JP2009539947A - 増殖抑制作用を有するペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg。
Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg。
Val Gln Leu Asp Glu Arg。
群(2)Cys、Ser、Tyr、Thr;
群(3)Val、Ile、Leu、Met、Ala、Phe;
群(4)Lys、Arg、His;
及び(5)Phe、Tyr、Trp、His。
NH2−Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。
NH2−Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。
NH2−Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。
以下の例において、
・「化合物1」は、以下に示す式の化合物、すなわち配列番号1の配列のアミド化ペプチドを表す:
NH2−Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2;
・「化合物2」 は、以下に示す式の化合物、すなわち配列番号2の配列のアミド化ペプチドを表す:
NH2−Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2;
・「化合物3」は、以下に示す式の化合物、すなわち配列番号3の配列のアミド化ペプチドを表す:
NH2−Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。
化合物1、2及び3の合成を公知のペプチド合成技術を使用して実施した。
化合物1、2及び3の合成をいわゆるF−moc化学作用を使用して実施した。使用した樹脂は、アプライドバイオシステムズ社が供給するリンクアミド樹脂である。また、アミノ酸も同じ業者から得る。使用した活性化方法は、いわゆるHAUT/DIPEA法である。当該樹脂の切断と側基保護を、次の方法により実施する:92%TFA、4%H2O、2.5%EDT及び1.5%TIS。精製を、逆相高圧液体クロマトグラフィー(又はHPLC)によりアクアポアC8カラム(250×10mn、20μm)を使用して実施する。
ヒトSHSY−5Y神経芽細胞腫(Code ATCC:CRL−2266)からの癌性細胞を、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシン硫酸塩を含有し、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地(Dulbecco改変Eagle培地)中で培養する。これらの細胞を24時間にわたり予備培養してから、化合物1、2及び3の増加濃度を添加する(0.001/0.01/0.1/1/10/100/1000nM)。
これらの結果を、SHSY−5Y細胞数のパーセンテージに及ぼす化合物1、2及び3の影響を説明する図1に示す。
これら3種の化合物は、SHSY−5Y細胞に対して1000nMの投与量で強力な増殖抑制作用を示す。
ヒトSHSY−5Y神経芽細胞腫(Code ATCC:CRL−2266)からの癌性細胞を、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシン硫酸塩を含有し、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地(Dulbecco改変Eagle培地)中で培養する。次いで、このようにして培養した細胞を無胸腺balb−c NCr−nu/nuマウス(生後4〜6週間)の側腹部に皮下経路で異種移植する。
移植後数日の潜伏期間を経た後に、SHSY−5Y細胞が増殖し、この動物の側腹部の下に明らかな小さな腫瘍(およそ70mm3)を形成する。
この腫瘍成長期に、化合物1を5及び10mg/kgの投与量で腹腔内経路により注射する。
これらの結果を、成長速度及び腫瘍容積に及ぼす化合物1の影響を説明する図2に示している。
化合物1は、その増殖抑制作用に関して、投与量依存型の抗腫瘍活性を示す。実際に、5mg/kgの投与量では、21日後に、腫瘍の成長速度の減速が腫瘍サイズのおよそ20%の減少と共に観察される。
この効果は、化合物1を10mg/kgの投与量で投与するときにさらに著しく、この間には、腫瘍の成長速度の非常に明らかな減速が観察され、それと共に21日後に腫瘍の寸法がおよそ50%減少するのが観察される。
ヒトSHSY−5Y神経芽細胞腫(Code ATCC:CRL−2266)からの癌性細胞を、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシン硫酸塩を含有し、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地(Dulbecco改変Eagle培地)中で培養する。次いで、このようにして培養した細胞を無胸腺マウスの側腹部に皮下経路で異種移植する。
数日の潜伏期間を経て、SHSY−5Y細胞が増殖し、小さいが明確な腫瘍(およそ70mm3)を形成する。
この腫瘍成長期に、化合物1を5及び10mg/kgの投与量で腹腔内経路により注射する。
これらの結果を、動物の体重の進展を時間の関数として説明する図3に示している。これは、この無胸腺マウスモデルにおいて試験された物質の見込まれる毒性についての指標である。
化合物1は、化合物1の試験投与量(5及び10mg/kg)では、動物の体重に何ら影響を及ぼさない。この結果は、この物質に毒性がないことが明らかであることを示している。
Claims (17)
- 配列番号1、配列番号2又は配列番号3の配列から選択される少なくとも1種のペプチド配列を含む多くとも30個のアミノ酸を有するペプチド。
- 配列番号1の配列のペプチド。
- 配列番号2の配列のペプチド。
- 配列番号3の配列のペプチド。
- 配列番号1又は配列番号2又は配列番号3の配列のアルギニン残基が、全体的に又は部分的に欠失し、修飾され又は他のアミノ酸で置換されていることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載のペプチド。
- 末端の一方にアミド官能基を有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載のペプチド。
- 薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれかに記載のペプチド。
- 薬剤として使用するための、配列番号1又は配列番号2又は配列番号3の配列のペプチド。
- 次式の化合物:
NH2−Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。 - 次式の化合物:
NH2−Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。 - 次式の化合物:
NH2−Val Gln Leu Asp Glu Arg−CO−NH2。 - 薬剤として使用するための請求項9〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか又は請求項9〜11のいずれかに記載の少なくとも1種のペプチド又は化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか又は請求項9〜11のいずれかに記載のペプチド又は化合物に対する抗体。
- 増殖性疾患を治療する際の薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれか又は請求項9〜11のいずれかに記載のペプチド又は化合物。
- 癌性細胞及び前癌状態の細胞並びに癌の治療における薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれか又は請求項9〜11のいずれかに記載のペプチド又は化合物。
- 結腸、直腸、胸部、肺、膵臓、精巣、腎臓、子宮、卵巣、前立腺、皮膚、骨、脊髄の癌並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫及び黒色腫の治療又は予防用の薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれか又は請求項9〜11のいずれかに記載のペプチド又は化合物。
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