JP2009533338A - 置換環縮合アジンおよび癌治療におけるそれらの使用 - Google Patents

置換環縮合アジンおよび癌治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換環縮合アジン類および癌を治療する際に前記化合物を用いる方法に関する。より詳細には、本発明は、４−アルキル−２−（ヘテロ環）−アジン類の調製および抗癌剤または癌治療用の薬物としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、選択された癌に対して有利なインビボおよびインビトロ活性を示す。

Description

本発明は、４−アルキルアミノ−２−（ヘテロ環）キナゾリン、それらの調製、癌治療用の剤または薬物としての単独でのまたは放射線照射および／または他の抗癌薬物と組み合わせてのそれらの使用に関する。
腫瘍サプレッサー遺伝子ｐ５３は、遺伝子調節、およびこのコントロールを通した細胞周期の進行およびアポトーシスにおける中心的な役割を果たすＤＮＡ結合転写因子をコードする。対応するｐ５３タンパク質は、強力な腫瘍サプレッサーとして作用する：マウスにおけるｐ５３遺伝子のノックアウトは、腫瘍の迅速な形成をもたらす（非特許文献１）。ｐ５３遺伝子は、全てのヒトの癌の約半分において、ＤＮＡ結合ドメインにおける変化によって大きく突然変異させられており、ＤＮＡ認識面を形成するループ−ループおよびループ−シート−ヘリックスモチーフが不安定になっている（非特許文献２）。これは、腫瘍抑制機能の喪失をもたらす（非特許文献３）。１９９６年には、このようなｐ５３機能の喪失は、全癌発生率の約３分の１を占めると推定された（非特許文献４）。
ヒト腫瘍におけるこの頻出するｐ５３機能の喪失の作用と闘う種々のアプローチの一つは、野生型ｐ５３のＤＮＡ結合ドメインを活性な立体配座に安定にすることができ、さらに、タンパク質の突然変異体と結合し、かつ、それらの活性な立体配座およびそれ故にそれらの機能を回復させることができる小分子を使用することである（非特許文献５）。
大掛かりなランダムスクリーニング計画は、多くの小さい疎水性化合物であって、突然変異ｐ５３タンパク質を安定にすることができたものを識別したRastinejadらの２００２年４月２４日に公開された特許文献１）。これらは、種々の線状の三環化合物および２−スチリルキナゾリンを含んでいた。構造活性相関は極めて低かったが、研究によって、特に、非特許文献５に報告された２−スチリルキナゾリン（i）が識別された。
Figure 2009533338
この化合物は、突然変異ｐ５３タンパク質の能力を回復させて、Saos-2骨肉腫細胞における細胞ｐ２１遺伝子を誘導し、ヌードマウスにおけるA375.S2メラノーマ（ｐ５３の２４９位の突然変異）およびDLD-1結腸癌（ｐ５３の２４１位の突然変異）細胞の成長を抑制することができた（非特許文献５）。これらの化合物は、成熟したミスフォールドタンパク質上で作用しないが、新たに合成されたｐ５３上で作用するようである。しかしながら、（i）はあまり強力ではなく、また、化学的に不安定である。
関連する２−（［ヘテロ］アリール）キナゾリンは、細菌ＤＮＡによって引き起こされる炎症性疾患の予防のために一般的に特許請求された（Kisanukiらの特許文献２）。これらは、具体的に特許請求されたベンゾフリル化合物（ii）を含む。
Figure 2009533338
 米国特許出願公開第２００２／００４８２７１号明細書 国際公開第０２／０６２７６７号パンフレット チェン（Chene）著，「Exp.Opin.Ther.Pat.」.，２００１年，第１１巻，ｐ．９２３ チョ（Cho）ら著、「Science」、１９９４年、第３４６巻,ｐ．２６５ ハイナウト（Hainaut）およびホルスタイン（Hollstein） ら著、「Adv. Cancer Res.」、２０００年、第７７巻,ｐ．８１ ハリス（Harris）著、「J. Natl. Cancer Inst.」、１９９６年、第８８巻、ｐ．１４４２ フォスター（Foster）ら著、「Science」、１９９９年、第２８６巻、ｐ．２５０７
本発明の目的は、４−アルキルアミノ−２−（ヘテロ環）キナゾリンの類を抗癌薬として提供することまたは公衆に有用な選択肢を少なくとも提供することである。
第一の態様において、本発明は、式（I）：
Figure 2009533338
（式中、ＤはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４−メチルピペラジンを示し得；
ｎは０、１または２であり得；
Ｘは、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり得るか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得；
ＹはＯ、ＣＨＲ３、ＳまたはＮＲ４であり得、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得；
ＺおよびＱはＮまたはＣＨであり得、ただし、それらの少なくとも１つはＮであり；
ＪはＮまたはＣＲ５であり得；ここで、Ｒ５は、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得；
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜６であり得るか、または、ＡはＤと共に環構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴおよびＷ環上の空いている位置の１以上にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し得、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得るか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得る）
の化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグを提供するが、ただし、化合物：
Figure 2009533338
は除かれる。
好ましくは、ＡがＤと共に環構造を形成する場合、その環構造は、
Figure 2009533338
（式中、ｎは１〜４であり得、Ｒは分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルを示し得る）
である。
好ましくは、ＡがＤと共に環構造を形成する場合、その環構造は、
Figure 2009533338
である。
好ましくは、式Iの化合物は、塩酸塩である。
好ましくは、上記に定義される式Iの化合物は、下記から選択される。
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−メチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−エチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４−キナゾリニル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，５−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，６−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボニトリル；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボニトリル；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボニトリル；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（４−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩；
Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−キノリニル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（２−ナフチル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ３−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩および
Ｎ１−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１−イソキノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩。
式Iの化合物は、異なる幾何学的および鏡像異性体的な形態で発生し得ることおよび高純度の形態およびこれらの別々の異性体の混合物の両方、それらの任意の生理学的な機能的塩誘導体またはホスファートまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルのプロドラッグが含まれることが理解される。
本発明の好ましいサブクラスは、式Iにおいて、
ＤはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または、低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示してもよく、
ｎは０または１であり得；
ＸはＨまたは低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり得；
ＹはＯまたはＳであり得；
ＺおよびＱの両方はＮであり；
ＪはＣＨまたはＣ−Ｍｅであり得；
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜４であり得るか、またはＡはＤと共に環構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環上の６、７または８位およびＷ環上の３’位にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し得、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得る
ものまたはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグである。
本発明の特に好ましいサブクラスは、式Ｉにおいて、
ＤはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し；
ｎは０であり；
ＸはＨであり；
ＹはＯであり；
ＺおよびＱの両方はＮであり；
ＪはＣＨであり；
Ａは（ＣＨ２）３であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環上の６、７または８位およびＷ環上の３’位にあって、それぞれの存在位置において独立に、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２およびＮＨ２を示し得る
ものまたはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグである。
第二の態様において、本発明は、癌予防または癌治療方法であって、式I：
Figure 2009533338
（式中、ＤはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４−メチルピペラジンを示し得；
ｎは０、１または２であり得；
Ｘは、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり得るか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得；
ＹはＯ、ＣＨＲ３、ＳまたはＮＲ４であり得、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得るか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得；
ＺおよびＱはＮまたはＣＨであり得、ただし、それらの少なくとも１つはＮであり；
ＪはＮまたはＣＲ５であり得、ここで、Ｒ５は、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得るか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得、
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜６であり得、または、ＡはＤと共に環構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴおよびＷ環上の空いている位置の１以上にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し得、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたにメトキシ基より置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し得るか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し得る）
の化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグを投与する工程を包含する癌予防または癌治療方法を提供する。
好ましくは、治療対象は、その細胞停止機能の回復を必要とする。より好ましくは、細胞停止機能の正常範囲の予想水準の少なくとも１０％が、対象において回復させられる。最も好ましくは、細胞停止機能の正常範囲の予想水準の少なくとも５０％が、対象において回復させられる。
明細書を通じて細胞停止機能の「回復」、「回復させられた」または「回復させる」の用語に対する参照は、細胞停止機能の正常範囲の予想水準の少なくとも１０％が回復させられた状況を含むことを目的とすることが理解されるべきである。細胞停止機能の予想される正常範囲は、細胞停止機能の喪失が全くない所与の対象において見るだろう機能レベルであろう。細胞停止機能のわずか１０％だけの回復により、細胞停止経路（単数または複数）に関係するフィードバックループ（単数または複数）が活性化されることになり、細胞停止機能の全体的な確立が可能になるであろうことが想定される。
好ましくは、本方法は、さらに、以下から選択される１以上の化学療法剤および／または治療方法を適用する工程も含む：
シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、
テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤、
シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、
ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、
メトトレキセート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤；
ドセタキセルまたは他のタキサン系抗癌剤；
キナーゼ阻害剤；および
放射線治療法。
治療方法は、本発明の第二の態様において上記に定義された式Iの化合物の対象への投与の前、その最中またはその後に１以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに含むことが好ましい。
これらの化合物は、典型的には、ヒト対象の癌予防または癌治療において用いられることになる一方で、それらは、他の温血動物対象、例えば、他の霊長類、家畜（牛等）、競技用の動物およびペット（例えば、馬、犬、猫）における癌細胞をターゲットにするためにも用いられ得る。
本発明の第三の態様において、本発明の第二の態様において上記に定義された式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬的に許容される賦形剤、添加剤、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物が提供される。
「治療上の有効量」は、本発明の第一または第二の態様において上記に定義された式Iの化合物の量であって、細胞停止機能のいくらかの機能回復を示すのに十分である量として理解されるべきである。投与の実際の量、速さおよび時間経過は、治療される疾患の性質および重症度によって決まることになる。治療の処方は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
製薬的に許容される賦形剤、添加剤、担体、緩衝剤または安定剤は、非毒性であるべきであり、かつ、活性成分の効能に干渉するべきでない。癌または他の物質の正確な性質は、経口であるか、または、注射（例えば、皮膚、皮下または静脈注射）によるかの投与ルートによって決まることになる。
内服用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤または液剤の形態であり得る。錠剤は、固形の担体または添加剤を含み得る。液体の医薬組成物は、一般的に、液状の担体、例えば、水、石油、動物または植物油、鉱油または合成油を含む。生理食塩水、Ｄ形グルコースまたは他の単糖類溶液またはグリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が含まれ得る。カプセル剤は、固形の担体、例えば、ゼラチンを含み得る。
静脈内、皮膚または皮下注射のために、活性成分は、非経口で許容される水溶液の形態であって、発熱物質が入っておらず、適切なｐＨ、等張性および安定性を有するものであるだろう。当該技術分野に関連する当業者は、十分に、例えば、等張性ビヒクル（例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸化リンゲル注射）を用いて適切な溶液を調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または他の添加剤が、必要に応じて含まれ得る。
第四の態様において、対象への投与のための、本発明の第一または第二の態様において上記に定義された式Iの化合物の治療上の有効量の医薬の製造における使用が提供される。
好ましくは、治療対象は、その細胞停止機能の回復を必要とする。
本発明の第五の態様において、式Ｉの化合物を製造する方法であって、式II：
Figure 2009533338
（式中、可変部Ｒ６、Ｒ７、Ｊ、ｎおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りである）
の２−アリール−４−クロロキナゾリンをアミンと反応させる工程を包含する方法が提供される。
さらなる実施形態において、本方法は、式IIの化合物を製造する工程を包含し、該工程は、化合物III：
Figure 2009533338
（式中、可変部Ｒ６、Ｒ７、Ｊ、ｎおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りである）
を塩素化する工程を包含する。
さらなる実施形態において、本方法は、上記に定義された式IIIの化合物を製造する工程を包含し、該方法は、下記工程のうちの一つを含む：
（i）下記スキーム１において説明されるボロン酸（Suzuki）カップリング、
（ii）下記スキーム２において説明される置換アントラニル酸エステルのアミノ化、次いで、環化工程、または、
（iii）下記スキーム３において説明される置換アントラニルアミドの環化。
さらなる態様において、上記に定義された方法によって得られる式Iの化合物が提供される。
好ましくは、上記に定義された方法によって得られる式Ｉの化合物は、下記の１以上から選択される：
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル−Ｎ３−メチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−エチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，５−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，６−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボニトリル；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボニトリル；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４−キナゾリニル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボニトリル；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（４−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩；
Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−キノリニル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（２−ナフチル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ３−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩および
Ｎ１−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１−イソキノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩。
さらなる態様において、本発明は、細胞停止機能の回復を測定するためのアッセイであって、
（ａ）細胞培養条件下に増殖培地中に１以上の腫瘍細胞系を塗布し、かつこれを培養する工程と、
（ｂ）上記に定義された式Iの化合物を、培養物の１以上に加える工程と、
（ｃ）細胞分裂の阻害剤を、培養物の１以上に加える工程と、
（ｄ）培養物の１以上に放射線を照射する工程と、
（ｅ）インキュベートし、採取する工程と、
（ｆ）細胞ＤＮＡ量（content）統計データを分析して、培養物中のＧ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期細胞の比率を推定する工程と
を包含するアッセイを提供する。
本発明の所定の化合物は、１以上の異なるエナンチオマーまたはジアステレオマー体で存在し得ることが認識されるべきである。エナンチオマーまたはジアステレオマー体は、本発明の上記態様に含まれることが理解されるべきである。
本明細書の全体にわたって用いられる用語ハロまたはハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味するものとして解釈されるべきである。
上記に定義された式IまたはIIの可変部が１以上のイミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル基によって場合により置換されている場合、関連する可変部への連結は、これらの基の空いている窒素または炭素の環の原子のいずれか１つを通じたものであり得ることが理解されるべきである。
本明細書の全体にわたって用いられる用語「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、isoethonic acid等および炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等から形成される任意の酸または塩基由来の塩を意味するものとして解釈されるべきである。
本発明のさらなる態様は、例としてのみ与えられる以下の説明から、添付の合成スキームを参照しながら明らかになるだろう。
（本発明の式Iの化合物を調製する方法）
２−アリール−４−（アミン）キナゾリンは、適切な溶媒中で２−アリール−４−クロロキナゾリンをアミンと反応させることによって合成され得る。必要とされる２−アリール−４−クロロキナゾリンは、２−アリールキナゾリノンの塩素化によって合成され得る。必要とされる２−アリールキナゾリノンは、都合よくは、置換基に応じて複数の異なるルートによって合成され得る。４つの適切なルートは：
１．ボロン酸（Suzuki）カップリング；
２．置換アントラニル酸エステルのアミノ化および次の環化；
３．置換アントラニルアミドの環化；または
４．２−アミノベンズアミドの２−（ベンゾフラン−２−イル）アセチルハリドとの反応
を経るものである。
（必要とされる２−アリールキナゾリノン出発物質の調製）
以下の実施例は、本発明の典型例であり、本発明の化合物を調製するための詳細な方法を提供する。ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance-400分光計により、１Ｈのスペクトルについては４００ＭＨｚで、１３Ｃのスペクトルについては１００ＭＨｚで、Ｍｅ４Ｓｉを基準にして得られた。低分解能マススペクトルは、Thermo Finnigan Surveyor MSQにより得られた。カラムクロマトグラフィーは、特に明記しない限りシリカゲル（Merck 230-400メッシュ）を用いて行われた。
１．ボロン酸ルート（スキーム１）：
ＤＢＵ存在下、周囲温度での２−シアノアニリンの二酸化炭素との反応により、２−ヒドロキシキナゾリノン（Ａ）が与えられた（T. Mizuno et al., Tett. Lett., 41, (2000), 1051）。ＰＯＣｌ３による化合物（Ａ）の塩素化および次の４−クロロの選択的な加水分解により、化合物（Ｂ）が与えられた（J. De Ruiter et al., J. Med. Chem., 29(5), (1986), 627）。触媒量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）存在下、ＥｔＯＨ／トルエン／水中のアリールボロン酸との化合物（Ｂ）の反応により、２−アリール−４−キナゾリノン（Ｃ）が与えられた。
Figure 2009533338
２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製（一般的な手順の例）
ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ，２．５Ｍ，１５ｍｍｏｌ）が、−７８℃で５分間にわたって６−メトキシ−１−ベンゾフラン（２．００２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）（M. Hideku et al., PCT Int. Appl. (2002) WO 2002/100850）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に滴下された。溶液は、−７８℃で５分間にわたって攪拌され、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、室温に昇温させられた。混合物は、ＨＣｌ（２Ｍ，６０ｍＬ）によりクエンチされ、有機溶媒が真空下に除去された。水（８０ｍＬ）および塩（１０ｇ）が加えられ、混合物は、０℃に冷却されて白色沈殿物が与えられ、この白色沈殿物は、水およびヘキサンにより洗浄され、６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸が与えられた（１．４０８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 2H), 7.53 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.12 (bd, 1H, J=1.7 Hz), 6.86 (dd, J=8.6, 2.2 Hz), 3.81 (s, 3H).
上記の６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１．３０ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｂ：Ｒ＝Ｈ）（１．０６７ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．３０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）／トルエン（５０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中の混合物は、窒素によりパージされた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２０ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は窒素によりパージされ、次いで、１７時間にわたって還流させられた。混合物は冷却され、沈殿物はろ過され、乾燥させられ、次いで、カラムにかけられて（３：１ ＥｔＯＡｃ：Ｘ４ ｔｏ ＥｔＯＡｃ）、２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）が白色固体として与えられた（０．５９７ｇ，３４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.5-13.0 (bs, 1H), 8.12 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (td, 1H, J=7.0, 1.5 Hz), 7.71 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.47 (td, 1H, J=7.5, 1.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 3.86 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
以下の化合物は、上記の一般手順を用いて製造された：
実施例１．１ ２−（２−ナフチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝２−ナフチル）
一般的な条件を用いる２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｂ：Ｒ＝Ｈ）（０．４００ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンボロン酸（０．４９６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の反応により、生成物が灰色がかった白色固体として与えられた（０．５６２ｇ，９３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.64 (bs, 1H), 8.83 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=8.6, 1.8 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=7.9, 1.0 Hz), 7.98-8.10 (m, 3H), 7.74-7.86 (m, 2H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.52 (td, 1H, J=7.5, 1.3 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 273.
実施例１．２ ２−（３−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝３−キノリニル）
一般的な条件を用いた２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｂ：Ｒ＝Ｈ）（１．０１１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）および３−キノリニルボロン酸（１．２５ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）の反応により、生成物が固体として与えられた（１．０９７ｇ，７１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.80 (bs, 1H), 9.62 (d, 1H, J=2.3 Hz), 9.16 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=8.0, 1.2 Hz), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 3H), 7.73 (td, 1H, J=7.6, 1.0 Hz), 7.57 (ddd, 1H, J=7.8, 7.0, 1.3 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 274.
実施例１．３ ２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝１−ベンゾチエン−２−イル）
一般的な条件を用いた２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｂ：Ｒ＝Ｈ）（１．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）およびチアナフテン−２−ボロン酸（２．２１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の反応により、生成物が固体として与えられた（１．２８８ｇ，５６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.84 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.94 (dd, 1H, 7.0, 1.2 Hz), 7.85 (ddd, 1H, J=8.1, 7.2, 1.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.43-7.57 (m, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 279.
実施例１．４ ２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）
一般的な条件を用いた２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｂ：Ｒ＝Ｈ）（０．２９０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．４６０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の反応により、生成物が固体として与えられた（０．３４２ｇ，７３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.71 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.86 (ddd, 1H, J=8.1, 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.1, 0.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.55 (td, 1H, J=7.5, 1.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=9.0, 2.6 Hz), 3.83 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
２．アミドルート（スキーム２）
この方法のために必要とされる酸クロリド（Ｒ’ＣＯＣｌ）は、種々の方法で調製され得る。ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボニルクロリドは、ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸を塩化チオニル中で１５分間にわたり還流させ、次いで、過剰の塩化チオニルを真空下に除去することによって合成された。インドール−２−カルボニルクロリドの場合、ＰＣｌ５（１．１当量）がインドール−２−カルボン酸（１．０当量）のエーテル（４００ｍＬのエーテルに対して０．１ｍｏｌの酸）中のスラリーに加えられた。１６時間後に溶媒が真空下に除去され、エーテルが加えられ、真空下に除去され（２回繰り返す）、この手順は、クロロホルムを用いて行われて、インドール−２−カルボニルクロリドが与えられ、これは、カップリング工程において用いられた。
酸クロリド（１．０５−１．１当量）およびアントラニルアミド（Ｄ）（１当量）の触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを有するピリジン溶液は、規定時間にわたり還流させられた。溶液は、粉砕された氷上に注がれ、得られた沈殿物はろ過された。粗中間体アミド（Ｅ）は、次いで、５％の水性ＫＯＨおよびエタノール（２：１混合物）の溶液中で規定時間（概して０．５時間）にわたって還流させられ、冷却され、２Ｍの塩酸または氷酢酸により酸性にされ、キナゾリノン（Ｃ）が沈殿した。アミドの形成および次の環化は、ＧＣＭＳによってモニタリングされた。
Figure 2009533338
実施例２．１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｈ）は、アントラニルアミド（２．２２ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；２，７９ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることにより合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（３．５６ｇ，８３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.75 (bs, 1H), 8.17 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.73-7.89 (m, 4H), 7.56 (td, 1H, J=7.3, 1.2 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=8.3, 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 263.
実施例２．２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−Ｃｌ，Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝６−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−６−クロロベンズアミド（０．５２８ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）（S.W. Schneller et al., J. Med. Chem., 32(10), (1989), 2247）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．６１５ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたり還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％の水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられて、生成物が与えられた。この生成物は、精製することなく次の工程において用いられた
実施例２．３ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｍｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−Ｍｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−メチルベンズアミド（０．３５７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．４２６ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が与えられた（０．２３９ｇ，６１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.66 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.97 (bs, 1H), 7.82 (bd, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.49 (btd, 1H, J=8.3, 7.5, 1.3 Hz), 7.36 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 2.47 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例２．４ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−ＣＦ３、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−ＣＦ３、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１１５ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．１００ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．１３６ｇ，７３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.09 (bs, 1H), 8.39 (dd, 1H, J=1.6, 0.4 Hz), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 331.
実施例２．５ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｆ，Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−Ｆ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（０．２４１ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．３５０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．４２２ｇ，９６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.8 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.80-7.89 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.50 (td, 1H, J=7.2, 1.3 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 281.
実施例２．６ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−クロロベンズアミド（０．５５２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．６４０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．７７１ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.92 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H, J=8.7, 2.5 Hz), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 297, 299.
実施例２．７ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４（３H）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｂｒ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−Ｂｒ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−ブロモベンズアミド（０．８００ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）（M. Tobe et al, Bioorg. Med. Chem., 11(3), (2003), 383）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．７４０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（１．０６６ｇ，８４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.93 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.51 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.3 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 343, 341.
実施例２．８ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−ＮＯ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−ＮＯ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−ニトロベンズアミド（１．５７２ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；１．５２０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（２．０５ｇ，７７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.22 (bs, 1H), 8.83 (d, 1H, J=2.9 Hz), 8.55 (dd, 1H, J=9.0, 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.5 Hz), 7.53 (td, 1H, J=7.5, 1.2 Hz), 7.39 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 308.
実施例２．９ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝６−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝５−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、４−アミノイソフタルアミド（０．４５０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）（Y. Takase et al, J. Med. Chem., 37(13), (1994), 2106）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．５００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．６００ｇ，７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.91 (bs, 1H), 8.70 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.20-8.32 (m, 2H), 8.11 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, J=8.7, 0.7 Hz), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 306.
実施例２．１０ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝７−アザ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
３−アミノイソニコチン酸（１．５５６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２．８２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のスラリーが、４０℃に０．５時間にわたって加温され、次いで、冷却された。濃アンモニア水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物は、１５分間にわたって攪拌され、次いで、酢酸エチルにより抽出された。溶媒の除去により固体が与えられ、この固体は、ピリジン（２０ｍＬ）に溶解させられ、１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；２．００６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、０．５時間にわたって還流させられ、氷上に注がれ、ろ過されて、中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝４−アザ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．３０３ｇ，１０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.07 (bs, 1H), 9.15 (d, 1H, J=0.8 Hz), 8.68 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.11 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=5.1, 0.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.3, 0.8 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 264.
実施例２．１１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＣＨ３、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝４−ＣＨ３、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−メチルベンズアミド（０．３８０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．５０３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．５５８ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.64 (bs, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H, J=8.4, 7.5, 1.2 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例２．１２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−Ｆ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝４−Ｆ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４２０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．５０５ｇ，９３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H, J=8.8, 6.3 Hz), 8.10 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=10.1, 2.5 Hz), 7.51 (td, 1H, J=7.3, 1.3 Hz), 7.35-7.44 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 281.
実施例２．１３ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝４−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−クロロベンズアミド（０．４１７ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）（B. O. Javier et al., PCT Int Appl. 2001066519）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．５５０ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．４９０ｇ，６０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8.5, 2.1 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 297, 299.
実施例２．１４ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−Ｂｒ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド （Ｅ：Ｒ＝４−Ｂｒ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（０．４２４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）（V. Joshi et al., Ind. J. Chem. Sec. B, 26(1-12), (1987), 602）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４３０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（６０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．６４０ｇ，７９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.5, 1.9 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 343, 341.
実施例２．１５ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＮＯ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝４−ＮＯ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−ニトロベンズアミド（０．４０６ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．４００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．５１１ｇ，７４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.13 (bs, 1H), 8.46 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.23 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=8.3, 7.2, 1.2 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 308.
実施例２．１６ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｍｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝３−Ｍｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−メチルベンズアミド（０．３５９ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．４２６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中で３時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．４３３ｇ，６６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.70 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H, J=0.8 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=7.9, 0.9 Hz), 7.83 (bd, 1H, J=7.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.49 (ddd, 1H, J=8.3, 7.5, 1.3 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 2.65 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例２．１７ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−ＯＭｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝３−ＯＭｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（０．４８０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）［R. J. Griffin et al., J. Med. Chem., 1988, 41, 5247］および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．５２０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．２０３ｇ，２４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.71 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (bd, 1H, J=7.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=7.8, 1.4 Hz), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
実施例２．１８ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝３−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−クロロベンズアミド（０．１６８ｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）［R. C. Andrews et al., U.K. Patent Appl. 1996, GB 2295387］および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．２０５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（４９ｍｇ，１７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.96 (bs, 1H), 8.10 (dd, 1H, J=7.9, 1.3 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J=7.7, 1.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J=7.3 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 297, 299.
実施例２．１９ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−８−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝８−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝３−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、３−アミノフタルアミド（０．４１０ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４５５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられ、粗物質は次の工程において用いられた。
ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 306.
実施例２．２０ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６，７−ジＣｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
４，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸（１．６６５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）が、塩化チオニル（２５ｍＬ）中で１０分間にわたって還流させられた。溶媒が真空下に除去され、残渣は、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させられ、アンモニアガスが、アミドへの転換が完了するまで溶液を通じてバブリングされた。溶媒が真空下に除去され、残渣は、ＥｔＯＡｃ／水で分液され、有機層からの溶媒の除去により、４，５−ジクロロ−２−ニトロベンズアミドが与えられた（１．６０ｇ，９７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (bs, 1H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 236.
鉄屑（０．４０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）が、４，５−ジクロロ−２−ニトロベンズアミド（０．１５０ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（４：１，２０ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）の溶液に還流下に加えられた。１０分後に、混合物は冷却され、アンモニア水が加えられ、混合物は、セライトを通じてろ過され、溶媒が真空下に除去された。残渣は、ＤＣＭ／水に分液され、有機層からの溶媒の除去により、２−アミノ−４，５−ジクロロベンズアミドが与えられた（６２ｍｇ，４７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.88 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (bs, 2H). ACPI-MS Found: [M+H]+= 206.
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝４，５−ジＣｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４，５−ジクロロベンズアミド（０．０６２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．０６０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（９９ｍｇ，９９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.06 (bs, 2H), 7.83 (bd, 1H, J=7.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 6.5-9.0 (b, 1H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 331, 333, 335.
実施例２．２１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７，８−ジＯＭｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝３，４−ジＯＭｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３，４−ジメトキシベンズアミド（０．２４１ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）（J. Maillard et al., Chim. Ther., 2(4), (1967), 231）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．２０９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が与えられた。この生成物は、さらなる精製なしで用いられた。
実施例２．２２ ２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（１．１０ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；１．５０ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（１．９８８ｇ，８９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.42 (bs, 1H), 8.15 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 7.78-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 2.75 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例２．２３ ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝３−Ｍｅ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ＝Ｒ−３−Ｍｅ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−メチルベンズアミド（０．５００ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；０．６４３ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．７２０ｇ，７５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.2 (bs, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=7.9, 0.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (dq, 1H, J=7.3, 0.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=8.3, 7.2, 1.3 Hz), 7.36-7.43 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 291.
実施例２．２４ ２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．３８７ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）および５−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；０．５２７ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）（C. B. Chapleo, J. Med. Chem., 27(5), (1984), 570）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．７３５ｇ，９４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.69 (bs, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.85 (ddd, 1H, J=8.3, 7.1, 1.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.1, 0.7 Hz), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1H, J=8.1, 7.1, 1.1 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=8.5, 1.4 Hz), 2.43 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例２．２５ ２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．１０２ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；０．１５５ｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．１４０ｇ，６３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.79 (bs, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 8.03 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.86 (ddd, 1H, J=8.3, 7.1, 1.5 Hz), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.56 (ddd, 1H, J=8.1, 7.1, 1.2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 299, 297.
実施例２．２６ ２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．３１０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；０．５７７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．６４８ｇ，７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.5 (b, 1H), 8.14 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.81 (ddd, 1H, J=8.3, 7.1, 1.5 Hz), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J=8.8, 2.1 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.1, 7.1, 1.2 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 343, 341.
実施例２．２７ ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（３．３４３ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から；４．９９ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で１５分間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（６．２５ｇ，８７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.53 (bs, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 7.84 (td, 1H, J=7.6, 1.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.58 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.49 (td, 1H, J=7.5, 1.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.89 (dd, 1H, J=8.9, 2.5 Hz), 3.78 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 292.
実施例２．２８ ２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．３２９ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から；０．５２２ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．５８８ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.41 (bs, 1H), 8.15 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 7.84 (ddd, 1H, J=8.2, 7.2, 1.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.1, 0.5 Hz), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 4.16 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 306.
実施例２．２９ ２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．１０３ｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）および７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；０．１４０ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．１２５ｇ，６０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.75 (bs, 1H), 8.17 (dd, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.86 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=8.2, 0.7 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J=8.1, 7.1, 1.2 Hz), 7.23-7.32 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例２．３０ ２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．２７０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸から；０．４００ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．４５０ｇ，７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.0 (b, 1H), 8.14 (dd, 1H, J=8.0, 1.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.50 (ddd, 1H, J=8.1, 6.9, 1.4 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=7.9, 0.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=7.8, 0.7 Hz), 4.00 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
実施例２．３１ ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１Ｈ−インドール−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１Ｈ−インドール−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（１．５２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から；１．９９６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（１００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（２．３４ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.9, 1.2 Hz), 7.85 (ddd, 1H, J=8.1, 7.2, 1.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.23 (ddd, 1H, J=8.2, 7.0, 1.1 Hz), 7.06 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 262.
実施例２．３２ ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）
中間体アミド（Ｅ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）は、２−アミノベンズアミド（０．３７０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から；０．５００ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中で１５分間にわたって還流させることによって合成された。中間体アミドは、５％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で５分間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．４７０ｇ，６３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.44 (bs, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.9, 1.3 Hz), 7.84 (ddd, 1H, J=7.5, 7.2, 1.5 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.53 (td, 1H, J=7.5, 1.0 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.33 (ddd, 1H, J=7.8, 7.0, 1.0 Hz), 7.14 (td, 1H, J=7.4, 0.7 Hz), 4.20 (s, 3H). ACPI-MS 実測値 [M+H]+= 276.
３．エステルルート（スキーム３）
アントラニル酸エステル（Ｆ）および酸クロリド（Ｒ’ＣＯＣｌ）の溶液が、
ピリジンまたは他の適切な溶媒中、触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは他の適切な触媒と共に還流させられ、次いで、氷により反応がクエンチされ、中間体エステル（Ｇ）が単離される。これは、次いで、数回にわたってメタノール性アンモニア中で還流下に加熱され、全体的なキナゾリノン生成物（Ｃ）が溶液から沈殿するまで溶媒が除去される。
Figure 2009533338
実施例３．１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝５−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝６−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、３−アミノ−２−ピリジンカルボン酸メチル（０．２５０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．３００ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成され、エステルが与えられた（０．３２９ｇ，６８％）。中間体エステル（０．１７９ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）は、メタノール性アンモニア（７Ｎ，１５ｍＬ）中で２３時間にわたって還流させられて、２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが与えられた（０．１２６ｇ，７９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.02 (bs, 1H), 8.79 (dd, 1H, J=4.3, 1.4 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=8.3, 1.4 Hz), 8.10 (d, 1H, J=0.3 Hz), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 0.4 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.6 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 264.
実施例３．２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝６−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−６−メチル安息香酸メチル（０．３２７ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）［Z.-L. Zhou et al., Bioorganic Med. Chem., 2003, 11, 1769］および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４００ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１．５時間にわたって還流させることによって合成された。中間体エステルは、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で１１０時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．３５０ｇ，６１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.47 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.6, 0.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.59 (bd, 1H, J=7.7 Hz), 7.49 (td, 1H, J=8.4, 1.2 Hz), 7.36 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 7.28 (bd, 1H, J=7.2 Hz), 2.82 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 277.
実施例３．３ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝６−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−６−ニトロ安息香酸メチル（０．５１１ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）［W. S. Saari et al., J. Het. Chem., 1986, 23, 1253］および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．５２０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で４０時間にわたって還流させられて、生成物が固体として与えられた（０．４５２ｇ，５６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.60 (bs, 1H), 8.68 (dd, 1H, J=8.3, 1.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.3, 0.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.52 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=7.8, 1.0 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 308.
実施例３．４ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−ＯＭｅ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝６−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−６−メトキシ安息香酸メチル（０．３４０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）（M. Jubault et al, Bull Chem. Soc. Fr., (1972) 2355）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．２８０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成され、中間体エステルが与えられた。中間体エステルは、メタノール性アンモニア（７Ｍ，１５ｍＬ）中で３９時間にわたって還流させられ、これは、環化をもたらすには十分ではなかった。粗物質は、５％ＫＯＨ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって環化されて、生成物が固体として与えられた（０．４１５ｇ，７６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.71 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.35 (td, 1H, J=7.6, 0.9 Hz), 4.08 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
実施例３．５ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝６−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝５−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、４−アミノニコチン酸メチル（０．３２５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４７０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、濃メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）中で２４時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．３０８ｇ，５５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.0 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 264.
実施例３．６ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝６−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−５−メトキシ安息香酸メチル（０．４３７ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）（C. Theeraladanon et al., 60(13), (2004), 3017）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４８０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、濃メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）中で４８時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．４１５ｇ，５９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.70 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.80 (bd, 1H, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.43-7.50 (m, 2H),, 7.35 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.90 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
実施例３．７ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝４−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．４６４ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）（D. T. Hill et al., J. Med. Chem., 26(6), (1983), 865）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．４２０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、メタノール性アンモニア（１５ｍＬ、１．２５Ｍ）中で４８時間にわたって還流させられ、２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンが与えられた（０．５６２ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.0 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.3, 1.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.3, 0.8 Hz), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.37 (td, 1H, J=7.6, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 331.
実施例３．８ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝７−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（０．５２２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．５６０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成され、エステルが与えられた（０．９１６ｇ，９７％）。エステル（０．４４８ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）は、メタノール性アンモニア（７Ｍ，２５ｍＬ）中で６４時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．２８０ｇ，６９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.0 (bs, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.5 Hz), 7.49 (td, 1H, J=7.7, 1.2 Hz), 7.30 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=8.8, 2.5 Hz), 3.93 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 293.
実施例３．９ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝７−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝４−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１’−ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−４−（アミノカルボニル）安息香酸メチル（０．３４２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．３５０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。中間体エステルは、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で１８時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．２３０ｇ，４３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.85 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.24 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=8.2, 1.6 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.62 (bs, 1H), 7.51 (ddd, 1H, J=8.4, 7.2, 1.3 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 306.
実施例３．１０ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝８−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノニコチン酸メチル（０．２５０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．３００ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成され、エステルが与えられた（０．３２９ｇ，６８％）。エステル（０．１３０ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）は、メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）中で４８時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．０９９ｇ，８６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.04 (bs, 1H), 8.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.52 (dd, 1H, J=7.7, 1.3 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J=7.5 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 264.
実施例３．１１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｐｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３−Ｐｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−フェニル安息香酸メチル（０．３１１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）（L. Bin et al., Tet. Lett., 46(11), (2005), 1779）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．２６０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で４８時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．２３９ｇ，５２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.80 (bs, 1H), 8.20 (dd, 1H, J=7.9, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1H, J=7.4, 1.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.35 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 339.
実施例３．１２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．３１０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）（Y. Shpernat et al., PCT Int. Appl. (2005), WO 2005007634）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．２５０ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で０．５時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で４８時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられ、この生成物は、精製することなく次の工程において用いられた。
ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 331.
実施例３．１３ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（０．４９４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．４００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で６４時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．４２９ｇ，５９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.25 (dd, 1H, J=7.9, 1.5 Hz), 8.06 (dd, 1H, J=7.7, 1.5 Hz), 7.77 (bdd, 1H, J=7.5, 0.4 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.31 (td, 1H, J=7.6, 0.8 Hz), 7.0-8.2 (bs, 1H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 308.
実施例３．１４ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝６，７−ベンズ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝４，５−ベンズ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、３−アミノ−２−ナフトエ酸メチル（０．５４５ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）（C. Theeraladanon et al., 60(13), (2004), 3017）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（０．５４０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、メタノール性アンモニア（１０ｍＬ，７Ｍ）中で６４時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．６１７ｇ，７３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.55 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.69 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.61 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.51 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.6 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 313.
実施例３．１５ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６，８−ジＣｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３，５−ジＣｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、３，５−ジクロロ−２−アミノ安息香酸メチル（１．０２ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．８３９ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させることによって合成された。エステルは、メタノール性アンモニア（１０ｍＬ，７Ｍ）中で６０時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（１．１０ｇ，７２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.09 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.84 (bd, 1H, J=7.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.8 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.4, 7.5, 1.3 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 331, 333, 335.
実施例３．１６ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６，８−ジＢｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３，５−ジＢｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、３，５−ジブロモ−２−アミノ安息香酸メチル（０．６５０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．３６０ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させることによって合成され、エステルが与えられた（０．７２９ｇ，７６％）。エステル（０．２０６ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）は、濃メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中で６４時間にわたって還流させられ、生成物が固体として与えられた（０．１９１ｇ，１００％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.0 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.50 (td, 1H, J=7.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J=7.5 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 418, 420, 422.
実施例３．１７ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７，８−ジＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）
中間体エステル（Ｇ：Ｒ＝３，４−ジＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、３，４−ジメチル−２−アミノ安息香酸メチル（０．６１７ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）（G. E. Hardtmann et al., (1973), US 3763163）および１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸から；０．７１０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中で２時間にわっって還流させることによって合成され、エステルが与えられた（１．０２４ｇ，９２％）。エステル（０．９２７ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）は、濃メタノール性アンモニア（１５ｍＬ，７Ｍ）中で２３時間にわたって還流させられ、２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンが与えられた（０．３４３ｇ，４１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.52 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.48 (td, 1H, J=7.5, 1.3 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 291.
（本発明の４−アミノキナゾリン化合物の調製）
４−アミノキナゾリンの合成（スキーム４）
キナゾリノン（Ｃ）のクロロキナゾリン（Ｈ）への転換は、塩化チオニル中で基質を還流させ、次いで、減圧下に過剰の塩化チオニルを除去することによって行われ得る。あるいは、キナゾリノン（Ｃ）は、過剰のＰＯＣｌ３およびＭｅ４Ｎ＋Ｃｌ−（２当量）と共に還流させられ、次いで、減圧下に過剰のＰＯＣｌ３の除去が行われ得る。粗クロロキナゾリン（Ｈ）は、得られた残渣をジクロロメタンと飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に分液することによって単離され、ジクロロメタンを溶離液として用いたアルミナ栓を通したろ過によって精製され得る。クロロキナゾリン（Ｈ）は、次いで、ジオキサンまたは別の適切な溶媒中で規定時間にわたる還流下にアミンＨ２ＮＲ１（３当量）により処理される。溶媒の除去により、粗アミノキナゾリン（Ｉ）が与えられる。このものは、Ｋ２ＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃに分液され、水により洗浄され、乾燥させられて、高純度の生成物が与えられる。場合によっては、４−アミノキナゾリン（Ｉ）は、メタノール性ＨＣｌ（１０当量）と共に攪拌し、過剰のＨＣｌを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶することによってそれらのＨＣｌ塩に転換された。
Figure 2009533338
実施例４．１ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．９１７ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．７９４ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２４ｍＬ）中の混合物が１５分間にわたって還流させられて、２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリノン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた（０．８７４ｇ，９３％）。クロロキナゾリン（０．１１１ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１３ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理により（１）が固体として与えられた（０．１０９ｇ，８３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.31 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H, J=8.4, 7.5, 1.3 Hz), 7.31 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.78 (dt, 1H, J=6.8, 5.5 Hz), 2.61 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.26 (s, 6H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 333.
実施例４．２ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン二塩酸塩（２）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．０２７ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０４ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）が、１時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（２）が固体として与えられた（３８ｍｇ，９５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.7 (bs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.23 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.95 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J=8.4, 0.5 Hz), 7.63 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.53 (td, 1H, J=7.8, 1.0 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.3 Hz), 4.39 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 2.92 (d, 6H, J=4.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 347.
実施例４．３ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．８２２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．０ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３）が固体として与えられた（１．０６４ｇ，８７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.7 (b, 1H), 10.42 (bs, 1H), 10.07 (b, 1H), 8.67 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.01 (td, 1H, J=7.7, 0.7 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.73 (td, 1H, J=7.3, 0.8 Hz), 7.59 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.44 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.17-2.26 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 347.
実施例４．４ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩（４）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２７４ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，４−ブタンジアミン（０．３５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）が、１．５時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（４）が固体として与えられた（０．１６９ｇ，４０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.82 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.32 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (td, 1H, J=8.2, 0.9 Hz), 7.93 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.67 (td, 1H, J=7.8, 1.0 Hz), 7.57 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.43 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.71 (d, 6H, J=5 Hz), 1.80-1.93 (m, 4H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１８０ｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（５）が固体として与えられた（０．２５２ｇ，８８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.54 (bs, 1H), 10.43 (bs, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.01 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.4, 0.5 Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.59 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.44 (td, 1H, J=7.3, 0.5 Hz), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 4H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.22 (t, 6H, J=7.2 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 375.
実施例４．６ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−１，３−プロパンジアミン（６）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２７０ｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジプロピル−１，３−プロパンジアミン（０．４５ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理により、（６）が固体として与えられた（０．３５７ｇ，９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.40 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H, J=8.4, 7.5, 1.3 Hz), 7.31 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.68 (td, 1H, J=6.3, 5.3 Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.37 (t, 4H, J=7.3 Hz), 1.86 (pent, 2H, J=7.3, 6.3 Hz), 1.45 (sxt, 4H, J=7.3 Hz), 0.83 (t, 6H, J=7.3 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 403.
実施例４．７ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミン（７）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２７０ｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミン（０．４５０ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理により、（７）が固体として与えられた（０．３６１ｇ，９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.42 (t, 1H, J=5.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.69-7.82 (m, 5H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H, J=8.4, 7.5, 1.3 Hz), 7.31 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 4.37 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.70 (ddd, 2H, J=6.8, 6.8, 5.2 Hz), 3.48 (ddd, 4H, J=6.3, 6.3, 5.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.58 (t, 4H, J=6.3 Hz), 1.87 (p, 2H, J=6.8 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 407.
実施例４．８ ２−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩（８）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．３７６ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および３−（４−モルホリニル）−プロパンアミン（０．５ｍＬ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（８）が固体として与えられた（０．３０４ｇ，４９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.6 (b, 1H), 11.44 (bs, 1H), 10.55 (bs, 1H), 8.70 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.02 (td, 1H, J=7.7, 0.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=8.3, 0.5 Hz), 7.74 (td, 1H, J=8.0, 0.8 Hz), 7.60 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.45 (td, 1H, J=7.5, 0.6 Hz), 2.95-4.00 (m, 12H), 2.23-2.35 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 389.
実施例４．９ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン（９）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．３５４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピルアミン（０．６ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理により、（９）が固体として与えられた（０．３３４ｇ，６６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.42 (t, 1H, J=5.4 Hz), 8.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.74-7.83 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.31 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.67-3.74 (m, 2H), 2.25-2.50 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.84-1.92 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 402.
実施例４．１０ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩（１０）
３−｛［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］アミノ｝−１−プロパノールの合成
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２８７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（０．３０ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理により、３−｛［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］アミノ｝−１−プロパノールが固体として与えられた（０．３０２ｇ，９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.36 (bt, 1H, J=5.3 Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.69-7.81 (m, 5H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.40 (td, 1H, J=7.6, 1.3 Hz), 7.31 (td, 1H, J=7.6, 0.9 Hz), 4.57 (t, 1H, J=5.2 Hz), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 320.
塩化メシル（４０μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）が、３−｛［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］アミノ｝−１−プロパノール（０．１０７ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で加えられた。溶液は、ＴＬＣによって出発物質の消費が明らかになるまで０℃で攪拌された。ピロリジン（２８０μＬ，３．３５ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は、１時間にわたって還流させられ、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水で分液された。アルミナによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、生成物が与えられ、これは、ＨＣｌ塩に転換され、（１０）が与えられた（６２ｍｇ，４２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.00 (bs, 1H), 10.46 (bs, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.01 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.80-2.04 (m, 4H). ACPI-MS 実測値 [M+H]+= 373.
実施例４．１１ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１１）
塩化メシル（５５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）が、シールド管中の３−｛［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］アミノ｝−１−プロパノール（０．１５０ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で加えられた。溶液は、出発物質の消費がＴＬＣによって明らかになるまで０℃で攪拌された。シクロプロピルアミン（３３０μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は、１時間にわたって還流させられ、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水で分液された。アルミナによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、生成物が与えられ、このものは、ＨＣｌ塩に転換され、（１１）が与えられた（５４ｍｇ，２７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.10 (bs, 1H), 9.25 (bs, 2H), 8.59 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.30 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.99 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.18 (p, 2H, J=7.4 Hz), 0.90-0.97 9m, 2H), 0.68-0.75 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 359.
実施例４．１２ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−メチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１２）
塩化メシル（５５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）が、シールド管中の３−｛［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］アミノ｝−１−プロパノール（０．１５０ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で加えられた。溶液は、出発物質の消費がＴＬＣによって明らかにされるまで０℃で攪拌された。メチルアミン（約０．５ｍＬ）が加えられ、溶液は、１時間にわたって還流させられ、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水で分液された。アルミナによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、生成物が与えられ、このものは、ＨＣｌ塩に転換され、（１２）が与えられた（２４ｍｇ，１３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.25 (bs, 1H), 8.98 (bs, 2H), 8.61 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.58 (td, 1H, J=7.8, 0.9 Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.55 (t, 3H, J=5.4 Hz), 2.14 (p, 2H, J=7.2 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+=333.
実施例４．１３ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−エチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１３）
塩化メシル（５５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）が、シールド管中の３−｛［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］アミノ｝−１−プロパノール（０．１５０ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で加えられた。溶液は、出発物質の消費がＴＬＣによって明らかにされるまで０℃で攪拌された。エチルアミン（３１０μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は、１時間にわたって還流させられ、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水で分液された。アルミナによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、生成物が与えられ、このものは、ＨＣｌ塩に転換され、（１３）が与えられた（１０５ｍｇ，５３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.9 (b, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.22 (bs, 1H), 7.92-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.13 (p, 2H, J=7.5 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.4 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 347.
実施例４．１４ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１４）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンから；０．４７２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（０．８６ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２５ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（１４）が固体として与えられた（０．４３３ｇ，５４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.06 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.70 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.42 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.00 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.58 (td, 1H, J=7.7, 0.8 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.88 (d, 2H, J=6.1 Hz), 3.23 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.85 (d, 6H, J=4.8 Hz), 1.25 (s, 6H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 375.
実施例４．１５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１５）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝５−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１２０ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１００ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、２時間にわたって還流させられ、クロロピリドピリミジン（Ｈ：Ｒ＝５−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロピリドピリミジンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（１５）が固体として与えられた（０．１５２ｇ，７９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.18 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.86 (dd, 1H, J=4.3, 1.5 Hz), 8.31 (dd, 1H, J=8.5, 1.3 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J=8.5, 4.3 Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.50 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.10-2.20 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 348.
実施例４．１６ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１６）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２４０ｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１８１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝５−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（１６）が固体として与えられた（０．３５３ｇ，９８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.84 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.78-7.92 (m, 3H), 7.58 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.43 (td, 1H, J=7.3, 0.6 Hz), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.76 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.18-2.26 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．１７ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１７）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−ＯＣＨ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．３８４ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝５−ＯＣＨ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（１７）が固体として与えられた（０．５０７ｇ，８６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.02 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.72 (bd, 1H, J=8.3 Hz), 7.59 (td, 1H, J=7.3, 1.2 Hz), 7.44 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.75 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.15-2.24 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377.
実施例４．１８ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（１８）
粗２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．６８０ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝５−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（６０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（１８）が固体として与えられた（０．９４４ｇ，６７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.48 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=7.7, 1.1 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.38 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.15-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 381, 383.
実施例４．１９ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１９）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．４３０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝５−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（１９）が固体として与えられた（０．１２８ｇ，２３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.06 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (bs, 1H), 7.91 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=7.6, 7.3, 1.2 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 392.
実施例４．２０ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，５−キナゾリンジアミン二塩酸塩（２０）
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１９）（０．０８８ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄオンカーボン（２０ｍｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）が、１７時間にわたって水素化された（４０p.s.i）。溶液はろ過され、溶媒は、真空下に除去され、塩酸塩への転換により、（２０）が固体として与えられた（０．１０２ｇ，９８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.4 (b, 1H), 10.52 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=8.5, 0.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.61 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.46 (td, 1H, J=7.5, 0.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.1, 0.7 Hz), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.12-2.21 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 362.
実施例４．２１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−キナゾリンカルボキサミド（２１）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝５−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）（０．１４１ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝５−ＣＮ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（１０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（２１）が固体として与えられた（０．１８０ｇ，８２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.09 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.50 (t, 1H, J=4.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=8.4, 1.3 Hz), 7.76-7.88 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H, J=7.2, 1.3 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.2 Hz), 7.32 (td, 1H, J=7.6, 0.8 Hz), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.30 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.18 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 476.
実施例４．２２ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２２）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝６−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２１１ｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、２時間にわたって還流させられ、クロロピリドピリミジン（Ｈ：Ｒ＝６−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロピリドピリミジンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で３時間にわたって還流させられ、後処理により、（２２）が固体として与えられた（０．１５４ｇ，５５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.52 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.94 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.73 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H, J=8.3, 0.8 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=5.8, 0.6 Hz), 7.45 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.67-3.75 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.84-1.92 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 348.
実施例４．２３ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（２３）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２４８ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の混合物が、１０分間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（２３）が固体として与えられた（０．２３９ｇ，６１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.23 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.17 (bd, 1H, J=8.2 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.2, 0.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.4, 0.8 Hz), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.11-2.20 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．２４ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２４）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１３０ｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．０９０ｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１４ｍｍｏｌ，１．１ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（２４）が固体として与えられた（０．１５２ｇ，９３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.84 (t, 1H, J=5.2 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=8.8, 1.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=8.2, 7.2, 1.3 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.67-3.74 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.84-1.93 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 415.
実施例４．２５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（２５）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２５７ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２００ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、４５分間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３０ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（２５）が固体として与えられた（０．３１４ｇ，７９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 15.0 (bs, 1H), 10.53 (bs, 1H), 10.32 (bs, 1H), 8.15-8.36 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.4, 0.5 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=9.1, 2.5 Hz), 7.57 (td, 1H, J=7.8, 0.9 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85-3.92 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.16-2.26 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377.
実施例２．２６ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２６）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｆ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２０６ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−Ｆ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（２６）が固体として与えられた（０．１５０ｇ，４０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.37 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.11 (dd, 1H, J=9.9, 2.8 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=9.2, 5.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.66-7.73 (m, 3H), 7.41 (td, 1H, J=7.3, 1.3 Hz), 7.31 (td, 1H, J=7.4, 0.9 Hz), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.84-1.91 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 365.
実施例４．２７ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（２７）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．７２２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．５３３ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．８４ｍＬ，６．６８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（８０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（２７）が固体として与えられた（０．６２２ｇ，５６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.66 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 8.79 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=8.9, 2.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.2 Hz), 7.41 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.14-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 381, 383.
実施例４．２８ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（２８）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−Ｂｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．５１４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３２１ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−Ｂｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．６０ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（１００ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（２８）が固体として与えられた（０．４６４ｇ，６２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.19 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.52 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.39 (td, 1H, J=7.7, 0.4 Hz), 3.77-4.05 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.11-2.20 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+=427, 425.
実施例４．２９ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２９）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（１．０３１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．７４ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた（０．９５ｇ，８７％）。クロロキナゾリン（０．２２０ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２５ｍＬ，２０ｍＬ）と共にジオキサン（３０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（２９）が固体として与えられた（０．２５６ｇ，９７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.33 (d, 1H, J=2.5 Hz), 9.15 (bs, 1H), 8.49 (dd, 1H, J=9.2, 2.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.83 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=7.1, 0.7 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.45 (ddd, 1H, J=8.3, 7.5, 1.3 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.68-3.76 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.21 (s, 6H), 1.89 (tt, 2H, J=7.2, 6.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 392.
実施例４．３０ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，６−キナゾリンジアミン二塩酸塩（３０）
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２９）（０．１０７ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄオンカーボン（２０ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）が、３時間にわたって水素化された（６０p.s.i.）。溶液はろ過され、真空下の溶媒の除去、塩酸塩への転換により、（３０）が固体として与えられた（７９ｍｇ，６１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.5 (br, 1H), 10.61 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.58 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.2 Hz), 7.44 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 7.33-7.40 (m,2H), 6.0 (br, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.75 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.11-2.21 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 362.
実施例４．３１ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボニトリル（３１）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝６−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．３２８ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６−ＣＮ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（３０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、後処理により、（３１）が固体として与えられた（０．２０８ｇ，５２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.71 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.09 (dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.3 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.65-3.73 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.84-1.93 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 372.
実施例４．３２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩（３２）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボニトリル（３１）（３１．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０６８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３ｍＬ）中の混合物が、シールド管中で１時間にわたって還流させられた。混合物は、食塩水（１０ｍＬ）によりクエンチされ、ＥｔＯＡｃに抽出され、水により洗浄された。真空下の溶媒の除去により、油状物が与えられ、塩酸塩への転換により、（３２）が固体として与えられた（２２ｍｇ，５６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.97 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 8.15 (bs, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.65 (bs, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 2.79 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.12-2.21 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 390.
実施例４．３３ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３３）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝７−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１７６ｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、２時間にわたって還流させられて、クロロピリドピリミジン（Ｈ：Ｒ＝７−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロピリドピリミジンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２３ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３３）が固体として与えられた（０．１５９ｇ，５７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.37 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.49 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.13-2.22 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 348.
実施例４．３４ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３４）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＣＨ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２５１ｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−ＣＨ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３４）が固体として与えられた（０．３３７ｇ，８６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.47 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H, J=8.4, 0.5 Hz), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.44 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.12-2.22 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．３５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３５）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２６１ｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１７５ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、２０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリンが与えられた。クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３５）が固体として与えられた（０．３０２ｇ，７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.44 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.52 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.39 (td, 1H, J=7.6, 0.7 Hz), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.16-2.24 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 415.
実施例４．３６ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３６）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２５８ｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２００ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、３０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３１ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３６）が固体として与えられた（０．３１７ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.5 (bs, 1H), 10.64 (bs, 1H), 10.20 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.44 (td, 1H, J=7.5, 0.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=9.1, 2.4 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.14-2.24 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377.
実施例４．３７ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３７）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−Ｆ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）（０．２６５ｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−Ｆ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（３７）が固体として与えられた（０．３６５ｇ，８８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.49 (bs, 1H), 9.99 (bs, 1H), 8.64-8.71 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.41 (td, 1H, J=7.5, 0.6 Hz), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.13-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 365.
実施例４．３８ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３８）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−Ｃｌ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）（０．４８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３５５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、３０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５６ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３８）が固体として与えられた（０．５５８ｇ，７６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.63 (bs, 1H), 10.19 (bs, 1H), 8.65 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=8.4, 0.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.8, 2.0 Hz), 7.56 (ddd, 1H, J=8.3, 7.2, 1.3 Hz), 7.41 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.15-2.24 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 381, 383.
実施例４．３９ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（３９）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−Ｂｒ、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）（０．４４０ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２８ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−Ｂｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（３９）が固体として与えられた（０．５４５ｇ，８５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.47 (bs, 1H), 9.92 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.22 (s, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54 (td, 1H, J=7.8, 1.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.12 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 427, 425.
実施例４．４０ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（４０）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７−ＮＯ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）（０．５０５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３６０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、３０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．６０ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（４０）が固体として与えられた（０．２４８ｇ，３９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.88 (t, 1H, J=5.2 Hz), 8.45-8.50 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.4 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.67-3.75 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.84-1.92 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 392.
実施例４．４１ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４１）
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（４０）（０．０７５ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄオンカーボン（２０ｍｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）が、３時間にわたって水素化された（４０p.s.i.）。溶液はろ過され、溶媒は真空下に除去され、塩酸塩への転換により、（４１）が固体として与えられた（６４ｍｇ，７７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.99 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 9.67 (bs, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.15 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.70-7.05 (m, 4H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.06-2.16 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 362.
実施例４．４２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボニトリル（４２）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝７−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝１−ベンゾフラン−２−イル）（０．１９９ｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７−ＣＮ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、後処理により、（４２）が固体として与えられた（０．１８６ｇ，７７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.76 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=8.4, 1.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.43 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.3 Hz), 7.32 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.65-3.73 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.82-1.92 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 372.
実施例４．４３ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩（４３）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボニトリル（４２）（８３ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．１６６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の混合物が、シールド管において１時間にわたって還流させられた。混合物は、食塩水（１０ｍＬ）によりクエンチされ、ＥｔＯＡｃに抽出され、水により洗浄された。真空下の溶媒の除去により油状物が与えられ、塩酸塩への転換により、（４３）が固体として与えられた（９３ｍｇ，９６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.26 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=8.5, 1.1 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.71 (bs, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.13-2.22 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 390.
実施例４．４４ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４４）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝８−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１３６ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１１３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、２時間にわたって還流させられて、クロロピリドピリミジン（Ｈ：Ｒ＝８−アザ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロピリドピリミジンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１８ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（４４）が固体として与えられた（０．１００ｇ，５６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.00 (dd, 1H, J=4.4, 1.8 Hz), 8.72 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J=8.2, 1.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=8.2, 0.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=8.2, 4.4 Hz), 7.44 (td, 1H, J=7.8, 1.3 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.71 (td, 2H, J=7.1, 5.3 Hz), 2.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.87 (tt, 2H, J=7.1, 6.9 Hz). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 348.
実施例４．４５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４５）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１３８ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物が、３０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−Ｍｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（４５）が固体として与えられた（０．１３３ｇ，６２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.32 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.34 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．４６ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４６）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｐｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１９９ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１３０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、３０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−Ｐｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（４６）が固体として与えられた（０．０９８ｇ，３７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.99 (bs, 1H), 8.68 (bt, 1H, J=5.0 Hz), 8.31 (dd, 1H, J=8.3, 1.2 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=7.3, 1.2 Hz), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.31 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.82 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.12-2.22 (m, 2H). ACPI-MS 実測値 [M+H]+= 423.
実施例４．４７ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４７）
粗２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（キナゾリンノン形成から直接的に用いられた）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３１０ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−ＣＦ３、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（４７）が固体として与えられた（０．０７２ｇ，１０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.81 (bs, 1H), 8.89 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.57 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.81 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.09-2.19 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 415.
実施例４．４８ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４８）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１４８ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、１０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−ＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（４８）が固体として与えられた（０．１０９ｇ，４８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.37 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.4, 0.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.49 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.37 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.13-2.20 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377.
実施例４．４９ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（４９）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．０４２ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．０３１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−Ｃｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０５ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（１０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（４９）が固体として与えられた（０．０５１ｇ，７９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.82 (bs, 1H), 8.76 (t, 1H, J=5.8 Hz), 8.26 (dd, 1H, J=8.4, 1.1 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=7.6, 1.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.45 (ddd, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.80 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.08-2.18 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 381, 383.
実施例４．５０ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（５０）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．４００ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２９０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−ＮＯ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４５ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（５０）が固体として与えられた（０．１１０ｇ，２２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.87 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.48 (dd, 1H, J=8.4, 1.2 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=7.6, 1.2 Hz), 7.71-7.82 (m, 3H), 7.64 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=8.2, 7.2, 1.3 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.67-3.74 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.84-1.93 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 392.
実施例４．５１ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５１）
Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（５０）（０．０７９ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄオンカーボン（２０ｍｇ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）が、２２時間にわたって水素化された（４０p.s.i）。溶液はろ過され、溶媒が真空下に除去され、塩酸塩への転換により、（５１）が固体として与えられた（６３ｍｇ，９０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.16 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.61 (bd, 1H, J=7.5 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.18 (bd, 1H, J=7.3 Hz), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 2.79 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.08-2.17 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 362.
実施例４．５２ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボニトリル（５２）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−８−キナゾリンカルボキサミド（Ｃ：Ｒ＝８−ＣＯＮＨ２、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．３２５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−ＣＮ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（３０ｍＬ）中で１時間にわたって還流させられ、後処理により、（５２）が固体として与えられた（０．２１１ｇ，５３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.83 (t, 1H, J=5.1 Hz), 8.52 (dd, 1H, J=8.3, 1.3 Hz), 8.32 (dd, 1H, J=7.4, 1.2 Hz), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.63 (td, 1H, J=7.8, 0.6 Hz), 7.45 (ddd, 1H, J=8.4, 7.2, 1.3 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.67-3.74 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.84-1.92 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 372.
実施例４．５３ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボキサミド（５３）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボニトリル（５２）（０．１２５ｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２５０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の混合物が、シールド管において１時間にわたって還流させられた。混合物は、食塩水（１０ｍＬ）によりクエンチされ、ＥｔＯＡｃに抽出され、水により洗浄された。真空下の溶媒の除去により、（５３）が固体として与えられた（０．０９９ｇ，７６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.67 (d, 1H, J=4.1 Hz), 8.61 (t, 1H, J=5.2 Hz), 8.59 (dd, 1H, J=7.5, 1.4 Hz), 8.42 (dd, 1H, J=8.2, 1.4 Hz), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3, 1.3 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.67-3.74 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.22 (s, 6H), 1.84-1.92 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 390.
実施例４．５４ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５４）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ：Ｒ＝６，７−ベンゾ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．４３５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３０８ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６，７−ベンゾ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５３ｍＬ，４．２１ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（５４）が固体として与えられた（０．０５８ｇ，９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.37 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.19 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.60 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.20-2.29 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 397.
実施例４．５５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５５）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６，７−ジＣｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１０４ｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．０７０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６，７−ジＣｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１１ｍＬ，０．８７４ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（５５）が固体として与えられた（０．０８０ｇ，５２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.03 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.3, 0.6 Hz), 7.47 (ddd, 1H, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.35 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.08-2.18 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 415, 417, 419.
実施例４．５６ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４−キナゾリニル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５６）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６，８−ジＣｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．６１３ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．４１０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６，８−ジＣｌ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．６５ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（５６）が固体として与えられた（０．７１０ｇ，９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.03 (bs, 1H), 8.64 (bt, 1H, J=4.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=8.3, 7.4, 1.3 Hz), 7.32 (td, 1H, J=7.4, 0.8 Hz), 3.68-3.72 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.82-1.90 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 415, 417, 419.
実施例４．５７ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（５７）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝６，８−ジＢｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１８７ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１００ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝６，８−ジＢｒ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１５ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（５７）が固体として与えられた（０．１３９ｇ，５８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.66 (bt, 1H, J=5.2 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.32 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.77 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 0.7 Hz), 7.44 (ddd, 1h, J=8.3, 7.3, 1.3 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.9 Hz), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.19 (s, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 503, 505, 507.
実施例４．５８ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５８）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７，８−ジＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．２２３ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１６０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、１５分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７，８−ジＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３０ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（５８）が固体として与えられた（０．３１３ｇ，９１％）
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.43 (td, 1H, J=7.7, 1.3 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.34 (td, 1H, J=7.5 Hz), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, 5.0 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.09-2.20 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 375.
実施例４．５９ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（５９）
粗２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７，８−ジＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、２時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７，８−ジＯＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２１ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（５９）が固体として与えられた（０．０１９ｇ，６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.09 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.08-2.17 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 407.
実施例４．６０ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（６０）
２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．７０７ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（６ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、１０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．６５ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（６０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（６０）が固体として与えられた（０．２３８ｇ，２１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.2 (bs, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.02 (td, 1H, J=7.7, 0.9 Hz), 7.93 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74 (td, 1H, J=7.7, 0.9 Hz), 7.61 (td, 1H, J=7.7, 1.1 Hz), 7.46 (td, 1H, J=7.5, 0.7 Hz), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (d, 6H, J=4.8 Hz), 2.19-2.27 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．６１および４．６２ Ｎ１−［２−（４−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（６１）およびＮ１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（６２）
２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．１１１ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、１．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（１０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理、ＨＰＬＣおよび塩酸塩への転換により、Ｎ１−［２−（４−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（６１）（０．０２６ｇ，１４％）；
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.52 (t, 1H, J=5.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H, J=9.0, 0.9 Hz), 7.59 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.22 (s, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 411, 413;
およびＮ１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（６２）（１４ｍｇ，８％）；
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.70 (bs, 1H), 7.98 (dd, 1H, J=8.3, 0.5 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J=8.4, 7.0, 1.3 Hz), 7.65 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=7.8, 0.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=8.1, 7.0, 1.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=9.0, 2.5 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377
が与えられた。化合物は、分取ＨＰＬＣによって分離された。
実施例４．６３ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（６３）
２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．３３０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（３０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（６３）が固体として与えられた（０．４９０ｇ，９５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.45 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.99 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.61-7.75 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．６４ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン（６４）
２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．１３０ｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１６５ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（６４）が固体として与えられた（０．１２７ｇ，７６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.50 (t, 1H, J=5.2 Hz), 8.21 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 3.64-3.71 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 383, 381.
実施例４．６５ Ｎ１−［２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（６５）
２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．３３３ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２２ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３７ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（３０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理により、（６５）が固体として与えられた（０．３３７ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.50 (t, 1H, J=5.1 Hz), 8.22 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.51-7.57 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 427, 425.
実施例４．６６ Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（６６）
２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．４０６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５２ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（６６）が固体として与えられた（０．４７９ｇ，７７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.0 (b, 1H), 10.59 (bs, 1H), 10.33 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.99 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.7, 2.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.16-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377.
実施例４．６７ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（６７）
２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．１０８ｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．０９０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（１０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（６７）が固体として与えられた（０．１６６ｇ，９８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.43 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 361.
実施例４．６８ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（６８）
２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．３４２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２５６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（６８）が固体として与えられた（０．４３６ｇ，８３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.44 (bs, 1H), 10.06 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.98 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=7.9, 0.7 Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.15-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 377.
実施例４．６９ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（６９）
８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝８−Ｍｅ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（０．４８９ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．３７０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝８−Ｍｅ、Ｒ’＝３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．７３ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（６０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（６９）が固体として与えられた（０．５４７ｇ，７６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.40 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.37 (td, 1H, J=7.4, 0.5 Hz), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.12-2.21 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 375.
実施例４．７０ Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７０）
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（０．９５６ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．７２ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物が、１５分間にわたって還流させられ、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）が与えられた（０．５９２ｇ，５８％）。クロロキナゾリン（０．５１７ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．６３ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（５０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７０）が固体として与えられた（０．５８６ｇ，７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.55 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H), 10.53 (bs, 1H), 10.37 (bs, 1H), 8.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.16 (bd, 1H, J=6.8 Hz), 8.00 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.69 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=9.0, 2.2 Hz), 3.81 (s, 3H), 4.08-4.15 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 2.75 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.13-2.21 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 376.
実施例４．７１ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７１）
２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（０．３０８ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２２ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、２０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）が与えられた（０．２７６ｇ，８４％）。クロロキナゾリン（０．２２６ｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２６ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７１）が固体として与えられた（０．２８６ｇ，８９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.3 (bs, 1H), 10.46 (bs, 2H), 8.63 (bd, 1H, J=8.2 Hz), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.01 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.22 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06 (dd, 1H, J=9.1, 2.4 Hz), 4.20 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.75 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.14-2.23 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 390.
実施例４．７２ Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７２）
２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１Ｈ−インドール−２−イル）（０．５５７ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．５０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の混合物が、２０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１Ｈ−インドール−２−イル）が与えられた（０．３６９ｇ，６２％）。クロロキナゾリン（０．２８２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３８ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７２）が固体として与えられた（０．３３９ｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.5 (bs, 1H), 12.26 (bs, 1H), 10.41 (bs, 2H), 8.54 (bd, 1H, J=7.6 Hz), 7.96-8.18 (m, 3H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.75 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.12-2.20 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 346.
実施例４．７３ Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン二塩酸塩（７３）
４−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）キナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１Ｈ−インドール−２−イル）（０．１１８ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）が、３−（４−モルホリニル）プロパンアミン（０．２０ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（１５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７３）が固体として与えられた（０．１８３ｇ，９４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.6 (bs, 1H), 12.26 (bs, 1H), 11.04 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 8.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.95-8.20 (m, 3H), 7.65-7.79 (m, 3H), 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.14 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.10-4.20 (bd, 2H, J=4.5 Hz), 3.80-3.94 (m, 5H), 3.30-3.48 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 388.
実施例４．７４ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７４）
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（０．２５１ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．２００ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）が与えられた（０．２１６ｇ，８１％）。クロロキナゾリン（０．１９５ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２５ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７４）が固体として与えられた（０．２６５ｇ，９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.4 (bs, 1H), 10.5 (bs, 2H), 8.66 (bd, 1H, J=7.7 Hz), 8.12 (bd, 1H, J=8.1 Hz), 8.02 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.73 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.23 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.75 (d, 1H, J=5.0 Hz), 2.15-2.22 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 360.
実施例４．７５ Ｎ１−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７５）
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−ベンゾチエン−２−イル）（１．２８ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、４５分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝１−ベンゾチエン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７５）が固体として与えられた（０．２６５ｇ，１３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.32 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.02-8.15 (m, 3H), 7.97 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.46-7.57 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.15-2.25 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 363.
実施例４．７６ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−キノリニル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７６）
２−（３−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝５−Ｍｅ、Ｒ’＝３−キノリニル）（０．４９０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（７ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、１０分間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝３−キノリニル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．６８ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７６）が固体として与えられた（０．６８８ｇ，８２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.8 (bs, 1H), 10.71 (bs, 1H), 10.60 (bs, 1H), 9.90 (d, 1H, J=2.1 Hz), 9.77 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.29-8.38 (m, 2H), 8.22 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.97-8.09 (m, 2H), 7.83 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.75 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.22-2.32 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 358.
実施例４．７７ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（２−ナフチル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（７７）
２−（２−ナフチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝２−ナフチル）（０．３７８ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物が、１時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝２−ナフチル）が与えられた。クロロキナゾリンは、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５２ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（２５ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７７）が固体として与えられた（０．４７１ｇ，６０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.6 (b, 1H), 10.61 (d, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.54 (dd, 1H, J=8.7, 1.3 Hz), 8.29 (d, 1h, J=8.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.18 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.00-8.11 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.77 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.21-2.30 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 357.
実施例４．７８ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ３−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩（７８）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１６３ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）および２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタンアミン（０．２５ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）が、２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７８）が固体として与えられた（０．２２３ｇ，８６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.5 (bs, 1H), 10.80 (bs, 1H), 10.35 (bs, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.01 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=8.3, 0.5 Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.59 (td, 1H, J=7.8, 1.1 Hz), 7.44 (td, 1H, J=7.3, 0.6 Hz), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.77 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 373.
実施例４．７９ ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩（７９）
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ：Ｒ＝７，８−ジＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）（０．１０４ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムクロリド（０．０８０ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物が、０．５時間にわたって還流させられて、クロロキナゾリン（Ｈ：Ｒ＝７，８−ジＭｅ、Ｒ’＝ベンゾフラン−２−イル）が与えられた。クロロキナゾリンは、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタンアミン（０．１５６ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）と共にジオキサン（４０ｍＬ）中で２時間にわたって還流させられ、後処理および塩酸塩への転換により、（７９）が固体として与えられた（０．０９５ｇ，５６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.43 (td, 1H, J=7.7, 1.3 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.33 (td, 1H, J=7.5, 0.8 Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.80 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 3H), 1.79-2.10 (m, 4H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 397.
実施例５．１ Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（８０）（スキーム５）
Figure 2009533338
３−ベンゾフラン−２−イル−３−オキソプロピオン酸エチル（３．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）およびアニリン（１．５３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）／酢酸（０．５ｍＬ）の溶液が、２４時間にわたって５４℃に加熱され、酢酸（０．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、次いで、７５℃で２日間にわたって還流させられた。溶媒は真空下に除去され、残渣は、ジフェニルエーテル中で２０分間にわたって還流させられ、混合物は冷却され、固体はろ取され、クロロホルムにより洗浄されて、４（１Ｈ）−キノリノン（Ｊ）が与えられ（７４０ｍｇ，７４％）、このものは、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いられた。（Ｊ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の混合物は、３０分間にわたって還流させられ、次いで、過剰の塩化チオニルが真空下に除去された。ジオキサン（２０ｍＬ）中のクロロ化合物および３−ジメチルアミノプロピルアミン（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）が３時間にわたって還流させられ、３−ジメチルアミノプロピルアミン（２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、さらに１時間にわたって還流させられた。溶媒が真空下に除去され、残渣は、ＥｔＯＡｃ／食塩水で分液された。有機フラクションからの溶媒の除去により、固体が与えられ、この固体は、ＨＰＬＣによって精製され、そのＨＣｌ塩に転換され、（８０）が固体として与えられた（２４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.02 (bs, 1H), 10.36 (bs, 2H), 9.40 (bs, 1H), 8.61 (bd, 1H, J=8.0 Hz), 8.51 (bs, 1H), 8.28 (bd, 1H, J=7.9 Hz), 7.97 (bt, 1H, J=7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.60 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.38-7.48 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.78 (d, 6H, J=4.8 Hz), 2.13-2.22 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 346.
実施例６．１ Ｎ１−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１−イソキノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（８１）（スキーム６）
Figure 2009533338
Ｎ１−（３−クロロ−１−イソキノリニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（Ｋ）
１，３−ジクロロイソキノリン（１．００ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２．０ｍＬ）が、シールド管において０．５時間にわたって加熱還流させられた。混合物は、水によりクエンチされ、ＥｔＯＡｃにより抽出された。溶媒が真空下に除去され、残渣はＭｅＯＨに溶解させられ、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ，２０ｍＬ）により処理された。溶媒が真空下に除去され、化合物は、ＭｅＯＨ／アセトンから再結晶させられ、（Ｋ）が微結晶固体として与えられた（１．６８２ｇ，９９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.30 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06 (bs, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1H, J=8.3, 6.5, 1.6 Hz), 6.99 9s, 1H), 3.54 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=5.0 Hz), 2.00-2.09 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 266, 264.
Ｎ１−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１−イソキノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（８１）
Ｎ１−（３−クロロ−１−イソキノリニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（Ｋ）（０．４９９ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．３２３ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）／Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）中の混合物が、窒素によりパージされた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が加えられ、混合物は、窒素下に２時間にわたって還流させられ、次いで、ＥｔＯＡｃ／水に分液された。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ３水）により、生成物が与えられたが、この生成物は、少量のクロロイソキノリン出発物質を含んでいた。カラムクロマトグラフィーに由来する生成物について反応が再度行われた。２回目のカップリング反応から得られた生成物は、ＭｅＯＨ中に溶解させられ、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２０ｍＬ，１．２５Ｍ）により処理された。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶により、（８１）が固体として与えられた（０．２４７ｇ，３６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.34 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.64-7.75 (m, 3H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.36 (td, 1H, J=7.3, 1.3 Hz), 7.29 (td, 1H, J=7.6, 0.9 Hz), 3.73 (bt, 2H, J=6.5 Hz), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.76 (d, 6H, J=4.9 Hz), 2.12-2.21 (m, 2H). ACPI-MS 実測値: [M+H]+= 346.
Figure 2009533338
Figure 2009533338
Figure 2009533338
（本発明の化合物の生物学的活性）
インビトロアッセイの説明：このプロトコルは、主要なｐ５３機能の一つの回復、細胞分裂周期のＳ期（ＤＮＡ複製）への調節的な参入（entry）の回復を測定するために用いられた新規なアッセイを用いる。任意の特定の理解に縛られることはないが、これらの化合物は、ＤＮＡ損傷に応答したｐ２１ＷＡＦ１タンパク質の誘導を通じた細胞分裂周期のＧ１期における細胞周期の停止を誘導する既知のｐ５３の能力を回復させるように作用し得ることが考えられる（Levine. Cell 1997, 88, 323-31）。腫瘍細胞系の対数増殖期の培養物は、細胞分裂阻害剤の存在下に放射線が照射され（細胞分裂によるＧ１期細胞の発生を防ぐため）、次いで、ほぼ１回の細胞分裂の時間の間に生育することが可能にされる。ｐ５３機能が存在するならば、ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質の誘導の結果として、それは、細胞分裂周期のＧ１期からＳ期までの細胞の進行を阻害するだろう。ｐ５３機能が欠けているならば、インキュベーションの終了時には細胞分裂周期のＧ１期の細胞はほとんどまたは全くないだろう。ｐ５３機能が完全に回復させられたならば、細胞分裂周期のＧ１期の細胞の比率は、放射線が照射されなかった細胞のものに近いだろう。ｐ５３機能を回復させる個々の薬物の能力は、したがって、放射線非照射細胞の陽性コントロールおよび放射線照射および有糸分裂阻害剤の組合せにより処理された細胞の陰性コントロールに対して評価される。
腫瘍細胞系の対数増殖期の培養物は、この研究所において確立された標準細胞培養条件を用いて、１００ｍｍプレート（１０ｍＬ）上のインシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸塩増殖培地に、１０４細胞／ｍＬの密度で塗布される（Marshall et al., Oncol Res 1994, 5, 301-9）。試験化合物は、２０μＭまでの範囲の濃度でいくつかの培養物に加えられる。抗癌薬物であるパクリタキセル（タキソール）が、細胞分裂の阻害剤として用いられ、２００ｎＭの濃度でいくつかの培養物に加えられる。培養物は、９Grayの用量で示される所で放射線照射される。放射線照射の後、培養物は、３７℃で２４時間にわたってインキュベートされ、細胞は採取され、１回洗浄され、１００％メタノールに−２０℃で、５×１０５細胞／ｍＬの密度で終夜にわたり固定される。細胞は、２％のウシ胎仔血清を有するリン酸緩衝食塩水中で洗浄することによって再水和され、次いで、ＲＮアーゼＡ（０．２５ｍｇ／ｍＬ）と共に３７℃で３０分間にわたってインキュベートされる。次いで、細胞は洗浄され、０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび２５μｇ／ｍＬのヨウ化プロピオジムを含有するリン酸緩衝食塩水中に再懸濁させられる。周期分析（赤色蛍光）は、Becton Dickinson（Mountain View，ＣＡ）FACScanフローサイトメータを用いて行われる。細胞ＤＮＡ量の統計データは、Modifitソフトウェア（Verity Software House, Inc）を用いて分析され、Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期の細胞の比率の推定値および他の細胞物質の推定値が提供される。放射線照射およびパクリタキセルの付与の効果を別々に比較することによって、アッセイは、細胞数の変化、細胞周期の分布および細胞デブリの産生から細胞生育の非特異的阻害の証拠を提供する。
放射線照射を受けかつパクリタキセルにより処理された細胞培養物を用いて、Ｇ１期の細胞の比率が、付与された試験化合物の濃度に対してプロットされる。細胞系に応じて、付与された化合物の不存在下のＧ１期の細胞の比率は、概して５％未満である（ａとして定義される）。活性化合物の濃度が増加すると、放射線照射もパクリタキセルも受けていないコントロール細胞におけるものに匹敵するレベルに比率が上がる（一般的には４０％前後であり、ｂとして定義される）。試験化合物の５０％の活性化濃度（ＡＣ−５０％）は、培養細胞のＧ１期の比率を（ａ＋ｂ）／２の値に回復させる濃度として定義される。
放射線照射もパクリタキセルの付与もなしで投与された場合に化合物がＧ１期の停止を引き起こさないことを保証するために複数のコントロール実験が行われた。多数の細胞系により行われた他の実験により、野生型ｐ５３タンパク質は、薬物の不存在下に放射線がＧ１期の停止を引き起こすために必要であることが示された。
これらの研究においてNZOV11ヒト卵巣細胞系（以前に出版された（Baguley BC et al., Eur J Cancer 1998, 34, 1086）方法に従ってこの研究所において以前に開発された）が用いられて、薬物のそれぞれの活性が比較された。この細胞系におけるｐ５３タンパク質は突然変異し、アルギニンからグルタミンへの２４８位のアミノ酸の突然変異の結果として不活性である。これらの化合物のいくつかについてのＡＣ−５０％値が表２に示される。他の研究により、化合物（３）は、ｐ５３タンパク質の他の部分における突然変異を伴っている多数の他の細胞系においてｐ５３機能を回復させることができることが確立された。
Figure 2009533338
マウスにおける薬理学研究：この計画におけるさらなる検討材料は、重篤な副作用なしでインビボにおいて効果的な血漿濃度が達成され得るかどうかである。制度化された倫理ガイドラインに従う標準条件下にC57BIマウスが維持された。化合物（３）の最大耐量腹食腔内単回用量は、異なる用量の薬物をマウスに投与することによって決定され、１００ｍｇ／ｋｇであることが見出された。この用量の投与の後、体重損失、毛皮の波打ち現象、挙動変化等の毒性の徴候は観察されなかった。マウス血漿における化合物（３）の濃度の決定についての作用分析の手順は、高速液体クロマトグラフィーおよびイオントラップ質量分析法の検出を用いて開発された。本方法は、この系統の化合物に広く適用可能である。血液サンプルは、末端麻酔下に、１００ｍｇ／ｋｇの単回腹腔内用量の前またはその１、２および４時間後に得られた。血漿が調製され、上記に開発された方法を用いて分析された。図１に示されるように、C57BIマウスへの単回腹腔内投与（１００ｍｇ／ｋｇ）の後に化合物（３）の達成された血漿濃度は、インビトロのｐ５３活性の再構成についてのＡＣ−５０％値と同等であった。
ｐ５３機能を回復させる能力のインビボの推定：この計画におけるさらなる検討材料は、この系統の構成物が、突然変異ｐ５３タンパク質を含有するヒト細胞系の生育を阻害する能力を持つかどうかを測定することである。この検討材料は、化合物（３）（インビトロの証拠がｐ５３機能を回復させる能力について得られ（表２）、薬理学的証拠が重篤な副作用なしでインビボにおいて生物学的に関連する血漿濃度について得られた（図１））の使用により対応された。免疫不全（rag1）マウスが、制度化された倫理ガイドラインに従って標準的な条件下に維持された。NZM4細胞系からの細胞（Marshall ES et al., Eur J Cancer 1994; 30A: 1370-1376）が、培養液中で生育させられ、採取された。マウスは、１０７細胞を皮下注射され、腫瘍は、約５ｍｍの直径に生育することが可能にされた。マウスは２Grayの全身放射線照射を受け、次いで、放射線照射の直後および１および２日後に腹腔内注射により化合物（３）が投与された。毒性の徴候は明確ではなかった。コントロールの動物は、処理を受けないか、または、薬物投与の不存在下に放射線照射を受けた。別個の実験において、この予定において薬物のみにより処理されたrag1マウスにおいて生育する腫瘍は、薬物により処理されなかったマウスにおける腫瘍と同一の速さで生育することが分かった。
腫瘍の生育は、腫瘍の小さい寸法と大きい寸法を測定することによって週に３回記録され、腫瘍の容積は、０．５２×（小さい寸法）２×（大きい寸法）として算出された。腫瘍の容積は、初期容積に対して規格化され、時間に対してプロットされた。図２は、NZM4ヒト腫瘍異種移植片を有する免疫不全マウスについての成長曲線を示す。マウスは、未処理であるか（黒丸）、２Grayの放射線照射のみにより処理されたか（白丸）、または、化合物（３）（用量当たり１００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わされた放射線照射により処理されたかのいずれかであった。図２に示されるように、未処理マウスまたは放射線照射（２Gray）のみを受けたマウスの腫瘍は、同様の速さで生育し、初期の腫瘍容積の３倍に達するための時間は１２日であった。放射線照射後第０日、１日、２日についての化合物（３）と共に放射線照射（２Gray）を受けたマウスからの腫瘍は、（２Gray）によりよりゆっくりと生育し、初期の腫瘍容積の３倍に達するための時間は１７日であった。
前述の記載の参照が、試薬またはその等価物を有する完全体に対してなされたが、そうした等価物は本明細書において、個々に記載されたかのように援用される。
本発明は、所定の実施形態および実施例に関連して記載されたが、本発明の意図または範囲を逸脱することなく実施形態および実施例にさらなる改変および変形がなされ得ることが理解されるべきである。
本明細書の全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（comprise，comprising等）」は、排他的な意味とは対照的に包含的な意味、すなわち、「含むが、これに限定されない」の意味に解釈されるべきである。
本明細書におけるあらゆる従来技術への参照は、従来技術がニュージーランドにおける共通の一般常識の一部を形成することの承認または任意の示唆の形態として受け取られず、かつ、そのように受け取られるべきではない。
C57B1マウスへの腹腔内単回投与（１００ｍｇ／ｋｇ）後の時間経過にわたる化合物（３）のインビボの血漿濃度を説明する。 NZM4ヒト腫瘍異種移植片を有する免疫不全マウスについての成長曲線を説明する。マウスは、未処理であるか（黒丸）、２Grayの放射線照射のみにより処理されたか（白丸）、または、化合物（３）（用量当たり１００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わされた放射線照射により処理されたかのいずれかであった。

Claims (35)

  1. 式（I）：
    Figure 2009533338
     （式中、ＤはＮＲ１Ｒ２から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有して、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４−メチルピペラジンを示し；
    ｎは０、１または２から選択され；
    Ｘは、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有して、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    ＹはＯ、ＣＨＲ３、ＳまたはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有して、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    ＺおよびＱは、ＮまたはＣＨを示すが、ただし、それらの少なくとも１つはＮであり；
    ＪはＮまたはＣＲ５を示し；ここで、Ｒ５は、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有して、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜６であるか、または、ＡはＤと共に環構造を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴおよびＷ環上の１以上の空いている位置にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有して、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示す）
    の化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグ（ただし、化合物：
    Figure 2009533338
     は除かれる）。
  2. ＺはＮまたはＣＨを示し、ＱはＮを示す、請求項１に記載の化合物。
  3. ＡはＤと共に環構造を形成し、該環構造は、
    Figure 2009533338
     （式中、ｎは１〜４であり、Ｒは分枝または非分枝のＣ１−Ｃ６アルキルを示す）
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＡはＤと共に環構造を形成し、該環構造は、
    Figure 2009533338
     である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. 請求項２に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートのプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルのプロドラッグであって、
    ＤはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または、低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示してもよく、
    ｎは０または１から選択され；
    ＸはＨまたは低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
    ＹはＯまたはＳを示し；
    ＺおよびＱの両方がＮであり；
    ＪはＣＨまたはＣ−Ｍｅを示し；
    Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜４であるか、または、ＡはＤと共に環構造を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環上の６、７または８位およびＷ環上の３’位にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示す、化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグ。
  6. 請求項２に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグであって、
    ＤはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示し；
    ｎは０であり；
    ＸはＨであり；
    ＹはＯであり；
    ＺおよびＱの両方がＮであり；
    ＪはＣＨであり；
    Ａは（ＣＨ２）３であり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環上の６、７または８位およびＷ環上の３’位にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を示す、化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグ。
  7. 化合物は塩である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 化合物は塩酸塩である、請求項７に記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、式Iは、
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−メチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−エチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，５−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−キナゾリンカルボキサミド；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，６−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボニトリル；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボキサキド二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボニトリル；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボニトリル；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボキサミド；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（４−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−キノリニル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（２−ナフチル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ３−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；および
    Ｎ１−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１−イソキノリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩
    のうちの１つを示す化合物。
  10. 癌予防法または癌治療法であって、式I：
    Figure 2009533338
     （式中、ＤはＮＲ１Ｒ２から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４−メチルピペラジンを示し；
    ｎは０、１または２から選択され；
    Ｘは、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    ＹはＯ、ＣＨＲ３、ＳまたはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    ＺおよびＱはＮまたはＣＨを示すが、ただし、それらの少なくとも１つはＮであり；
    ＪはＮまたはＣＲ５を示し、ここで、Ｒ５は、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜６であるか、または、ＡはＤと共に環構造を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環およびＷ環上の空いている位置の１以上にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示す）
    の化合物またはその生理学的に許容される塩またはホスファートプロドラッグまたはカルボン酸またはアミノ酸エステルプロドラッグの治療上の有効量を、このような治療を必要とする対象に投与する工程を包含する方法。
  11. ＺはＮまたはＣＨを示し、ＱはＮを示す、請求項１０に記載の癌予防法または癌治療法。
  12. 治療対象は、細胞停止機能の回復を必要とする、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 細胞停止機能の正常範囲の予想水準の少なくとも１０％が対象において回復させられる、請求項１０または１１に記載の方法。
  14. 細胞停止機能の正常範囲の予想水準の少なくとも５０％が対象において回復させられる、請求項１０または１１に記載の方法。
  15. １以上の化学療法剤および／または療法の適用をさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
  16. １以上の化学療法剤および／または療法は、
    シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体；
    テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤；
    シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤；
    ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤；
    メトトレキセート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤；
    ドセタキセルまたは他のタキサン系抗癌剤；
    キナーゼ阻害剤；および
    放射線治療法
    から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. １以上の化学療法剤は、式Iの化合物の投与の前、その最中またはその後に対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. 化合物および剤は、ヒト対象の癌予防または癌治療において用いられる、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の方法。
  19. 化合物および剤は、非ヒト対象中の癌細胞をターゲットにするために用いられる、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の方法。
  20. 活性剤としての請求項１〜９のいずれか１つに記載された式Iの化合物と、製薬的に許容される賦形剤、添加剤、担体、緩衝剤または安定剤とを含有する医薬組成物。
  21. 活性剤としての請求項１０に記載された式Iの化合物と、製薬的に許容される賦形剤、添加剤、担体、緩衝剤または安定剤とを含有する癌治療組成物。
  22. 請求項２０に記載の医薬組成物または請求項２１に記載の癌治療組成物による製剤であって、組成物が経口投与用に製剤化される、製剤。
  23. 組成物の剤型は、錠剤、カプセル剤、粉末剤または液剤から選択される、請求項２２に記載の製剤。
  24. 請求項２０に記載の医薬組成物または請求項２１に記載の癌治療組成物による製剤であって、組成物は、静脈内、皮膚または皮下の注射用に製剤化される、製剤。
  25. 医薬の製造における、対象の癌予防または癌治療における使用のための請求項１〜９のいずれか１つに記載の式Iの化合物の有効量の使用。
  26. 医薬の製造における、対象の癌予防または治療における使用のための請求項１０に記載の式Iの化合物の有効量の使用。
  27. 請求項１０に記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
    式II：
    Figure 2009533338
     （式中、ｎは０、１または２から選択され；
    ＹはＯ、ＣＨＲ３、ＳまたはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    ＪはＮまたはＣＲ５を示し、ここで、Ｒ５は、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示してよく；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環およびＷ環上の空いている位置の１以上にあって、それぞれの存在位置で独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示す）
    の２−アリール−４−クロロキナゾリンをアミンと反応させる工程を包含する方法。
  28. 請求項２７に記載の方法であって、式IIの化合物を製造する工程を包含し、該工程は、式III：
    Figure 2009533338
     （式中、ｎは０、１または２から選択され；
    ＹはＯ、ＣＨＲ３、ＳまたはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し；
    ＪはＮまたはＣＲ５を示し、ここで、Ｒ５は、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示してよく；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれＴ環およびＷ環上の空いている位置の１以上にあって、それぞれの存在位置において独立して、１以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２を示し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または、アミノ、ヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されてもよい低級Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルを示すか、または、シクロアルキル構造の一部として１以上の酸素または窒素原子を有してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示す）
    の化合物を塩素化する工程を包含する、方法。
  29. 請求項２８に記載の方法であって、化合物IIIを製造する工程を包含し、該工程は、
    （i）ボロン酸（Suzuki）カップリング；
    （ii）置換アントラニル酸エステルのアミノ化、次いで、環化工程；
    （iii）置換アントラニルアミドの環化
    のいずれか１つの工程を包含する、方法。
  30. 請求項２７〜２９のいずれか１つに記載された方法によって得られた請求項１０に記載の式Iの化合物。
  31. 請求項３０に記載の化合物であって、式Iは、
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−メチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３−エチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，５−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−キナゾリンカルボキサミド；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４，６−キナゾリンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボニトリル；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボニトリル；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−７−キナゾリンカルボキサミド二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−アミノ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボニトリル；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−キナゾリンカルボキサミド；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（４−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−キナゾリニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（３−キノリニル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−［２−（２−ナフチル）−４−キナゾリニル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ３−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩；および
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−キナゾリンアミン二塩酸塩
    のいずれか１つを示す化合物。
  32. 請求項２７に記載の式IIの化合物。
  33. 請求項２８に記載の式IIIの化合物。
  34. 請求項３３に記載の化合物であって、式IIIは、
    ２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（２−ナフチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（３−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キナゾリンカルボキサミド；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−８−キナゾリンカルボキサミド；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，７−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ８−メチル−２−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（５−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（７−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６，８−ジブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；および
    ２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン
    のいずれか１つを示す化合物。
  35. 細胞停止機能の回復を測定するためのアッセイであって、
    （ａ）細胞培養条件下に増殖培地中に１以上の腫瘍細胞系を塗布し、かつ、これを培養する工程と、
    （ｂ）請求項１０に記載の式Iの化合物を、該培養物の１以上に加える工程と、
    （ｃ）細胞分裂阻害剤を、該培養物の１以上に加える工程と、
    （ｄ）該培養物の１以上に放射線を照射する工程と、
    （ｅ）インキュベートし、採取する工程と、
    （ｆ）細胞ＤＮＡ量統計データを分析して、培養物中のＧ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期の細胞の比率を推定する工程と
    を包含する、アッセイ。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017533215A (ja) * 2014-10-29 2017-11-09 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド ヒストンリジン脱メチル化触媒活性を調節するための新規ピリドピリミジノン化合物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012046207A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Paraco Technology Limited Anti-parasitic substituted ring fused azine compounds
US8710064B2 (en) * 2011-10-20 2014-04-29 China Medical University 2-aryl-4-quinazolinones and their pharmaceutical compositions
MX2014014832A (es) 2012-06-07 2015-02-12 Hoffmann La Roche Pirrolopirimidona y pirrolopiridona, inhibidores de tanquirasa.
BR112014030410A2 (pt) 2012-06-07 2017-06-27 Hoffmann La Roche inibidores de pirazolopirimidona e pirazolopiridona de tanquirase
JP2016516691A (ja) 2013-03-11 2016-06-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン
JP6527513B2 (ja) 2013-11-20 2019-06-05 シグナルケム・ライフサイエンシーズ・コーポレイションＳｉｇｎａｌｃｈｅｍ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔａｍファミリーキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US20170057955A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Pyridopyrimidinone Compounds for Modulating the Catalytic Activity of Histone Lysine Demethylases (KDMs)
CN107721982B (zh) * 2017-10-16 2019-12-03 中山大学 一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用
CN110483394A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 广东工业大学 一种化合物的应用
CN113072543B (zh) * 2020-01-03 2022-07-22 南方医科大学 一种2-芳杂环基喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
US20230339866A1 (en) * 2020-02-04 2023-10-26 TroBio Therapeutics Pty Ltd Quinazoline compounds and the use thereof in the treatment of cancer
AU2021342568A1 (en) 2020-09-21 2023-04-20 Landos Biopharma, Inc. Nlrx1 ligands
CN114044769B (zh) * 2021-11-25 2023-12-12 中山大学 一种β-吲哚喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3897432A (en) * 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
EP1088818A1 (en) * 1999-10-01 2001-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives
WO2001083456A1 (fr) * 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
US20020048271A1 (en) * 1998-12-02 2002-04-25 Farzan Rastinejad Methods and composition for restoring conformational stability of a protein of the p53 family
WO2002062767A1 (fr) * 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3897432A (en) * 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
US20020048271A1 (en) * 1998-12-02 2002-04-25 Farzan Rastinejad Methods and composition for restoring conformational stability of a protein of the p53 family
EP1088818A1 (en) * 1999-10-01 2001-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives
WO2001083456A1 (fr) * 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
WO2002062767A1 (fr) * 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012040350; ＬＥＥ，Ｅ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　２-ａｒｙｌ-４（３Ｈ）-ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ' Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏｌ．１０，　Ｎｏ．４-５, 2004, ｐ．３２５-３３０ *
JPN6012040352; ＳＵＩ，Ｚ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　２-ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　４-ｑｕｉｎａｚｏｌｏｎｅ-５-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄｓ　ａｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ＤＮＡ-ｇｙｒａｓｅ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．３４，　Ｎｏ．１, 1997, ｐ．１５３-１５６ *
JPN6012040354; ＨＥＲＭＥＣＺ，Ｉ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ　ｏｆ　ｉｎｄｏｌｙｌ-４（３Ｈ）-ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ' Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ Ｖｏｌ．３７，　Ｎｏ．２, 1994, ｐ．９０３-１４ *
JPN6012040357; ＬＡＬ，Ｂ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｂａｓｅ-ｃａｔａｌｙｚｅｄ　ｃａｒｂｏｎ-ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｂｏｎｄ　ｆｉｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｓｏｍｅ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．５５，　Ｎｏ．１７, 1990, ｐ．５１１７-２４ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017533215A (ja) * 2014-10-29 2017-11-09 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド ヒストンリジン脱メチル化触媒活性を調節するための新規ピリドピリミジノン化合物

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