JP2009535310A - 基底膜のタンパク質の合成を刺激するための化粧品組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、H、C1〜C20−アルキル、シクロアルキルまたはアリール−C1〜C4−アルキルであり、
nは、1〜4であり、
Xは、−O−、−NH−または−NR2−であり、そして
R2は、HまたはC1〜C20−アルキルである]
で示される化合物の少なくとも1種;および
上記式(I)に対応する化合物であるが、とりうる意味のうちXが−NH−であるXR1が、α−アミノ酸の基である化合物の少なくとも1種を含む化粧品組成物であって、特に局所的に適用可能な化粧品組成物に関する。
1.1 Palm−Lys−Val−Lys−OH
1.2 Palm−Lys−Val−Orn−OH
1.3 Palm−Lys−Val−Dab−OH
1.4 Palm−Lys−Val−Dab−OMe
1.5 Palm−Lys−Val−Dab−Ooctyl
1.6 Palm−Lys−Val−Dab−Ocetyl
1.7 Palm−Lys−Val−Dab−NH2
1.8 Palm−Lys−Val−Dab−NHbutyl
1.9 Palm−Lys−Val−Dab−N(butyl)2
1.10 Palm−Lys−Val−Dab−NHoctyl
1.11 Palm−Lys−Val−Dab−N(octyl)2
1.12 Palm−Lys−Val−Dab−NHcetyl
1.13 Palm−Lys−Val−Dab−N(cetyl)2または
1.14 Palm−Lys−Val−Dap−OH
と
2.1 Palm−Lys−Val−Lys−Ala−OH
2.2 Palm−Lys−Val−Lys−Arg−OH
2.3 Palm−Lys−Val−Lys−Gln−OH
2.4 Palm−Lys−Val−Lys−Ser−OH
2.5 Palm−Lys−Val−Dab−Glu−OH
2.6 Palm−Lys−Val−Dab−Asp−OH
2.7 Palm−Lys−Val−Dab−Thr−OH
2.8 Palm−Lys−Val−Dab−Lys−OH
2.9 Palm−Lys−Val−Dab−Met−OH
2.10 Palm−Lys−Val−Dab−Asn−OH
2.11 Palm−Lys−Val−Dab−His−OH
2.12 Palm−Lys−Val−Dab−Nle−OHまたは
2.13 Palm−Lys−Val−Dab−Phe−OH
本発明の組成物は、ビタミンB3化合物を、安全かつ有効な量で含有してもよい。ビタミンB3化合物は、1997年4月11日に出願された同時継続中の米国特許出願第08/834,010号(1997年10月30日公開の国際公開特許第97/39733A1号公報に対応)に記載されるように、皮膚の状態を調節するのに特に有効である。前述のビタミンB3化合物の誘導体の例は、ニコチン酸の非血管拡張性エステルを含む、ニコチン酸エステル(例えばニコチン酸トコフェリル)、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸N−オキシドおよびナイアシンアミドN−オキシドを包含する。
本発明の組成物は、レチノイドを含有してもよい。本明細書で使用される、「レチノイド」は、ビタミンAの全ての天然および/もしくは合成類似体、または皮膚においてビタミンAの生物学的活性を有するレチノール様化合物、ならびにこれらの化合物の幾何異性体および立体異性体も包含する。レチノイドは、好ましくは、レチノール、レチノールエステル(例えば、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニルのような、レチノールのC2〜C22アルキルエステル)、レチナールおよび/またはレチノイン酸(retic acid)(オールトランス型−レチノイン酸および/または13−シス−レチノイン酸を包含する)、特にはレチノイル酸以外のレチノイドである。その他の適切なレチノイドは、レチノイン酸トコフェリル[(トランスまたはシスの)レチノイン酸のトコフェロールエステル]、アダプタレン{6−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシフェニル]−2−ナフトエ酸}、およびタザロテン(6−[2−(4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル)エチニル]ニコチン酸エチル)である。好ましいレチノイドは、レチノール、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、レチナールおよびそれらの組み合わせである。本発明の組成物は、結果として得られる組成物が、角質組織の状態を調節するのに、好ましくは皮膚における視覚的および/または触覚的な不連続性を調節するのに、より好ましくは皮膚加齢の兆候を調節するのに、さらに好ましくは皮膚加齢に付随する皮膚表面の性質における視覚的および/または触覚的な不連続性を調節するのに安全かつ有効であるように、レチノイドを安全かつ有効な量で含有できる。
本発明の組成物は、ヒドロキシ酸を、安全かつ有効な量で含有できる。本発明の組成物に用いるのに好ましいヒドロキシ酸は、サリチル酸およびサリチル酸誘導体を包含する。
本発明の組成物は、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサペプチドを非限定的に包含する追加のペプチドを含有できる。そのようなペプチドおよび/またはその誘導体は、安全かつ有効な量で本発明の組成物に添加できる。ここでいう「ペプチド」は、天然に産するペプチドおよび合成されたペプチドの両方を意味し、ペプチド模倣体、および「ペプチド」の金属錯体も包含する。ここでは、ペプチドを含有する、天然に産出する組成物および商業的に入手できる組成物も使用できる。
AcOH: 酢酸
ACN: アセトニトリル
AB: 抗体
Ala: アラニン
Arg: アルギニン
Asn: アスパラギン
Asp: アスパラギン酸
Boc: tert−ブトキシカルボニル
BSA: ウシ血清アルブミン
CTR: クロロトリチル樹脂
Dab: 2,4−ジアミノ酪酸
Dap: 2,3−ジアミノプロピオン酸
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(1,5−5)
DCC: N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
MC: メチレンクロリド
DIC: N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMEM: ダルベコ改変イーグル培地
DMF: ジメチルホルムアミド
EM: 電子顕微鏡
ETOAc: 酢酸エチル
FCS: ウシ胎児血清
Fmoc: 9−フルオレニルメトキシカルボニル
GF/A: ガラス繊維マイクロフィルター
Gln: グルタミン
Glu: グルタミン酸
HaCaT: ヒト不死化ケラチノサイト
HOBt: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ILe: イソロイシン
LH20: Amersham社サイズ排除樹脂
Lys: リジン
Met: メチオニン
MS: マススペクトル
NMM: N−メチルモルホリン
NMR: 核磁気共鳴
Nle: ノルロイシン
Orn: オルニチン
Palm: パルミトイル
PBS: リン酸緩衝生理食塩水
PE: 石油エーテル
Phe: フェニルアラニン
RT: 室温
Ser: セリン
tBu: t−ブチル
TBTU: O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TCTU: O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TGF−β1/2: 形質転換成長因子β1またはβ2
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Thr: トレオニン
Tris: トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタン
Tween20: ポリエチレングリコールソルビタンモノラウラート溶液
Val: バリン
Z: ベンジルオキシカルボニル
ヒト不死化ケラチノサイト細胞株のケラチノサイト細胞培養を本発明のペプチド誘導体で処理した場合におけるラミニンV合成の刺激の決定
インビトロで培養したヒト不死化ケラチノサイトの、細胞当りのラミニンV産生を、ELISA(酵素結合免疫吸収アッセイ)で検出した。ペプチド性活性化合物存在下での細胞によるラミニンV産生の増加を、この方法により定量した。
培養培地: 試験培地:
−DMEM −DMEM
−10% FCS −FCSなし
−100IU/ml ペニシリン −100IU/ml ペニシリン
−0.1mg/ml ストレプトマイシン −0.1mg/ml ストレプトマイシン
洗浄緩衝液: 乳液:
−0.05M トリス、pH8.5 −洗浄緩衝液
−0.15M NaCl −5% 乳粉末
−0.1% BSA
−0.1% Tween20
AB 希釈液: 基質溶液:
−50ml Superblock −ImmunoPure(登録商標)OPD
(37515;Pierce) 1錠(34006;Pierce)
−450ml H2O −9ml H2O
−0.05% Tween −1ml 安定的過酸化物基質緩衝液、10倍
(34062;Pierce)
ケラチノサイトを、96ウェルプレートに約5,000セル/ウェルの密度で播種し、培地中で3日間、コンフルエンスまでインキュベートした(37℃/10%CO2)。培地を、3つの異なる濃度の試験物質を有する、三重の試験培地で交換した。各プレート上で、以下の対照も試験した。
A) A)
−細胞あり −細胞あり
−第一ABなし、第二ABあり −第一および第二ABあり
B) B)
−細胞なし −細胞あり
−第一および第二ABあり −第一および第二ABあり
−10ng/ml TGF−β2あり
C)各ペプチドについて、細胞なしのウェルを1つ試験して、両ABの非特異的結合を排除した。
・培地を捨て、200μl/ウェルのPBSで洗浄する。
・100μl/ウェルのメタノールで固定する。→15分/室温/振とう器600rpm
・メタノールを捨て、200μl/ウェルの乳液で遮断する。→30分/室温/振とう器600rpm
・乳液を捨て、100μl/ウェルの第一AB希釈液と共にインキュベートする。→2時間/室温/振とう器600rpm
・第一AB希釈液を捨て、200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回洗浄する。
・100μl/ウェルの第二AB希釈液と共にインキュベートする。→3時間/室温/振とう器600rpm
・第二AB希釈液を捨て;200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回、そして100μl/ウェルのPBSで1回洗浄する。
・100μl/ウェルの基質溶液を加える。→15分/室温/振とう器600rpm
・50μl/ウェルのH2SO4(2M)で反応を停止し、492nmで測定する。
・染料溶液を捨て、精製水でプレートを洗浄する。約16時間−80℃で凍結する。
・プレートを解凍し、細胞数を、製造者の手順に従ってCyQUANTアッセイにより測定した。
細胞当りのラミニンV産生を、次の式に従って計算した:(ODラミニンV値/RFU細胞数値)×100
計算された値は、任意単位である。
ヒト不死化ケラチノサイト細胞株のケラチノサイト細胞培養を本発明のペプチド誘導体で処理した場合におけるコラーゲンIV合成の刺激の決定
インビトロで培養したヒト不死化ケラチノサイトの、細胞当りのコラーゲンIV産生を、ELISA(酵素結合免疫吸収アッセイ)で検出した。ペプチド性活性化合物存在下での細胞によるコラーゲンIV産生の増加を、この方法により定量した。ヒト不死化ケラチノサイトは、ハイデルベルグのDeutsche KrebsforschungszentrumのFusenig教授から提供され、標準的な細胞培養方法により培地中で培養した。対応するペプチド(活性化合物)と共に72時間インキュベートした後、コラーゲンIVに特異的な抗体を用いて定量的決定を行った。コラーゲンIV含有量の決定をした後、細胞数をMolecular Probes社のCyQUANT(登録商標)により決定した。細胞当りのコラーゲンIV含有量は、各値からのユニットとして計算した。
培養培地: 試験培地:
−DMEM −DMEM
−10% FCS −FCSなし
−100IU/ml ペニシリン −100IU/ml ペニシリン
−0.1mg/ml ストレプトマイシン −0.1mg/ml ストレプトマイシン
洗浄緩衝液: 乳液:
−0.05M トリス、pH8.5 −洗浄緩衝液
−0.15M NaCl −5% 乳粉末
−0.1% BSA
−0.1% Tween20
AB 希釈液: 基質溶液:
−50ml Superblock −ImmunoPure(登録商標)OPD
(37515;Pierce) 1錠(34006;Pierce)
−450ml H2O −9ml H2O
−0.05% Tween −1ml 安定的過酸化物基質緩衝液、10倍
(34062;Pierce)
ケラチノサイトを、96ウェルプレートに約5,000セル/ウェルの密度で播種し、培地中で3日間、コンフルエンスまでインキュベートした(37℃/10%CO2)。培地を、3つの異なる濃度の試験物質を有する、三重の試験培地で交換した。各プレート上で、以下の対照も試験した。
A) A)
−細胞あり −細胞あり
−第一ABなし、第二ABあり −第一および第二ABあり
B) B)
−細胞なし −細胞あり
−第一および第二ABあり −第一および第二ABあり
−10ng/ml TFG−β2あり
C)各ペプチドについて、細胞なしのウェルを1つ試験して、両ABの非特異的結合を排除した。
・培地を捨て、200μl/ウェルのPBSで洗浄する。
・100μl/ウェルのメタノールで固定する。→15分/室温/振とう器600rpm
・メタノールを捨て、200μl/ウェルの乳液で遮断する。→30分/室温/振とう器600rpm
・乳液を捨て、100μl/ウェルの第一AB希釈液と共にインキュベートする。→2時間/室温/振とう器600rpm
・第一AB希釈液を捨て、200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回洗浄する。
・100μl/ウェルの第二AB希釈液と共にインキュベートする。→3時間/室温/振とう器600rpm
・第二AB希釈液を捨て;200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回、そして100μl/ウェルのPBSで1回洗浄する。
・100μl/ウェルの基質溶液を加える。→15分/室温/振とう器600rpm
・50μl/ウェルのH2SO4(2M)で反応を停止し、492nmで測定する。
・染料溶液を捨て、精製水でプレートを洗浄する。約16時間−80℃で凍結する。
・プレートを解凍し、細胞数を、製造者の手順に従ってCyQUANTアッセイにより測定した。
・細胞当りのコラーゲンIV産生を、次の式に従って計算した:
(ODコラーゲンIV値/RFU細胞数値)×100
計算された値は、任意単位である。
ヒト不死化ケラチノサイト細胞株のケラチノサイト細胞培養を本発明のペプチド誘導体で処理した場合におけるコラーゲンVII合成の刺激の決定
インビトロで培養したヒト不死化ケラチノサイトの、細胞当りのコラーゲンVII産生を、ELISA(酵素結合免疫吸収アッセイ)で検出した。ペプチド性活性化合物存在下での細胞によるコラーゲンVII産生の増加を、この方法により定量した。ヒト不死化ケラチノサイトは、ハイデルベルグのDeutsche KrebsforschungszentrumのFusenig教授から提供され、標準的な細胞培養方法により培地中で培養した。対応するペプチド(活性化合物)と共に72時間インキュベートした後、コラーゲンVIIに特異的な抗体を用いて定量的決定を行った。コラーゲンVII含有量の決定をした後、細胞数をMolecular Probes社のCyQUANT(登録商標)により決定した。細胞当りのコラーゲンVII含有量は、各値からのユニットとして計算した。
培養培地: 試験培地:
−DMEM −DMEM
−10% FCS −FCSなし
−100IU/ml ペニシリン −100IU/ml ペニシリン
−0.1mg/ml ストレプトマイシン −0.1mg/ml ストレプトマイシン
洗浄緩衝液: 乳液:
−0.05M トリス、pH8.5 −洗浄緩衝液
−0.15M NaCl −5% 乳粉末
−0.1% BSA
−0.1% Tween20
AB 希釈液: 基質溶液:
−50ml Superblock −ImmunoPure(登録商標)OPD
(37515;Pierce) 1錠(34006;Pierce)
−450ml H2O −9ml H2O
−0.05% Tween −1ml 安定的過酸化物基質緩衝液、10倍
(34062;Pierce)
ケラチノサイトを、96ウェルプレートに約5,000セル/ウェルの密度で播種し、培地中で3日間、コンフルエンスまでインキュベートした(37℃/10%CO2)。培地を、3つの異なる濃度の試験物質を有する、三重の試験培地で交換した。各プレート上で、以下の対照も試験した。
A) A)
−細胞あり −細胞あり
−第一ABなし、第二ABあり −第一および第二ABあり
B) B)
−細胞なし −細胞あり
−第一および第二ABあり −第一および第二ABあり
−10ng/ml TFG−β2あり
C)各ペプチドについて、細胞なしのウェルを1つ試験して、両ABの非特異的結合を排除した。
・培地を捨て、200μl/ウェルのPBSで洗浄する。
・100μl/ウェルのメタノールで固定する。→15分/室温/振とう器600rpm
・メタノールを捨て、200μl/ウェルの乳液で遮断する。→30分/室温/振とう器600rpm
・乳液を捨て、100μl/ウェルの第一AB希釈液と共にインキュベートする。→2時間/室温/振とう器600rpm
・第一AB希釈液を捨て、200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回洗浄する。
・100μl/ウェルの第二AB希釈液と共にインキュベートする。→3時間/室温/振とう器600rpm
・第二AB希釈液を捨て;200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回、そして100μl/ウェルのPBSで1回洗浄する。
・100μl/ウェルの基質溶液を加える。→15分/室温/振とう器600rpm
・50μl/ウェルのH2SO4(2M)で反応を停止し、492nmで測定する。
・染料溶液を捨て、精製水でプレートを洗浄する。約16時間−80℃で凍結する。
・プレートを解凍し、細胞数を、製造者の手順に従ってCyQUANTアッセイにより測定した。
・細胞当りのコラーゲンVII産生を、次の式に従って計算した:
(ODコラーゲンVII値/RFU細胞数値)×100
計算された値は、任意単位である。
ヒト不死化ケラチノサイト細胞株のケラチノサイト細胞培養を本発明のペプチド誘導体で処理した場合におけるインテグリンβ4合成の刺激の決定
インビトロで培養したヒト不死化ケラチノサイトの、細胞当りのインテグリンβ4産生を、ELISA(酵素結合免疫吸収アッセイ)で検出した。ペプチド性活性化合物存在下での細胞によるインテグリンβ4産生の増加を、この方法により定量した。ヒト不死化ケラチノサイトは、ハイデルベルグのDeutsche KrebsforschungszentrumのFusenig教授から提供され、標準的な細胞培養方法により培地中で培養した。対応するペプチド(活性化合物)と共に72時間インキュベートした後、インテグリンβ4に特異的な抗体を用いて定量的決定を行った。インテグリンβ4含有量の決定をした後、細胞数をMolecular Probes社のCyQUANT(登録商標)により決定した。細胞当りのインテグリンβ4含有量は、各値からのユニットとして計算した。
培養培地: 試験培地:
−DMEM −DMEM
−10% FCS −FCSなし
−100IU/ml ペニシリン −100IU/ml ペニシリン
−0.1mg/ml ストレプトマイシン −0.1mg/ml ストレプトマイシン
洗浄緩衝液: 乳液:
−0.05M トリス、pH8.5 −洗浄緩衝液
−0.15M NaCl −5% 乳粉末
−0.1% BSA
−0.1% Tween20
AB 希釈液: 基質溶液:
−50ml Superblock −ImmunoPure(登録商標)OPD
(37515;Pierce) 1錠(34006;Pierce)
−450ml H2O −9ml H2O
−0.05% Tween −1ml 安定的過酸化物基質緩衝液、10倍
(34062;Pierce)
ケラチノサイトを、96ウェルプレートに約5,000セル/ウェルの密度で播種し、培地中で3日間、コンフルエンスまでインキュベートした(37℃/10%CO2)。培地を、3つの異なる濃度の試験物質を有する、三重の試験培地で交換した。各プレート上で、以下の対照も試験した。
A) A)
−細胞あり −細胞あり
−第一ABなし、第二ABあり −第一および第二ABあり
B) B)
−細胞なし −細胞あり
−第一および第二ABあり −第一および第二ABあり
−10ng/ml TFG−β2あり
C)各ペプチドについて、細胞なしのウェルを1つ試験して、両ABの非特異的結合を排除した。
・培地を捨て、200μl/ウェルのPBSで洗浄する。
・100μl/ウェルのメタノールで固定する。→15分/室温/振とう器600rpm
・メタノールを捨て、200μl/ウェルの乳液で遮断する。→30分/室温/振とう器600rpm
・乳液を捨て、100μl/ウェルの第一AB希釈液と共にインキュベートする。→2時間/室温/振とう器600rpm
・第一AB希釈液を捨て、200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回洗浄する。
・100μl/ウェルの第二AB希釈液と共にインキュベートする。→3時間/室温/振とう器600rpm
・第二AB希釈液を捨て;200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回、そして100μl/ウェルのPBSで1回洗浄する。
・100μl/ウェルの基質溶液を加える。→15分/室温/振とう器600rpm
・50μl/ウェルのH2SO4(2M)で反応を停止し、492nmで測定する。
・染料溶液を捨て、精製水でプレートを洗浄する。約16時間−80℃で凍結する。
・プレートを解凍し、細胞数を、製造者の手順に従ってCyQUANTアッセイにより測定した。
・細胞当りのインテグリンβ4産生を、次の式に従って計算した:
(ODインテグリンβ4値/RFU細胞数値)×100
計算された値は、任意単位である。
ヒト不死化ケラチノサイト細胞株のケラチノサイト細胞培養を本発明のペプチド誘導体で処理した場合におけるコラーゲンXVII合成の刺激の決定
インビトロで培養したヒト不死化ケラチノサイトの、細胞当りのコラーゲンXVII産生を、ELISA(酵素結合免疫吸収アッセイ)で検出した。ペプチド性活性化合物存在下での細胞によるコラーゲンXVII産生の増加を、この方法により定量した。ヒト不死化ケラチノサイトは、ハイデルベルグのDeutsche KrebsforschungszentrumのFusenig教授から提供され、標準的な細胞培養方法により培地中で培養した。対応するペプチド(活性化合物)と共に72時間インキュベートした後、コラーゲンXVIIに特異的な抗体を用いて定量的決定を行った。コラーゲンXVII含有量の決定をした後、細胞数をMolecular Probes社のCyQUANT(登録商標)により決定した。細胞当りのコラーゲンXVII含有量は、各値からのユニットとして計算した。
培養培地: 試験培地:
−DMEM −DMEM
−10% FCS −FCSなし
−100IU/ml ペニシリン −100IU/ml ペニシリン
−0.1mg/ml ストレプトマイシン −0.1mg/ml ストレプトマイシン
洗浄緩衝液: 乳液:
−0.05M トリス、pH8.5 −洗浄緩衝液
−0.15M NaCl −5% 乳粉末
−0.1% BSA
−0.1% Tween20
AB 希釈液: 基質溶液:
−50ml Superblock −ImmunoPure(登録商標)OPD
(37515;Pierce) 1錠(34006;Pierce)
−450ml H2O −9ml H2O
−0.05% Tween −1ml 安定的過酸化物基質緩衝液、10倍
(34062;Pierce)
ケラチノサイトを、96ウェルプレートに約5,000セル/ウェルの密度で播種し、培地中で3日間、コンフルエンスまでインキュベートした(37℃/10%CO2)。培地を、3つの異なる濃度の試験物質を有する、三重の試験培地で交換した。各プレート上で、以下の対照も試験した。
A) A)
−細胞あり −細胞あり
−第一ABなし、第二ABあり −第一および第二ABあり
B) B)
−細胞なし −細胞あり
−第一および第二ABあり −第一および第二ABあり
−10ng/ml TFG−β2あり
C)各ペプチドについて、細胞なしのウェルを1つ試験して、両ABの非特異的結合を排除した。
・培地を捨て、200μl/ウェルのPBSで洗浄する。
・100μl/ウェルのメタノールで固定する。→15分/室温/振とう器600rpm
・メタノールを捨て、200μl/ウェルの乳液で遮断する。→30分/室温/振とう器600rpm
・乳液を捨て、100μl/ウェルの第一AB希釈液と共にインキュベートする。→2時間/室温/振とう器600rpm
・第一AB希釈液を捨て、200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回洗浄する。
・100μl/ウェルの第二AB希釈液と共にインキュベートする。→3時間/室温/振とう器600rpm
・第二AB希釈液を捨て;200μl/ウェルの洗浄緩衝液で3回、そして100μl/ウェルのPBSで1回洗浄する。
・100μl/ウェルの基質溶液を加える。→15分/室温/振とう器600rpm
・50μl/ウェルのH2SO4(2M)で反応を停止し、492nmで測定する。
・染料溶液を捨て、精製水でプレートを洗浄する。約16時間−80℃で凍結する。
・プレートを解凍し、細胞数を、製造者の手順に従ってCyQUANTアッセイにより測定した。
・細胞当りのコラーゲンXVII産生を、次の式に従って計算した:
(ODコラーゲンXVII値/RFU細胞数値)×100
計算された値は、任意単位である。
手順:成分1〜5(A)を70℃に加熱した。成分6〜7(B)を75℃に加熱した。撹拌しながらBをAに加え、混合物を50℃に冷却し、均質化して30℃に冷却した。次に、成分8および9(C)ならびに成分10および11(D)を連続して加え、混合物を冷却下で撹拌した。
手順:成分2〜6(A)を連続して脱イオン水に溶解した。成分7(B)により溶液をpH6.0に調整した。次に成分8および9(C)を加えた。
本実施例に従って得られた溶出液および生成物の分析は、プロトンNMR、HPLC−エレクトロスプレーMSまたは元素分析によって行った。化合物は、以下に記載する公知の方法(M. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, 2nd edition 1994の一般的な指示)に従って製造した。したがって、例えばリシンのようなアミノ酸を、固相合成においてカルボキシ末端で樹脂に結合し、そのアミノ基を例えばFmoc保護基のような保護基により保護した。側鎖は、例えばBocまたはt−ブチルにより保護した。保護基を必要に応じて選択的に外し、ペプチド合成において標準的な試薬により所望の配列が完全に構築されるまでさらなるアミノ酸誘導体を結合した。その後、ペプチドをカルボキシ末端において樹脂から外し、粗ペプチドを適切な溶媒混合物に滴下して沈殿させた。混合物をHPLCにより精製し、任意で対イオンに変換し、そしてその物質を凍結乾燥した。
保護アミノ酸Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Dab(Boc)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OHおよびパルミチン酸を、2−クロロトリチルクロリド樹脂1.75g(担持:0.8mmol/g)に連続したペプチド結合により結合させ、このようにして保護ペプチドを構築した。
95%TFA 10mlで30分間処理することでペプチドを樹脂から外した。樹脂を濾別し、溶液をEt2O 100mlに滴下した。形成した沈殿を吸引により濾別し、洗浄し、そして乾燥の後に、分取HPLCにより精製して凍結乾燥した。無色の粉末391mg(34%)を得た。理論的質量686を、検出量687で確認した。
そのような化合物は、実施例7のWO2004/099237A1に記載されている手順と同様にして調製できる。
Claims (19)
- 請求項1記載の化合物が、皮膚科学的に許容しうる塩の形態で存在していることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 請求項1記載の化合物におけるアミノ酸の基が、ラセミ体または鏡像異性的に純粋なLおよびD体で存在することを特徴とする、請求項1または2記載の組成物。
- 請求項1記載の式(I)で示される化合物であって、R1が、HまたはC1〜C20−アルキルであり、nが、2または4であり、そしてXが−O−である化合物が、請求項1記載の一般式(I)に対応する化合物であるが、とりうる意味のうちXが−NH−であるXR1が、天然α−アミノ酸の基であり、nが2である化合物と組み合わされていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
- 組み合わせのパートナーが、Palm−Lys−Val−Dab−OHおよびPalm−Lys−Val−Dab−Thr−OHであることを特徴とする、請求項4記載の組成物。
- 請求項中で述べられた化合物を、0.5〜5,000ppm(w/w)の範囲で、好ましくは1〜1,000ppm(w/w)の範囲で含むことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
- 剥離活性化合物、にきび止め活性化合物、ビタミンB3化合物、レチノイド、ジ、トリ、テトラ、ペンタおよびヘキサペプチドならびにそれらの誘導体、ヒドロキシ酸、フリーラジカル捕捉剤、抗炎症剤、日焼け活性化合物、美白剤、抗蜂巣炎剤、フラボノイド、抗微生物活性化合物、皮膚治癒剤、抗真菌活性化合物、日焼け止め活性化合物、ファルネソール、フィタントリオール、アラントイン、グルコサミンならびにそれらの混合物から選択されるスキンケア活性化合物の少なくとも1種を、安全かつ有効な量でさらに含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の、特に局所的に適用可能な組成物。
- 皮膚科学的な担体をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
- 活性化合物を、溶液中に、分散液として、乳濁液としてか、または担体中に、好ましくはマクロ−、ミクロ−もしくはナノカプセルか、リポソームもしくはキロミクロン中に封入するか、あるいはマクロ−、ミクロ−もしくはナノ粒子中に、またはミクロスポンジで包んで、あるいは粉末化された有機高分子、タルク、ベントナイトおよび関連する鉱物担体に吸着させることで含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
- 乳濁液(油/水および水/油)の形態で、乳液として、ローションとして、軟膏として、ゲル形成性及び粘稠な界面活性及び乳化性ポリマー中に、ポマードとして、シャンプーとして、石けんとして、ゲルとして、粉末として、スティックもしくはペンシルとして、スプレーとして、ボディオイルとして、顔面マスクまたはパッチとして存在することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物を製造するための、式(I)で示される化合物の少なくとも1種と、式(I)に対応する化合物であるが、とりうる意味のうちXが−NH−であるXR1が、α−アミノ酸の基である化合物の少なくとも1種との一緒の使用。
- 基底膜の分子、特にそのタンパク質の合成を刺激するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物の使用。
- 基底膜の分子、特にそのタンパク質の合成を刺激するための、式(I)で示される化合物の少なくとも1種と、式(I)に対応する化合物であるが、とりうる意味のうちXが−NH−であるXR1が、α−アミノ酸の基である化合物の少なくとも1種との一緒の使用。
- ラミニンVの合成、コラーゲンIVの合成、コラーゲンVIIの合成、コラーゲンXVIIの合成および/またはインテグリンβ4の合成を刺激するための、請求項12および13のいずれか1項記載の使用。
- 内因性または外因性の基底膜の退化により生じる皮膚のたるみ、荒れおよびしわを改善するための、請求項12〜14のいずれか1項記載の使用。
- 皮膚のたるみ、荒れおよびしわの形成を予防するための、請求項12〜14のいずれか1項記載の使用。
- スキンケア活性化合物の少なくとも1種を組み合わせた、請求項11〜16のいずれか1項記載の使用。
- Xが−NR2−であり、R1とR2の両方がH以外である、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物。
- 請求項1記載の一般式(I)に対応する化合物であるが、とりうる意味のうちXが−NH−であるXR1が、α−アミノ酸の基である化合物。
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