JP2015508811A - 免疫アジュバントとしてのグリコシル化により改変された四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明において、「ブロックコポリマー」という特色は、少なくとも2つのセットの重合化モノマー単位または重合化モノマー単位のブロックを含むポリマーを指すことを意図する。「ブロック」は、モノマーの重合によって得られ、そしてポリマー内で反復され得る、モチーフを指す。ブロックコポリマーは、必然的に、少なくとも2つの別個の種類の重合化モノマーのブロックを含む。
(式中、
RA、RB、RC、RDは、互いに独立して、
を示し、
ここで、
− iは、約5から約125、特に約10から約100、より特定すると約10から約60までの数値を有し、そして
− jは、5から約85、特に約10から約50、特に約10から約20、より特定すると13以上である数値を有し、
− R*は、炭素数2〜6個のアルキレン、炭素数5〜8個のシクロアルキレン、またはフェニレンであり、そして好ましくはエチレンであり、
− R1およびR2について、(a)両方が水素であるか、または(b)一方が水素であり、そして他方がメチルであるかのいずれかであり、
− R3およびR4について、(a)両方が水素であるか、または(b)一方が水素であり、そして他方がメチルであるかのいずれかであり、そして
− R3およびR4の両方が水素である場合、R5およびR6の一方が水素であり、そして他方がメチルであるか、または、R3およびR4の一方がメチルである場合、R5およびR6の両方が水素である)
で示され得る。
(式中、
− iは、約5から約125、特に約10から約100、より特定すると約10から約60までの数値を有し、そして
− jは、約5から約85、特に約10から約50、特に約10から約20、より特定すると13以上である数値を有し、
− そして、各々のR1、R2対について、一方が水素であれば、他方はメチル基である)
で示され得る。
本発明にとって有用なグリコシル部分は、少なくとも1つのグリコシル単位を含み得る。グリコシル部分は、単一のグリコシル単位であり得るか、または鎖状もしくは分岐状のグリコシル単位のポリマーであり得る。グリコシル部分は、1〜5つのグリコシル単位を含み得、これには1、2、3、4および5つのグリコシル単位が含まれる。グリコシル部分は、好ましくは、1つまたは2つのグリコシル単位を含み得、そして好ましくは1つのグリコシル単位を含み得る。
1つの態様によると、本発明の免疫アジュバントと組み合わせようとする抗原は、細菌、ウイルス、真菌、または癌細胞に由来する抗原であり得る。
− ウイルスの関与する疾病および疾患:レトロウイルス科(例えばヒト免疫不全ウイルス、HIV−1を含む);ピコルナウイルス科(例えばポリオウイルス、A型肝炎ウイルス;エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス);カルシウイルス科(Calciviridae)(例えば胃腸炎を引き起こす株);トガウイルス科(例えばウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス);フラビウイルス科(Flaviridae)(例えばデングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス);コロナウイルス科(Coronoviridae)(例えばコロナウイルス);ラブドウイルス科(例えば水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス);フィロウイルス科(例えばエボラウイルス);パラミクソウイルス科(例えばパラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス);オルトミクソウイルス科(例えばインフルエンザウイルス);ブニヤウイルス科(Bungaviridae)(例えばハンタンウイルス、ブンガ(bunga)ウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス);アレナウイルス科(出血熱ウイルス);レオウイルス科(例えばレオウイルス、オルビウイルス(orbiviurses)およびロタウイルス);ビルナウイルス科;ヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス);パン/ウイルス科(Pan/oviridae)(パルボウイルス);パポバウイルス科(パピローマウイルス、ポリオーマウイルス);アデノウイルス科(殆どのアデノウイルス);ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス(HSV)1型および2型)、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス);ポックスウイルス科(Poxyiridae)(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス);およびイリドウイルス科(例えばアフリカブタ熱ウイルス);および未分類のウイルス(例えば、海綿状脳症の病因、デルタ肝炎の原因物質(B型肝炎ウイルスの欠陥サテライトウイルスであると考えられている)、HCVウイルス(非A型、非B型肝炎を引き起こす);ノーウォークおよび関連ウイルス、およびアストロウイルス)。前記の中で、特に好ましいのは、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、狂犬病ウイルス、ポリオウイルス、インフルエンザウイルス、髄膜炎ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、百日咳、脳炎ウイルス、パピローマウイルス、黄色熱ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パルボウイルス、チクングニアウイルス、出血熱ウイルスおよびヘルペスウイルス、特に水痘、サイトメガロウイルスおよびエプシュタインバーウイルスである。このような態様において、ワクチンに使用するために選択される抗原は、天然のウイルスに存在する(または感染中に発現される/それにより誘導される)抗原に由来する(またはそれを参照にして設計される)。
本発明に適したワクチン組成物は、生ワクチン、死菌または不活化ワクチン、およびサブユニットワクチンであり得る。
材料および方法
製剤
704、904、704−Mおよび904−Mは、親切にもIn-Cell-Art (Nantes, France)によって提供された。β−ガラクトシダーゼはRoche (Rosny-Sous-Bois, France)によって提供された。β−ガラクトシダーゼまたはオボアルブミンは、皮下(s.c.)注射直前に製剤化された。不完全および完全フロイントアジュバントを用いての製剤化は、製造業者のプロトコール(Sigma, St Quentin Fallavier, France)に従って実施された。
2−プロピニル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド
窒素雰囲気下、三フッ化ホウ素エチルエーテレート(7.90mL、64mmol、5当量)を0℃で、α−D−マンノピラノース五酢酸塩(5g、12.8mmol)およびプロパルギルアルコール(2.98mL、51.2mmol、4当量)の無水ジクロロメタン(150mL)溶液に滴下して加え、そして前記溶液を0℃で4日間撹拌した。無水炭酸カリウム(8g)を加え、そして反応混合物をさらに1時間かけて撹拌し、そしてろ過した。ろ液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(3×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮すると、2−プロピニル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(4.95g、定量的な収率)が褐色油状物として得られ、これはさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.38-5.20 (m, 3H, H2,3,4), 5.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H, H1), 4.27 (dd, J= 5.2, 12.2 Hz, 1H, H6), 4.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H, OCH2C≡CH), 4.10 (dd, J = 2.5, 12.2 Hz, 1H, H6), 4.45-3.72 (m, 1H, H5), 2.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H, C≡CH), 2.15, 2.09, 2.03, 1.98 (4s, 4 × 3H, OCOCH3) ; 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) :δ=170.7, 170.0, 169.9および169.8 (OCOCH3), 96.4 (C1), 78.0 (C≡C-H), 75.7 (C≡C-H), 69.5 (C5), 69.1 (C4), 69.0 (C3), 66.2 (C2), 62.5 (C6), 55.1 (OCH2C≡C-H), 20.9, 20.8 × 2 および20.7 (OCOCH3) ; MS (ESI) : m/z = 409.0 [M+Na]+。
2−プロピニル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(990mg、2.56mmol)を、ナトリウムメトキシド(69mg、1.28mmol、0.5当量)の乾燥メタノール(15mL)溶液に室温で溶解した。混合物を24時間撹拌し、DOWEX(H+)樹脂で中和し、ろ過し、そして濃縮すると、プロパルギル−α−D−マンノピラノシド(559mg、定量的な収率)が油状物として得られ、これはさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, D2O) : δ = 5.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H, H1), 4.38-4.22 (m, 2H, OCH2C≡CH), 3.98-3.56 (m, 6H, H2,3,4,5,6), 2.90 (t, J = 2.4 Hz, 1H, C≡CH) ; 13CNMR (100.6 MHz, D2O) :δ = 99.1 (C1), 79.1 (C≡CH), 76.5 (C≡CH), 73.4 (C2), 70.8 (C5), 70.2 (C3), 66.9 (C4), 61.1 (C6), 54.9 (OCH2C≡CH) ; MS (ESI) : m/z = 240.8 [M+Na]+, 218.9 [M+H]+。
窒素雰囲気下、p−トルエンスルホニルクロリド(416mg、2.18mmol、12当量)を、704(1g、182μmol)の無水ジクロロメタン(16mL)溶液に4Åのモレキュラーシーブの存在下で加えた。混合物を氷浴を用いて0℃まで冷却し、そして粉末化水酸化カリウム(163mg、2.90mmol、16当量)を少しずつ5℃を下回る温度で注意深く加えた。混合物を6日間、室温で激しく撹拌し、そしてジクロロメタン(150mL)で希釈した。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮すると704−OTs(948mg、91%トシル化官能基)が油状物として得られ、これはさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7.79 (d, J = 8.3 Hz, Har), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, Har), 4.15 (t, J = 4.9 Hz, CH2OTs), 3.70-3.30 (m, [CH2CH2O]n, [CH2CH(CH3)O]n, CH2N), 2.44 (s, CH3), 1.17-1.08 (m, [CH2CH(CH3)O]n)。
アジ化ナトリウム(280mg、4.31mmol、25当量)を、704−OTs(948mg、172μmol)の無水エタノール(8mL)溶液に加え、そして混合物を80℃で6日間激しく撹拌した。その後、溶液を濃縮し、そして残渣を水(15mL)に溶解し、そしてMilliQ脱イオン水(6×1.5L)に対する4℃での透析(MCWO=2000)によって精製し、続いて凍結乾燥すると、704−N3(583mg、定量的な変換、91%アジド官能基)が黄色の油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.70-3.30 (m, CH2N3, [CH2CH2O]n, [CH2CH(CH3)O]n, CH2N), 1.17-1.07 (m, [CH2CH(CH3)O]n) ; 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) :δ = 75.6, 75.5, 75.3, 73.5, 73.1, 73.0, 71.0, 70.9, 70.8, 70.7および70.2 ([CH2CH2O]n, [CH2CH(CH3)O]n, CH2N, CH2CH2N3), 50.8 (CH2N3), 17.6および17.5 ([CH2CH(CH3)O]n)。704-N3についての元素分析、計算値: C, 57.70 ; H, 9.68 ; N, 3.44。実測値: C, 57.25 ; H, 9.75 ; N, 2.85。
新しく調製した硫酸銅(II)五水和物(90.7mg、364μmol、2当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(288mg、1.45mmol、8当量)の水(6mL)溶液を、室温で、プロパルギル−α−D−マンノピラノシド(476mg、218mmol、12当量)の水(6mL)溶液に加えた。得られた混合物を704−N3(1g、182μmol)のtert−ブタノール(12mL)の溶液に加えた。55℃で48時間撹拌した後、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA、677mg、1.82mmol、10当量)の水(15mL)溶液を加え、そして室温で30分間撹拌し続けた。粗反応混合物をMilliQ脱イオン水(6×1.5L)に対する4℃での透析(Cellu・Sep (登録商標)H1透析膜1,000 MCWO)によって精製し、続いて凍結乾燥すると、褐色油状物として704−トリアゾロ−Man(221mg、85%以下のマンノース取り込み)が得られた。1H NMR (400 MHz, D2O) : δ = 8.11 (s, 4H, H トリアゾール), 4.95 (s, 4H, H1マンノース), 4.83 (d, J= 12.4 Hz, 4H, OCH2-トリアゾール), 4.70 (d, J = 12.4 Hz, 4H, OCH2-トリアゾール), 4.63 (t, J = 4.8 Hz, 8H, OCH2CH2N), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 8H, OCH2CH2N), 3.92-3.25 (m, H2,3,4,5,6 ガラクトース, CH2N, [CH2CH2O]n, [CH2CH(CH3)O]n), 1.42-0.89 (m, [CH2CH(CH3)O]n) ; 13C NMR (100.6 MHz, D2O) : δ = 143.8 (NCH=C), 126.0 (NCH=C), 99.7 (C1 マンノース), 75.8, 75.7, 75.6, 74.8, 73.3, 72.6, 72.3, 70.8, 70.3, 69.9, 69.8, 69.1, 67.9, 67.0, 61.2, 60.0, 50.4, 17.5, 16.4。
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−マンノピラノシド
不活性な雰囲気下、酢酸ヒドラジン(190mg、2.06mmol、1.35当量)を、ペンタ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(596mg、1.53mmol)の無水THF(6mL)溶液に4Åのモレキュラーシーブの存在下で加える。混合物を室温で4時間30分撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH;25:1)によって精製すると、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−マンノピラノシド(383.3mg、78%)が黄色の油状物として得られた。RMN 1H (CDCl3) : δ = 5.41 (m, 0.5H, H1α), 5.40 (m, 0.5H, H1β), 5.31-5.19 (m, 3H, H4,3,2), 4.30-4.06 (m, 3H, H5,6a,6b), 2.21-1.98 (m, 12H, CH3CO)。RMN 13C (100.6 MHz, CDCl3) : δ = 176.2, 171.2, 170.5および170.2 (C=O), 92.6 (C1), 71.5 (C4) 69.2 (C3), 68.9 (C2), 66.6 (C5), 62.9 (C6), 21.3, 21.2, 21.1および20.9 (4 × CH3CO)。
不活性な雰囲気下、炭酸カリウム(836mg、6.05mmol、6.7当量)およびトリクロロアセトニトリル(0.78mL、7.8mmol、8.8当量)を、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−マンノピラノシド(310mg、0.89mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、4Åのモレキュラーシーブの存在下、連続的に加える。混合物を室温で12時間撹拌し、その後、ろ過し蒸発すると、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−O−トリクロロアセトイミドイル−α−D−マンノピラノシド(457mg、96%)が無色の油状物として得られた。
窒素雰囲気下、三フッ化ホウ素エチルエーテレート(200μL、1.62mmol、25当量)を室温で、704(377.6mg、69μmol)および2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシドトリクロロアセトアミデート(509.4mg、1.03μmol、15当量)の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、リン酸緩衝液(pH7、4mL)で希釈し、そしてMilliQ脱イオン水(6×1.5L)に対する4℃での透析(Cellu・Sep (登録商標)H1透析膜2,000 MCWO)によって精製し、続いて凍結乾燥すると、黄色の油状物として704−ManAc4(290mg、35%以下のアセチル化マンノース取り込み)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 5.36 (dd, J = 3.4, 10.1 Hz, 1H, H4), 5.30-5.25 (m, 2H, H2, H3), 4.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H, H1), 4.34-4.13 (m, 4H, CH2OgalAc4, H5, H6), 3.80-3.21 (m, [CH2CH2O]n, [CH2CH(CH3)O]n, CH2N), 2.15, 2.10, 2.03および1.98 (4 × s, 4 × 3H, CH3CO), 1.15-1.05 (m, [CH2CH(CH3)O]n) ; RMN 13C (100.6 MHz, CDCl3) : δ 97.9 (C1), 77.5, 77.2, 76.8, 75.7, 75.5, 73.5, 73.0, 72.7, 71.0, 70.7, 70.5, 70.1, 69.2 (C2), 68.7(C4), 66.3, 62.6, 61.9 (C6), 29.8, 21.0 × 2 および20.8 (4 × CH3CO), 17.6, 17.4。
生成物704−manAc4(296mg、43μmol)を、新しく調製したメタン酸ナトリウム(200mM、1.7mmol、29当量)溶液に加え、室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、リン酸緩衝液(pH7、4mL)で希釈し、そしてMilliQ脱イオン水(6×1.5L)に対する4℃での透析(Cellu・Sep (登録商標)H1透析膜2,000 MCWO)によって精製し、続いて凍結乾燥すると、黄色の油状物として704−Man(246mg、35%以下のアセチル化マンノース取り込み)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ =4.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H1), 3.85-3.75 (m, 2H, CH2OGal), 3.70-3.25 (m, H2,3,4,5,6 [CH2CH2O]n, [CH2CH(CH3)O]n, CH2N), 1.22-1.02 (m, [CH2CH(CH3)O]n) ; RMN 13C(100.6 MHz, CDCl3) : δ =100.5 (C1), 77.7, 77.4, 77.1, 76.2, 75.9, 75.7 (C5), 74.9 (C3), 74.2, 74.0, 73.7, 73.3 (C2), 73.0, 72.3 (C4), 72.1, 71.2, 70.9 70.6, 68.9, 67.1, 62.1 (C6), 18.9, 18.6, 17.8, 17.7。
8週令のC57bl/6雌マウス(Janvier, Le Genest Saint Isle, France)を実験に使用した。動物をマウスを飼うための標準的な寸法のプラスチックの箱で飼育した。動物をエアコンの効いた(15〜21℃)環境に入れた。人工的な昼/夜の光サイクルには12時間の明かりと12時間の暗闇が含まれ、午前8:00に点灯する。各注射前に、マウスにイソフルランによって麻酔した。組換えタンパク質合成製剤を、U100マイクロファインシリンジ(BD Medical Rungis, France)を使用して注射した。各動物に、初回/ブーストスキームに従って100μlを0日目および21日目に皮下(s.c.)注射した。全てのマウスについて後方の眼窩洞から血液試料をガラス製のピペットを使用して0日目、21日目および42日目に回収した。血液試料を37℃で30分間温め、そしてその後5000rpmで5分間遠心分離にかけた。血清を回収し、そして−80℃で保存した。42日目にマウスを屠殺し、血液試料を回収し、そして脾臓をELISPOT分析のために使用した。
β−ガラクトシダーゼに特異的なマウス抗体(全IgG)の力価を、ELISAによって測定した。β−ガラクトシダーゼタンパク質を使用して、一晩かけて4℃でウェルをコーティングした。周囲温度でBSAを用いて1時間かけて飽和させた後、血清希釈液を37℃で1時間半かけてインキュベーションした。その後、1/5000に希釈したペルオキシダーゼにコンジュゲートさせたヤギ抗マウスIgGを、周囲温度で1時間インキュベーションし、そしてペルオキシダーゼ基質の添加後、プレートを490nmにおいて分光測定により解読した。各マウスにおいて、免疫前、1回目のブースト前、および最終の血清を4つの希釈度で試験した:1/20、1/200、1/2000、1/20000。標準の力価を5000に任意に固定し、そして1/1000から1/64000まで希釈して、検量線を構築した。検量線の線形部分に含まれるODを有する各試験希釈試料を、抗体力価の決定のために保存した。他の希釈度は除外した。β−ガラクトシダーゼに特異的なイヌ抗体(全IgG)の力価を、いくらか小さな改変を加えて前記のようにELISAによって測定した。簡潔に言えば、ペルオキシダーゼにコンジュゲーションさせたヤギ抗イヌIgGを1/5000の希釈度で使用した。標準の力価を5000で任意に固定した。オボアルブミンに特異的なマウス抗体(全IgG)の力価をマウス抗β−ガラクトシダーゼ力価の決定について記載されたプロトコールを適応させることによってELISAによって測定した。
マンノシル化ブロックコポリマーの合成および特徴付け
サブユニットワクチン接種のためのアジュバントとしての標的化ベクターの可能性を試験するために、両親媒性四官能性ブロックコポリマーを、マンノース標的化リガンドを導入することによって化学的に改変させた。その後、体液性応答および細胞性応答を誘発するその能力を、組換え抗原を用いての製剤化および皮下注射後に分析した。
2つの異なる化学戦略によるマンノシル化704および904により、皮下サブユニットワクチン接種に対する免疫応答がもたらされた
ワクチン接種効力に対する704および904四官能性ポリマーへのマンノースのカップリングの仕方の影響を調べた。この目的を達成するために、マウスに、0日目および21日目に、クリックケミストリー(704−Mおよび904−M)または直接的なO−結合(704−O−Mおよび904−O−M)のいずれかによりマンノシル化された704および904を用いて製剤化された組換えβ−ガラクトシダーゼを皮下注射した。結果(図2)は、42日目にβ−ガラクトシダーゼに対する細胞性応答および体液性応答の両方が、試験した2つの四官能性ポリマーへのマンノースのカップリングの仕方に関係なく同じであったことを示す。
高い体液性応答および細胞性応答のための704−Mについての製剤化パラメーターの最適化
マウスに、0日目および21日目に、様々な量の704−Mを用いて製剤化された組換えβ−ガラクトシダーゼを皮下注射した。マウスを、最初のβ−ガラクトシダーゼ注射後42日目に屠殺し、種々の群における抗β−ガラクトシダーゼ力価のレベルを比較した。体液性応答の有意な増強が観察され、そして0.25%の704−Mを含む製剤ではピークに達した(図3a)。
製剤化媒体は、マンノシル化704のワクチン接種効力に影響を及ぼさない
その後、704および704−Mの効力を、様々な製剤化媒体で試験した。マウスに、0日目および21日目に、食塩水中またはタイロード媒体中のいずれかの704および704−Mを用いて製剤化されたβ−ガラクトシダーゼを皮下注射した。結果は、製剤化に使用される媒体の組成は、704または704−Mのいずれかで免疫化されたマウスの群において抗β−ガラクトシダーゼ抗体力価を改変しなかったことを示す(図4)。結果はまた、704をマンノース標的化部分を用いて化学的に改変した場合に、42日目に得られた体液性応答の劇的な増加を確認する。
704−Mは、大型動物における組換えワクチン接種を誘起する
大型動物へと本発明者らの所見を拡張するために、イヌに0日目に、704−Mを用いて製剤化された150μgのβ−ガラクトシダーゼを1回皮下注射した。結果は、体液性応答が、1回の注射から10日間検出可能であり、そして長い時間かけて連続的に増加したことを示す(図5)。
Claims (18)
- 免疫アジュバントとしての少なくとも1つのグリコシル化四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーの使用。
- 前記免疫アジュバントがクラスI拘束性細胞性免疫応答を誘発する請求項1記載の使用。
- 前記免疫アジュバントが体液性免疫応答を誘発する請求項1または2記載の使用。
- 前記免疫アジュバントが粘膜免疫を刺激する請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 前記免疫アジュバントがサブユニットワクチン組成物に存する請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが、親水性ブロックと疎水性ブロックとを、0.7〜1.5の範囲の親水性ブロック/疎水性ブロックの比で含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- 前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが少なくとも1つの末端親水性ブロックを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
- 前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが、ポリエチレンオキシド単位を含む親水性ブロック、およびポリプロピレンオキシド単位を含む疎水性ブロックを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用。
- 前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが、式(II):
(式中、
− iは、約5から約125、特に約10から約100、より特定すると約10から約60までの数値を有し、そして
− jは、5から約85、特に約10から約50、特に約10から約20、より特定すると13以上である数値を有し、
− 各々のR1、R2対について、一方が水素であれば、他方はメチル基である)
で示される、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。 - 少なくとも1つのグリコシル部分が、グリコシル部分の1つの官能基と、ブロックコポリマーの1つの官能基とを共有結合的に連結するスペーサーを用いて、前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーにコンジュゲーションしている、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用。
- 前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが、グリコシル部分とコンジュゲーションした少なくとも1つの末端親水性ブロックを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
- 前記の非イオン性両親媒性ブロックコポリマーの末端親水性ブロックの少なくとも25%、特に少なくとも50%、特に少なくとも75%、より特定すると少なくとも100%が、グリコシル部分とコンジュゲーションしている、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
- 前記の四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが、四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマー704、四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマー904、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用。
- 前記のグリコシル部分が、好ましくはマンノースまたはガラクトースから選択される、少なくとも1つのグリコシル単位を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用。
- 前記抗原がペプチド抗原またはタンパク質抗原である、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用。
- 少なくとも1つのグリコシル化四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーを含む、抗原に対する防御性クラスI拘束性細胞性免疫応答を付与するための免疫アジュバント。
- 少なくとも1つの抗原と、免疫アジュバントとしての少なくとも1つのグリコシル化四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーとを含む、ワクチン組成物。
- グリコシル化四官能性非イオン性両親媒性ブロックコポリマーが請求項7〜14のいずれか一項により定義された通りである、請求項16記載の免疫アジュバントまたは請求項17記載のワクチン組成物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002538174A (ja) * | 1999-03-02 | 2002-11-12 | ウエスト・ファーマシューティカル・サービセズ・ドラッグ・デリバリー・アンド・クリニカル・リサーチ・センター・リミテッド | ポリヌクレオチドデリバリーのためのポリマー組成物 |
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WO2012013326A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Curevac Gmbh | Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, vol. 17, no. 1, JPN6016042275, 2010, pages 36 - 42 * |
EUR. J. IMMUNOL., vol. Vol.38, JPN6016042271, 2008, pages 424 - 436 * |
GLYCOBIOLOGY, vol. 18, no. 7, JPN6016042269, 2008, pages 559 - 565 * |
MOLECULAR THERAPY, vol. 17, no. 8, JPN6016042278, 2009, pages 1473 - 1481 * |
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