JP2009542703A

JP2009542703A - 口唇ヘルペス（単純疱疹）の局所治療のための抗ウイルス組成物およびそれを用いる方法

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Publication number: JP2009542703A
Application number: JP2009518443A
Authority: JP
Inventors: デビッド・ガーション
Original assignee: レドックス・ファーマシューティカル・コーポレーション
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2007-06-14
Publication date: 2009-12-03
Also published as: EP2037934A2; WO2008002777A3; US8158615B2; EP2037934A4; CA2656271A1; WO2008002777A2; AU2007265292A1; US20070299045A1; MX2009000021A; IL196194A0

Abstract

ＣＴＣ−９６を活性成分として含む口唇ヘルペスの治療用組成物を開示する。この組成物を使用する方法も開示する。この組成物は、局所用軟膏として用いることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、唇または口周囲の皮膚における発症性の水疱性発疹を特徴とする再発性の疾患である顔面ヘルペスを治療するための方法の分野に関する。

この疾患は、口および顔に関係する口唇ヘルペスであり、かつウイルス感染性のヘルペスでもあり、俗に単純疱疹（cold sores、sun sores, fever blisters等）として知られている。口および顔に関係する口唇ヘルペスは、主に単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶ−１）により引き起こされるが、一部の患者群はＨＳＶ−２の感染によっている。ＨＳＶ−２による口および顔の感染は起こり得るが、ＨＳＶ−２の再発性発疹は稀である。単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶ−１）による初期感染は、一般に軽くて取るに足らない症状を起こす。口唇ヘルペス（ＨＳＶ−１）は、特に初期感染の場所における高い再発率を特徴としている（再発口唇ヘルペス）。米国では、若年人口の４０〜５０％および成人人口の８０〜９０％がＨＳＶ−１に感染している（非特許文献１）。感染人口の約４０％は、かつて一度は単純疱疹を有しており（非特許文献２）、単純疱疹を有していた人の大部分は再発が起きる可能性がある。米国の５千万人を越える成人は、年に２回以上の発生を経験している。発症は一般に７〜１０日間で回復し、完治には１２〜１４日間を要する。ただし、扁平瘢痕や紅斑が残存する場合がある（非特許文献３）。再発性口唇ヘルペスは自然に回復する良性の疾患であるが、水疱と流出物に高いウイルス量があって高い伝染性を有している。口唇ヘルペスは肉体的な痛みを起こし、特に頻繁に再発する患者では、その容姿が傷つけられる。

口唇ヘルペスの最近の治療法は、主に３種類に分類できる。
１）一時的に緩和する治療
２）局所的な抗ウイルス療法
３）全身の抗ウイルス療法
麻痺剤（リドカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ベンジルアルコール、樟脳、およびフェノール）および緩和剤（ワセリンおよびアラントイン）を用いて一時的に緩和する治療は、口唇ヘルペスの再発による不快感のいくぶんかを軽減するが、発症期間や再発の頻度については何も効果がない。口唇ヘルペスの発疹の発症期間を短縮すると称する局所的および全身の抗ウイルス療法がいくつか存在している。アブレバ（Abreva：商標、ドコサノール１０％クリーム処方）は、一般用医薬品（ＯＴＣ）としての販売がＦＤＡ（食品医薬品局）で認可されている局部クリームであって、細胞表面の脂質膜へのウイルスの吸着を抑制するが、ウイルス粒子の細胞表面への結合は抑制しない（非特許文献４）。アブレバ（ドコサノール）は、直接的な抗ウイルス活性を全く示さない（非特許文献５）が、平均治癒期間を７．３日から５．７日に短縮する効果を示す。顕著な応答を得るためには、前駆症状の段階でドコサノールを適用しなければならない。処方薬である抗ウイルス剤としては、ゾビラックス（Zovirax：商標、アシクロビル）、バラシクロビル（Valacyclovir：商標）、ペンシクロビル、およびファムシクロビルが、ＨＳＶ−１感染に対して用いられる。これらは、いずれも非環式グアノシンの類似体である。これらの医薬品はウイルスの抵抗性を増進させる可能性があるため、ＦＤＡは一般用医薬品としての販売を認可していない（非特許文献６）。ゾビラックスは生物学的有効性が低く、限定的な効果しか有しておらず、前駆段階後の適用では、ほとんど又は全く効果がない（非特許文献７）。１％濃度のペンシクロビル（デナビル（Denavir：商標）１％）を用いる治療は、前駆症状の段階で開始すると、病変治癒期間の短縮、痛みの緩和、およびウイルスの脱離の観点で、ゾビラックスを使用する場合よりも効果がある（非特許文献７、８）。しかしながら、前駆段階後の適用では、症状の軽減と治癒までの時間の短縮の観点で２０〜３０％の軽減または短縮との限定的な効果しか示さない（非特許文献７）。ファムビル（Famvir：商標、ファムシクロビル）は、体内でペンシクロビルに変換される。ファムシクロビルは、アシクロビルの場合と同じウイルスに対して活性があり、活性の持続時間はさらに長い。バラシクロビルは、アシクロビルのバリンエステルであり、体内でアシクロビルに変換される別のプロドラッグである。オーラル・バルトレックス（Oral Valtrex：商標、バラシクロビル）は、免疫能力のある成人に対する一日の治療で使用することが認可されている。これらのアシクロビルのプロドラックを用いる経口治療は、口唇ヘルペスの発症期間を約１日短縮する（非特許文献９）。

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最近のＨＳＶ−１感染に対する局所治療には、完全に効果が証明されている方法がなく、有効な治療法が存在しない。

本発明者は、口唇ヘルペス（単純疱疹）を成功裏に治療できる方法を発見した。本発明者は、ＣＴＣ−９６として知られている化合物を単純疱疹に適用すると、単純疱疹の症状と発症期間との双方を実質的に軽減できることを見出した。ＣＴＣ−９６は、動物の目の研究において非常に効果がある抗ＨＳＶ−１剤（非特許文献４）であることが証明されており、ヒトの目に対して有効な投与量で用いても安全である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、それぞれ水素原子であり；ＬおよびＬ’は、それぞれ下記であり；

そして、Ｑ⁻は、Ｂｒ⁻である。

ＣＴＣ−９６は、米国特許５７５６４９１号明細書に記載の方法で合成することができる。同明細書に記載の内容は、同明細書を参照することにより、本願明細書の内容とする。

本発明者は、さらに、ＣＴＣ−９６を含む皮膚への処方を発見した。この処方では、活性成分は表皮を介してのみ浸透し、全身への浸透は例外的に少量である。

皮膚用の調剤から得られるＣＴＣ−９６の抗ウイルス活性を示すグラフによる表示である。

以上の結果、本発明者は、単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶ−１）および単純ヘルペス２型ウイルス（ＨＳＶ−２）に感染された患者に抗ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２として有効量の化合物ＣＴＣ−９６を投与することにより、該患者の治療処置を行って口唇ヘルペスの症状と発症期間とを軽減できることを発見した。当該化合物は、局所的投与、筋肉内投与あるいは経口投与のいずれでもよい。この医薬品は、マイクロモルの濃度領域で、ＨＳＶ−１とＨＳＶ−２に対して優れた活性、特に皮膚の症状に関して顕著な活性を示す。この医薬品は、ＨＳＶ−１とＨＳＶ−２の細胞内への浸透に加えて、該ウイルスの細胞−細胞間の伝播も阻止する（非特許文献１４）。このようにして、ウイルス発生量と口および顔に関係する口唇ヘルペスの症状とを軽減し、疾患の治癒をかなり加速する。さらに、この医薬品は、蛋白質中のヒスチジンのイミダゾール基に結合する独特な活性様式を有し、ＤＮＡ合成には関与しない。そのため、既知の抗ウイルス剤であるアシクロビル、ペンシクロビル、シドフォビル（cidofovir）、ガンシクロビル（ganciclovir）およびイドシュリジン（idoxuridine）に対する薬剤耐性を有し、現在のところ緊急の対策が必要であるＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２の菌株に対して効果を示すであろう。加えて、この医薬品はウイルスの感染に対する炎症性の反応を軽減し、症状の深刻さを軽くしたり除いたりする。

ＨＳＶ−１が皮膚の表皮で増殖するため、ＣＴＣ−９６は、ウイルスの皮膚感染に対する局所的な処方として価値がある安全な医薬品である。この化合物は、ヒトの目に関するフェーズ２の研究として、ＦＤＡから承認されている。この医薬品は、抗ウイルス活性に加えて、特定のヒスチジンのイミダゾールに結合して一部の蛋白質を不活性にし（非特許文献１０）、さらに超酸化物により化合物の機能を捕捉する活性を有している（非特許文献１１）との独特な活性様式を有している。そして、抗微生物活性と、ＨＳＶ−１に対する治療効果との双方を有している。このような独特な活性様式により、この医薬品は、ウイルスの制圧において問題となっているＨＳＶ−１の薬剤耐性菌株に対して効果がある。

ドクソビル−Ｌ（Doxovir-L：商標、ＣＴＣ−９６）の経皮吸収を次のように評価した。ＣＴＣ−９６は、２種類の濃度（１０ｍｇ／ｇおよび１ｍｇ／ｇ）で皮膚用軟膏の処方（ワセリン１０重量％、カンファー０．９２重量％、メントール０．５重量％、サリチル酸メチル０．２６重量％、ユーカリ油０．３０重量％）と均一に混合した。イン・ビトロにて制限投与技術およびフランツの拡散細胞（非特許文献１２、１３）に従うヒトの死体皮膚のモデルを用いて決定した。偽薬では、薬剤処方から薬剤を除いた。治療毎に適用する皮膚用軟膏の量は、下記表（第１表）に示すように決定した。

第１表
──────────────────────────────────────
１０ｃｍ^２当たり適用した１０ｃｍ^２当たり適用した
被験者皮膚用軟膏の量（ｍｇ）皮膚用軟膏の平均量（ｍｇ）
──────────────────────────────────────
Ｖ．Ｓ１９．６
１６．６１８．０
──────────────────────────────────────
Ｄ．Ｔ．２７．４
２７．４２７．４
──────────────────────────────────────
平均２２．７
──────────────────────────────────────

ドクソビル（ＣＴＣ−９６）の経皮吸収は、下記表（第２表および第３表）に示すように測定された。
第２表は、一度適用してから４８時間後のヒトの死体の皮膚を経由するＣＴＣ−９６の経皮吸収を適用した投与量のパーセントで示す（平均±ＳＥ、ｎ＝３提供者、同じ方法で３回処理）。なお、角質層は、テープで引き剥がしたサンプルから測定した。

第２表
──────────────────────────────────────
サンプル医薬品濃度ブランク
の種類１０ｍｇ／ｇ１ｍｇ／ｇ（対照）
──────────────────────────────────────
受容体液０００
真皮０００
表皮３．６３±０．５８２．２０±１．０９０
角質層１．２９±０．６７０．０６±０．０６０
表面洗浄１０．８１±３．７９７．４１±０．３００
回収合計１５．７２±３．１２９．６７±１．３４０
──────────────────────────────────────

第３表は、一度適用してから４８時間後のヒトの死体の皮膚を経由するＣＴＣ−９６の経皮吸収を総量（μｇ／ｃｍ^２）で示す（平均±ＳＥ、ｎ＝３提供者、同じ方法で３回処理）。なお、角質層は、テープで引き剥がしたサンプルから測定した。

第３表
──────────────────────────────────────
サンプル医薬品濃度ブランク
の種類１０ｍｇ／ｇ１ｍｇ／ｇ（対照）
──────────────────────────────────────
受容体液０００
真皮０００
表皮１．８１±０．２９０．１１±０．０５０
角質層０．６４±０．３３０．０３±０．０００
表面洗浄５．４１±１．９０３．１７±０．０１０
回収合計７．８６±１．５６４．８３±０．０７０
──────────────────────────────────────

これらの研究の結果は、ＣＴＣ−９６は表皮を介してのみ浸透し、真皮およびその結果として可能になる全身への浸透は例外的に少量である（真皮および受容体液のデータより）。皮膚の表紙においてＨＳＶ−１が増殖するため、皮膚からのウイルス感染に対して、ＣＴＣ−９６は有効で安全な局所処方になる。

ＣＴＣ−９６は、以下（第４表および第５表）に示すように、イン・ビトロにおいて皮膚用の調剤として安定性と有効性とを示す。

ＣＴＣ−９６は、皮膚用軟膏の処方（ワセリン１０重量％、カンファー０．９２重量％、メントール０．５重量％、サリチル酸メチル０．２６重量％、ユーカリ油０．３０重量％）と均一に混合した。
第４表は、皮膚用軟膏の調剤におけるＣＴＣ−９６の安定性を示す。ＣＴＣ−９６をインキュベートした皮膚用軟膏の調剤からＣＴＣ−９６を回収した。ＣＴＣ−９６＊（基準医薬）以外のＣＴＣ−９６の量は、１０ｍｇ／ｍｌである。

第４表
──────────────────────────────────────
インキインキュベーション時間
医薬品ュベー０時間１２週間６ヶ月
ション％回収率％回収率％回収率
温度平均±ＳＤ平均±ＳＤ平均±ＳＤ
──────────────────────────────────────
偽薬４℃ ０．０ｎｄｎｄ
ＣＴＣ−９６４℃ １０３．５±３．８９２．３±０．７１１０．２±４．８
偽薬 40℃ ０．０ｎｄｎｄ
ＣＴＣ−９６ 40℃ １０４．０±０．９９２．９±４．２１１２．２±４．１
ＣＴＣ−９６＊１００．０１００．０１００．０
──────────────────────────────────────

第５表は、ＣＴＣ−９６をインキュベートした皮膚用軟膏の調剤から回収したＣＴＣ−９６の抗ウイルス活性を示す。皮膚用軟膏の調剤から抽出したＣＴＣ−９６は、２．５μｇ／ｍｌに希釈し、抗ウイルス活性を測定した。結果は、％抑制±標準偏差で示す。

第５表
──────────────────────────────────────
％抑制
インキュベーション４℃ ４０℃
時間平均±ＳＤ平均±ＳＤ
──────────────────────────────────────
０９１．８±１．７８８．８±２．７
３ｍｏ９１．５±０．５９０．１±０．８
６ｍｏ９１．５±３．４９２．１±１．０
偽薬９．９±１１．０ −１０．３±３．４
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Claims

口唇ヘルペスに対して有効量の化合物ＣＴＣ−９６を患者に投与することからなる患者の口唇ヘルペスの重度を軽減する方法。
ＣＴＣ−９６を経口投与する請求項１に記載の方法。
ＣＴＣ−９６を筋肉内投与する請求項１に記載の方法。
ＣＴＣ−９６を皮膚の治療される領域に対して局所的に適用することにより投与する請求項１に記載の方法。
ＣＴＣ−９６を皮膚用軟膏の調剤中に均一に混合し、この調剤を皮膚の治療される領域に対して局所的に適用する請求項４に記載の方法。
調剤がＣＴＣ−９６を１０ｍｇ／ｇ含む請求項５に記載の方法。