JP2009538337A - Th−1プロフィールが亢進したC−糖脂質 - Google Patents
Th−1プロフィールが亢進したC−糖脂質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009538337A JP2009538337A JP2009512262A JP2009512262A JP2009538337A JP 2009538337 A JP2009538337 A JP 2009538337A JP 2009512262 A JP2009512262 A JP 2009512262A JP 2009512262 A JP2009512262 A JP 2009512262A JP 2009538337 A JP2009538337 A JP 2009538337A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- disease
- pharmaceutically acceptable
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Xは、OまたはNHであり、
Yは、-CH2-CH2-または-CH=CH-であり、
Yが-CH2-CH2-である場合、Qは、C23〜C32アルケニルまたは-R1-O-R2であり、
Yが-CH=CH-である場合、Qは、C27〜C32アルキル、C23〜C32アルケニル、-R1-O-R2、またはフェニルで置換されているC6〜C8アルキルであり、
R1およびR2は、R1およびR2が合わせて23〜32個の炭素原子を有するような、置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基であり、
R3は、-OHもしくは単糖であり、R4はHであるか、またはR3はHであり、R4は、-OHもしくは単糖であり、
R5は、水素または単糖である)の化合物、
および薬学的に許容できるそれらの塩またはエステルを包含する。
Yは、-CH2-CH2-であり、
Xは、Oであり、R5は、Hであり、R3は、OHであり、R4は、Hであり、
Qは、-(CH2)27-CH3である)の化合物、
および薬学的に許容できるそれらの塩およびエステルを包含する。
Xは、OまたはNHであり、
Yは、-CH2-CH2-または-CH=CH-であり、
Yが-CH2-CH2-である場合、Qは、C23〜C32アルケニルまたは-R1-O-R2であり、
Yが-CH=CH-である場合、Qは、C27〜C32アルキル、C23〜C32アルケニル、-R1-O-R2、またはフェニルで置換されているC6〜C8アルキルであり、
R1およびR2は、R1およびR2が合わせて23〜32個の炭素原子を有するような、置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基であり、
R3は、-OHもしくは単糖であり、R4はHであるか、またはR3はHであり、R4は、-OHもしくは単糖であり、
R5は、水素または単糖である)の化合物、
および薬学的に許容できるその塩またはエステルを調製する方法である。
(a)式(II)
(b)続いて、Pg2およびPg3を脱保護し、場合により、環状基に隣接する炭素-炭素二重結合を水素化して式(I)の化合物を形成するステップと
を含む。
本明細書で使用する「Th1型免疫応答」および「Th2型免疫応答」という用語は、それぞれTh1 CD4+ヘルパーT細胞およびTh2 CD4+ヘルパーT細胞により媒介される免疫応答を指す。
XがOであり、R5がHであり、R3がOHであり、R4がHである式(I)の化合物が好ましい。
本発明の化合物は、Th1型免疫応答の選択的誘導から、特に、IL-4分泌の実質的な同時亢進がない状態で起きるIL-12分泌の亢進および樹状細胞などの抗原提示細胞(APC)の活性化増大に伴うTh1型免疫応答から恩恵を受ける任意の疾患を治療するのに有用である。
本発明の化合物および組成物の投与様式は、経口、腸内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮下、経皮、鼻腔内、経粘膜(経腸および口腔内を包含する)、および吸入を包含するが、これらに限定されない。経口、経皮、皮下、または吸入もしくは鼻腔内経路が使用される(例えば、それぞれ固体または液体経口製剤、皮膚パッチ、または鼻腔用スプレーを介して)ことが好ましい。一部の場合に、化合物を同系の樹状細胞にパルスし、続いて、静脈内で患者に移すことができる。すなわち、樹状細胞を化合物と一緒にインキュベートし、それらのCD1d分子を介して樹状細胞に化合物を結合させることができる。次いで、これらの化合物を負荷した樹状細胞を、静脈内で患者に移すことができる。静脈内移行は、局所的か全身的のどちらかであってよい。
本発明の化合物および組成物を経口投与するための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、および坐剤を包含する。そのような固体剤形において、本発明の活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な通常の賦形剤(または担体); または(a)例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤; (b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤; (c)例えば、グリセロールのような保湿剤; (d)例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤; (e)例えば、パラフィンのような溶解遅延剤; (f)例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤; (g)例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤; (h)例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤; (i)例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物のような滑沢剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともある。そのような固体組成物または記載されているものと同様の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。
本発明は、哺乳動物において抗原の免疫原性を増強するための方法であって、哺乳動物を抗原および式Iの化合物を含むアジュバントで共同して免疫感作するステップを含む方法を提供する。
78〜85頁)などの、APCに対する特異的標的化を誘導する特異的分子実体を包含することがある。
本発明の化合物は、少なくとも75%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の純度レベルまで精製されることが好ましい。
疾患を治療するのに有効な量は、用量および投与頻度のマトリクスを策定し、一群の実験的な単位または対象をマトリクス中の各点と比較することなどにより、当業者に知られている経験的方法により容易に決定することができる。患者に投与するべき正確な量は、特定の疾患、疾患の状態および重症度、および患者の身体的条件に応じて変わるであろう。任意の症状またはパラメーターの測定可能な改善は、当技術分野に熟練した医師が決定するか、または患者が医師に報告することができる。臨床的に有意な減弱または改善は、患者および/または医師に認知可能であることを意味する。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を例示している。
A.中間体の調製
脂質鎖-C(O)-Qを形成するための中間体は、以下の合成スキーム1Aおよび1Bに示すように調製することができる。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.31 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.32 (d, J = 9.2Hz, 2H)、5.84 (m, 1H, H-10)、5.03 (m, 2H, H-11)、2.64 (t, J = 7.5Hz, 2H, H-2)、2.09 (m, 2H, H-9)、1.80 (m, 2H, H-3)、1.48〜1.35 (m, 10H, H-4-8)、3.96 (br s, 1H)、3.87 (dd, J = 9.8, 2.4Hz, 1H)、3.51 (m, 2H)、2.50 (d, J = 2.1Hz, 1H)。13C NMR (75MHz, CDCl3): 171.1、155.5、145.2、139.0、125.1、122.3、114.2、34.4、33.8、29.3、29.2、29.1、29.0、24.9。
1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.27 (d, J = 9.1Hz, 2H)、7.28 (d, J = 9.1Hz, 2H)、5.35 (m, 2H, H-10, H-11)、2.59 (t, J = 7.5Hz, 2H, H-2)、2.02 (m, 4H, H-9, H-12)、1.76 (五重線, J = 7.5Hz, 2H, H-3)、1.42〜1.25 (m, 42H, H-4-8, H-13-H-28)、0.88 (t, J = 6.7Hz, 3H, H-29)、13C NMR (125MHz, CDCl3): 171.3、155.6、145.3、130.5、130.2、125.2、122.4、34.3、32.6、32.6、31.9、29.7、29.7、29.6、29.5、29.4、29.3、29.2、29.1、29.0、24.7、22.7、14.1。
本発明の糖脂質は、以下のスキーム3に示す方法により調製することができる。
(実施例1)
本発明の化合物のin vivo投与により放出されるTh1型およびTh2型サイトカインの動態的プロフィールの決定
材料および方法
供試化合物
α-GalCer(KRN7000)は、Kirin Brewery(Gumma、Japan)により合成された。α-C-GalCer(CRONY 101)は、Schmieg J、Yang G、Franck RW、Tsuji M. 2003. Superior protection against malaria and melanoma metastases by a C-glycoside analogue of the natural killer T cell ligand α-galactosylceramide. J Exp Med 198: 1631〜1641頁に記載されているように合成した。
5〜6週齢雌性C57BL/6マウスおよびBALB/cマウスは、Taconicから購入した。各糖脂質は、100% DMSO中で1mg/mlにて保存した。マウスに、200μLの無菌リン酸塩緩衝食塩水(PBS)で希釈した各糖脂質1μgを静脈内注射した。指示された時点で、血清を各動物から集め、血清中のIFN-γ、IL-4、およびIL-12の濃度を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により評価した。
IFN-γ、IL-4、およびIL-12の血清濃度は、ELISAキット(eBioscience、San Diego、CA)を用いて評価した。手短に言えば、96ウエル平底ELISAプレート(NUNC)を、製造業者の推奨に従って捕捉抗体でコーティングし、4℃にて一夜にわたってインキュベートした。プレートをPBS + 0.05% Tween 20(PBS-T)で洗浄し、次いで、室温にて1時間にわたって製造業者提供のブロッキング溶液と共にインキュベートし、非特異的結合部位をブロックした。PBS-Tで洗浄した後、1:10に希釈した血清をウエルに加え、室温にて2時間にわたってインキュベートした。次いで、プレートを、ビオチン化検出抗体と共に1時間にわたって室温にてインキュベートし、洗浄し、室温にて30分にわたって西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートしたアビジンと共にインキュベートし、洗浄し、最後に、室温にて10分にわたり、暗所においてテトラメチルベンジジン基質溶液と共にインキュベートした。抗体、アビジン-HRP、および基質溶液はすべて、製造業者の推奨に従って希釈した。反応を2.0 N硫酸で停止させ、各ウエル中のサイトカイン濃度を、各ウエル中の450nmにおける吸光度を、知られている標準品と比較することにより決定した。
Th1型およびTh2型サイトカインのレベルを、2種の異なる遺伝的背景、すなわち、C57BL/6マウスおよびBALB/cマウスにおいて決定した。以下の化合物: A=化合物(A-1トランス-配座異性体)、B=化合物(A-2)、C=化合物(A-3)、D=化合物(A-4)、E=化合物(A-5)、Z=対照(PBS単独)、CRONY=α-C-GalCer、KRN=α-GalCer、GCK109(A-1トランス-配座異性体)、GCK151(A-1シス-配座異性体)、GCK152(A-7)を投与した。サイトカインのレベルは、化合物投与から0、2、6、12、24、48、および72時間後に測定した。Th1型サイトカインIFN-γおよびIL-12のレベルを、それぞれ図2A〜Cおよび3A〜Cに要約する。Th2型サイトカインIL-4のレベルを、図4A〜Cに要約する。対応する数値も以下の表1〜6に提供する。表7は、Th1型免疫応答を選択的に刺激するそれらの能力の指標として使用することができる、様々な化合物についてのIFN-γ/IL-4およびIL-12/IL-4比を提供する。
マラリア感染および腫瘍転移を阻害する本発明の新規合成C-糖脂質の能力の決定
マウスに、単回投与の本発明の合成C-糖脂質GCK109(A-1トランス-配座異性体)、GCK151(A-1シス-配座異性体)およびGCK127(A-2)または対照化合物CRONY=α-C-GalCerおよびKRN=α-GalCerをi.m.、s.c.、i.v.またはi.p.で投与する。化合物の防御効果は、免疫感作から2〜8週後に決定する。
本発明の新規合成C-糖脂質のアジュバント効果の決定
マウスに、単回投与の本発明の合成C-糖脂質GCK109(A-1トランス-配座異性体)、GCK151(A-1シス-配座異性体)およびGCK127(A-2)または対照化合物CRONY=α-C-GalCerおよびKRN=α-GalCer、ならびにプラスモジウムヨエリCSタンパク質を発現する組み換えアデノウイルス、AdPyCS(Rodrigues他、J. Immunol.、158: 1268〜1274頁、1997)の最適以下の投与量(1×107 p.f.u.)をi.m.、s.c.、i.v.またはi.p.で投与する。免疫感作から2〜8週後、一部のマウスを屠殺し、それらの脾臓を摘出し、ELISPOTアッセイによりマラリア特異的CD8+ T細胞応答のレベルを測定するためにリンパ球を得る。AdPyCS単独で免疫感作されたマウスを対照として使用する。
実験的ヒトin vitro NKT細胞系における本発明の化合物のサイトカインプロフィールの決定
材料および方法
未成熟樹状細胞(DC)およびCD14- PBMCの作成。CD14+細胞は、抗CD14モノクローナル抗体と結合した磁気ビーズ(Miltenyi biotec、Aubum、CA)を用い、ロイコパック(leukopak)から単離した。次いで、未成熟樹状細胞(DC)を、300 U/ml GM-CSF(R&D systems、Minneapolis、MN)および100 U/ml IL-4(R&D systems、Minneapolis、MN)の存在下で3日間のインキュベーション後にCD14+細胞から作成した。CD14-細胞は、以下の実験のための末梢血単核細胞(PBMC)として使用した。
ELISAアッセイでは、図5A〜Bに示すように、GCK109(A-1トランス-配座異性体)、GCK151(A-1シス-配座異性体)、GCK127(A-2)、およびGCK152(A-7)は、PBMCを活性化し、in vitroでの未成熟DCとの18時間の共培養後に、KRN(α-GalCer)と比較して同等レベルのIFN-γ、ならびにIL-4を産生した。
Claims (46)
- 式(I)
Xは、OまたはNHであり、
Yは、-CH2-CH2-または-CH=CH-であり、
Yが-CH2-CH2-である場合、Qは、C23〜C32アルケニルまたは-R1-O-R2であり、
Yが-CH=CH-である場合、Qは、C27〜C32アルキル、C23〜C32アルケニル、-R1-O-R2、またはフェニルで置換されているC6〜C8アルキルであり、
R1およびR2は、R1およびR2が合わせて23〜32個の炭素原子を有するような、置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基であり、
R3は、-OHもしくは単糖であり、R4はHであるか、またはR3はHであり、R4は、-OHもしくは単糖であり、
R5は、水素または単糖である)の化合物、
および薬学的に許容できるそれらの塩またはエステル。 - XがOであり、R5がHであり、R3がOHであり、R4がHである、請求項1に記載の化合物。
- Yが-CH=CH-であり、化合物が、トランス配座を有する、請求項1または2に記載の化合物。
- Qが、-C8H16-CH=CH-C18H37である、請求項3に記載の化合物。
- Yが、-CH=CH-であり、Qが、C27〜C28アルキルまたはC28〜C32アルケニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Qが、1、2または3個の二重結合を有するC28〜C32アルケニルである、請求項5に記載の化合物。
- Qが、1個の二重結合を有するC28〜C32アルケニルである、請求項6に記載の化合物。
- 二重結合が、カルボニル基から7番目の炭素原子とカルボニル基から12番目の炭素原子の間に位置している、請求項7に記載の化合物。
- 二重結合が、カルボニル基から7番目の炭素原子とカルボニル基から10番目の炭素原子の間に位置している、請求項8に記載の化合物。
- 二重結合が、カルボニル基から9番目の炭素原子およびカルボニル基から10番目の炭素原子に位置している、請求項9に記載の化合物。
- 式
- Yが、-CH=CH-であり、Qが、-R1-O-R2である、請求項1、2または3に記載の化合物。
- -R1-O-R2中のO原子が、カルボニル基から1番目の炭素原子と25番目の炭素原子の間に位置している、請求項12に記載の化合物。
- -R1-O-R2中のO原子が、カルボニル基から18番目の炭素原子と25番目の炭素原子の間に位置している、請求項13に記載の化合物。
- Qが、-C19H38-O-C6H13である、請求項14に記載の化合物。
- 式
- 式
- 式
- 式
- 式
- 薬学的に許容できる担体と併せて、請求項1から20のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 抗原をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 抗原が、ウイルスまたは腫瘍抗原である、請求項22に記載の組成物。
- 哺乳動物においてTh1型免疫応答を選択的に誘導する方法であって、哺乳動物に有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 化合物が、IL-12の分泌亢進を誘導する、請求項24に記載の方法。
- その必要がある哺乳動物において制御にTh1型応答を必要とする疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 疾患が、感染症、癌、細胞増殖性障害、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 疾患が、感染性非ウイルス疾患である、請求項27に記載の方法。
- 疾患が、感染性ウイルス疾患である、請求項27に記載の方法。
- 疾患が、HIVによる感染である、請求項29に記載の方法。
- 疾患が、HCVによる感染である、請求項29に記載の方法。
- 疾患が、HBVによる感染である、請求項29に記載の方法。
- 疾患が、マラリアによる感染である、請求項29に記載の方法。
- 疾患が癌である、請求項27に記載の方法。
- 疾患が、前立腺の癌または黒色腫である、請求項34に記載の方法。
- 疾患が、喘息またはアレルギーである、請求項26に記載の方法。
- 哺乳動物において抗原の免疫原性を増強するための方法であって、哺乳動物を抗原および請求項1から20のいずれかに記載の化合物を含むアジュバントで共同して免疫感作するステップを含む方法。
- 抗原およびアジュバントが、同時に投与される、請求項37に記載の方法。
- 抗原が、HIV特異的である、請求項38に記載の方法。
- 抗原が、マラリア特異的である、請求項38に記載の方法。
- 式(I)
Xは、OまたはNHであり、
Yは、-CH2-CH2-または-CH=CH-であり、
Yが-CH2-CH2-である場合、Qは、C23〜C32アルケニルまたは-R1-O-R2であり、
Yが-CH=CH-である場合、Qは、C27〜C32アルキル、C23〜C32アルケニル、-R1-O-R2、またはフェニルで置換されているC6〜C8アルキルであり、
R1およびR2は、R1およびR2が合わせて23〜32個の炭素原子を有するような、置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基であり、
R3は、-OHもしくは単糖であり、R4はHであるか、またはR3はHであり、R4は、-OHもしくは単糖であり、
R5は、水素または単糖である)の化合物、
および薬学的に許容できるそれらの塩またはエステルを調製する方法であって、
(a)式(II)
(b)続いて、Pg2およびPg3を脱保護し、場合により、環状基に隣接する炭素-炭素二重結合を水素化して、式(I)の化合物を形成し、場合により、ステップ(b)からの化合物を薬学的に許容できるその塩またはエステルに変換するステップと
を含む方法。 - 式(II)の化合物が、
- 式
- 式
- 式
- 式
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80273906P | 2006-05-22 | 2006-05-22 | |
PCT/US2007/069461 WO2007137258A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-05-22 | C-glycolipids with enhanced th-1 profile |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009538337A true JP2009538337A (ja) | 2009-11-05 |
Family
ID=38724089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009512262A Pending JP2009538337A (ja) | 2006-05-22 | 2007-05-22 | Th−1プロフィールが亢進したC−糖脂質 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8883745B2 (ja) |
EP (1) | EP2035011A4 (ja) |
JP (1) | JP2009538337A (ja) |
KR (1) | KR20090043475A (ja) |
CN (1) | CN101500580B (ja) |
AU (1) | AU2007253715B2 (ja) |
CA (1) | CA2653647A1 (ja) |
EA (1) | EA016042B1 (ja) |
IL (1) | IL195456A0 (ja) |
MX (1) | MX2008014972A (ja) |
NZ (1) | NZ573689A (ja) |
WO (1) | WO2007137258A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200810710B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013542931A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-11-28 | トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 寄生的に感染している対象におけるワクチン不応答性を反転させるためのリステリアワクチンベクターの使用 |
JP2017517477A (ja) * | 2014-03-13 | 2017-06-29 | ジボダン エス エー | オレフィンのクロスメタセシスを含む方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9012141B2 (en) | 2000-03-27 | 2015-04-21 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods comprising KLK3 of FOLH1 antigen |
US10016617B2 (en) | 2009-11-11 | 2018-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers |
EP2575824A4 (en) * | 2010-05-24 | 2014-02-19 | Childrens Medical Center | METHODS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF INFLAMMATORY DISEASES |
AU2012229218B2 (en) | 2011-03-11 | 2017-03-02 | Advaxis, Inc. | Listeria-based adjuvants |
BR112014022662A2 (pt) | 2012-03-12 | 2017-10-03 | Advaxis Inc | Inibição da função de célula supressora seguindo tratamento de vacina de listeria |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005102049A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-11-03 | New York University | Novel synthetic c-glycolipids, their synthesis and use to treat infections, cancer and autoimmune diseases |
JP2005533057A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-11-04 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 合成c−糖脂質、ならびに癌、感染性疾患および自己免疫疾患を処置するための合成c−糖脂質の使用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1324718A (en) * | 1970-11-10 | 1973-07-25 | Nehezvegyipari Kutato Intezet | Phthalimido triazines |
JPS6072917A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-25 | Ajinomoto Co Inc | エポキシ樹脂用潜在性硬化剤 |
EP0834523A4 (en) * | 1995-06-15 | 2000-08-30 | Nissan Chemical Ind Ltd | EPOXY RESIN COMPOSITION CONTAINING CARBONIC ACID ANHYDRIDE |
GB2332202A (en) * | 1997-12-09 | 1999-06-16 | Courtaulds Coatings | Curable epoxy resin compositions |
JP4410913B2 (ja) * | 2000-06-12 | 2010-02-10 | 壽製薬株式会社 | 新規糖脂質誘導体の製造方法 |
JP5090928B2 (ja) * | 2004-12-28 | 2012-12-05 | ザ ロックフェラー ユニバーシティ | Nkt細胞に対する抗原としての糖脂質及びその類似体 |
-
2007
- 2007-05-22 EA EA200870560A patent/EA016042B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-22 AU AU2007253715A patent/AU2007253715B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 JP JP2009512262A patent/JP2009538337A/ja active Pending
- 2007-05-22 MX MX2008014972A patent/MX2008014972A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-22 CN CN2007800275604A patent/CN101500580B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 NZ NZ573689A patent/NZ573689A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-22 CA CA002653647A patent/CA2653647A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-22 EP EP07762288A patent/EP2035011A4/en not_active Withdrawn
- 2007-05-22 WO PCT/US2007/069461 patent/WO2007137258A2/en active Application Filing
- 2007-05-22 US US12/302,011 patent/US8883745B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 KR KR1020087031199A patent/KR20090043475A/ko not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-23 IL IL195456A patent/IL195456A0/en unknown
- 2008-12-19 ZA ZA200810710A patent/ZA200810710B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005533057A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-11-04 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 合成c−糖脂質、ならびに癌、感染性疾患および自己免疫疾患を処置するための合成c−糖脂質の使用 |
WO2005102049A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-11-03 | New York University | Novel synthetic c-glycolipids, their synthesis and use to treat infections, cancer and autoimmune diseases |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013542931A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-11-28 | トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 寄生的に感染している対象におけるワクチン不応答性を反転させるためのリステリアワクチンベクターの使用 |
JP2017517477A (ja) * | 2014-03-13 | 2017-06-29 | ジボダン エス エー | オレフィンのクロスメタセシスを含む方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101500580B (zh) | 2011-12-07 |
AU2007253715B2 (en) | 2013-03-14 |
US8883745B2 (en) | 2014-11-11 |
NZ573689A (en) | 2011-03-31 |
MX2008014972A (es) | 2009-04-15 |
KR20090043475A (ko) | 2009-05-06 |
EA200870560A1 (ru) | 2009-08-28 |
CN101500580A (zh) | 2009-08-05 |
EP2035011A2 (en) | 2009-03-18 |
WO2007137258A3 (en) | 2008-05-08 |
EP2035011A4 (en) | 2009-08-19 |
WO2007137258A2 (en) | 2007-11-29 |
ZA200810710B (en) | 2010-08-25 |
US20100233207A1 (en) | 2010-09-16 |
AU2007253715A1 (en) | 2007-11-29 |
IL195456A0 (en) | 2009-08-03 |
EA016042B1 (ru) | 2012-01-30 |
CA2653647A1 (en) | 2007-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7771726B2 (en) | Use of synthetic glycolipids as universal adjuvants for vaccines against cancer and infectious diseases | |
DK2931738T3 (en) | COMPOSITIONS INCLUDING CYCLIC PURINDINUCLEOTIDES WITH DEFINED STEREOCHEMISTRY AND METHODS FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
US7488491B2 (en) | Use of glycosylceramides as adjuvants for vaccines against infections and cancer | |
TWI745275B (zh) | 使用醣脂激活人類iNKT細胞 | |
CN105682666B (zh) | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 | |
US9770467B2 (en) | Compositions and methods for cancer immunotherapy | |
CN107531736B (zh) | 脂质a模拟物、其制备方法和用途 | |
AU2005235080A1 (en) | Novel synthetic C-glycolipids, their synthesis and use to treat infections, cancer and autoimmune diseases | |
JP6548579B2 (ja) | コンジュゲート化合物 | |
US8883745B2 (en) | C—glycolipids with enhanced Th-1 profile | |
TW201102085A (en) | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants | |
CA2691840C (en) | The use of monomycolyl glycerol (mmg) as an adjuvant | |
Li et al. | iNKT cell agonists as vaccine adjuvants to combat infectious diseases | |
JP5404639B2 (ja) | 免疫反応の増加、及び抗原及び/又は薬物結合による標的化 | |
JP2015508811A (ja) | 免疫アジュバントとしてのグリコシル化により改変された四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーの使用 | |
CA2842136C (en) | Multivalent [beta]-1-2-linked mannose oligosaccharides as immunostimulatory compounds and uses thereof | |
KR20230129477A (ko) | 글리코알케올 및 면역자극제를 포함하는 아쥬반트 | |
US20200197514A1 (en) | Sterols as novel immunomodulatory agents and their use as vaccine adjuvants | |
BRPI0711235A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para induzir seletivamente uma resposta imune tipo th-1 em um mamìfero, método para tratar uma doença que requer uma resposta tipo th-1, método para aumentar a imunogenicidade para um antìgeno em um mamìfero e método para preparar um composto | |
Méndez et al. | Diversification of a Novel α‐Galactosyl Ceramide Hotspot Boosts the Adjuvant Properties in Parenteral and Mucosal Vaccines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100330 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120925 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121225 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130107 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130702 |