2006505509A (ja) | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 | |
WO2007040208A1 (ja) | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 | |
MX2007000735A (es) | Derivados de urea ciclicos sustituidos con heterociclo, preparacion de los mismos y uso farmaceutico de los mismos como inhibidores de quinasa. | |
JP2010504980A (ja) | Jak−2モジュレーターおよび使用方法 | |
JP2009533480A (ja) | 3−(アミノメチリデン)2−インドリノン誘導体及びその細胞増殖抑制薬としての使用 | |
JP2021532103A (ja) | 置換トリアゾロキノキサリン誘導体 | |
CA2494616A1 (en) | Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors | |
FR2951169A1 (fr) | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091009 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101005 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20120502 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120705 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20120918 |