JP2009543101A - 対象物の薄層の画像を生成するための方法および装置 - Google Patents
対象物の薄層の画像を生成するための方法および装置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
不適切な光を回避するための可能性は、共焦点レーザ・スキャナの使用にある。共焦点レーザ・スキャナの場合、常に試料のうちの数μm2の小さな平面だけが照明され、これに加え検出時にはこの小さな平面だけが観察される。これが、良く適合されたピンホールによって徹底して実施される場合、不適切な光は最初から抑えられる。ただしレーザ・スキャナは、遠視野光学系を備えた顕微鏡に対して一連の欠点を有している。例えば蛍光顕微鏡検査の場合、焦点内での高い放射強度により、励起飽和および蛍光体の強い退色を生じさせ得る。さらに、波長の選択に明らかな制限がある。多くの可動コンポーネント、高い調整労力、および検出器の低い量子効率、一般的には光電子増倍管が、更なる欠点である。
欧州特許第972220号明細書(B1)に記載された方法の場合、薄層を有する対象物の3つの画像が捕捉され、この3つの画像は、空間的に正弦状で、それぞれ3分の1周期ずつ相互にずらされた強度プロフィルを備えた照明を薄層に合焦した場合に捕捉される。捕捉されたこれらの画像から、薄層画像が算出される。
前述の全ての方法は、深度選択を達成することができ、かつ薄層と境を接する領域からの不適切な光を少なくとも部分的に抑え得るのではあるが、しかし薄層内の蛍光を発する材料の濃度測定の正確性にまだ改善の余地があるという量的な蛍光顕微鏡検査に関する欠点を示している。
この方法の場合、本発明の枠内では対象面内の結像可能な領域の大きさに応じて、試料全体または物体全体もしくは試料全体または物体全体の検査すべき、または結像可能な部分領域のみと理解される対象物の層が、少なくとも2つの構造化されたバイナリ照明パターンによって照明される。これに関し、バイナリ照明パターンとは、例えば正弦プロフィルの形の強度プロフィルを備えた照明パターンとは違い、暗領域内に、少なくとも幾何光学の枠内では基本的に照明放射が到達せず、かつ暗領域から明領域への移行部が、これら領域の広さに比べて非常に細い(可能であれば量的な限界を提示してください)ことによって、この方法の本質である構造化が達成される照明パターンと理解される。対象物の明領域または暗領域とは、それぞれの照明パターンによる照明の際に、照明パターンの明領域または暗領域内にある対象物の領域である。
本発明による方法の好ましい実施形態の場合、対象物を照明パターンに対してずらす。このため本発明の装置では、構造化された絞りとして作用する要素によって生成された基本パターンが、移動によって変位された対象物上で、照明パターンの1つを形成するように、かつ対象物のそれぞれの位置変化後に自動的に評価機構によって画像を捕捉可能であるように、対象物またはスライド・ガラスを移動させ得る駆動装置を評価機構により制御することができる。駆動装置として、非常に正確な位置決めを可能にする圧電アクチュエータまたは偏心駆動装置が使用可能であることが好ましい。この駆動装置は場合によっては、いずれにしても必要な、光学系に対する対象物の位置決めのためにも利用可能である。好ましくは、いずれにしても存在する、モータによって移動可能な顕微鏡ステージを使用可能である。その際、駆動装置による移動は、使用した照明パターンに応じて、対象面に沿った1つまたは2つの方向に可能であり得る。評価機構は特に、駆動装置の制御によって対象物の上または中で一連の照明パターンを生成するために形成可能であり、その際、照明パターンの調整後にそれぞれ画像を捕捉する。これにより装置のユーザのために、操作が著しく簡略化される。それだけでなく評価機構を相応にプログラミングすることにより、照明パターンの種類と必要なずれの間の、この方法によって必要な依存性が、自動的に考慮され得る。
基本パターンをずらすために、機械的手段を使用することを避けるべき場合、電気的に制御可能な光変調ユニットを企図することができ、この変調ユニットは、照明パターンが生成されるように制御される。本発明の装置では、例えば絞りとして作用する要素を、このような電子的に制御可能な変調ユニットとして形成可能である。電気的に制御可能な光変調ユニットとしては、例えばいわゆるDMD(「digital mirror devices」)もしくは電子的に制御可能な光透過型または反射型の液晶パネルまたはLCDも使用可能である。前述のように評価機構は、照明パターンが検査すべき領域上に放射され、かつ照明パターンのそれぞれの変化の後で評価機構により画像が自動的に捕捉可能であるように制御し得ることが好ましい。本発明のこの実施形態は、機械的な駆動装置をなくすことを可能にするだけでなく、幾つかの照明パターン・タイプの間の簡単な交換も可能にする。
図1に非常に簡略的および概略的に示した本発明の第1の好ましい実施形態に基づく対象物の層画像を生成するための装置は、照明機構1と、その後ろに配列されており、キャリアまたはステージ上に配置された対象物4の対象面3内に照明パターンを生成するための機構2と、画像面B上に対象物4を結像するための結像光学系5と、画像面内に配置された位置分解型検出器6とを含んでいる。評価機構7が、検出器接続部を介して検出器6と接続されており、かつ制御導線を介して機構2と接続されている。
検出器6は評価機構7と接続されており、この評価機構は、検出器6の信号を捕捉し、対象物4を結像する際に不適切な光の算定または除去を実施し、かつ最終的な層画像を生成する。このため評価機構7は、プロセッサ、メモリ、および相応のインターフェイスを備えている。最終的な画像を保存すること、および図1に示されていない表示装置またはプリンタを介して出力することのうち少なくとも1つが可能である。
対象面3内で、4つの照明パターンを重ねた場合、検査領域または対象物4が暗領域26によって完全に覆われる。このため暗領域26を繋ぎ合わせると、対象物4が暗領域によって完全に覆われ、したがって暗領域26の間の内挿は必要ない。
本発明の第1の好ましい実施形態に基づき、遠視野光学系または結像光学系5によって位置分解型検出器6上に対象物4の層画像を生成するための方法の場合、対象面3内の対象物4が、対象面3上に合焦された4つの照明パターンによって次々と照明され、このために評価機構7が、駆動装置16およびシャッタ10を相応に制御する。照明パターンのそれぞれに対し、検出器6および評価機構7によって相応の画像が自動的に捕捉される。この捕捉画像は、場合によっては、暗領域26が結像される領域内に、対象物4のうち明領域27によって照明された区間から放出された不適切な光による明るさが生じる。
このために、まず明画像および暗画像を形成する。明画像または暗画像の生成には部分セグメントだけを使用し、この部分セグメントは、明領域27または暗領域26の部分領域37または38に相応し、この部分領域は、それぞれ明領域または暗領域の中央にある帯状部を形づくっている。この例示的実施形態では、部分セグメントがちょうど明領域または暗領域の画像の中央の50%に相応している。
最後に、評価機構7内で暗画像を明画像から差し引き、その際、対象物4の最終的な層画像が生じ、この層画像では、不適切な光は抑えられているが、層内の強度は非常に正確に捕捉されている。
現況技術において述べた方法の場合、正弦状の強度分布が表面上に投影され、かつ検出器上での変調が測定される。つまり下記の式が当てはまり、
I構造照明=1+sin(ωxx)
その際、ωxは、結像光学系5の光軸方向または放射線方向もしくはz軸に対して直交する面内の位置周波数を表し、xは、その面内の位置を表す。
これに対し、本発明による方法は、焦点のすぐ近くに、つまり対象面のすぐ近くに、値1での水平域を有する合計深度レスポンス関数を生じさせる。
1.照明構造がシステムの光学解像度よりかなり大きい。この場合、幾何学的描写および波動光学的描写は、同じ結果を提供するだろう。
第3および第4の例示的実施形態が、第1または第2の例示的実施形態と異なるところは、明領域または暗領域の画像から、部分セグメントに相応する部分領域37または38として、ここでは幅p/2の中央の帯状部ではなく、幅3/4pの中央の帯状部を使用することであり、これにより部分セグメントは部分的に重なり合う。部分セグメントが部分的に重なり合うので、総和の際、部分的に重なった領域内で強度の過剰なつり上げが生じ、このつり上げは、参照または繰り込みによって取り除かれる。
本発明による方法または本発明による装置の第5の好ましい実施形態の場合、視野絞り15を動かすのではなく、対象物4を動かす。このために、上に対象物を配置しており、かつ評価機構7により制御された駆動装置によって対象面3に平行な方向に移動可能なステージが使用され得る。捕捉画像の評価は、第1の例示的実施形態に倣って行われる。対象面3内で対象物4を位置決めするため、駆動装置として、圧電アクチュエータ、偏心駆動装置、または別の適切な変位メカニズムを使用可能であり、ただし好ましくはモータを取り付けた顕微鏡ステージを使用可能である。第2から第4の例示的実施形態が相応に一部変更され得る。
16個の照明パターンを重ねると、照明パターンの明領域33が、対象面3内の対象物4を完全に覆う。同様のことが、暗領域34に当てはまる。
2 照明パターン生成機構
3 対象面
4 対象物
5 結像光学系
6 検出器
7 評価機構
8 放射源
9 フィルタ
10 シャッタ
11 均質化する光学要素
12、13 第1の照明光学系
14 視野絞り面
15 視野絞り
16 駆動装置
17、18 偏心駆動装置
19 第2の照明光学系
20 照明用鏡筒
21 ビーム・スプリッタ
22 対物レンズ
23 結像用鏡筒
24、25 フィルタ
26 暗領域
27 明領域
28 照明パターン生成機構
29 視野絞り
30 ガラス板
31 駆動装置
32 圧電アクチュエータ
33 明領域
34 暗領域
35 圧電アクチュエータ
36 圧電アクチュエータ
37 部分領域
38 部分領域
39 細胞
40 第2の照明光学系
41 照明用鏡筒
42 偏向ミラー
43 励起フィルタ
44 対物レンズ
45 変調ユニット
46 評価機構
Claims (32)
- 遠視野光学系(5)を用いて位置分解型検出器(6)上に対象物(4)の層画像を生成するための方法であって、この場合
該対象物(4)が少なくとも1つの対象面(3)内で、少なくとも2つのバイナリ照明パターン(26、27;33、34)によって合焦されて照明され、かつ該照明パターン(26、27;33、34)のそれぞれに対して相応の画像が捕捉され、その際、該照明パターン(26、27;33、34)はそれぞれ暗領域(27;34)および明領域(26;33)を有しており、これらの該領域のうち該明領域および該暗領域のうちの少なくとも1つが、該照明パターン(26、27;33、34)を重ねた場合に該対象物(4)を完全に覆い、かつ
該捕捉画像から層画像が算定され、該層画像は部分セグメントを含んでおり、該部分セグメントはそれぞれ該対象物(4)の部分領域を再現しており、該部分領域は、使用された該照明パターン(26、27;33、34)のうちの少なくとも1つの照明パターンの明領域内に、該部分領域の縁が該明領域の縁から少なくとも所定の最低間隔だけ離隔しているように位置し、かつ該部分セグメントはそれぞれ、少なくとも2つの画像を使用して、少なくとも部分的に不適切な光を補正したうえで算定されており、該少なくとも2つの画像は、それぞれ幾つかの照明パターン(26、27;33、34)で捕捉されており、これらの該照明パターン内では、それぞれの該部分セグメントに相応する該部分領域が、全体的に、該幾つかの照明パターン(26、27;33、34)のうちの第1の照明パターンの明領域内に位置するか、または全体的に、該幾つかの照明パターン(26、27;33、34)のうちの第2の照明パターンの暗領域内に位置している、方法。 - 前記部分セグメントが、隙間なく互いに接して繋がる、または部分的に重なり合う、請求項1に記載の方法。
- 前記部分セグメントが、最小の広さの10%より少なく部分的に重なり合う、請求項2に記載の方法。
- 前記最低間隔が、隣り合った境界線の最も小さい間隔の1/5より大きい、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記層画像を算定するため、まず前記捕捉画像から明画像および暗画像を形成し、その際、前記対象物(4)の領域を再現する前記捕捉画像の部分セグメントをそれぞれ使用し、該部分セグメントは、それぞれの前記画像を捕捉する際に使用した照明パターン(26、27;33、34)の明領域または暗領域内にある前記対象物(4)の領域(37、38)を再現しており、かつ該領域(37、38)の縁は、該照明パターン(26、27;33、34)の該明領域および該暗領域の間の移行部から前記最低間隔離間されており、
該明画像および該暗画像からの差分形成によって、少なくとも部分的に補正された層画像が生成される、
請求項1乃至4のいずれか1項に記載の方法。 - 偶数個の照明パターン(26、27;33、34)が使用され、かつそれぞれ使用した該照明パターン(26、27;33、34)の互いに対して相補的な捕捉画像から差分画像を形成することにより、少なくとも部分的に不適切な光が補正された画像を算定し、かつ該少なくとも部分的に不適切な光が補正された画像から前記層画像を算定する、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照明パターン(26、27;33、34)が、前記対象物(4)に対しそれぞれ異なって変位された基本パターンによって与えられる、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 基本パターンとして周期的な基本パターンを使用し、その際、前記変位された基本パターンが、前記対象物(4)に対して該基本パターンをずらすことによって得られる、請求項7に記載の方法。
- 前記1回または複数回のずらしの量、および前記ずらしの回数、前記照明パターン(26、27;33、34)の数は、前記照明パターン(26、27;33、34)が合焦される焦点面の領域内で深度レスポンス関数が水平域を有するように、選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記対象物(4)が、前記基本パターン(26、27)に対してずらされる、請求項7乃至9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基本パターン(26、27;33、34)が、機械的な装置(15、9;15、16;15、31)によってずらされる、請求項7乃至10のいずれか1項に記載の方法。
- 電気的に制御可能な光変調ユニット(45)が、前記照明パターン(26、27;33、34)を生成するように制御される、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法。
- 基本パターンとして、周期pでの周期的な縞パターンが使用され、該縞パターンの周期的に交互配置されている明帯状部および暗帯状部は同じ幅であり、かつ該縞パターンからは、該帯状部の長手方向を横切って該周期pのm/n倍ずらすことで、別の照明パターン(26、27;33、34)が生成可能であり、その際、0<m<nである、請求項7乃至11のいずれか1項に記載の、または請求項7乃至11のいずれか1項および請求項12に記載の方法。
- それぞれ2方向に周期的な明領域および暗領域(33、34)の配置を有する照明パターン(33、34)が使用され、その際、該配置が、該方向の少なくとも1方向に互いに対して変位される、請求項7乃至11のいずれか1項に記載の、または請求項7乃至11のいずれか1項および請求項12に記載の方法。
- 明画像および暗画像のうちの少なくとも1つが低周波フィルタにかけられる、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の方法。
- 対象物(4)の層画像を生成するための装置であって、
該対象物(4)の対象面(3)内を、合焦して照明するための照明機構(1)と、
放射線経路内で該照明機構(1)の後ろに配置され、構造化された絞りとして作用する要素を備えた、該対象物(4)の該対象面(3)内を照明するための少なくとも2つの所定の照明パターン(26、27;33、34)を生成するための機構(2;28;45)であって、その際、該照明パターン(26、27;33、34)はそれぞれ暗領域(27;34)および明領域(26;33)を有しており、これらの該領域のうち該明領域および該暗領域のうちの少なくとも1つが、該照明パターン(26、27;33、34)を重ねた場合に該対象物(4)を完全に覆う、
画像面(B)上に該対象面(3)を結像するための好ましくは遠視野光学系として形成された結像光学系(5)、機構(2;28;45)と、
該対象物(4)から出る光学的放射を検出するため該画像面(B)内に配置された位置分解型検出器(6)と、
該検出器(6)の検出信号を評価するための評価機構(7、46)であって、該評価機構は、該検出信号を基に画像を捕捉するため、かつ請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法のうち画像捕捉に続く工程を実施するため、特に、該捕捉画像から層画像を算定するために設けられており、該層画像は部分セグメントを含んでおり、該部分セグメントはそれぞれ該対象物(4)の部分領域を再現しており、該部分領域は、使用された該照明パターン(26、27;33、34)のうちの1つの照明パターンの明領域内に、該部分領域の縁が該明領域の縁から少なくとも所定の最低間隔だけ離隔しているように位置し、かつ該部分セグメントはそれぞれ、少なくとも2つの画像を使用して、少なくとも部分的に不適切な光を補正したうえで算定されており、該少なくとも2つの画像は、それぞれ幾つかの照明パターン(26、27;33、34)で捕捉されており、これらの該照明パターン内では、それぞれの該部分セグメントに相応する該部分領域が、全体的に、該幾つかの照明パターン(26、27;33、34)のうちの第1の照明パターンの明領域内に位置するか、または全体的に、該幾つかの照明パターン(26、27;33、34)のうちの第2の照明パターンの暗領域内に位置している、評価機構(7、46)と
を備える装置。 - 前記部分セグメントが、隙間なく互いに接して繋がる、または部分的に重なり合うように形成される、請求項16に記載の装置。
- 前記部分セグメントが、最小の広さの10%より少なく部分的に重なり合うように形成される、請求項17に記載の装置。
- 前記最低間隔が、明領域または暗領域の隣り合った境界線の最も小さい間隔の1/5より大きい、請求項16または17に記載の装置。
- 前記評価機構が、前記層画像を算定するために形成され、このために前記捕捉画像から明画像および暗画像を形成し、その際、前記対象物(4)の領域を再現する前記捕捉画像の部分セグメントをそれぞれ使用し、該部分セグメントは、それぞれの前記画像を捕捉する際に使用した照明パターン(26、27;33、34)の明領域または暗領域内にある前記対象物(4)の領域を再現しており、かつ該領域の縁は、該照明パターン(26、27;33、34)の該明領域および該暗領域の間の移行部から前記最低間隔離間されており、かつ該明画像および該暗画像からの差分形成によって、少なくとも部分的に補正された層画像を生成する、請求項16乃至19のいずれか1項に記載の装置。
- 偶数個の照明パターン(26、27;33、34)が使用されるように形成されており、かつこの場合、前記評価機構が、それぞれ使用した該照明パターン(26、27;33、34)の互いに対して相補的な捕捉画像から差分画像を形成することにより、少なくとも部分的に不適切な光が補正された画像を算定し、かつ該少なくとも部分的に不適切な光が補正された画像から前記層画像を算定するために設けられている、請求項16乃至19のいずれか1項に記載の装置。
- 前記照明パターン(26、27;33、34)が、前記対象物(4)に対しそれぞれ異なって変位された基本パターンによって与えられるように形成される、請求項16乃至21のいずれか1項に記載の装置。
- 前記基本パターンが周期的な基本パターンであり、その際、前記変位された基本パターンが、該基本パターンをずらすことによって得られるように形成される、請求項22に記載の装置。
- 前記1回または複数回のずらしの量、前記ずらしの回数、前記照明パターン(26、27;33、34)の数が、深度レスポンス関数が、前記照明パターン(26、27;33、34)が合焦される焦点面の領域内で水平域を有するように選択される、請求項23に記載の装置。
- 前記対象物(4)または前記対象物(4)用のキャリアを移動させ得る駆動装置(16;31)が、該キャリアによって移動された前記対象物(4)上で、前記構造化された絞りとして作用する要素によって生成された基本パターン(26、27;33、34)が照明パターン(26、27;33、34)を結像するように、前記評価機構(7)により制御され得、かつ
前記評価機構(7、46)によって、前記対象物(4)のそれぞれの位置変化後に、前記検出器(6)の画像を自動的に捕捉可能である、請求項16乃至24のいずれか1項に記載の装置。 - 前記対象物(4)または前記対象物(4)用のキャリアを移動させ得る駆動装置(16;31)が、該キャリアによって移動された前記対象物(4)上で、前記構造化された絞りとして作用する要素によって生成された基本パターン(26、27;33、34)が照明パターン(26、27;33、34)を結像するように、前記評価機構(7)により制御され得、かつ
前記評価機構(7、46)によって、前記対象物(4)のそれぞれの位置変化後に、前記検出器(6)の画像を自動的に捕捉可能である、
請求項16乃至25のいずれか1項に記載の装置。 - 前記構造化された絞りとして作用する要素が視野絞り(15)であり、かつ少なくとも2つの照明構造を生成するため該視野絞り(15)の後ろに、可動の光偏向要素(30)が配置される、請求項16乃至26のいずれか1項に記載の装置。
- 前記視野絞り(15)が、交互に配置された透明領域および乳白色領域から成る縞状構造を有する、請求項27に記載の装置。
- 前記視野絞り(15)が、2方向に周期的な透明領域および乳白色領域の配置を有しており、その際、該乳白色領域が互いに境にて接する、請求項27に記載の装置。
- 前記絞りとして作用する要素が、電子的に制御可能な変調ユニット(45)、特にLCDまたはDMDである、請求項27に記載の装置。
- 前記絞りとして作用する要素を前記対象物(4)上に結像するための照明光学系(40)が、暗視野照明用の照明光学系として形成される、請求項16乃至30のいずれか1項に記載の装置。
- 前記評価機構が、明画像および暗画像のうちの少なくとも1つを低周波フィルタにかけるように形成される、請求項16乃至31のいずれか1項に記載の装置。
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